JPS62129245A - ２−ハロ−２−シクロペンテノン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬分野に有用、たとえば抗腫瘍剤として有
用な従米公知文献未記載の２−へロー２−シクロベンテ
ノン誘導体及びその製法に関する。

更に詳しくは、本発明は下記式（１） 但し式中 ×はハロゲン原子を示し、 １（は水素原子もしくは基−ＣＯＯ＋＜　、ｌここで、
１’＜、　１は直鎖もしくは分枝アルキル２．（、シク
ロアルキル基又は置換基を有していでもよいペンシル基
を示す１を示し、 １（１は水素原子又は低級アルキル基を示し・［＜２は
水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ａは炭素原子、酸
素原子又は硫黄原子を示し、そして式中、２ケ所の＝は
、夫々、単結合もしくは二重結合を示し、５位及び１′
位間の二が１１を結合を示す場合にはＱはＯｌｌであり
、５位及び１″１１γ間の二が二重結合を示１場合には
Ｑは水へ１工λ子である、 でｇｉ）？ａれる２−ハロ−２−シクロベンテノン誘導
体及びその薬学的に許容し得る塩類及びその製法に関す
る。

１−重代（１）化合物式中はその４位に不斉炭素原子を
持ち、該不斉炭素原子に白米するイ」体ならびにβ体の
各光学的異性体、ラセミ体（８体：１体が１：１の混合
物）及びそれら光学的異性体の他の任意の割合の混合物
の形で存在でき、更に式中その１′位及び３′位におけ
る配置ｎ異性として、ＩＥ配位、Ｚ配位もしくはこれら
の配位の任意の１１合の混合物であることができる。

従って、本発明において、式（１）で示される２−／）
ｌニア　−２−シクロベンテノン誘導体及びその薬学的
に許容し得る塩類とは、これらすべての場合を包含する
ものとして定義される。

本発明者らは、抗腫瘍作用を有する薬Ｊｌｌｊ活性化合
物の開発研究を行って米た。

その結果、前記式（１）で表わされる新しい構造的特徴
を有する従米文献未記載の２−へロー２−シクロベンテ
ノン誘導体及びその塩類の合成１こ成り＋Ｉ？ 史１こ、鎖式（１）化合物及びその塩類は、例えばＬ　
＋　２１　（ｌマウス白血病培養細胞を用いた培養天験
について後に−へ例を小４−ように、桑埋活性化合物と
して、たとえば抗ルＲ瘍削の如き医薬分野において０用
な化合物であって、人及び人以外の動物のＮ瘍のＰ防も
しくは治療などの腫瘍処置剤として、極めて重要な価値
を有することが期待される新規化合物であることがわか
った。

従って、本発明の目的は前記式（１）で表わされる２−
ハａ−２−シクロペンテノ；・透導体及びその塩類、史
にはそれらの製法を提供［るにある。

本発明の１ユ記［１的及び更に多くのＩＬｌｌ、の１］
的ならびに利点は、以下の記載から−）Ｃ４明らかとな
るであろう。

本発明の下記式（１） で表わされる化合物に於て Ｘはハロゲン１λイ、たとえばり１５素原子、塩素原子
、臭素原子もしくは沃素原子などを示し；Ｉ（は水素原
子もしくは基−ＣＯＯＲ３１ここで、Ｉ−（３は直鎖も
しくは分枝アルキル基たとえばＣ，−Ｃ，の直鎖もしく
は分枝アルキル基、シクロアルキル基たとえばＣ１〜Ｃ
１１のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよ
いベンジル基をボ１ｊを示し；Ｉ＜１は水素原子又は低
級アルＡル基たとえばＣ１〜Ｃ４のアルキル基を示し；
Ｒ２は水素原子又は水酸基の保護基を示し、そして式中
、２ケ所の＝は、夫々、単結合もしくは二重結合を示し
、５位及び１′位間の二がｌｌｊ結合を示す場合にはＱ
はＯＩＩであり、５位及び１′位間の＝が二重結合を示
す場合にはＱは水素原子である。

上記において１（、がＣ１〜Ｃ６の］ハ頻もしくは分枝
アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ローブチル基、；３級−ブ
チル基、イソプロル基、１１−ペンチル基、インペンチ
ル基、ローヘキシル基、イソヘキシル基等を例示するこ
とができる。さらに又、上記にＩ；いて、Ｉ（、ｈ’ｃ
３・・・Ｃ６のシクロアルキル基の例としては、シクロ
ブリピルＪ１（、シクロブチル基、シクロベンナル基、
シクロヘキシル基等を例ボゆ。

る、二とができる。

す３に１（３の置換基を有していてもよいベンノル基の
例としてはベンノル基のほかに、例えば、メチル、エチ
ル、：（級−ブチルの如き低級アルキル基、メトキシ、
ニドキシ、ブトキシの如き低級アルコキシ基、弗素、塩
素、臭素、沃素の如きハロゲン、ニトロ店、アミ７基、
ヒドロキシ基の如さ１ｄ換基を有ケるベンノル基を例示
することができる。

また−１Ｉ−記において、Ｒ、がＣ、＝　Ｃ、のアルキ
ルＪｒ’ｉの例としては、メチル７Ｎ、エチル基、ロー
プロピル基、イソプロピル７、ｌ＋、ｎ−ブナル活、イ
ンブチルノル、：（級−ブチル基等を例示することがで
さる。また更にＬ記において、［（２が水酸７，６の保
護〕、（を示す場合の該保護基の例としては、テトラヒ
Ｖロビランー９−スハ＋１ｊ　　−ｒｌうｌ−ＩＦ　Ｍ
　７９１１−２−イル基、１−エトキシエチル基、；（
級−ブチルツメチルシリル基、トリメチルシリル基、ト
リエチルシリル基、トリベンノルシリル基等を例示する
、二とができる。

更に、式（１）化合物はその塩類とくには薬学的に許容
し得る塩の形であることができ、このような塩類の例と
しては、たとえばＮｕ、　Ｋ、　Ｃａ、　ＭＨなどの金
属塩、アンモニウム塩、アミノ塩の如き四級アンモニウ
ム塩などを例示することができる。

本発明の前記式日）化合物は、下記式（＋−１）但し式
中 Ｘ　、　Ｒ、Ｒ２及びＡは式（１）におけると同義であ
り、 １（１は式（１）における定義中、低級アルキルノ、（
を示し、そして式中、２ケ所の五は、大々、単結合もし
くは二重＾°１合を示し、！ｉ位及びビ１）１間の二が
１１′Ｌ結合を／】く１場合にはＱはＯｌヒ（゛あり、
５位及び１′位間の二が二）Ｒ結合を示）−場合にはＱ
は水素原子である、で人わされる化合物を包含する。即
約、下記式（ｌ−１ｕ）及び式（１−１ｂ）で表わされ
る化合物を包含する。

コレラ１い１、Ｘ　、　Ｒ、ＩＮ　、　、　Ｒ２及びＡ
は前記式＋１１）について記載したと同義であｉ）、そ
して式中富は＋１を結合もｌ、　＜は二重結合を示す。

１−重代（１−１）化合物は、たとえば下記式（１１）
式中、Ｘ、Ｒ及び■１２は式（１−１））こついて記載
したと同義、 で表わされる２−ハロ−２−シクロペンテノン類と下記
式（ＩＩＩ） 式中、Ｒ，、Ａ及び二は式（＋−１）について記載した
と同義、 ぐ表わされるアルデヒドｍ導体を反応さ・けることによ
り製造することができる。そして式（１−１）中、前記
式（Ｉ　　Ｉａ）化合物は脱水反応に賦することにより
、容易に式（１−１）中、前記式（１−１ｂ）化合物に
転化することができる。

又、本発明の式（１）化合物は、下記式（１−２）但し
式中、 Ｘ、１（及びＡは式（１）におけると同義であり、１（
１は式（１）における定義中、低級アルキル基を示し、
そして式中、２ケ所の＝は、夫々、ｌｉｔ結合もしくは
二重結合を示し、５位及びビ位間の二がｌｌｔ結合を示
す場合にはＱは（−）１１であり、５位及び１′位間の
二が二重結合を示す場合にはＱは水素原子である、 Ｃある化合物を包含する。

Ｌ記式（１−２）化合物は、たとえば、ｌ前記式（１−
１）中１＜２が水酸基の保護基を示す下記式（１−１・
１１１） 式中、Ｘ　、　［（、Ｒ、、Ａ及び二は上記式（１−２
）におけると同義であり、１（２は水酸基の保護基をホ
す、 で表わされる化合物を脱保護基反応に賦することによっ
て、容易に製造することができる。

更に、本発明の式（１）化合物は、下記式（Ｉ−ｚ（） 式中、Ｘ　、　Ｉｔ　−Ａ及び口は式（１）１こおける
と同義である、 で表わされる化合物を包含する。

下記式（ｒ−３）化合物は、たとえば、前記式（１−２
）化合物を加水分解反応に賦することにより、容易に！
＋２造することがｉ′きる。

Ｌ記に本発明式（１）化合物製造の数態様について説明
したが、本発明においては、それ自体公知の反応＋１ｊ
位たとえば、ＩＩＩＬ水反応、脱保護基反応及び加水分
解反応、それらの適宜な組合わせ反応手法を利用して式
（１）化合物中の成る化合物から、式日）中の他の化合
物に転化させることができ、本発明式（１）化合物は、
これら任意の手法で得ることのできる弐Ｎ）化合物を包
含°忙ろ。以下において、）１記に述べた式（１）化合
物製造の数態様についで更に詳しく説明する。

