CN107365320B - 一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺 - Google Patents

一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺，该盐酸多佐胺中间体为Ia((4S,6S)‑4‑乙酰胺基‑6‑甲基‑5,6‑二氢‑4H‑噻吩并[2,3‑b]噻喃‑2‑磺酰氯‑7,7‑二氧化物)或Ib((4S,6S)‑4‑乙胺基‑6‑甲基‑5,6‑二氢‑4H‑噻吩并[2,3‑b]噻喃‑2‑磺酰氯‑7,7‑二氧化物)，包括：Ia、Ib和磺酰氯在催化剂、配体、碱存在下，在溶剂中进行反应，直接引入磺酰氯基团的方式合成制得。该方法与已公开的方法比较，产率高，反应条件比较温和，反应及后处理过程产生的废酸、废气少，减少了操作的危险性，减少了对环境的污染。

Description

一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺
技术领域
本发明属药物合成领域，具体涉及一种治疗青光眼用药盐酸多佐胺中间体的合成方法。
背景技术
盐酸多佐胺，化学名称为(4S-6S)-4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物盐酸盐，具有如下结构：
盐酸多佐胺(商品名Trusopt，1)是一种碳酸酐酶抑制剂。它是一种抗青光眼外用眼药水，由默克公司研制，于1995年引入市场。多佐胺盐酸盐是用于降低开角型青光眼和高眼压症的眼压升高。
Ia、Ib是盐酸多佐胺的重要中间体。
Ia的化学名称是：(4S,6S)-4-乙酰胺基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰氯-7,7-二氧化物。
结构式如下：
Ib的化学名称是：(4S,6S)-4-乙胺基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰氯-7,7-二氧化物；
结构式如下：
已经公开的盐酸多佐胺制备的合成方法如下：
在专利US5688968和专利EP0617037中提出了一种工艺路线(路线一)：以(4S,6S)-4羟基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]硫代吡喃-7,7-二氧化物为原料，通过Ritter反应、磺化反应、氯代反应、氨解反应、还原反应得到多佐胺粗产品，经马来酸盐初步纯化，最后转化为盐酸盐。该方法使用过量的氯磺酸、二氯亚砜引入磺酰氯基团，反应过程中产生大量的氯化氢及硫酸，环境污染大。
在专利WO2006074230中报道了盐酸多佐胺的合成方法(路线二)：以(4R,6S)-4羟基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]硫代吡喃-7,7-二氧化物为原料，通过苄基磺酰氯保护4位羟基、乙胺胺解、盐酸酸化、发烟硫酸磺化反应、二氯亚砜氯代反应、氨水氨解、盐酸酸化，最后得到盐酸多佐胺。该方法使用发烟硫酸磺化后与二氯亚砜反应制备磺酰氯，发烟硫酸为易挥发强腐蚀品，有强刺激臭味，反应中会产生大量硫酸、氯化氢和二氧化硫，环境污染大。
路线二
氯磺酸、发烟硫酸磺化反应后二氯亚砜氯代是引入磺酰氯基团的常用方法，缺点也比较明显。在磺化反应过程中需要使用大量的氯磺酸或发烟硫酸，投料过程中剧烈放热，且氯磺酸磺化、二氯亚砜氯代反应过程中剧烈放出氯化氢等大量气体，后处理过程产生大量废酸废气且剧烈放热，环境污染大。
从上述工艺路线可以看出：制备盐酸多佐胺的工艺中，引入磺酰氯基团存在较大的缺陷，因此，改进制备盐酸多佐胺工艺中的磺酰氯制备工艺，是很有必要的。
发明内容
鉴于前面方法中的一些缺点，本发明提供了另外一种制备盐酸多佐胺中间体的工艺。本发明避免了使用氯磺酸、发烟硫酸、二氯亚砜等危化品，减少了硫酸、氯化氢及二氧化硫等废酸废气的生成，后处理过程中没有剧烈放热或剧烈放出气体，减少了操作的危险性，收率高，同时减少了对环境和操作人员的伤害，试剂投料过程条件温和。
一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺，所述的盐酸多佐胺中间体的结构如式Ia或式Ib所示：
包括以下步骤：
在催化剂、配体和碱的作用下，化合物IIa或IIb和磺酰氯在溶剂中进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的盐酸多佐胺中间体；
反应式如下：
本发明的工艺特点在于：以IIa((4S,6S)-4-乙酰胺基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-7,7-二氧化物)或IIb((4S,6S)-4-乙胺基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-7,7-二氧化物)为起始原料，以磺酰氯作为磺酰化试剂，在特殊的催化剂、配体的作用下一步反应得到目标产物。整个过程不需要使用氯磺酸、发烟硫酸、二氯亚砜等危化品，对环境友好，同时，反应收率较高。
本发明中，催化剂的种类会对反应收率产生较大的影响，作为优选，所述的催化剂为一价铜催化剂；作为进一步的优选，所述的一价铜催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种，最优选为碘化亚铜，其中，碘化亚铜用量为5mol％。
本发明中，作为优选，所述的配体为双氮配体，作为进一步的优选，所述的双氮配体为1,10-邻菲咯啉，采用该配体时，副反应少，反应收率高。
作为优选，所述的碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种。
作为优选，所述的溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
本发明中，催化剂、配体、碱和溶剂有一定的协同作用，所述的催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种；
所述的配体1,10-邻菲咯啉；
所述的碱为碳酸钾；
所述的溶剂为1,2-二氯乙烷，该反应条件下，反应收率最高。
本发明中，所述的后处理包括：减压蒸馏得到粗产物，然后加水进行打浆，过滤，干燥得到所述的盐酸多佐胺中间体。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明不需要用到氯磺酸、发烟硫酸、二氯亚砜等危化品，减少了硫酸、氯化氢及二氧化硫等废酸废气的生成，对环境更加友好，同时，更加便于操作。
(2)采用本发明的方法产率高，反应条件比较温和，同时后处理简单，只需要经过减压蒸馏和用水打浆的过程，便于工业化生产。
具体实施方式
实施例中测试分析使用的仪器为：AV-500核磁共振仪(德国Bruker公司)；MS仪器为Thermo Lcq Fleet 2(美国热电公司)。液相色谱为Aglient1260(美国安捷伦科技有限公司)。
实施例1 Ia的制备方法之一：
