CN101074226A - 多佐胺中间体3－(2－巯基噻吩)丁酸新的合成方法 - Google Patents

多佐胺中间体3－(2－巯基噻吩)丁酸新的合成方法 Download PDF

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卫永刚
田兆桐
张秋越
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BEIJING JHYB PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
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Abstract

本发明涉及了新的改进工艺合成盐酸多佐胺中间体3－(2－巯基噻吩)丁酸的方法。该法通过2－溴噻吩同镁，碘以及沉降硫，在THF溶液中反应生成巯基噻吩的格氏试剂，然后将此格氏试剂在一定条件下与巴豆酸回流反应得到目标产物，收率达到98％，该制备方法操作简捷，宜于工业化生产。

Description

多佐胺中间体3-(2-巯基噻吩)丁酸新的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体制备领域，具体涉及一种3-(2-巯基噻吩)丁酸的新的制备工艺，该化合物可以用来制备治疗青光眼用药盐酸多佐胺。
背景技术
青光眼是一种由眼内压过高引起的眼球病变，如果不治疗可能会导致视力下降，甚至失明。目前许多眼科专家都认为眼球压力过高是青光眼的早期症状。一般认为控制青光眼的起病和发展是通过控制眼内压升高来完成治疗的。盐酸多佐胺，中文名称为(4S，6S)-4-(乙氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰基-7，7-二氧盐酸盐，结构如下式：
Figure A20071009058400031
                             盐酸多佐胺
其为一种在眼内压升高治疗中有用的芳香磺酰胺化合物，是第一个获得FDA批准的局部眼用碳酸酐酶抑制剂，有较强的降IOP作用。本专利即描述了一种适宜工业化生产的制备盐酸多佐胺重要中间体，即3-(2-巯基噻吩)丁酸的方法。
已经公开的3-(2-巯基噻吩)丁酸的制备方法主要有如下3种：
(1)专利US4797413中描述了如下的制备方法：
Figure A20071009058400032
其中M为三乙胺或氢化锂，优选为三乙胺；R1，R2，R3均表示C1～C3的烷基或氢，特别当R1，R3为氢，R2为甲基时，反应目标化合物为3-(2-巯基噻吩)丁酸。
该方法中的主要缺点在于起始原料2-巯基噻吩的稳定性差，易被氧化，从而生成副产物，影响反应收率，所以在以其为原料制备3-(2-巯基噻吩)丁酸的过程中，对反应条件要求苛刻；且2-巯基噻吩成本较高，导致制备盐酸多佐胺的成本过高，所以该方法不宜于工业化生产。
(2)专利US2006142595中公开了以性质稳定，成本较低的2-卤代噻吩为原料合成3-(2-巯基噻吩)丁酸，合成方法如下所示：
Figure A20071009058400041
其中X表示卤素(Cl，Br，I)，优选为Br。
该方法反应操作复杂，步骤较多，且由于每步反应皆有损耗，致使耗用原料较多，此路线不够经济合理。
基于以上论述，有必要开发一种简单有效，宜于操作的，用于制备高纯度、低成本的多佐胺中间体3-(2-巯基噻吩)丁酸的方法。
发明内容
本发明涉及式I的化合物的一种制备方法，由于采用易得原料，缩短反应步骤，因此降低了单位产量终产品的成本。
                                    式I
其中R表示C1～C3的烷基，特别地，当R为C1的烷基时，目标化合物为3-(2-巯基噻吩)丁酸。
该化合物的制备方法如下所示：
Figure A20071009058400043
     式II                                        式IV                                      式I
其中R表示C1～C3的烷基，特别地，当R为C1的烷基时，目标化合物为3-(2-巯基噻吩)丁酸；X表示卤素(Cl，Br，I)，优选为Br。
本发明的一般操作过程为：首先按照专利US2006142595所述的方法，制备式IV的化合物，将IV的化合物溶于非质子性溶剂中。向前所述的溶剂中滴加式III化合物与非质子性溶剂的混合物，控制滴加的速度和反应体系的温度，进而达到使之反应完全生成式I化合物的目的。其中所述的非质子性溶剂为醚类或四氢呋喃，优选为四氢呋喃。特别地，当R为C1的烷基时，目标化合物为3-(2-巯基噻吩)丁酸，该化合物为制备盐酸多佐胺的关键中间体。
本发明的制备方法有以下两种特点：
(1)所有的化学反应均为常见、简单的反应，原料价廉易得，操作简单易控，可应用于工业化生产；
(2)缩短了以往报道制备式IV的反应步骤，减少损耗，节省原料，可以较大地降低制备该化合物的成本，从而降低了制备一种青光眼治疗用药盐酸多佐胺的成本。
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例
实施例1  3-(2-巯基噻吩)丁酸的制备
安装好玻璃仪器，氮气保护，加入750毫升的THF，加热，在搅拌下加入48克镁屑，5克碘，加热到约75℃开始回流，在回流下，缓慢滴加81.5克2-溴噻吩和500毫升四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后保持回流状态搅拌4小时。
将反应液降温到室温停止搅拌，静置后将上清液倒入另一个同样干燥好的三口瓶中，氮气保护，在冰浴条件下，分三批加入38克沉降硫，温度保持在-5℃～5℃，加完毕使反应体系自然升至室温(15℃～25℃)，之后保持该温度搅拌20小时。
向反应体系中滴加172克巴豆酸和250毫升四氢呋喃的混合溶液，控制温度在低于20℃下搅拌1小时，旋干溶剂后得黄色油状物233克，收率为99％。

Claims (7)

1.一种制备下式化合物I的制备方法：
Figure A2007100905840002C1
其特征在于：将通式II的化合物：
Figure A2007100905840002C2
式中X代表：卤素(Cl，Br，I)，优选为Br。
与通式III的化合物：
Figure A2007100905840002C3
式中R代表：烷基，(CH2)n-，其中n＝1～3，特别地，当n＝1时，目标化合物为3-(2-巯基噻吩)丁酸。
在一定条件下，与镁、碘、沉降硫，在非质子性有机溶剂中进行反应，得到式I的化合物。
2.根据权利要求1中，非质子性有机溶剂为醚类或四氢呋喃，优选四氢呋喃。
3.根据权利要求1中所述的方法，依次加入式II的化合物，镁，碘，沉降硫，式III化合物，在权利要求2所述的有机溶剂中进行反应。
4.根据权利要求1中所述的方法，式II化合物与镁、碘的反应温度为75℃～85℃。
5.根据权利要求1中所述的方法，加入沉降硫的温度为-5℃～5℃，与沉降硫反应的温度为15℃～25℃。
6.根据权利要求1中所述的方法，与式III反应温度为75℃～85℃
7.根据权利要求1中所述的方法，反应时间为18～24小时。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101735209B (zh) * 2008-11-12 2012-01-11 上海百灵医药科技有限公司 手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法
CN111087383A (zh) * 2019-12-20 2020-05-01 贵州省欣紫鸿药用辅料有限公司 一种2-巯基噻吩的生产方法

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Addressee: Tian Zhaotong

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PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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