上記した式（１）化合物製造の一態様を図式的に示すと
以下のように示すことができる。

上記工程図に示した式（１）化合物製造の態様において
原料式（！Ｉ）化合物及び原料式（ＩＩ）化合物の製法
については後に詳細に述べる。

本発明式（【）化合物中、下記式（ｒ−ｔ）但し式中、 Ｘはハロゲン原子を示し、 Ｒはアルキル基もしくは基−ＣＯＯＲ，［ここでＲ８は
直鎖もしくは分校アルキル基、シクロアルキル基又は置
換基を有していてもよいベンジル基を示す］を示し、 Ｒ１は低級アルキル基を示し、 Ｒ３は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ａは炭素原
子、酸素原子又は硫黄原子を示し、そして式中２ケ所の
Ｗは、夫々、単結合もしくは二重結合を示し、５位及び
１′位間の：でか単結合を示す場合にはＱはＯＨであり
、５位及び１′位間の−が二重結合を示す場合にはＱは
水素原子である、 で表わされる２−ハロ−２−シクロベンテノン誘導体は
前記工程図に示した様に、たとえば下記式式中、Ｘ、　
Ｒ及ＵＲ，Ｉｄ、上記式（Ｉ−ｔ）Ｋついて記載したと
同義、 で表わされる２−へロー２−シクロベンテノン類と下記
式（１１） ％式％（１１１ 式中、Ｒ，、Ａ及び＝〒、は上記式（１−１）について
記載したと同義、 で表わされるアルデヒド誘導体を反応させることにより
製造することができる。

反応は、例えば適当な反応溶媒中で式（＋１）化合物と
式（ＩＩ）化合物を接触させることにより行うことがで
きる。この際利用する反応溶媒の例としては、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、１゜２−ジメトキシエタン、
エチルエーテル、ｎ−ヘキサンもしくはこれらの溶媒の
任意の割合の混合物などを例示することができる。その
使用量には特別な制約はなく適宜に選択できるが、式（
１１）化合物に対して例えば約１０〜約５０倍容量の如
き使用量を例示することができる。

反応の実施に際しては、式（璽）化合物をそのリチウム
エルレートの形で式（ＩＩ）化合物と接触させるのが好
ましい。たとえば、上記例示の如き反応溶媒中で、式（
１）化合物に、塩基として例えばリチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドな
どの如き有機リチウム化合物を、たとえば約−７０″〜
約＋２０℃、約１０〜約５０分の如き争件下で作用させ
て、まず、式（Ｉり化合物のリチウム二ル−トを形成し
、形成されたリチウムエルレートの形の式（［）化合物
に必要によりトリーｎ−ブチルチンクロリドを作用させ
た後代（ＩＩＩ）化合物を作用させる態様で行なうこと
ができる。この際利用する塩基としての有機リチウム化
合物の使用量は適当に選択変更できるが、例えば、式（
１）化合物に対して約１〜約５倍当量の如き使用量を例
示することができる。

式（ｍ）化合物好ましくはリチウムエルレートの形の式
（誼）化合物と式（Ｉｌｌ）化合物の反応に際して、反
応条件とくに反応温度を適宜に選択調節することによっ
て、前記工程図に示したように、式（，１−１）化合物
中、下記式（！−１α）及び式（１−１ｂ）で表わされ
る化合物の一方を選択的に形成させることができる。

これらの式中、Ｘ、Ｒ，Ｒ１、Ｒ，、Ａ及び：は式（１
−１）について記載したと同義である。

例えば、約−７０℃〜約−５ロー５０３０分〜約１２０
分の如き条件で反応を実施することにより、式（！−１
α）化合物を選択的に形成させることができ、又、例え
ば、約−７０℃〜約−５ロー５０応させた後、更にたと
えば約−３０℃〜約＋３０℃で約３０分〜約１５０分の
如き条件で反応を実施するととにより式（１−１６）化
合物を選択的に形成させることができる。

上述した式（ｍ）化合物と式（１１）化合物の反応に際
して、式（Ｉｍ）化合物の使用量は適当に選択変更でき
るが、式（１）化合物に対して例えば約１〜約５倍当量
の如き使用量を例示することができる。

上述のようにして得ることのできる式（１−１）化合物
中、下記式（１−ｔａ） 但し式中、 Ｘはハロゲン原子を示し、 Ｒはアルキル基もしくは基−ＣＯＯＲ，［：ここで、Ｒ
８は直鎖もしくは分枝アルキル基、シクロアルキル基又
は直換基を有していてもよいベンジル基を示す〕を示し
、 Ｒ，ｌｄ低級アルキル基を示し、 Ｒ１は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ａは炭素原
子、酸素原子又は硫黄原子を示し、そして式中、＝＝は
単結合もしくは二重結合を示す、 で表わされる２−ハロ−２−シクロベンテノン誘導体は
、所望により、脱水反応に賦すことにより、前記工程図
に示したように１容易に式（１−１）化合物中、式（１
−１ｂ）化合物に転化することができる。

この反応は、たとえば、適当な反応溶媒中で式（！−１
α）化合物を適当な脱水剤を用いて脱水反応せしめるこ
とにより容易に行なうことができる。この際利用する反
応溶媒の例としては塩化メチレン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ニトロメタン又はこれらの任意の割合
の混合物を例示することができる。

その使用量には特別表制約はないが、式（ｒ−１α）化
合物に対して例えば約５〜約３０倍容量の如き使用量を
例示することができる。又この際、脱水反応に使用する
脱水剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、パ
ラトルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルク
ロリドの如キスルホニルクロリド類と同時に例えばトリ
エチルアミン、トリイソプロピルアミン、ピリミジン、
及び４−ジメチルアミノピリジンなどの如きアミン類を
使用するのが好ましい。

スルホニルクロリド類の使用量は適当に選択変更できる
が、式（ｉ−１α）化合物に対して例えば約１〜約２倍
当量の如き使用量を例示することができる。さらにアミ
ン類の使用量も適当に選択変更できるが、スルホニルク
ロリド類に対して例えば約１〜約５倍当量の如き使用量
を例示することができる。

上述した式（ｌ−１α）化合物から式（１−１ｂ）化合
物を形成する脱水反応は、例えば約−２０℃〜約＋６０
℃で約３０分〜約５時間の如き条件で行うことができる
。

又更に、例えば以上に詳しく述べたようにして得ること
のできる式（１）中、前記式（１−１）で示される化合
物に於て、鎖式（ｒ−Ｂ中Ｒｔが水酸基の保護基を表わ
す下記式（Ｔ−１αｂ）但し式中、 Ｘはハロゲン原子を示し、 Ｒはアルキル基もしくは基−ｃｏｏｇ　（ここで、Ｒ５
は直鎖もしくは分枝アルキル基、シクロアルキル基又は
置換基を有していてもよいベンジル基を示す〕を示し、 Ｒ８は低級アルキル基を示し、 Ｒ２は水酸基の保護基を示し、 Ａは炭素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、そして 式中、２ケ所の＝は、夫々、単結合もしくは二重結合を
示し、５位及び１′位間の＝πが単結合を示す場合には
ＱはＯＨでアリ、５位及び１′位間の＝＝が二重結合を
示す場合にはＱは水素原子である、 で表ワされる２−ハロ−２−シクロベンテノン誘導体は
、それ自体公知の手法を利用して、脱保護基反応に賦す
ことによって、式（１−１）中、下記式（１−２） Ｘ、Ｒ、Ｒ，、Ａ及び、−−−、は式（１−１α６）に
ついて上記したと同義、 で表わされる２−へロー２−シクロベンテノン誘導体に
容易に転化することができる。

脱保護基反応は、例えば適当な反応溶媒中で式（Ｔ−１
αｂ）化合物に酸類もしくはテトラ−ｎ−プブチアンモ
ニウムフルオライドの如き水酸基の保護基の脱離剤を作
用させることにより行うことができる。

この脱保護基反応に用いる溶媒の例としては、水、メタ
ノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１゜２−ジメトキシエタ
ン、ジメチルホルムアミド又はこれらの任意の割合の混
合物等を例示することができる。その使用量には特別な
制約はないが、式（■−１αｂ）化合物に対して例えば
約５〜約４０倍容量の如き使用量を例示することができ
る。

又、酸類の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタ
ンスルホン酸、ハラトルエンスルホン酸、酢酸等を例示
することができる。

この脱保護基反応は、例えば約−１０＠〜約＋５０℃で
、約２〜約７２時間の如き条件で行うことができる。更
に又、例えば上述のようにして得ることのできる式（Ｉ
）中、前記式（＋−２）化合物或は既述のようにして得
ることのできる式（１−１）中、Ｒ１が水素原子を表わ
す化合物は、これを加水分解反応に賦することにより、
容易に、式（璽）中、下記式（１−３） 但し式中、 Ｘはハロゲン原子を示し、 Ｒは水素原子もしくは−ＣＯＯＲｓ（ここで、Ｒ１は直
鎖もしくは分枝アルキル基、シクロアルキル基又は置換
基を有していてもよいベンジル基〕を示し、 Ｒ１は低級アルキル基を示し、 Ａは炭素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、そして式
中、２ケ所の＝＝は、夫々、単結合もしくは二重結合を
示し、５位及び１′位間の＝テが単結合を示す場合には
ＱＦｉＯＨであり、５位及び１′位間のクー、が二重結
合を示す場合にはＱは水素原子である、 で表わされる化合物に転化することができる。

この加水分解は、酸又はアルカリによる加水分解もしく
は酵素による加水分解のいずれの態様でも行なうことが
できるが、酵素法による加水分解の方が好ましい。この
好ましい態様で利用する酵素の例としては、リパーゼ、
エステ〉−ゼなどの酵素を例示することができる。この
ような酵素はその起源を問わず使用することができ、市
場で入手可能である。

酵素法による加水分解の実施に際して、反応溶媒として
はｐＨ約４〜約９付近の緩衝液の使用が好ましく、例え
ば、リン酸緩衝液、Ｍｃ　ｌ　ｌ　ｖａ　ｉｎ緩衝液等
を例示することができる。さらに、これらの緩衝液に酵
素活性に著しい影響を与えない範囲で有機溶媒を加えて
使用することもできる。その使用量には特別々制約はな
いが、式（＋−２）化合物もしくは式（＋−１）中、Ｒ
２が水素原子を表わす化合物に対して、例えば約５０〜
約２００倍容量の如き使用量を例示することができる。

