CN107365320B - 一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺 - Google Patents

一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN107365320B
CN107365320B CN201710669387.3A CN201710669387A CN107365320B CN 107365320 B CN107365320 B CN 107365320B CN 201710669387 A CN201710669387 A CN 201710669387A CN 107365320 B CN107365320 B CN 107365320B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dorzolamide hydrochloride
hydrochloride intermediate
reaction
synthesis technology
sulfonic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710669387.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107365320A (zh
Inventor
任峰波
朱永涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HANGZHOU LEDUN TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
HANGZHOU LEDUN TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HANGZHOU LEDUN TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical HANGZHOU LEDUN TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201710669387.3A priority Critical patent/CN107365320B/zh
Publication of CN107365320A publication Critical patent/CN107365320A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107365320B publication Critical patent/CN107365320B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺，该盐酸多佐胺中间体为Ia((4S,6S)‑4‑乙酰胺基‑6‑甲基‑5,6‑二氢‑4H‑噻吩并[2,3‑b]噻喃‑2‑磺酰氯‑7,7‑二氧化物)或Ib((4S,6S)‑4‑乙胺基‑6‑甲基‑5,6‑二氢‑4H‑噻吩并[2,3‑b]噻喃‑2‑磺酰氯‑7,7‑二氧化物)，包括：Ia、Ib和磺酰氯在催化剂、配体、碱存在下，在溶剂中进行反应，直接引入磺酰氯基团的方式合成制得。该方法与已公开的方法比较，产率高，反应条件比较温和，反应及后处理过程产生的废酸、废气少，减少了操作的危险性，减少了对环境的污染。

Description

一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺
技术领域
本发明属药物合成领域，具体涉及一种治疗青光眼用药盐酸多佐胺中间体的合成方法。
背景技术
盐酸多佐胺，化学名称为(4S-6S)-4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物盐酸盐，具有如下结构：
盐酸多佐胺(商品名Trusopt，1)是一种碳酸酐酶抑制剂。它是一种抗青光眼外用眼药水，由默克公司研制，于1995年引入市场。多佐胺盐酸盐是用于降低开角型青光眼和高眼压症的眼压升高。
Ia、Ib是盐酸多佐胺的重要中间体。
Ia的化学名称是：(4S,6S)-4-乙酰胺基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰氯-7,7-二氧化物。
结构式如下：
Ib的化学名称是：(4S,6S)-4-乙胺基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰氯-7,7-二氧化物；
结构式如下：
已经公开的盐酸多佐胺制备的合成方法如下：
在专利US5688968和专利EP0617037中提出了一种工艺路线(路线一)：以(4S,6S)-4羟基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]硫代吡喃-7,7-二氧化物为原料，通过Ritter反应、磺化反应、氯代反应、氨解反应、还原反应得到多佐胺粗产品，经马来酸盐初步纯化，最后转化为盐酸盐。该方法使用过量的氯磺酸、二氯亚砜引入磺酰氯基团，反应过程中产生大量的氯化氢及硫酸，环境污染大。
在专利WO2006074230中报道了盐酸多佐胺的合成方法(路线二)：以(4R,6S)-4羟基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]硫代吡喃-7,7-二氧化物为原料，通过苄基磺酰氯保护4位羟基、乙胺胺解、盐酸酸化、发烟硫酸磺化反应、二氯亚砜氯代反应、氨水氨解、盐酸酸化，最后得到盐酸多佐胺。该方法使用发烟硫酸磺化后与二氯亚砜反应制备磺酰氯，发烟硫酸为易挥发强腐蚀品，有强刺激臭味，反应中会产生大量硫酸、氯化氢和二氧化硫，环境污染大。
路线二
氯磺酸、发烟硫酸磺化反应后二氯亚砜氯代是引入磺酰氯基团的常用方法，缺点也比较明显。在磺化反应过程中需要使用大量的氯磺酸或发烟硫酸，投料过程中剧烈放热，且氯磺酸磺化、二氯亚砜氯代反应过程中剧烈放出氯化氢等大量气体，后处理过程产生大量废酸废气且剧烈放热，环境污染大。
从上述工艺路线可以看出：制备盐酸多佐胺的工艺中，引入磺酰氯基团存在较大的缺陷，因此，改进制备盐酸多佐胺工艺中的磺酰氯制备工艺，是很有必要的。
发明内容
鉴于前面方法中的一些缺点，本发明提供了另外一种制备盐酸多佐胺中间体的工艺。本发明避免了使用氯磺酸、发烟硫酸、二氯亚砜等危化品，减少了硫酸、氯化氢及二氧化硫等废酸废气的生成，后处理过程中没有剧烈放热或剧烈放出气体，减少了操作的危险性，收率高，同时减少了对环境和操作人员的伤害，试剂投料过程条件温和。
一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺，所述的盐酸多佐胺中间体的结构如式Ia或式Ib所示：
包括以下步骤：
在催化剂、配体和碱的作用下，化合物IIa或IIb和磺酰氯在溶剂中进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的盐酸多佐胺中间体；
反应式如下：
本发明的工艺特点在于：以IIa((4S,6S)-4-乙酰胺基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-7,7-二氧化物)或IIb((4S,6S)-4-乙胺基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-7,7-二氧化物)为起始原料，以磺酰氯作为磺酰化试剂，在特殊的催化剂、配体的作用下一步反应得到目标产物。整个过程不需要使用氯磺酸、发烟硫酸、二氯亚砜等危化品，对环境友好，同时，反应收率较高。
本发明中，催化剂的种类会对反应收率产生较大的影响，作为优选，所述的催化剂为一价铜催化剂；作为进一步的优选，所述的一价铜催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种，最优选为碘化亚铜，其中，碘化亚铜用量为5mol％。
本发明中，作为优选，所述的配体为双氮配体，作为进一步的优选，所述的双氮配体为1,10-邻菲咯啉，采用该配体时，副反应少，反应收率高。
作为优选，所述的碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种。
