CN102002058A - 硫酸头孢喹肟的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种动物专用抗生素原料药合成新工艺，特别涉及一种硫酸头孢喹肟的合成新方法，以GCLE为起始原料，C-3位氯甲基中氯由碘取代后，与5，6，7，8-四氢喹啉反应，通过制得中间体(7)，在五氯化磷和苯酚作用下先后脱去C-7位氨基保护和C-4位羧基保护，在三乙胺存在下与AE-活性酯反应，制得硫酸头孢喹肟。有效解决了原工艺路线反应条件要求苛刻，反应体系复杂，分离纯化困难，产品纯度和色泽均不理想等难题，本发明工艺简单，反应条件温和，收率高，成本低，质量高，原辅料价廉易得，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种动物专用抗生素原料药合成新工艺，特别涉及一种硫酸头孢喹肟的合成新方法
背景技术
头孢喹肟是德国赫斯特公司于20世纪80年代开发的第四代动物专用头孢类抗生素，于1993年首次批准上市，具有抗菌谱广、抗菌活性强、吸收快、低毒性、低残留等特点，是国家二类新兽药。为了克服了前三代头孢类抗生素对革兰氏阳性菌效能强，对阴性菌作用相对较弱的缺点，动物专用第四代头孢菌素类抗生素头孢喹肟具有吸收快，达峰时间短，生物利用度较高的特点。鉴于第四代头孢类抗生素以其强抗菌活性、高治愈率、低复发性，国内外市场的需求量将日益扩大。
目前，头孢喹肟的合成路线文献报道主要有两条。其共同点都是以7-ACA为起始原料，不同点是与5，6，7，8-四氢喹啉和氨噻肟酸(或其活性物质)反应顺序不同。其合成路线如下所示：
线路一：
线路二：
美国专利US4845087公开了一种头孢喹肟的合成方法：7ACA的7-位氨基先与氨噻肟酸(或其活性物质)(2)反应，生成头孢噻肟酸(4)，然后在三甲基碘硅烷、N-甲基-N-三甲基硅基三氟乙酰胺和三甲基碘硅烷或碘化钾的作用下，与5，6，7，8-四氢喹啉(3)反应得到产物头孢喹肟(1)。目前，头孢喹肟的生产主要采用这一合成路线。但是这条线路中，用N-甲基-N-三甲基硅基三氟乙酰胺做烷硅化反应试剂，试剂价格太高，并且步骤繁琐，在同一反应中先后使用了两种溶剂，增加了无水无氧条件下反应操作的难度。
美国专利US4667028公开了一种头孢喹肟的合成方法：7-ACA的3-位乙酰氧基在三甲基碘硅烷作用下与(3)反应，制得(5)，然后和氨噻肟酸(或其活性物质)(2)反应得到产物头孢喹肟(1)。在这条线路中，使用了相对于7-ACA约5倍量的三甲基碘硅烷和将近6倍量的5，6，7，8-四氢喹啉，大大增加了成本，且反应过程中生成了大量的副产物，增加了后续的分离提纯困难。
中国专利CN 101108858A公开了一种制备硫酸头孢喹诺的方法，以头孢噻肟酸为原料与四氢喹啉反应，得到产物头孢喹诺后，经萃取，活性炭脱色后与硫酸在乙醇溶液中反应得到最终产物硫酸头孢喹诺。
以7-ACA为起始原料制备头孢喹肟，需要对其C-4和C-7位进行保护，C-3乙酰氧基用碘置换形成活化基团后再亲核取代。反应过程中使用三甲基碘硅烷等，反应条件要求苛刻，反应体系复杂，分离纯化困难，因此产品纯度和色泽均不理想。
GCLE，7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，是继7-ACA、7-ADCA之后的又一合成头孢类药物的母核，可代替7-ACA用于制备头孢菌素，其C-3位为-CH2Cl，可以以此为先导化合物，制得C-3位含双键、硫甲基、氮甲基等的一系列头孢类药物。GCLE C-3位上的氯增加了反应活性，且C-4位羧基、C-7位氨基已被保护，在C-3位反应时可减少副反应发生，所得产品纯度高，外观颜色好。GCLE以价格低廉的青霉素G钾盐为起始原料制备，产品成本低，价格仅为7-ACA价格的60％左右。GCLE由日本大冢化学株式会社最早研制生产，至今已有十多年的历史，近年来国内GCLE的合成生产技术已经非常成熟，加上国内青霉素产能的不断扩张和发酵技术方面的较大优势，GCLE价格大幅度下降。目前不仅供应国内使用，还大量出口。GCLE合成头孢类药物显示出较强的质量和成本优势。
发明内容
为解决现有头孢喹肟合成过程中存在的诸多不足之处，本发明的发明人采用GCLE为起始原料，C-3位氯甲基中氯由碘取代后，与5，6，7，8-四氢喹啉反应，制得中间体(7)，在五氯化磷和苯酚作用下先后脱去C-7位氨基保护和C-4位羧基保护，在三乙胺存在下与AE-活性酯反应，制得硫酸头孢喹肟。有效解决了原工艺路线反应条件要求苛刻，反应体系复杂，分离纯化困难，产品纯度和色泽均不理想等难题。本发明工艺简单，反应条件温和，收率高，成本低，质量高，原辅料价廉易得，适合工业化生产。