烧瓶中加入底物20g(0.077mol),5mol％碘化亚铜0.73g，10mol％1,10-邻菲咯啉1.39g，15.9g(0.116mol)碳酸钾，20.7g(0.154mol)磺酰氯用100mL1,2-二氯乙烷稀释，滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应8小时，TLC或HPLC监测反应完全后，45-55℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体24.8g，收率90％，HPLC纯度98.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.07(d,J＝8.1Hz 1H)，7.74(s.1Hz)，5.45-5.35(m,1H)，3.63-3.56(m,1H)，2.64-2.56(m,2H)，2.09(s,3H)，1.57(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:358-359(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例2 Ia的制备方法之二：
烧瓶中加入底物10g(0.039mol),5mol％溴化亚铜0.28g，10mol％1,10-邻菲咯啉0.70g，7.97g(0.058mol)碳酸钾，10.4g(0.077mol)磺酰氯用50mL 1,2-二氯乙烷稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-55℃反应14小时，TLC或HPLC监测反应完全后，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体12.1g，收率88％，HPLC纯度97.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.07(d,J＝8.1Hz 1H)，7.74(s.1Hz)，5.45-5.35(m,1H)，3.63-3.56(m,1H)，2.64-2.56(m,2H)，2.09(s,3H)，1.57(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:358-359(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例3 Ia的制备方法之三：
烧瓶中加入底物10g(0.039mol),5mol％氯化亚铜0.20g，10mol％1,10-邻菲咯啉0.70g，7.97g(0.058mol)碳酸钾，10.4g(0.077mol)磺酰氯用50mL 1,2-二氯乙烷稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应12-16小时，TLC或HPLC监测反应完全后，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体11.8g，收率85.8％，HPLC纯度97.9％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.07(d,J＝8.1Hz 1H)，7.74(s.1Hz)，5.45-5.35(m,1H)，3.63-3.56(m,1H)，2.64-2.56(m,2H)，2.09(s,3H)，1.57(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:358-359(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例4 Ia的制备方法之三：
烧瓶中加入底物15g(0.059mol),5mol％氯化亚铜0.30g，10mol％1,10-邻菲咯啉1.05g，12.0g(0.116mol)碳酸钾，15.6g(0.116mol)磺酰氯用75mL甲苯稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应12-16小时，TLC或HPLC监测反应完全后，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体14.2g，收率68.5％，HPLC纯度97.8％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.07(d,J＝8.1Hz 1H)，7.74(s.1Hz)，5.45-5.35(m,1H)，3.63-3.56(m,1H)，2.64-2.56(m,2H)，2.09(s,3H)，1.57(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:358-359(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例5 Ia的制备方法之三：
烧瓶中加入底物15g(0.059mol),5mol％氯化亚铜0.30g，10mol％N,N'-二乙基乙二胺0.7g，12.0g(0.116mol)碳酸钾，15.6g(0.116mol)磺酰氯用75mL 1,2-二氯乙烷稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应12-16小时，TLC或HPLC监测反应完全后，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体13.1g，收率63％，HPLC纯度97.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.07(d,J＝8.1Hz 1H)，7.74(s.1Hz)，5.45-5.35(m,1H)，3.63-3.56(m,1H)，2.64-2.56(m,2H)，2.09(s,3H)，1.57(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:358-359(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例6 Ia的制备方法之三：
烧瓶中加入底物10g(0.039mol)，7.97g(0.058mol)碳酸钾，10.4g(0.077mol)磺酰氯用50mL 1,2-二氯乙烷稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应12-16小时，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体3.4g，收率24％，HPLC纯度97.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.72(s.1Hz)，5.46-5.37(m,1H)，3.66-3.59(m,1H)，2.68-2.59(m,2H)，2.43-2.35(m,2H)，2.05(s,3H)，1.59(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:344-345(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例7 Ib的制备方法之一：