作为优选，所述的溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
本发明中，催化剂、配体、碱和溶剂有一定的协同作用，所述的催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种；
所述的配体1,10-邻菲咯啉；
所述的碱为碳酸钾；
所述的溶剂为1,2-二氯乙烷，该反应条件下，反应收率最高。
本发明中，所述的后处理包括：减压蒸馏得到粗产物，然后加水进行打浆，过滤，干燥得到所述的盐酸多佐胺中间体。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明不需要用到氯磺酸、发烟硫酸、二氯亚砜等危化品，减少了硫酸、氯化氢及二氧化硫等废酸废气的生成，对环境更加友好，同时，更加便于操作。
(2)采用本发明的方法产率高，反应条件比较温和，同时后处理简单，只需要经过减压蒸馏和用水打浆的过程，便于工业化生产。
具体实施方式
实施例中测试分析使用的仪器为：AV-500核磁共振仪(德国Bruker公司)；MS仪器为Thermo Lcq Fleet 2(美国热电公司)。液相色谱为Aglient1260(美国安捷伦科技有限公司)。
实施例1 Ia的制备方法之一：
烧瓶中加入底物20g(0.077mol),5mol％碘化亚铜0.73g，10mol％1,10-邻菲咯啉1.39g，15.9g(0.116mol)碳酸钾，20.7g(0.154mol)磺酰氯用100mL1,2-二氯乙烷稀释，滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应8小时，TLC或HPLC监测反应完全后，45-55℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体24.8g，收率90％，HPLC纯度98.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.07(d,J＝8.1Hz 1H)，7.74(s.1Hz)，5.45-5.35(m,1H)，3.63-3.56(m,1H)，2.64-2.56(m,2H)，2.09(s,3H)，1.57(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:358-359(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例2 Ia的制备方法之二：
烧瓶中加入底物10g(0.039mol),5mol％溴化亚铜0.28g，10mol％1,10-邻菲咯啉0.70g，7.97g(0.058mol)碳酸钾，10.4g(0.077mol)磺酰氯用50mL 1,2-二氯乙烷稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-55℃反应14小时，TLC或HPLC监测反应完全后，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体12.1g，收率88％，HPLC纯度97.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.07(d,J＝8.1Hz 1H)，7.74(s.1Hz)，5.45-5.35(m,1H)，3.63-3.56(m,1H)，2.64-2.56(m,2H)，2.09(s,3H)，1.57(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:358-359(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例3 Ia的制备方法之三：
烧瓶中加入底物10g(0.039mol),5mol％氯化亚铜0.20g，10mol％1,10-邻菲咯啉0.70g，7.97g(0.058mol)碳酸钾，10.4g(0.077mol)磺酰氯用50mL 1,2-二氯乙烷稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应12-16小时，TLC或HPLC监测反应完全后，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体11.8g，收率85.8％，HPLC纯度97.9％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.07(d,J＝8.1Hz 1H)，7.74(s.1Hz)，5.45-5.35(m,1H)，3.63-3.56(m,1H)，2.64-2.56(m,2H)，2.09(s,3H)，1.57(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:358-359(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例4 Ia的制备方法之三：
烧瓶中加入底物15g(0.059mol),5mol％氯化亚铜0.30g，10mol％1,10-邻菲咯啉1.05g，12.0g(0.116mol)碳酸钾，15.6g(0.116mol)磺酰氯用75mL甲苯稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应12-16小时，TLC或HPLC监测反应完全后，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体14.2g，收率68.5％，HPLC纯度97.8％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.07(d,J＝8.1Hz 1H)，7.74(s.1Hz)，5.45-5.35(m,1H)，3.63-3.56(m,1H)，2.64-2.56(m,2H)，2.09(s,3H)，1.57(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:358-359(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例5 Ia的制备方法之三：
烧瓶中加入底物15g(0.059mol),5mol％氯化亚铜0.30g，10mol％N,N'-二乙基乙二胺0.7g，12.0g(0.116mol)碳酸钾，15.6g(0.116mol)磺酰氯用75mL 1,2-二氯乙烷稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应12-16小时，TLC或HPLC监测反应完全后，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体13.1g，收率63％，HPLC纯度97.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.07(d,J＝8.1Hz 1H)，7.74(s.1Hz)，5.45-5.35(m,1H)，3.63-3.56(m,1H)，2.64-2.56(m,2H)，2.09(s,3H)，1.57(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:358-359(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例6 Ia的制备方法之三：
烧瓶中加入底物10g(0.039mol)，7.97g(0.058mol)碳酸钾，10.4g(0.077mol)磺酰氯用50mL 1,2-二氯乙烷稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应12-16小时，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体3.4g，收率24％，HPLC纯度97.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.72(s.1Hz)，5.46-5.37(m,1H)，3.66-3.59(m,1H)，2.68-2.59(m,2H)，2.43-2.35(m,2H)，2.05(s,3H)，1.59(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:344-345(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例7 Ib的制备方法之一：