本发明所述的制备方法，主要采用GCLE为起始原料，C-3位氯甲基由碘取代后，与5，6，7，8-四氢喹啉反应，制得中间体(7)，在五氯化磷和苯酚作用下先后脱去C-7位氨基保护和C-4位羧基保护，在三乙胺存在下与AE-活性酯反应，加硫酸和乙醇结晶，制得硫酸头孢喹肟(1)。其制备的反应式如下：
上述反应的具体步骤如下：
1)向反应釜中加入有机溶剂、GCLE和KI(碘化钾)，其中GCLE和KI的摩尔比为1∶1.1，于室温下搅拌反应3～5小时(TLC监控反应)，降温至-10℃以下，滴加5，6，7，8-四氢喹啉/有机溶剂的混合液，搅拌反应3小时，滴加异丙醚，析出固体，抽滤，洗涤，真空干燥，得到化合物(7)；
2)将化合物(7)加至二氯甲烷中，搅拌，冷却至0℃，滴加有机碱，加毕降温至-10℃，滴加五氯化磷/二氯甲烷溶液，保持反应液-10℃反应1小时，再滴加甲醇/苯酚的混合液，搅拌3～5小时(TLC监测)。向其中加入冷水进行萃取，分相，有机相再用水萃取，合并水相，溶剂萃取，活性炭脱色，过滤，滤液用25～28％，氨水调pH至2.0～2.5，丙酮析晶，冰盐浴搅拌养晶1小时后，过滤并干燥得到化合物(8)；
3)将上述化合物(8)加至有机溶剂中，冰盐浴降温至5℃以下滴加有机碱至溶清，再加入1.1倍化合物(8)物质量的氨噻肟侧链活性酯，搅拌反应2小时，加入纯水萃取两次，合并水相，加入EDTA-2Na，活性炭，搅拌5分钟，过滤，加硫酸调pH1.5，滴加乙醇析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到硫酸头孢喹肟。
其中所述步骤1)中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈中的一种或任意两者的混合，优选二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液；
所述步骤1)中降温至-10℃以下，优选的，降温至-15℃～-10℃；
所述步骤1)中5，6，7，8-四氢喹啉/有机溶剂的比例为1∶5～1∶10(g∶V)，优选的，所述步骤1)中5，6，7，8-四氢喹啉/有机溶剂的比例为1∶8(g∶V)；
所述步骤2)中有机碱为吡啶、甲基吡啶、三乙胺中的一种或任意两者的混合，优选吡啶；
所述步骤2)中五氯化磷/二氯甲烷溶液的比例为1∶5～1∶10(g∶V)，优选1∶8(g∶V)；
所述步骤2)中甲醇/苯酚溶液的比例为0.5∶1～2∶1(V∶V)，优选1∶1(V∶V)；
所述步骤2)中萃取溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯，优选乙酸丁酯；
所述步骤3)中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈中的一种或任意两者的混合，优选二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液；
所述步骤3)中冰盐浴降温至5℃以下，优选0℃～5℃；
所述步骤3)中有机碱为吡啶、甲基吡啶、三乙胺中的一种或任意两者的混合，优选三乙胺。
通过上述的方法，由于GCLE中C-3位氯甲基的存在，只要原位置换碘后，即可与5，6，7，8-四氢喹啉反应，且其C-4、C-7位已被保护，使C-3位进行的反应专一，副反应少，产品收率高、质量好。C-3位与5，6，7，8-四氢喹啉进行亲核取代后析晶，此步得以纯化；而后脱去C-7位氨基保护和C-4位羧基保护，在三乙胺存在下与AE-活性酯反应，制得硫酸头孢喹肟。有效解决了原工艺路线反应条件要求苛刻，反应体系复杂，分离纯化困难，产品纯度和色泽均不理想等难题。本发明工艺简单，反应条件温和，收率高，成本低，质量高，原辅料价廉易得，适合工业化生产。
附图说明
附图1为本发明实施例2制备的硫酸头孢喹肟产品的红外光谱图；
附图2为本发明实施例2制备的硫酸头孢喹肟产品的核磁共振光谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所述仅为本发明的若干个具体实施形式，对于本领域普通技术人员来说，还可以作出许多变形与改进。所有未超出权利要求所述的变形或改进均应视为本发明的范围。。
实施例1：
(1)7-苯乙酰胺基-3-[(5，6，7，8-四氢喹啉)甲基]-头孢烷酸对甲氧基苄酯卤化物(7)的制备
