CN101307064A - 硫酸头孢喹肟的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种动物专用头孢类抗生素硫酸头孢喹肟的制备方法。该方法包括以下步骤:A.制备7-氨基头孢喹肟:三甲基碘硅烷与5,6,7,8-四氢喹啉进行反应,反应产物再与7-氨基头孢烷酸反应,制得7-氨基头孢喹肟;B.制备硫酸头孢喹肟:将7-氨基头孢喹肟以硫酸溶解,并脱色后,再与AE活性酯反应,经萃取、抽滤、淋洗、干燥后,即得硫酸头孢喹肟。本发明以工业上广泛使用的价廉易得的7-ACA为原料,而不是使用质量不稳定的头孢噻肟酸,同时反应条件温和,操作简单,减少了重要中间体5,6,7,8-四氢喹啉用量,产品质量大幅度提高,收率64.1%,纯度99.7%,适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种动物专用的药物的制备方法,具体地说,本发明是一种硫酸头孢喹肟的制备方法。
背景技术
目前,头孢类抗生素做为一种新型的专用抗生素,具有广谱、高效、低毒、低残留的优点,可直接用于动物保健。中国专利申请第200610048424.0号公开(公开日2008年1月23日)了一种制备硫酸头孢喹诺的方法。该方法以头孢噻肟酸为原料与四氢喹啉反应,得到产物头孢喹诺后,经萃取,活性炭脱色后与硫酸在乙醇溶液中反应得到最终产物硫酸头孢喹诺。但目前头孢噻肟酸的质量尚不稳定,因而生产成本也比较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫酸头孢喹肟(Cefquinome Sulfate)的制备方法。该制备方法原料易得、成本较低、产率较高、无环境污染,适合于大规模的工业化生产。
为了方便地进行说明,首先介绍本发明中涉及的主要化合物:
7-氨基头孢烷酸,也简称为“7-ACA”,7-aminocephalosporanicacid,是本发明的主要原料。
7-氨基头孢喹肟,也简称为“7-ACQ”,是本发明的重要中间体。
AE-活性酯,又名氨噻肟活性硫酯、巯基杂环活性酯,CAS登记号:80756-85-0,化学名为2-(2-氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑。
为了达到上述的本发明的目的,本发明采用以下技术方案:
一种硫酸头孢喹肟的制备方法,包含以下步骤:
A.制备7-氨基头孢喹肟
三甲基碘硅烷与5,6,7,8-四氢喹啉进行反应,反应产物再与7-氨基头孢烷酸反应,制得7-氨基头孢喹肟;
三甲基碘硅烷与5,6,7,8-四氢喹啉、7-氨基头孢烷酸、AE活性酯四者之间的摩尔比是4.8~5.2∶5.9~6.2∶1∶0.55~0.65。优先选择以下比例:三甲基碘硅烷与5,6,7,8-四氢喹啉、7-氨基头孢烷酸、AE活性酯四者之间的摩尔比是5.0∶6.08∶1∶0.60。
三甲基碘硅烷与5,6,7,8-四氢喹啉的反应产物与7-氨基头孢烷酸反应后,添加水与乙醇的混合溶剂并搅拌,经抽滤、洗涤、干燥后制得7-氨基头孢喹肟。所述乙醇与水的混合溶剂的比例为5~10∶1,以体积计。更优选地,乙醇与水的体积比例为7∶1。
B.制备硫酸头孢喹肟
将7-氨基头孢喹肟以硫酸溶解,并脱色后,再与AE活性酯反应,经萃取、抽滤、淋洗、干燥后,即得。
上述的萃取步骤中,是以乙酸乙酯进行两次萃取,并以硫酸调节pH值至1~2。
本发明反应得到的硫酸头孢喹肟,经分析仪器检测,与硫酸头孢喹肟的理论值是一致的。
本发明具有如下的优点:
本发明制得的头孢喹肟,作为广谱、高效的第四代动物专用抗生素,对治疗奶牛乳房炎和牛、猪等呼吸系统疾病具有良好治疗效果,且毒性小,无残留。本发明采用创新性的原料药生产工艺,以工业上广泛使用的价廉易得的7-ACA为原料,而不是使用质量不稳定的头孢噻肟酸,同时反应条件温和,操作简单,减少了重要中间体5,6,7,8-四氢喹啉用量,产品质量大幅度提高,收率64.1%,纯度99.7%,适宜工业化生产。
具体实施方式
实施例1
一、7-氨基头孢喹肟的制备
在氮气保护下,250ml干燥的四口烧瓶中装入100ml二氯甲烷,冷却至0℃,加入9ml(0.0625mol)三甲基碘硅烷,保持在0℃以下滴加9ml(0.076mol)5,6,7,8-四氢喹啉,滴完后搅拌30min。加入3.4g(0.0125mol)7-ACA,升温回流反应2h,冷却至5℃。滴加100mlC2H5OH/H2O=7∶1(体积比)的混合溶剂,搅拌4h。抽滤,滤饼用50ml冷二氯甲烷和50ml冷丙酮洗涤,真空干燥,得浅黄色结晶4.97g,收率81.0%。
二、硫酸头孢喹肟制备