反応条件は、使用する酵素によっても適当に選択変更で
きるが、例えば約２０”〜約４０℃で例えば約２０〜約
４０時間の如き条件を例示することができる。

以上、前記工程図に示した態様について、本発明式（り
化合物を製造する方法を詳しく説明したが、例えばこの
ようにして得ることのできる本発明式（１）化合物は、
必１１［Ｋ応じて、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、高速液体クロ
マトグラフィー等の精製操作に賦して分離精製すること
ができる。

本発明の式（１）化合物は、遊離の酸の形〔式（１）中
、Ｒ１が水素原子〕で或は薬学的に許容されるその金属
塩たとえば、Ｎα塩、Ｋ塩、Ｃα塩、ＭＩ塩などの如き
金属塩、アンモニウム塩、四級アンモニウム塩などの如
き塩類もしくはエステル類などの形で利用できる。この
ような式（１）化合物の薬学的に許容し得る塩類もしく
はそのエステル類の形成はそれ自体公知の手段で行うこ
とができる。

例えば式（１）化合物（但し、式中Ｒ８は水素を示す）
の水溶液にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸
化物又はアンモニア又はアミン等を加えて中和して得ら
れた水溶液を、常法により凍結乾燥に賦して鎖式（１）
化合物の薬学的に許容しうる塩類を製造することができ
る。

以上に詳しく説明した本発明式（１）化合物製造の態様
において使用する原料式（１１）化合物は、たとえば下
記工程図に示す態様で製造するととができる。又原料式
（ＩＩ）化合物のうちＡが炭素原子で豐−が二重結合を
示す化合物は文献Ｊ　、Ｃｈａｒｎ。

ＳｏＣ，，１２６６（１９６１）及びＴｅｔｒａｈｇｄ
ｒｏｎｌ、ｏｔｔｅｒｓ、　２ユ、１１２９（１９８０
）に記載の製法を利用もしくは応用することにより製造
することができる。

原料式（Ｘ［）化合物のうちＡが酸素原子又は硫黄原子
であり、〒−が単結合を示す化合物は新規な化合物であ
るので参考例にて詳細に製法を記載する。

（Ｋ）　　　　　　　（Ｉｔ／）　　　　　　　　　（
１１）保誰基 上記式（璽）化合物のうちＲが基−ＣＯＯＲ，（Ｒ。

は式（りにおいてＲが−ＣＯＯＲ，を示す場合について
記載したと同義〕である化合物の場合には、容易に入手
することができる出発原料化合物として式（■）化合物
を使用して製造することができる。式（■）で表わされ
る４−ハロ−フェノールを苛性アルカリ水溶液中で臭素
との反応に賦して新規な式（■）化合物〔但し、Ｘは）
・ロゲン原子を示す〕に変換することができる。反応溶
媒としては通常、水、メタノール、酢酸等を例示するこ
とができる。反応は４−ノ１０−フェノールを例えば苛
性ソーダ水溶液に溶解した後、臭素を加えて例えば約り
℃〜約１０℃に於て約２０〜約４０分の反応に賦して鎖
式（■）化合物を製造することができる。

上述のようにして得ることのできる式（■）化合物をア
ルコール類に溶解し、酸類を作用させて新規な式（ｌ化
合物〔Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ３は直鎖もしくは分
枝アルキル基、シクロアルキル基又は置換を有していて
もよいベンジル基を示す〕を製造することができる。

反応条件としては約６０°〜約１５０℃に於て約２０°
〜約１０時間の如き条件を例示することができる。かく
して得られた式（ｌ化合物に反応溶媒中で酸化剤を作用
させる態様で新規な式（Ｖ）化合物〔Ｘ及びＲ１は上記
したと同義〕を得ることができる。利用する反応溶媒と
しては例えばアセトンを例示することができる。又、酸
化剤の例としてはジョンズ試薬（三酸化クロム、硫酸及
び水の混合物）を例示することができる。この反応は例
えば約１０ｅ〜約６０℃に於て約１０ｅ〜約４時間の如
き条件で行うことができる。このようＫして得られた式
（Ｖ）化合物に反応溶媒中で脱臭素化剤を作用させる態
様で新規な式（１）（Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは基
−ＣＯＯＲ，を示し、Ｒ８は上記と同義である〕を製造
することができる。利用する反応溶媒としては、例えば
メタノール、エタノール等の低級アルコール類、希塩酸
とアセトンの混合液等を例示することができる。脱臭素
化剤としては例えば亜鉛−銅カップル、二塩化クロム等
を例示することができる。反応条件としては例えば約２
０°〜約６０℃に於て約１０〜約１０分の如き条件を例
示することができる。

上記式Ｃ１１）化合物のうちＲが水素原子である化合物
の場合には式（ＩＫ）化合物を出発原料化合物として使
用する。式（ｌ化合物はＴｅｔｒａｈｅｄ−ｒｏｎ　Ｌ
ａｔｔｅｒｓ、　７５９　（１９７６）に記載の製法を
利用して製造することができる。かくして式（ｌ化合物
に反応溶媒中でハロゲンを作用させた後、次いで塩基を
作用させる態様で式（ＩＶ）化合物（Ｘがハロゲン原子
で、Ｒが水素原子を示す）に転化することができる。利
用する反応溶媒の例としては塩化メチレン、クロロホル
ム又はこれらの任意の割合の混合物等を例示することが
できる。

又、上記ハロゲンとしては弗素、塩素又は沃素等を例示
することができる。その使用量は式（Ｘ）化合物に対し
て必要な量は当モルであるが、実際の反応には例えば約
１〜約１０倍モル量の使用を例示することができる。

更に１反応に使用する上記塩基としては、例えばトリエ
チルアミン、トリインプロピルアミン等の脂肪族アミン
類を例示することができる。

反応は、例えば約−２０℃〜室温に於て約１〜約４時間
の如き条件で行うことができる。

（ＩＶ）化合物を必要により反応溶媒中でその水酸基を
保護する保護基導入反応に賦して新規な式（Ｉ［）化合
物を製造することができる。

この際利用する反応溶媒の例としては、塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロ７ラン、ＮｌＮ−ツメチル
ホルムアミド又はこれらの任意の割合の混合物等を例示
することができる。又、水酸基を保護する試薬としては
例えば２，３−ジヒドロピラン、２．３−ジヒドロ７ラ
ン、ビニールエチルエーテル、ビニールｎ−ブチルエー
テル等、さらにトリメチルクロロシラン、トリエチルク
ロロシラン、３級ブチルツメチルクロロシラン等のフル
キルクロロシラン類を例示することがでさる。

上記保護基導入反応は、例えば室温に於て約１０〜約１
８０分の如き条件で、酸として例えば塩酸、パラトルエ
ンスルホン酸、カン７アースルホン酸等の酸類の存在下
で実施することができる。

さらにアルキルクロロシラン系の試薬を用いる場合は塩
基として例えばイミダゾールを加えて実施することがで
きる。

本発明式（１）化合物の代表的数例について、Ｌ１２１
０マウス白血病培養細胞を用いる培養実験を行った。そ
の結果を後掲：Ａ１に示した。この表１の結果に示され
るように、本発明化合物は極めて低い濃度で、Ｌ１２１
０マウス白血病細胞に対する増殖抑制作用を示し、それ
故に、本発明式（１）化合物は抗腫瘍剤として人の腫瘍
の予防及び治療に有用な化合物であることがわかる。

マウス白血病細胞増殖抑制試験：□ 白血病細胞としてＦ　ｌｏｗ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ社により維持されているＬ１２１０マウス白血病培養
細胞を用いた。対数増殖期にある培養細胞を１０％ＦＣ
３加ＲＰＭ１１６４０培地でＩ　Ｘ　１０　’ｃｅｌｌ
ｓ／ｍ１に調製し式（１）で示される２−ハロ−２−シ
クロベンテノン誘導体０．０１〜１μｇ７ｍ　ｌ存在下
に３７℃、５％ＣＯ２で４日間装置培養した。

培養後、トリバンプルー染色液を加えて無染色細胞を計
測した。４日間処理後のＩＣ１゜（μｇ／ｍｌ）を下記
に示す。

実施例１２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（１−ヒ
ドロキシ−５−オキサ−６−７トキシカルポニルヘキシ
ル）−４−メトキシカルボニル−２−シクロベンテノン 窒素気流下でヘキサメチルジシラザン２，１１ｍ２をテ
トラヒドロ７ラン２５ｗｆｆ１に溶解して０℃とし、つ
いでｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液）６．
２５１１１ｊ！を滴下した後、さらに同温度で５分攪件
した。次にメチル　３−フルオロ−１−ヒドロキシ−４
−オキソ−２−シクロペンテンカルボキシレート０．８
７０８ｇ、テトラヒドロフラン４ｍｌの溶液を一７０℃
で滴下した後、さらに同温度で１００分攪した。次いで
メチル　３−オキサ−７−オキソ−へブタ／エート０．
９２９０ｇ１テトラヒドロ７ラン４ｍｉの溶液を加えた
後、同温度で２０　分擾十’ｋｌ−？−０ＴＩＦｊＬ　
テ！Ｉ　　’Ａ　　−）Ｊ−ｒｙ−ｔｈ　　−ｈ　　工
ｎｔｉ　　イＰ７ンモニウム水溶１１０ｍ１を加えた。