将10g GCLE和3.75g KI加至50ml二氯甲烷中，于室温下搅拌反应3～5小时(TLC监控反应)。降温至-10℃以下，滴加5，6，7，8-四氢喹啉/二氯甲烷2.67g/15ml的混合液，搅拌反应3小时，滴加80ml异丙醚，析出固体，抽滤，洗涤，真空干燥，得到化合物11.05g，收率92％，HPLC检测纯度(≥80％)。
(2)7-氨基-3-[(5，6，7，8-四氢喹啉)甲基]-头孢烷酸卤化物(8)的制备
将化合物(7)10g(未精制)加至50ml二氯甲烷中，搅拌，冷却至0℃，滴加2.1ml吡啶，加毕，降温至-10℃，滴加5.6g五氯化磷/30ml二氯甲烷溶液，保持-10℃反应1小时。滴加甲醇/苯酚20ml/30ml的混合液，搅拌3～5小时(TLC监测)。向其中加入冷水20ml进行萃取，分相，有机相再用5ml水萃取，合并水相，乙酸乙酯萃取，用活性炭脱色，过滤，滤液用25～28％的氨水调pH至2.0～2.5，丙酮析晶，冰浴搅拌养晶1小时，过滤，干燥，得到类白色固体3.09g，收率52.25％，HPLC检测纯度(≥90％)。
(3)硫酸头孢喹肟的制备
将化合物(8)2.5g加至20ml二氯甲烷中，控制温度5℃以下，滴加三乙胺至溶清。加入AE-活性酯2.8g，搅拌反应2小时。加入纯水萃取两次，合并水相，加入EDTA-2Na，活性炭，搅拌5分钟，过滤，加硫酸调pH1.5，滴加乙醇析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到硫酸头孢喹肟3.40g，收率75.04％。
实施例2：
(1)7-苯乙酰胺基-3-[(5，6，7，8-四氢喹啉)甲基]-头孢烷酸对甲氧基苄酯卤化物(7)的制备
将10g GCLE和3.75g KI加至40ml丙酮中，于室温下搅拌反应3～5小时(TLC监控反应)。降温至-10℃以下，滴加5，6，7，8-四氢喹啉/丙酮2.67g/25ml的混合液，搅拌反应3小时，滴加80ml异丙醚，析出固体，抽滤，洗涤，真空干燥，得到化合物11.13g，收率92.7％，HPLC检测纯度(≥80％)。
(2)7-氨基-3-[(5，6，7，8-四氢喹啉)甲基]-头孢烷酸卤化物(8)的制备
将化合物(7)10g(未精制)加至50ml二氯甲烷中，搅拌，冷却至0℃，滴加3.27ml三乙胺，加毕，降温至-10℃，滴加5.6g五氯化磷/50ml二氯甲烷的溶液，控温-10℃反应1小时。滴加甲醇/苯酚60ml/30ml的混合液，搅拌反应3～5小时(TLC监测)。加入冷水20ml进行萃取，分相，有机相再用5ml水萃取，合并水相，乙酸乙酯萃取，用活性炭脱色，过滤，滤液用25～28％氨水调pH至2.0～2.5，丙酮析晶，冰浴搅拌养晶1小时后，过滤并干燥得到类白色固体3.12g，收率52.83％，HPLC检测纯度(≥90％)。
(3)硫酸头孢喹肟的制备
将化合物(8)2.5g加至20ml乙腈中，控温5℃以下，滴加三乙胺至溶清，再加入氨噻肟侧链活性酯2.8g，搅拌反应2小时，加入纯水萃取两次，合并水相，加入EDTA-2Na，活性炭，搅拌5分钟，过滤，加硫酸调pH1.5，滴加乙醇析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到硫酸头孢喹肟3.45g，收率76.14％。
产品硫酸头孢喹肟的红外光谱如图1，其特征峰数据如下表所示：
表1 硫酸头孢喹肟样品的IR谱各吸收峰归属
(1)2784cm-1为喹啉环吡啶胺盐的N-H伸缩振动吸收，说明结构中含有喹啉环吡啶胺盐。
(2)3548cm-1为胺基的N-H伸缩振动吸收，1643cm-1为胺基的N-H变形振动吸收，说明结构中含有胺基。
(3)3405cm-1、3187cm-1为酰亚胺的NH伸缩振动吸收，1673cm-1、1546cm-1分别为酰亚胺Ⅰ和酰亚胺Ⅱ吸收，说明结构中含有酰亚胺基团。
(4)1797cm-1为四元环酰胺的C＝O伸缩振动吸收，说明结构中含有四元环酰胺基团。
(5)1033cm-1为甲基肟C-O-N伸缩振动吸收，说明结构中含有甲基肟基团。
(6)1546cm-1、1367cm-1为羧酸C＝O伸缩振动吸收，说明结构中含有羧酸基团。
(7)1106cm-1、1033cm-1为硫酸根S＝O伸缩振动吸收，说明结构中含有硫酸根。
(8)3048cm-1为喹啉环CH的伸缩振动吸收，1610cm-1、1483cm-1为喹啉环的C＝C、C＝N双键吸收，802cm-1、744cm-1为喹啉环的CH变形振动吸收，说明结构中含有喹啉环。
(9)3131cm-1为噻唑环CH的伸缩振动吸收，1610cm-1、1483cm-1为噻唑环的C＝C、C＝N双键吸收，854cm-1为噻唑环的CH变形振动吸收，说明结构中含有噻唑环。