烧瓶中加入底物20g(0.082mol),5mol％碘化亚铜0.78g，10mol％1,10-邻菲咯啉1.48g，16.9g(0.134mol)碳酸钾，22.2g(0.164mol)磺酰氯用100mL1,2-二氯乙烷稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应8-12小时，TLC或HPLC监测反应完全后，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体25.7g，收率91％，HPLC纯度98.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.72(s.1Hz)，5.46-5.37(m,1H)，3.66-3.59(m,1H)，2.68-2.59(m,2H)，2.43-2.35(m,2H)，2.05(s,3H)，1.59(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:344-345(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例8 Ib的制备方法之二：
烧瓶中加入底物10g(0.041mol),5mol％溴化亚铜0.29g，10mol％1,10-邻菲咯啉0.74g，8.49g(0.062mol)碳酸钾，11.1g(0.082mol)磺酰氯用50mL1,2-二氯乙烷稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应10-16小时，TLC或HPLC监测反应完全后，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体11.6g，收率84％，HPLC纯度97.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.72(s.1Hz)，5.46-5.37(m,1H)，3.66-3.59(m,1H)，2.68-2.59(m,2H)，2.43-2.35(m,2H)，2.05(s,3H)，1.59(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:344-345(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例9 Ib的制备方法之三：
烧瓶中加入底物10g(0.041mol),5mol％氯化亚铜0.20g，10mol％1,10-邻菲咯啉0.74g，8.49g(0.062mol)碳酸钾，11.1g(0.082mol)磺酰氯用50mL1,2-二氯乙烷稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应12-16小时，TLC或HPLC监测反应完全后，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体11.2g，收率81％，HPLC纯度97.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.72(s.1Hz)，5.46-5.37(m,1H)，3.66-3.59(m,1H)，2.68-2.59(m,2H)，2.43-2.35(m,2H)，2.05(s,3H)，1.59(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:344-345(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例10 Ib的制备方法之三：
烧瓶中加入底物12g(0.049mol)，5mol％氯化亚铜0.24g，10mol％1,10-邻菲咯啉0.88g，10.2g(0.074mol)碳酸钾，13.3g(0.098mol)磺酰氯用65mLDMF稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应12-16小时，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体9.52g，收率68.8％，HPLC纯度97.7％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.72(s.1Hz)，5.46-5.37(m,1H)，3.66-3.59(m,1H)，2.68-2.59(m,2H)，2.43-2.35(m,2H)，2.05(s,3H)，1.59(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:344-345(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例11 Ib的制备方法之三：
烧瓶中加入底物10g(0.041mol)，8.49g(0.062mol)碳酸钾，11.1g(0.082mol)磺酰氯用50mL 1,2-二氯乙烷稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应12-16小时，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体3.6g，收率25％，HPLC纯度97.4％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.72(s.1Hz)，5.46-5.37(m,1H)，3.66-3.59(m,1H)，2.68-2.59(m,2H)，2.43-2.35(m,2H)，2.05(s,3H)，1.59(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:344-345(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims (5)

1.一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺，所述的盐酸多佐胺中间体的结构如式Ia或式Ib所示：
其特征在于，包括以下步骤：
在催化剂、配体和碱的作用下，化合物IIa或IIb和磺酰氯在溶剂中进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的盐酸多佐胺中间体；
所述的催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种；
所述的配体1,10-邻菲咯啉；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于，所述的碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种。
3.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于，所述的溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于，所述的碱为碳酸钾；
所述的溶剂为1,2-二氯乙烷。
5.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于，所述的后处理包括：减压蒸馏得到粗产物，然后加水进行打浆，过滤，干燥得到所述的盐酸多佐胺中间体。
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