次いで３Ｎ−ＨＣＩＳ鶴ｌを加えて酸性とした。

水相を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液
で洗浄した後、無水硫酸マグネジツムで乾燥した。溶媒
を留去して得た残留物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゾル、メルク、７７３４、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル（２：３　））による分離精製繰作等に賦して表題化
合物の粘性油状物０．２４４０８を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）＃： １．６２−２．０５（４８％ｍ） ２．８８（ＩＨｌｄ、Ｊ：２，５Ｈｚ）３．５０−３．
７０（３Ｈ１ａｌ） ３．７５（３Ｈ，ｓ） ３．８２（３Ｈ，ｓ） ４．０９（２Ｈ，ｓ） ５．０（２Ｈ１ｂｓ、０）ＩＸ２） ６．８８（ＩＨＳｄ、Ｊ＝４Ｈｚ＞ Ｉ　Ｒ１１”ｌＩｌａｍ−’：　３４５０．２９５０、
ｍａに １７４０．１７２０、 ｌ　６５０ ’ｔＥ７１１１２　２−フルオロ−４−ヒドロキシ−４
−メトキシカルボニル−５−（５−オキソ−６−７トキ
シカルポニルヘキシリデン）−２−シクロベンテノン °実施例１の生成物０．２５３８ｇをツメチルホルムア
ミド１１１＝溶解して水冷した。次〜１でビリノン１ｍ
ｌを加えた後、メタンスルホニルクロリド０．１１８ｍ
１を加えて０℃で５分攪拌し、さらに室温で１０分攪拌
した。飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌと３Ｎ−１−
ＩＣ１５ｍｌを加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゾル、メルク、７７３４ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（１：２））による分離精製操作に賦し
て表題化合物の粘性油状０．１３９４ｇを得た。収率６
．１％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、−′Ｉ”ＭＳ）δ：１．６０−３．
００（４Ｈ１ｍ） ３．５５（２１−１，ｔ、　Ｊ＝３１−１ｚ）３．７５
（３８％ｓ） ３．８０（３Ｉｆ　ｓ＞ ４．０６（２８％ｓ） ４．５　　５　　（Ｉ　　Ｈ，ｂｓ、　　　０Ｈ）６．
３０−６．９５（２Ｆ−Ｌ　Ｌｌｌ）Ｉ　Ｒｖ　”ｖｈ
ｃｍ”−’：　３４５０．２９５０、ｍａに １７２０．１６６０ 実施例３２−フルオロ−４−ヒドロキシ・４−メトキシ
カルボニル−５−（１−ヒドロキシ−６−メドキシカル
ボニルー２−ヘキセニル）−２−シクロベンテノン 窒素気流下でヘキサメチルノシラザン０．２４５６ｇを
テトラヒドロ７ラン１０＋ａ１に溶解して０℃とし、つ
いでｎ−ブチルリチウム（１、６Ｍヘキサン：８液）　
２　、５　ｍ　ｌを滴下した後、さらに同温度で１０分
攪拌した。次いでメチル　３−フルオロ−１−ヒドロキ
シ−４−オキソ−２−シクロペンテンカルボキシレート
０．３４８３．、テトラヒドロ７ラン２ｍａｌの溶液を
一マＯ’Ｃ１こで滴下した後、さらに同温度で１０分攪
拌した。ついでメチル　７−オキソ−５−ヘプテノエー
ト０．４６８５ｇ、テトラヒドロ７ラン２ｍ＊の溶液を
滴下した後、２０分後に０°Ｃとした。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液５ｍｌ及Ｖ３　Ｎ１−（ＣＩ！５ｍｉ’を
加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
留去した。

得られた残留物を薄）【４クロマトグラフイー（メルク
５“７１７．１１−ヘキサン−酢酸エチル（１：１　）
による分離精製操作に賦して表題化合物の粘性油状物０
．１り９４ｇをイ：ｔた。収率３０％。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＩ）Ｃ１３’「Ｍ　Ｓ　＞δ：１．１　
５　　２．４５（７Ｈ１ｍ） ２．９４（１１１％　８％　Ｊ＝４．５Ｈｚ）３．６５
（３Ｈ１Ｓ） ３．８２（３Ｈ１Ｓ） ４．５０−４．８０（２Ｈ１＋ｎ、０ＨＸ２）５．６０
　　５．８５（２Ｈ，＋ｏ） ６．８５（Ｉ　Ｈ，ｓ） ｌ　Ｒｖ　””ｃ＋＊−’：　：（４５０，２９５０、
ｌ１ｌａに １７４０、１７２０． 実施例４２−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メトキシ
カルボニル−５−（６−メドキシカルポニルー２−へキ
セニリデン）−２−シクロベンテノン 実施例３の生成物０．１９９４ｇを塩化メチレン０．１
糟ｊ！に溶解し、ついでトリメチルアミン０゜１７ｍ１
を加えて水冷した。つ（１でメタンスルホニルクロリド
０．０５＋ａ、ｇを加えた。同温度で５分攪拌した後、
室温にまでもどした。この反応液で薄層クロマトグラフ
ィー（メルク・　５７１７ｎ−”キサン−酢酸エチル（
１：１　））による分離梢＊ｉ作等に賦して表題化合物
の粘性油状０，０６５６ｇを得た。収率３５％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）δ： １．６０−２．５０（６Ｈ，糟） ３　　、６５（３Ｈ、Ｓ） ３．７８（３Ｈ、Ｓ） ５．５０−５．８０（ＩＨ，ｍ、０Ｈ）６．００−７．
５５（４Ｈ，Ｌｌｌ） ｆｉｌ彌　　−１゜ ＩＲν　　ｃｍ、３４５０．２９５０、ａｘ １７３０、１６６０、 実施例５２−ブロモー４−ヒドロキシ−４−メトキシカ
ルボニル−５−（１−ヒドロキシ−６−メドキシカルポ
ニルー２−へキセニル）−２−シクロベンテノン 窒素気流下でヘキサメチルノシラザン０．８０７ｇをテ
トラヒドロフラン１０ｍ１に溶解して０°Ｃとし、つい
でｎ−ブチルリチ１ンム（１，６Ｍヘキサン溶液）３．
１２５ｎｆを滴下した。同温度で１００分攪した後、つ
いでメチル　３−ブロモ−１−ヒドロキシ−４−オキソ
−２−シクロペンテンカルボキシレート０．５８７６ｇ
、テトラヒド口フラン５「−１のｍｙを一７０℃にて滴
下した。同温度で１０分攪拌した後、トリーローブチル
チンクロリド１．６２７４ｇ、テトラヒドロ７ラン１ｍ
１ｌの溶液を滴下して一７０’Ｃで１０分攪拌した。つ
いで−３０℃〜−２０℃にて３０分攪拌した。ついでメ
チル　７−オキソ−５−ヘプタノエート０．５８５７ｇ
、テトラヒドロ７ラン５ｔｓｌの溶液を一７０℃にて滴
下した後、さらに同温度で３０分攪拌した。ついで０℃
とした後、飽和塩化７ンモニウム水溶Ｑ１０＋＋＋！、
３Ｎ−ＨＣ１４ｍｆを加えた。水相を酢酸エチルで抽出
した。抽出液を無水芒硝で乾燥して溶媒を留去した。得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、メルク、７７３４、■−ヘキサンー酢酸エチル（１：
１　））による分離精製撹作等に賦して表題化合物の粘
性油状物０．４６７２ｇを得た。収率４７．８％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、−ＴＭＳ）δ： １．２０−２．４５　（７１１％Ｉｆｆ）２．９８（１
Ｎ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）３．６５（３Ｈ，ｓ） ３．８５　（３０，９） ４．６５（２［（、ｂｓ、０ＨＸ２） ５．６３−５．８０（２Ｈ１檜） ７．５３（１）ｉ、Ｓ） ｒ　ＩＩ　ｌ／　””ｃ＋ａ−’：　３４５０．２９５
０、＋１１１１× １７４０．１７２０． 実施例６２−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−メトキＦ／
’／ｌＩ＋−→！＝’Ｉ＋−−’ｔ−／ｎ−／Ｌ４Ｆ７
’ｈＩｌ−→！ニル−２へキセニリデン）−２−シクロ
ベンテノン 実施例５の生成物０．３０３９ｇをジメチルホルムアミ
ド１偽２に溶解して冷却し、ピリジンｌｌｌ１ｌを加え
た。ついでメタンスルホニルクロリド０゜１１８ｎｆを
加えて０℃で５分攪件した。ついで３Ｎ−ＨＣｊ’５ｍ
／を加えて酢酸エチルで抽出した。

抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、メルク、７７３４、
ｎ−ヘキサン−アセトン（２：１））による分離精製抛
作に賦して表題化合物の粘性油状０．１９５７ｇを得た
。収率６７％。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　　Ｔ　Ｍ　Ｓ　）δ：０
．７５　３，３０５（６Ｈ，ｍ） ３．６８（３Ｈ１Ｓ） ３．８６（１，５Ｈ１Ｓ） ３．９５（１，５Ｈ１Ｓ） ４．１０（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、０Ｈ） ５．６０−７．６０（４Ｈ１Ｉ１１） Ｉ　Ｒｙ”ｌＩｌａｍ−１：　３４００．２９５０、ｍ
ａ× １７３０、１６３０ 実施例７２−クロロ−４−７トキシカルボニルー４−ヒ
ドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−６−７トキシカルボ
ニルー２−ヘキセニル）−２−シクロペンテ７ン 窒素気流下でヘキサメチルジシラザン１，６８１１１１
１テトラヒドロ７ラン２０ｍ１！に溶液に１１−ブチル
リチウムヘキサン溶液（１，６Ｍ１８液）５．０ｍｆを
冷却下に滴下した。次に２−クロロ−４−ヒ）Ｐａキシ
−４−メトキシカルボニル−２−スクロベンテノン０．
６２４ｇ、テトラヒドロ７ラン５ｔａｌの溶液を一６０
℃で滴下した後、さらに同温度で２０分攪拌した。次に
）’Ｊ−ｎ−ブチルチンクロリド２．１６論！を加え一
２０℃とした。次にメチル　７−オキソ−５−ヘプタノ
ニー）０．９３７ｇ、テトラヒドロ７ラン５−１の溶液
を一６０℃で加えて３０分攪拌した。次に２０％塩化ア
ンモニウム水溶液、３Ｎ−塩酸２ｍｌ１．水１０ｍ１を
加えて分液した。