(10)2940cm-1、2873cm-1为亚甲基、甲基CH的伸缩振动吸收，1438cm-1、1367cm-1为亚甲基、甲基CH的变形振动吸收，说明结构中含有亚甲基、甲基。
产品硫酸头孢喹肟的核磁共振H谱如图2，其特征峰数据如下表所示：
表2硫酸头孢喹肟样品的核磁共振H谱各吸收峰归属
1H谱显示有14组氢，由低场到高场氢的积分比例分别为1∶1∶1∶1∶2∶1∶1∶1∶1∶1∶3∶2∶4∶4，与硫酸头孢喹肟的结构相符。
实施例3
(1)7-苯乙酰胺基-3-[(5，6，7，8-四氢喹啉)甲基]-头孢烷酸对甲氧基苄酯卤化物(7)的制备
将10g GCLE和3.75g KI加至40ml二氯甲烷中，于室温下搅拌反应3～5小时(TLC监控反应)，降温至-10℃以下，滴加5，6，7，8-四氢喹啉/丙酮2.67g/21ml(g∶V)混合液，搅拌反应3小时，滴加80ml异丙醚，析出固体，抽滤，洗涤，真空干燥，得到化合物11.38g，收率94.8％，HPLC检测纯度(≥80％)。
(2)7-氨基-3-[(5，6，7，8-四氢喹啉)甲基]-头孢烷酸卤化物(8)的制备
将化合物(7)10g(未精制)加至50ml二氯甲烷中，搅拌，冷却至0℃，滴加3.27ml三乙胺，加毕，冷却至-10℃，滴加5.6g五氯化磷/45ml二氯甲烷溶液，保持-10℃反应1小时。滴加甲醇/苯酚30ml/30ml的混合液，搅拌3～5小时(TLC监测)。向其中加入冷水20ml进行萃取，分相，有机相再用5ml水萃取，合并水相，乙酸丁酯萃取，用活性炭脱色，过滤，滤液用25～28％氨水调pH至2.0～2.5，丙酮析晶，冰浴搅拌养晶1小时，过滤，干燥，得到类白色固体3.32g，收率56.25％，HPLC检测纯度(≥90％)。
(3)硫酸头孢喹肟的制备
将化合物(8)2.5g加至20ml二氯甲烷中，控温0～5℃，滴加三乙胺至溶清，加入氨噻肟侧链活性酯2.8g，搅拌反应2小时，加入纯水萃取两次，合并水相，加入EDTA-2Na，活性炭，搅拌5分钟，过滤，加硫酸调pH1.5，滴加乙醇析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到硫酸头孢喹肟3.55g，收率78.21％。
Claims (7)
1.一种硫酸头孢喹肟的合成方法，其特征在于：采用GCLE为起始原料制备，步骤如下：
1)向反应釜中加入有机溶剂、GCLE和碘化钾，于室温及TLC监控反应下搅拌反应3～5小时，降温至-10℃以下，滴加5，6，7，8-四氢喹啉/有机溶剂的混合液，搅拌反应3小时，滴加异丙醚，析出固体，抽滤，洗涤，真空干燥，得到化合物(7)；
2)将化合物(7)加至二氯甲烷中，搅拌，冷却至0℃，滴加有机碱，加毕降温至-10℃，滴加五氯化磷/二氯甲烷溶液，保持反应液-10℃反应1小时，再滴加甲醇/苯酚的混合液，TLC监测下搅拌3～5小时，向其中加入冷水进行萃取，分相，有机相再用水萃取，合并水相，溶剂萃取，活性炭脱色，过滤，滤液用25～28％氨水调pH至2.0～2.5，丙酮析晶，冰盐浴搅拌养晶1小时后，过滤并干燥得到化合物(8)；
3)将上述化合物(8)加至有机溶剂中，冰盐浴降温至5℃以下滴加有机碱至溶清，再加入1.1倍化合物(8)物质量的氨噻肟侧链活性酯，搅拌反应2小时，加入纯水萃取两次，合并水相，加入EDTA-2Na，活性炭，搅拌5分钟，过滤，加硫酸调pH1.5，滴加乙醇析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到硫酸头孢喹肟；
所述的化合物(7)为：
化合物(8)为：
其中步骤1)中GCLE和KI的摩尔比为1∶1.1。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
所述步骤1)中有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯或丙酮或乙腈中的一种或任意两者的混合；所述步骤1)中降温至-10℃以下；所述步骤1)中5，6，7，8-四氢喹啉/有机溶剂的比例为1∶5～1∶10(g∶V)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤1)中有机溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液；所述步骤1)中降温至-15℃～-10℃；所述步骤1)中5，6，7，8-四氢喹啉/有机溶剂的比例为1∶8(g∶V)。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