向100ml三口烧瓶中装入40ml四氢呋喃,20ml水,加入2.45g(0.005mol)7-ACQ,滴加硫酸至7-ACQ溶解,加活性炭搅拌脱色30分钟。抽滤,滤液冷却到0~5℃,滴加三乙胺至PH=7~8,分批加入2.64g(0.0075mol)AE活性酯,边加边用三乙胺控制PH=7~8,加完后搅拌30min,缓慢升温到25℃左右,搅拌反应4h,至反应液澄清。用30ml乙酸乙酯分两次萃取,合并水相用活性炭脱色,冷却到5℃左右,用20%硫酸调节PH到1~2。滴加乙醇至出现大量晶体,滴完后搅拌2h,冷却抽滤,用冰乙醇淋洗,真空干燥,得白色晶体2.39g,收率64.1%,纯度99.7%(HPLC归一化法)。元素分析(C23H24N6O5S2·H2SO4·H2O)理论值(实测值,%):C 42.81(42.78);H 4.34(4.30);N 13.03(13.04);S 14.91(14.83)。
实施例2
一、7-氨基头孢喹肟的制备
在氮气保护下,250ml干燥的四口烧瓶中装入80ml二氯甲烷,冷却至0℃,加入9ml(0.0625mol)三甲基碘硅烷,保持在5℃以下滴加8.5ml(0.072mol)5,6,7,8-四氢喹啉,滴完后搅拌30min。加入3.4g(0.0125mol)7-ACA,升温回流反应2h,冷却至5℃。滴加100mlC2H5OH/H2O=5∶1(体积比)的混合溶剂,搅拌4h。抽滤,滤饼用50ml冷二氯甲烷和50ml冷丙酮洗涤,真空干燥,得浅黄色结晶4.88g,收率79.5%。
二、硫酸头孢喹肟制备
向100ml三口烧瓶中装入40ml四氢呋喃,20ml水,加入2.45g(0.005mol)7-ACQ,滴加硫酸至7-ACQ溶解,加活性炭搅拌脱色30分钟。抽滤,滤液冷却到0~5℃,滴加三乙胺至PH=7~8,分批加入2.29g(0.0065mol)AE活性酯,边加边用三乙胺控制PH=7~8,加完后搅拌30min,缓慢升温到25℃左右,搅拌反应5h,至反应液澄清。用30ml乙酸乙酯分两次萃取,合并水相用活性炭脱色,冷却到5℃左右,用20%硫酸调节PH到1~2。滴加乙醇至出现大量晶体,滴完后搅拌2h,冷却抽滤,用冰乙醇淋洗,真空干燥,得白色晶体2.34g,收率62.8%,纯度99.8%(HPLC归一化法)。元素分析(C23H24N6O5S2·H2SO4·H2O)理论值(实测值,%):C 42.80(42.78);H 4.33(4.30);N 13.02(13.04);S 14.90(14.83)。
以上对本发明所提供的硫酸头孢喹肟的制备方法进行了详细介绍,本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想;同时,对于本领域的一般技术人员,依据本发明的思想,在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处,综上所述,本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (7)
1.一种硫酸头孢喹肟的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:
A.制备7-氨基头孢喹肟
三甲基碘硅烷与5,6,7,8-四氢喹啉进行反应,反应产物再与7-氨基头孢烷酸反应,制得7-氨基头孢喹肟;
B.制备硫酸头孢喹肟
将7-氨基头孢喹肟以硫酸溶解,并脱色后,再与AE活性酯反应,经萃取、抽滤、淋洗、干燥后,即得。
2.如权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法,其特征在于:三甲基碘硅烷与5,6,7,8-四氢喹啉、7-氨基头孢烷酸、AE活性酯四者之间的摩尔比是4.8~5.2∶5.9~6.2∶1∶0.55~0.65。
3.如权利要求2所述的硫酸头孢喹肟的制备方法,其特征在于:三甲基碘硅烷与5,6,7,8-四氢喹啉、7-氨基头孢烷酸、AE活性酯四者之间的摩尔比是5.0∶6.08∶1∶0.60。
4.如权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法,其特征在于:所述的步骤A中,三甲基碘硅烷与5,6,7,8-四氢喹啉的反应产物与7-氨基头孢烷酸反应后,添加乙醇与水的混合溶剂并搅拌,经抽滤、洗涤、干燥后制得7-氨基头孢喹肟。
5.如权利要求4所述的硫酸头孢喹肟的制备方法,其特征在于,所述乙醇与水的混合溶剂的比例为5~10∶1,以体积计。
6.如权利要求4或5所述的硫酸头孢喹肟的制备方法,其特征在于:所述的混合溶剂中,乙醇与水的比例为7∶1,以体积计。
7.如权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法,其特征在于:步骤B中所述的萃取,是以乙酸乙酯进行两次萃取,并以硫酸调节pH值至1~2。
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