水層を酢酸エチルで抽出した。

有機層を合して食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物５．０ｇを
カフムクロマトグラフイー（シリカゾル、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル）による分離精製代作等に賦して粘性油状
の表題化合物１．０６４ｇを得た。収率７６％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−’ｒＭｓ）δ： １　、５５−２　、４５　（６１（％　蹟）２．９５−
３．２５（２８％　ｍ） ３．６５（３Ｈ１Ｓ） ３．８２（３Ｈ，ｓ） ４．６８（２Ｈ１ｂｓ１０ＨＸ２） ５．６５−５．８０（２ＨＳ　…） ７．３５　（Ｉ　Ｈ，ｓ） Ｉ　ＲＵ　”１ｌｌｃｏ＋−’：　３３００．２９００
、ｌ１ａｘ １７５０、１６００ 実施例８２−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メトキシカ
ルボニル−５−（６−ノトキシカルボニルー２−へキセ
ニリデン）−２−シクロペンテノン 実施例７の生成物０．２００ｇ、塩化メチレン５Ｉｌｌ
ρ７７−１シ央ソ瞭か→に＆ｌ　　’ｔ□ｔ、５ｆＴｈ
Ｌ１１丁壬Ｉｔ、　７ζソ０４１ｍｊ！、さらにメタン
スルホニルクロリド０．０４５ｍ１！を加えて約２０℃
で６０分攪拌した。反応液を濃縮して得られた残留物を
薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、メルク
５７１７、塩化メチレン−アセトン、次いでｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル）による分離精製毘作に賦して表題化合
物の粘性油状物４８．５ｇを得た。収率２５．６％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）δ： １．５−２．８（６Ｈ１ｍ） ３、Ｃ７（３Ｈ，ｓ） ３．７９　（３Ｈ，ｓ） ４．１３（ＩＨ、ｔｒｓＯＨ） ６．０−７．７（４［（、ｍ） Ｉ　ＲＷ　””ｃ＋＊−’：　３３５０．２９２０、Ｉ
ＩＩａ× １７００．１６１０． １４３０．１２００． １０８　（１，１０００， ９３０，８６０，８２０、 実施例９ ２−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル
−５−＜６−ノトキシカルボニルー５−チア−ヘキシリ
デン）−２−シクロベンテノンヘキサメチｌレジシラザ
ン１．０３１１１２、テトラヒト０７ラン２０１１１１
の溶液に窒素気流下で１０％ｎ−ブチルリチウムヘキサ
ン溶液３．８８ｎ＋ｊ’を０℃にて滴下した後、さらに
１０分攪拌した６次いで２−りａロー４−７トキシカル
ボニルー４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−シクロ
ベンテノン１，７１０ｇ、テトラヒドロ７ラン１’Ｏｎ
＋１の溶液を約−７０℃にて滴下した後、さらに１０分
攪拌した。次いで）＋７−ｎ−ブチルチンクロライド１
．６８ｍｌ１を加えて、同温度で１０分攪拌した後、約
−２０°Ｃとした。次いでメチル　７−オキソ−３−チ
ア−ヘプタノニー）　１．３１６ｇ、テトラヒドロフラ
ン１０ｍ１の溶液を約−６０℃にて滴下し、同温度でさ
らに１０分攪拌した後、約−１０°Ｃとした６次いで飽
和塩化アンモニウム水溶液６０ｍ１を加えて分液した。

水層をエーテルで抽出した。有機層を合して食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。得られた残留物５．３２８を塩化メチレン１００
ＩＩ＋ｆに溶解してメタンスルホニルクロリド０．０９
２ｍｇをＯ″Ｃにて加えた。次いでトリエチルアミン２
゜０４ｍ１を加元て室温にて２時間攪拌した。

反応液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。得られた残留物をアセトン４８ｍ
１に溶解し、ＩＮ　　ＨＣｌ１８ｍ１を加えて室温にて
４０分攪拌した。次いでアセトンを留去した後、塩化メ
チレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネジ９ムで乾燥した後、溶媒を留去した。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
メルク、７７３４、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１
　）次いでｎ−ヘキサン−インプロパ７−ル（５：１　
））による分離精製操作等に賦して表題化合物の粘性油
状物９８ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、−ＴＭＳ）δ： １．１０　２．８０（６８％ａ＋） ３．２３（２８１ｍ） ３．７５（３Ｈ，ｓ） ３．８２（３Ｈ，ｓ） ４．２６（ＩＨ，ｂｓ、０Ｈ） ６．３５　６．７５（１［（、慟） ７．１８（Ｉ　Ｈ，ｓ） 実施例１０ ２−クロロ−４−テトラヒドロピラニルオキシ−５−（
１−ヒドロキシ−６−７トキシカルボニルー２−ヘキセ
ニル）−２−シクロベンテノンアルゴン気流下でヘキサ
メチルジシラザン３６−４０℃に冷却した。ついで１０
％ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液９．０　ｍｌを滴下
して一４０°〜０℃にて６０分攪拌した。次いで２−ク
ロロ−４−テトラヒドロビラニルオキシ−２−シクロペ
ンテｚン２，５６０ｇ、テトラヒドロ７ラン１０ｍ１の
溶液を一６０℃で滴下した後、さらに−６０°〜−４０
℃にて６０分攪拌した。ついでメチル　７−オキソ−５
−へブチ／ニー）１．８４０ｇを一６０℃にて滴下し、
同温度で２時間攪拌した。次いで飽和塩化７ンモニウム
水溶液５０ｍｊ！を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゾル、メルク、７７３４、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（２：１））による分離精製操作に
賦して表題化合物の粘性油状物２．４０ｇを得た。収率
５４．５％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）δ： １．０−４．２　（Ｉ　Ｇ　Ｈ，Φ） ４．３−５．０（３Ｈ％ｍ　　Ｏ）ｌも含む）５，３　
　６．０（２Ｈ，ｍ） ７．４−７．７（１８％　ｍ） 実施例１１ ２−クロロ−４−テトラヒドロピラニルオキシ−５−（
６−メドキシカルポニルー２−へキセニリデン）−２−
シクロベンテノン 実施例１０の生成物２．４ｏｇを塩化メチレン４０ＩＩ
ｌｌに溶解して水冷し、トリエチルアミン３．６２＋ｎ
ｊ、ついでメタンスルホニルクロリド０．５０ｍ１を加
えた。同温度で６０分攪拌した６ついで溶媒を留去して
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゾ
ル、メルク、７７３４、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３
：１　））による分離精製操作等に賦して表題化合物の
油状物ｉ、ｉ　ｓ　ｏｇを得た。収＄５１．６％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、−ＴＭＳ）δ： １．１−４．２（１４Ｈ，ｍ） ３．７（３８％　９） ４．５−５．６（２８，ｍ） ５．９−７．８（４４（、ｍ） 実施例１２ ２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（６−７トキシカル
ボニルー２−ヘキセニリテ゛ン）−２−シクロベンテノ
ン 実施例１１の生成物０，６０ｏｇをアセトン２０１Ｉｌ
ｌに溶解しついで２５℃において６Ｎ−ＨＣｌ２滴を加
えて２時間攪拌した。ついで溶媒を留去して、飽和食塩
水３０ｍ１．塩化メチレン１００ｍ１を加えて分液した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去
した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、メルク、７７３４、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル（２：１））による分離精製操作に賦して表題化合物
の粗生成物０．７　ｏ、、を得た。これをさらに薄層ク
ロマトグラフィー（メルク５７１７．１１−ヘキサン−
酢酸エチル（１：ＩＬついで塩化メチレン−７セトン（
１０：１））による分離精製操作に賦して表題化合物の
粘性油状物０．４６８ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３−Ｔ　Ｍ　Ｓ　）　６　：１
．３−２．７（６Ｈ，ｍ） ３．１（ＩＨ，ｂｓ、ＯＨ） ３．７（３Ｈ，ｓ） ５．１　５．３（Ｉ　Ｈ，ｍ） ５．９−７．７（４Ｈ，ｍ） ＩＲν””　　３４３０，２９５０，２８５０、ａＸ １７２０．１７００．１６３０，１５９０，１４４０．
１３６０．１２８０，１１９０，１０６０゜１０００．
９００．８５０，７６０．７４０゜実施例１３ ２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（６−カルボキシ−
２−へキセニリデン）−２−シクロベンテノン Ｃ） ＯＨ 実施例１２の生成物０．４１０ｇ、アセトン２゜６ｎ＋
１、ｐＨ８のリン酸４１衝液２６ｍ１、ブタ肝臓エステ
ラーゼ１．３ｍｊ！（２０１５単位、シグマ１０Ｉｌ＋
ＩＨ／ｎｆ）の混合物を約２５℃で４０時間攪拌した。

次いで反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（
メルク、５７１７、塩化メチレン−メタノール（５：１
））による分離精ｇＪｌ操作等に賦して表題化合物の粘
性油状物０．１１２ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）δ： １．３−２．８（ＯＨ，ｌｌ１） ５．１−５．３（Ｉ　Ｈ，ｍ） ５．９−７．８（４Ｈ％Ｉｆｉ） ７．７（２Ｈ，Ｏ）］％　Ｃ００Ｈ） 実施例１４ ２−プロモー４−テトフヒドロビラニルオキシー５−（
１−ヒドロキシ−６−ノトキシカルボニルー２−へキセ
ニル）−２−シクロベンテノンアルゴン気流下でヘキサ
メチルジシラザン１゜３９ｍ１をテトラヒドロ７ラン２
０ｍ１に溶解し一５０℃に冷却した６次いで１０％ｎ−
ブチルリチウムヘキサン溶液４．２９１１１ｉを加えて
約−５０°〜−１０℃にて５０分攪拌した。ついで２−
プロモー＝１−テトラヒドロピラニルオキシ−２−シク
ロペンテ／ン１．５９ｇ、テトラヒドロ７ラン５ｔｓｌ
の溶液を−７０”〜−６０℃にて滴下した後、さらに同
温度で３０分攪拌した。