所述步骤2)中有机碱为吡啶或甲基吡啶或三乙胺中的一种或任意两者的混合；所述步骤2)中五氯化磷/二氯甲烷溶液的比例为1∶5～1∶10(g∶V)；所述步骤2)中甲醇/苯酚溶液的比例为0.5∶1～2∶1(V∶V)；所述步骤2)中萃取溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：
所述步骤2)中有机碱吡啶；所述步骤2)中五氯化磷/二氯甲烷溶液的比例为1∶8(g∶V)；所述步骤2)中甲醇/苯酚溶液的比例为1∶1(V∶V)；所述步骤2)中萃取溶剂为乙酸丁酯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤3)中有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯或丙酮或乙腈中的一种或任意两者的混合；所述步骤3)中冰盐浴降温至5℃以下；所述步骤3)中有机碱为吡啶、甲基吡啶、三乙胺中的一种或任意两者的混合。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：
所述步骤3)中有机溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液；所述步骤3)中冰盐浴降温至0℃～5℃；所述步骤3)中有机碱为三乙胺。
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|---|---|---|---|---|
| US4667028A (en) * | 1983-05-07 | 1987-05-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the preparation of cephem compounds |
| US4845087A (en) * | 1987-02-25 | 1989-07-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Crystallized cephem-acid addition salts, and a process for the preparation thereof |
| CN101050220A (zh) * | 2007-05-21 | 2007-10-10 | 蒋春茂 | 一种动物抗生素硫酸头孢喹肟的制备方法 |
| CN101307064A (zh) * | 2008-07-15 | 2008-11-19 | 崔增学 | 硫酸头孢喹肟的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US4667028A (en) * | 1983-05-07 | 1987-05-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the preparation of cephem compounds |
| US4845087A (en) * | 1987-02-25 | 1989-07-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Crystallized cephem-acid addition salts, and a process for the preparation thereof |
| CN101050220A (zh) * | 2007-05-21 | 2007-10-10 | 蒋春茂 | 一种动物抗生素硫酸头孢喹肟的制备方法 |
| CN101307064A (zh) * | 2008-07-15 | 2008-11-19 | 崔增学 | 硫酸头孢喹肟的制备方法 |
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Denomination of invention: Synthesis of Cefquinoxime Sulfate Effective date of registration: 20221117 Granted publication date: 20120404 Pledgee: Jining City branch of the China Co truction Bank Corp. Pledgor: AMICOGEN (CHINA) BIOPHARM CO.,LTD. Registration number: Y2022980022253 |
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