次いでトリーローブチルチンクロリド１，８２ｍ１を加
えて同温度で３０分攪拌した１次いでメチル　７−オキ
ンー５−へブテノエート０．９５ｇ。

テトラヒドロ７ラン２Ｉａ１の溶液を一７０℃にて滴下
し、さらに−７０°〜−５０°Ｃにて９０分攪拌した１
次いで反応液に飽和塩化７ンモニウム水溶液５０曽！及
び水１０ＩＩＩＩｌを加えて酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、メルク、７７３４、塩
化メチレン−酢酸エチル（２０：１）、次いで酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（１：２））による分離精製操作等に
賦して表題化合物の粘性油状物０．６２ｇを得た６収率
２４．４％。

ＮＭＲ（ＣＤＣｚ、−ＴＭＳ）δ： １．１−４．３（１６Ｈ，輸） ３．６（３Ｈ，ｓ） ４．４−５．０（３Ｈ，ｍ　　ＯＨ含（）５．４−５．
９（２８％ｍ） ７．６−７．９　（Ｉ　８％ｍ） 実施例１５ ２−プロモー４−テトラヒドロビフニルオキシー５−（
６−７トキシカルボニルー２−へキセニリデン）−２−
シクロベンテノン 実施例１４の生成物０．６２　ｏ、、をジメチルホルム
アミド２ａ１１に溶解し、次いで一１０℃にてピリジン
３．Ｏａ＋ｊ！、及びメタンスルホニルクロリド２゜１
５＋ａｉを加えて一１０°〜０℃にて１２０分攪拌した
。反応液に飽和食塩水１０Ｉ１１及Ｖ水２ＩＩ＋１を加
えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、メルク、７７３４、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（７：２））による分離精製操作等に賦して表題化合物
の粘性油状物０．３００ｇを得た。収率５０．８％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）δ： ’Ｉ　　Ａ　　Ａ　　Ｑ／１ＡＴＪ　　＋Ｎａ、６（３
Ｈ，ｓ） ４．４−５．５　（２８％　齢） ６．０−７．８（４８％　Ｉ） 実施例１６ ２−プロモー４−ヒドロキシ−５−（６−メドキシカル
ボニルー２−ヘキセニリデン）２−シクロベンテノン 実施例１５の生成物０．３００ｇを７七トン１０ｔａｌ
ｌに溶解し、次いで３Ｎ−８０１８滴を加えて約２４℃
にて９０分攪拌した後さらに約０゛Ｃにて１５時間攪拌
した。

反応液に飽和食塩水３０ＩＩｌｌを加えて酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水２０１Ｉ１１で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。

得られた残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゾ
ル、メルク、？７３４、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５
：２　＞）次いで薄層クロマトグラフィー（メルク、５
７１７、塩化メチレン−アセトン（１０：１））による
分離精製操作等に賦して表題化合物の粘性油状物０．１
０１ｇを得た。収率４２゜８％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／！、−ＴＭＳ）δ： １．４−３．０（７ｇ％ｍ＋） ３．６６（３８１ｍ） ５．０−５．４（１８％ｌｌ１） ６．０−７．８（４Ｈ，ｍ）　　　　　１′’参考例１ ５．５−ジブロモ−１，４−ジヒドロキシ−３−フルオ
ロ−２−シクロペンテンカルボン酸（■）４−フルオロ
フェノール５０ｇを５Ｎ−苛性ソーダ水溶液８００ＩＩ
ｌｆに溶解し約１０℃で臭素２８５．１９ｇを滴下した
後、引続き同温度で２０分攪拌した。次いで反応液を酢
酸エチルとエチルエーテルの混液（１：１　）２００ａ
ｔで３回洗浄した。

水相に濃塩酸２００ａ＋βを加え、さらに食塩を加えて
飽和させた。次いで酢酸エチル２００ｍ１で６回抽出し
、合して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して得た残留物９４．Ｏａｇをカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、メルク、７７３４、ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル−１：１、ギ酸５％）による分離精製操作に賦
して表題化合物の固体４３．０．を得た。収率３０．１
％。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　　ＴＭＳ）δ：４．９７（Ｉ
　Ｈ，ｄ％Ｊ＝３Ｈｚ） ５．４０（Ｉ　Ｈ％ｂｓ） ５．９０（３ｇ％ｂｓ、０ＨＸ２、ＣＯＯＨ）Ｉ　ＲＪ
／ｎｕｊ０’（！１１１−’、３４００．１７４０、ｍ
ａに 参考例２ メチル５．５−ジブロモ−１，４−ジヒドロキシ−３−
フルオロー２−シクロベンテンカルボキシレ−）（Ｖｌ
） ５．５−ノブクモ−１，４−ノヒドロキシ−３−フルオ
ロ−２−シクロペンテンカルボン酸４３゜０ｇ、メタノ
ール４００＋１１！の溶液に塩化アセチル２０．６２ａ
＋１を加えて２時間加熱還流した。次いでメタノールを
留去して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、メルク７７３４、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル）による分離精製操作に賦して表題化合物の固体４３
．５７ｇを得た。

収率９６．７％。これを四塩化炭素から再結晶してｍｐ
８０　８０，５°Ｃの結晶を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）δ： ３．０　　　　４，０（２Ｈ１ｂｓ％　　０ＨＸ２）３
．９０（３８％ｓ） ４．９５（ＩＨ，ｄｄ、　　　Ｊ＝１．５Ｈｚ、　　　
３Ｈｚ）５．３５（Ｉ　Ｈ，ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）参考
例３ メチル３−クロロ−５，５−ジブロモ−１，４−ジヒド
ロキシ−２−シクロペンテンカルボキシレート（■） パックロロ７工／−ル２，５７１ｇを２．５Ｎ−苛性ソ
ーダ水溶液’ｌ０ｍ１に溶解して約Ｏ′Ｃとした。

次いで臭素１２．７８　ｓ、、を約Ｏ℃で３０分を要し
て滴下した後、さらに同温度で１０分攪拌した。

次いで濃塩酸５０ｍｊ！を加えて、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を留去して３−クロロ−５，５−ジブロモ−１，４−ジ
ヒドロキシ−２−シクロペンテンカルボン酸１４．を得
た。次いでこれにメタノール５０ｍ１を加えて溶解し、
塩化アセチル０，９２ｎ＋ｆを加えて２時間還流した。

メタノールに不溶物を濾過して除き得られた枦液の溶媒
を留去して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、メルク７７３４、ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル（２：１））による分離精製操作等に賦して表題化
合物の結晶２，４３８ｇを得た。収率３４％。

Ｉ　Ｒｖ　１ｕｊ０’ａｍ−’：３４５０．１７２０ｍ
ａ× ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＴＭＳ）δ： ３．８９（３Ｈ，３） ４．２０（２Ｈ，ｂｓ、０ＨＸ２） ４．８９（Ｉ　Ｈ％ｄ％Ｊ＝１．８Ｈｚ）５．９０（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）参考例４ メチル５．５−ジブロモ−３−フルオロ−１−ヒドロキ
シ−４−オキソ−２−シクロペンテンカルボキシレート
（■） 〇 三酸化クロム１９，５　ｏｇ、２．５Ｍ硫酸９０ａ＋１
の溶液にメチル５，５−ジブロモ−１，４−ノビドロキ
シ−３−フルオロ−２−シクロペンテンカルボキシレー
ト４３．５７ｇ、アセトン１３０＋ｎ１の溶液を加えて
、４０〜５０℃で２時間攪拌した。

次いでインプロパ７−ル５．４７ｍ１を加えて攪拌した
。反応液の溶媒を留去した後、食塩を加えて飽和させた
。次いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
メルク７７３４、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１）
）による分離精製操作等に賦して表題化合物の油状物２
３．Ｏｏ＝を得た。

収率５３％。

Ｉ　Ｒν””ａｍ−’：３４５０．１７４０、−ａ× ６５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、−ＴＭＳ）δ： ３．９０（３８％ｓ） ５．００（Ｉ　Ｈ％ｂｓ、０Ｈ） ６．７３（Ｉ　Ｈ，ｓ） 参考例　５ メチル３−クロロ−５，５−ソプロモー１−ヒドロキシ
ー４−オキソ−２−シクロペンテンカルボキシレートｔ
Ｖ＋ 三酸化りｅｌＡｌ、０４４Ｆを２．５Ｍ硫酸５　ｍｅ　
ｖｃ加えて溶解し永劫した。次いでメチル５−クロロ−
５，５−ソプロモー１，４−ジヒドロキシ−２−シクロ
ペンテンカルボキシレート２．４５８！、アセトン７　
ｍｌの溶液を加えて水冷しながら５分攪拌した。さらに
室温で６０分攪拌した後、イソゾロ・ソノール１　ｍｅ
を加えて撹拌した。次いでアセトンを留去した後、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
メルク７７３４、ルーへキサン−酢酸エチル＋２：１１
１による分離精製操作に賦して表題化合物の結晶１、０
７９　Ｆを得た。収率４４．５％。

ｍ　ｐ　１０６−１０７．５℃ ｌＲｖ”ｊ”　ｃｍ−’＝５４００．１７４０、ｍ、α
Ｘ ６０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、−ＴＭＳ＋δ： ３．８５（３Ｈ，、ｒｌ ４．６５１１Ｈ，ｂ、？、０ＨＩ ７、１３　［Ｉ　Ｅ　、　、？　＋ 参考例　６ メチル６−フルオロー１−ヒドロキシ−４−オキソ−２
−シクロペンテンカルゴキシレートｔｌＶ１亜鉛−銅カ
ップル２．７６ｆＶＣメタノール９０ｍ１を加えて攪拌
し、次いでメチル５．５−ソプロモー３−フルオロー１
−ヒトａキシ−４−オキソ−２−シクロペンテンカルが
キシレート１１．６９ｆ。

メタノール９０献の溶液を加えた。発熱して４５°Ｃに
なったので室温まで冷却し、て１５分攪拌し、た。

ついで反応液を濾過した。得られたｇ５′Ｑ、を濃縮し
、ついで水５０ｍ１．３Ｎ−塩酸７　Ｑ　ｍｔをカロえ
てさらに食塩で飽和した。酢酸エチルで抽出し、抽出液
を食塩水で洗浄し１、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去して得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲルメルク７７５４、ルーヘキサン−酢
酸エチル＋２：１１１による分離精製操作等に賦して表
題化合物の固体２．１２１２を得た。収率５２．０％。

ＩＲｖ”’ｒｎ　−’：３４５０．１７６０、ｍａｘ　
α ６５Ｏ ＮＭＲ［ＣＤＣＬ、−ＴＭＳ）δ： ２．７５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１Ｆ３．５Ｈ１，３８Ｈｚ）
３．８０＋３Ｈ，、？＋ ４．５０　ｔＩＨ，ｈｓ、０ＨＩ ６．８０（１＃、、ｒｌ 亜鉛−銅カップルの調製 酢酸第二銅２．０Ｏｆ、酢酸１００清ｅを１００〜１０
５℃に加熱して溶解させた。次いで匝鉛末２０、　ＯＤ
　Ｏりを加えて２分間還流した。次いで熱時濾過を行い
得られた固体の亜鉛−化カツデルを酢酸５０ｒ／で２回
洗浄し次いでエーテル５０ｒｎ〆で２回洗浄した後真空
乾燥した。収率１００％。

参考文献　Ｊ、０．Ｃ，，３９，２５００＋１９７４１
　Ｔｅｔｒａｈｅｄ、ｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ。

１５３９ｔ１９７９１ 参考例　７ メチル３−クロロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−２−
シクロＲンテンカルゲキシレート亜鉛−銅カップルｏ、
１ｏｓｒＫメタノール５ｍεを加えて撹拌し、次いでメ
チル３−クロロ−５゜５−ツブ−モー１−ヒドロキシ−
４−オキソ−２−７クロベンテンカルポキシレート０．
５２２　ｆ、メタノール５　ｍｌの溶液を加えて１５分
攪拌した。

この間４０℃まで発熱した。不溶物を戸別した。

ろ液の溶媒を留去して得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、メルク、７７３４、ルーヘキ
サン−酢酸エチル＋２：１１１による分離精製操作に賦
して表題化合物０．０６５ｔを得た。

収率２５％。

ＮＭ〕（（Ｃ’ＤＣ’ｌ、　　−ＴＭＳ　　ｌ　　ａ　
　；２．８６　＋２７７、　ｑ　、　７＝Ｉ　Ｂｉ２１
３．５０　（ＩＨ，ｂｙ　、０ＨＩ ３．８５＋３Ｈ，ｓｌ ７．２９（ｉ＃、１ 参考例　８ ２−プロモー４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノン４
−ヒドロキシ−２−シクロベンテノン３．００？、クロ
ロホルム５０−の溶液に臭素１．５７　ｍｔ、クロロホ
ルム４０ｍ／の溶液を一５°〜ｏ℃にて６０分で滴下し
た。さらに同温度で６０分攪拌した後、トリエチルアミ
ン６．２６　ｍＰを約５℃で滴下しだ。さらに同温度で
６０分攪拌した。次いで反応液の溶媒を留去して得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メ
ルク、７７５４、ルーヘキサン−酢酸エチルｔ２：１１
１による分離精製操作等に賦して表題化合物の固体１．
５８　ｒを得た。これをエチルエーテルから古結晶して
ｍｐ６４．５°　−６６，５℃の結晶を得た。

、ＬＭＲ（ＣＤＣｔ、−ＴＭＳｌ　ａ：２．０−３．７
　（５Ｈ，ｍ、ＯＨ含む１４．８−５．２（ＩＨ，７Ｆ
！＋ ７．７　ｔ　ＩＨ，ａ、　、　Ｊ＝２．６１１ｚ　）参
考例　９ ２−プロモー４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−シ
クロベンテノン ２−プロモー４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノン０
．４７０ｆ、塩化メチレン３−の溶液を氷冷し、・々ラ
ドルエンスルホン＃１１水塩５Ｉ％を加え、ついで２，
３−ジヒドロピラン０．５６ｒｎｌｆ加えた。

さらに同温度で６０分攪拌した。反応液に飽和重曹水溶
液１０ｒｎｔを加えて塩化メチレンで抽出した。

抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（シリカグル、メルク、７７３４、
ルーへキサン−酢酸エチル＋５：１１１による分離精製
操作に賦して表題化合物の油状物０．６９　Ｏｆを得た
。収率９９．６％。

ＮＭ　）？　　（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ　Ｉ　δ　：１．
３−４．２１１０ｆ／、１ ４．６−５．１　＋２Ｈ，１ ７、６−７，８＋　Ｉ　Ｍ　、　ｍ　ｌ参考例　１０ メチル３−オキサ−７−オキツヘデタノエートＨＯハ／
ゾ０Ｈ−ＴＨＰｏハ、ＯＢ アＥＰＯハ♂ゾｏ、、ｃｏ、”− ＩＣＨＣＯＨ ｏ７へ△）　００・０Ｈ・　−一Δ Ｈ ＯＨＣ／”　０△ＣＯ□ＣＭ。

１１　４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン
づ一オール １．４−ブタンノオール５０．Ｏｆ、２．３−ソヒドロ
ピラン１５，２−の混合物に濃塩酸０．２５　ｍｌを加
えて１５°〜７０℃で６０分攪拌した。

次いで炭酸カリウム粉末１．Ｏｖを加えて室温で１０分
攪拌した後、食塩水を加えて塩化メチレンを用いて抽出
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去して得た残分をカラムクロマトグラフィー（シ
リカグル、ルーへキサン：酢酸エチル＋１：１１１によ
る分離精製操作に賦して油状の４−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）ブタン−１−オール２０．５４ｆｔｌ
＆。

収率３５．４％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ−ＴＭＳｌδ： １．３０−２．００　＋１０＃、扉） ２．８５＋ＩＨ，Ｓｌ ３．２５−４．０５１６ｆｆ、ｆｉ１ ４．４５−４．７５　［１Ｈ，ｍ１ ＩＲｖ”””　ｍ−’：３３５０．２９００　。

ａｘ ２８５０．１４４０，１３４０，１１２０゜１０６０．
１０２０，９００，８６０゜２）　メチル７−ヒドａキ
シ−５−オキサヘプタノエート モノヨード酢！５．３４ｒ、テトラヒドロフラン５０−
の溶液にアルゴン気流下で１０％ループチルリチウム、
ルーヘキサン溶ｆＬ１８．４　ｍＦを−２０゜〜０℃、
１０分で加えた後、同温度でさらに２時間攪拌した。別
に４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１
−オール５．０Ｏｆ、テトラヒドロフラン２０ｍ／の溶
液に同じく１０チル−ブチルリチウム溶液を１８．４　
ｍｅを一２０°〜０℃で加えた後、同温度でさらに２時
間攪拌した後、これを先のモノヨード酢酸リチウム溶液
に加えて、ＬＡで〒Ａ曲間坪）ｆｉｌ斧へ 放冷抜水を加えて分液した。水層部に塩酸を加えて酸性
にした後、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去した。得られた残分６．１６　ｆにメタノール６０１
ｎｌを加えて溶解し、さらに塩化アセチル１．９ｄを加
えて３０分加熱還流した。放冷後、メタノールを留去し
て得た残分に重曹水溶液１０ｍｅを加えて酢酸エチルで
抽出した。

抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去した。得られた残分をカラムクロマトグラフィー（シ
リカグル、ルーへキサン：酢酸エチル（２：５１１ｖｃ
よる分離ｎ裏操作に賦してメチル７−ヒドロキシ−３−
オキサヘプタノエートの油状物１．５６ｒを得た。収率
３３．５％。

Ａ’　Ｍ　Ｒ（（’　Ｄ　ＣＬ　ｓ　−７’　Ｍ　Ｓｌ
δ：１．５０−１．８５　（４Ｈ、ｒｎ１ ２．５７＋１＃、、？＋ ５．４５４９０　（４Ｈ，ｆＦＬ） ３．７５１３Ｈ，夕） ４．０９ｔ２Ｈ，ｙｌ ＩＲｖｆＬＬ″’ａｎ−’　：３３３０．２８５０　。

ｍａｘ １７２０．１４２５．１３６０，１２１０゜１１２０．
１０３０ ５）　メチル５−オキサ−７−オキシヘプタノエート Ｎ、Ｎ−ソシクロへキシルカルがソイミド７．６５？、
ツメチルスルホキシド１５−の溶液にメチル７−ヒドロ
キシ−５−オ中すヘプタノエード３．００　ｔ、ツメチ
ルスルホキシド６ｍｇ、　　リン酸０．２２−の溶液を
４０°〜６０℃、２０分で滴加した後、さらに同温度で
３０分攪拌した。

冷却後、重硫酸ナトリウムの水溶液５０ｍ１を１０〜２
０℃、３０分で滴加した後、塩化メチレンで抽出した。

抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去して得た残分をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ルーヘキサン：酢酸エチル（２：１）
ＩＫよる分離精製操作に賦してメチル５−オキサ−７−
オキツヘデタノエートの油状物１．８８９を得た。収率
６五５％。

ＮＭＲ（ＣＤ（１’Ｌ、−ＦＭＳ　）δ：１．７５−２
．１２　（２Ｈ，ｍ１ ２．４５−２．７０　　（２Ｈ，ｍ＋ ３．５７　（２Ｈ、ｔ　　、　！　＝５．９＃ｚ　）３
．７５＋　５Ｂ、＃１ ４．０７＋２Ｈ，、？１ ９．８０　ｔ　１ｊ７　、　ｔ　、　Ｊ　＝１．２Ｈｚ
　）ＩＲνｆｉｌ″’　　ａｍ−’：３０５０〜２４５
０゜ｍａｘ １７１５．１４２０，１２６０，１２００゜１１２５．
９７０ 参考例　１１ メチル７−オキソ−６−チアーヘデタノエート８０△／
ゾ”　　　　ＴＨＰＯ△△１０ＬＯＨＣ”””５へＣＯ
，ＣＭ。

１）　１−クロロ−４−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）ブタン ４−クロａ−１−ブタノ−／ｌ／２５．Ｏｆ％　”ラド
ルエンスルホン酸１　水塩０．４４　ｆ、［化／　ｆレ
ン１００ｍ／の溶液に２，３−ソヒドロビラン１９３８
ｔを０〜５℃、１５分で滴加した後、さらに０゜〜１０
℃、１０分間攪拌した。

ついで重曹水溶液を加えて分液し、水層部をさらに塩化
メチレンで抽出し、先の塩化メチレン層を合して食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
留去した。

得られた残分をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、ルーへキサン：酢酸エチル（１８：１１１による分離
精製操作に賦して１−クロロ−４−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）ブタンの油状物３２．９６９を得た。

収率７４．６俤。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、−ＴＭＳｌδ： １．２０−２．２５＋１（１，ｍ１ １２０−４．２０　＋６Ｈ，７７１１ ４，４６−４，７２（ＩＨ，７＋１１ １ＲＶ　”””　ｃｒｎ−’　：　５０００〜２５００
　。

ｍ、αＸ １４４０．１５４０．１２６０，１１２０゜１０６０．
１０２０，９８０，９００゜８７０．８１０，７２０，
６４０ ２）　メチル７−ヒドロキシ−３−チアヘブタノエート カセイソーダ２．２８？、メタノール５０ｍｇの溶液に
メルカプト酢酸１．８０−を２４°で加えて３０分攪拌
した。ついでその中へ１−クロロ−４−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）ブタンｓ、ｏｏｒ、メタノール１
０ゴの溶液を２１℃、５分で滴下した後さらに１６時間
還流した。

ついでメタノールを留去した抜水を加えて残分を溶解し
、酢酸エチルを加えて分液した。さらに酢酸エチル層を
水で抽出し、得られた水層ｖｃ６Ｎ−塩酸５０ｍ１を加
えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去して残分６．４４ｆを得
た。これをメタノール６０ｒｎｔＫ溶解して塩化アセチ
ル１．９０−を加えて５０分加熱還流した。

放冷後、メタノールを留去して得られた残分に重曹水、
酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して
得た残分をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ル
ーへキサン：酢酸エチル＋１：１１１による分離精製操
作に賦した後さらに真空蒸留してメチル７−ビトロキシ
−６＝チアヘプタノニー）２．８９１を得た。収率６２
，６憾。

１５７）１１４−１１６℃（Ｉ　ＴｏｒｒｌＮＭＲ［Ｃ
ＤＣＺ、−ＴＭＳｌδ： １．５０−１．８６　ｔ４Ｈ，ｍ１ ２．４５（ＩＨ，、？１ ２．６７１．２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝６．８Ｈ１１３，２３＋
２Ｈ，、？＋ ３．５０−３．８５　（２Ｈ、ｍ１ ３．７４［３Ｈ，、ＰＩ Ｉ　Ｒｖ　ｆ”’ｃｍ−’：５３００，２９００゜ａｒ ２８４０．１７１０，１４５０，１２７０゜１１２０．
１０４０，１０２０．１０００５）　メチル７−オキソ
−６−チアヘデタノエート Ｎ　、　Ｎ’−ソシクロへキシルカルブソイミド６．４
１？、ツメチルスルホキシド１３ｒｎｌの溶７（！に、
メチル７−ビトロキシ−６−チアヘプタノエート２．７
７ｒ、ツメチルスルホキシド５ｒｎ１．、リン酸０．１
８ｍＡの溶液を４０’〜６０°Ｃ１１５分で滴加した後
、さらに同温度で６０分撹拌した。

冷却後重硫酸水溶液２０ｍ１を１０°〜２０℃、５０分
で滴加した後、塩化メチレンで抽出した。

塩化メチレン層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残分をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ルーヘキサンニ酢酸エ
チル＋７：２＋　１による分離精製操作に賦してメチル
７−オキソ−３−チアヘプタノエートの油状物２．１８
Ｆを得た。収率７９６％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、−ＴＭＳ　）δ： １．７１−２．１７（１／、７７Ｌ） ２．４３−２．７０　（４＃、ｍ１ ５２２１２Ｈ，、＄’１ ３．７４ｆ３Ｈ，、ｒｌ ９．８０１１Ｂ　、　ｔ　、　／　＝１．２Ｈｚ　）Ｉ
Ｒｖ　ｆ：’：　　ｃＩＩＬ−’：５０５０〜２４００
゜１７１０．１４２０，１２６０．１１１５＋特奸出願
人　　日本医薬品工業株式会社゛ニー。

代　理　人　　弁理士　小田島　平　吉゛外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（ I ） 但し式中 Ｘはハロゲン原子を示し、 Ｒは水素原子もしくは基−ＣＯＯＲ＿３［ここで、Ｒ＿
   ３は直鎖もしくは分枝アルキル基、シクロアルキル基又
   は置換基を有していてもよいベンジル基を示す］を示し
   、 Ｒ＿１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＿２は
   水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ａは炭素原子、酸
   素原子又は硫黄原子を示し、そして式中、２ケ所の■は
   、夫々、単結合もしくは二重結合を示し、５位及び１′
   位間の■が単結合を示す場合にはＱはＯＨであり、５位
   及び１′位間の■が二重結合を示す場合にはＱは水素原
   子である、 で表わされる２−ハロ−２−シクロペンテノン誘導体及
   びその薬学的に許容し得る塩類。 ２、下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（II） 但し式中 Ｘはハロゲン原子を示し、 Ｒは水素原子もしくは基−ＣＯＯＲ＿３［ここで、Ｒ＿
   ３は直鎖もしくは分枝アルキル基、シクロアルキル基又
   は置換基を有していてもよいベンジル基を示す］を示し
   、 Ｒ＿２は水素原子又は水酸基の保護基を示す、で表わさ
   れる２−ハロ−２−シクロペンテノン類と下記式（III
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（III） 但し式中 Ｒ＿１は低級アルキル基を示し、 Ａは炭素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、そして式
   中、■は単結合もしくは二重結合を示す、 で表わされるアルデヒド誘導体とを反応させることを特
   徴とする下記式（ I −１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I −１） 但し式中、 Ｘ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＡは上記したと同義であり
   、 そして式中、２ケ所の■は、夫々、単結合もしくは二重
   結合を示し、５位及び１′位間の■が単結合を示す場合
   にはＱはＯＨであり、５位及び１′位間の■が二重結合
   を示す場合にはＱは水素原子である、 で表わされる２−ハロ−シクロペンテノン誘導体及びそ
   の薬学的に許容し得る塩類の製法。 ３、式（ I −１）中、下記式（ I −１ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（ I −１
   ａ） 但し式中 Ｘはハロゲン原子を示し、 Ｒは水素原子もしくは基−ＣＯＯＲ＿３［ここで、Ｒ＿
   ３は直鎖もしくは分枝アルキル基、シクロアルキル基又
   は置換基を有していてもよいベンジル基を示す］を示し
   、 Ｒ＿１は低級アルキル基を示し、 Ｒ＿２は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ａは炭素
   原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、そして式中、■は
   単結合もしくは二重結合を示す、 で表わされる２−ハロ−２−シクロペンテノン誘導体を
   脱水反応に賦することを特徴とする式（ I −１）中、
   下記式（ I −１ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（ I −１
   ｂ） 但し式中 Ｘ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ａ及び■は上記したと同義、
   で表わされる２−ハロ−５−アルキリデン−２−シクロ
   ペンテノン誘導体及びその薬学的に許容し得る塩類の製
   法。 ４、式（ I −１）中、下記式（ I −１ａｂ）▲数式、
   化学式、表等があります▼・・・・（ I −１ａｂ） 但し式中 Ｘはハロゲン原子を示し、 Ｒは水素原子もしくは基−ＣＯＯＲ＿３［ここで、Ｒ＿
   ３は直鎖もしくは分枝アルキル基、シクロアルキル基又
   は置換基を有していてもよいベンジル基を示す］を示し
   、 Ｒ＿１は低級アルキル基を示し、 Ｒ＿２は水酸基の保護基を示し、 Ａは炭素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、そして式
   中、２ケ所の■は、夫々、単結合もしくは二重結合を示
   し、５位及び１′位間の■が単結合を示す場合にはＱは
   ＯＨあり、 ５位及び１′位間の■が二重結合を示す場合にはＱは水
   素原子である、 で表わされる２−ハロ−２−シクロペンテノン誘導体を
   脱保護基反応に賦することを特徴とする下記式（ I −
   ２） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（ I −２
   ） 但し式中 Ｘ、Ｒ、Ｒ＿１、、Ａ及び■は上記したと同義、で表わ
   される２−ハロ−２−シクロペンテノン誘導体及びその
   薬学的に許容し得る塩類の製法。 ５、下記式（ I −２） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（ I −２
   ） 但し式中、 Ｘはハロゲン原子を示し、 Ｒは水素原子もしくは基−ＣＯＯＲ＿３［ここで、Ｒ＿
   ３は直鎖もしくは分枝アルキル基、シクロアルキル基又
   は置換基を有していてもよいベンジル基を示す］を示し
   、 Ｒ＿１は低級アルキル基を示し、 Ａは炭素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、そして式
   中、２ケ所の■は、夫々、単結合もしくは二重結合を示
   し、５位及び１′位間の■が単結合を示す場合にはＱは
   ＯＨであり、５位及び１′位間の■が二重結合を示す場
   合にはＱは水素原子である、 で表わされる２−ハロ−２−シクロペンテノン誘導体を
   加水分解反応に賦することを特徴とする下記式（ I −
   ３） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ・・・・（ I −
   ３） 但し式中 Ｘ、Ｒ、Ａ及び■は上記したと同義、 で表わされる２−ハロ−２−シクロペンテノン誘導体及
   びその薬学的に許容し得る塩類の製法。