烧瓶中加入底物20g(0.082mol),5mol％碘化亚铜0.78g，10mol％1,10-邻菲咯啉1.48g，16.9g(0.134mol)碳酸钾，22.2g(0.164mol)磺酰氯用100mL1,2-二氯乙烷稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应8-12小时，TLC或HPLC监测反应完全后，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体25.7g，收率91％，HPLC纯度98.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.72(s.1Hz)，5.46-5.37(m,1H)，3.66-3.59(m,1H)，2.68-2.59(m,2H)，2.43-2.35(m,2H)，2.05(s,3H)，1.59(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:344-345(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例8 Ib的制备方法之二：
烧瓶中加入底物10g(0.041mol),5mol％溴化亚铜0.29g，10mol％1,10-邻菲咯啉0.74g，8.49g(0.062mol)碳酸钾，11.1g(0.082mol)磺酰氯用50mL1,2-二氯乙烷稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应10-16小时，TLC或HPLC监测反应完全后，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体11.6g，收率84％，HPLC纯度97.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.72(s.1Hz)，5.46-5.37(m,1H)，3.66-3.59(m,1H)，2.68-2.59(m,2H)，2.43-2.35(m,2H)，2.05(s,3H)，1.59(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:344-345(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例9 Ib的制备方法之三：
烧瓶中加入底物10g(0.041mol),5mol％氯化亚铜0.20g，10mol％1,10-邻菲咯啉0.74g，8.49g(0.062mol)碳酸钾，11.1g(0.082mol)磺酰氯用50mL1,2-二氯乙烷稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应12-16小时，TLC或HPLC监测反应完全后，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体11.2g，收率81％，HPLC纯度97.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.72(s.1Hz)，5.46-5.37(m,1H)，3.66-3.59(m,1H)，2.68-2.59(m,2H)，2.43-2.35(m,2H)，2.05(s,3H)，1.59(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:344-345(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例10 Ib的制备方法之三：
烧瓶中加入底物12g(0.049mol)，5mol％氯化亚铜0.24g，10mol％1,10-邻菲咯啉0.88g，10.2g(0.074mol)碳酸钾，13.3g(0.098mol)磺酰氯用65mLDMF稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应12-16小时，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体9.52g，收率68.8％，HPLC纯度97.7％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.72(s.1Hz)，5.46-5.37(m,1H)，3.66-3.59(m,1H)，2.68-2.59(m,2H)，2.43-2.35(m,2H)，2.05(s,3H)，1.59(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:344-345(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
实施例11 Ib的制备方法之三：
烧瓶中加入底物10g(0.041mol)，8.49g(0.062mol)碳酸钾，11.1g(0.082mol)磺酰氯用50mL 1,2-二氯乙烷稀释，缓慢滴加到烧瓶中，加入时控温低于20℃，然后升温到45-50℃反应12-16小时，45-50℃下减压蒸馏得到粗产物，粗产物用0-5℃水打浆，搅拌1小时后过滤，得到白色固体3.6g，收率25％，HPLC纯度97.4％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.72(s.1Hz)，5.46-5.37(m,1H)，3.66-3.59(m,1H)，2.68-2.59(m,2H)，2.43-2.35(m,2H)，2.05(s,3H)，1.59(d,J＝6.9Hz 3H)。MS:344-345(MH)。HPLC：XDB-C8 4.6*250，乙腈/水1：1，220nm，35min。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims (5)

1.一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺，所述的盐酸多佐胺中间体的结构如式Ia或式Ib所示：
其特征在于，包括以下步骤：
在催化剂、配体和碱的作用下，化合物IIa或IIb和磺酰氯在溶剂中进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的盐酸多佐胺中间体；
所述的催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种；
所述的配体1,10-邻菲咯啉；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于，所述的碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种。
3.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于，所述的溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于，所述的碱为碳酸钾；
所述的溶剂为1,2-二氯乙烷。
5.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺中间体的合成工艺，其特征在于，所述的后处理包括：减压蒸馏得到粗产物，然后加水进行打浆，过滤，干燥得到所述的盐酸多佐胺中间体。
CN201710669387.3A 2017-08-08 2017-08-08 一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺 Active CN107365320B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710669387.3A CN107365320B (zh) 2017-08-08 2017-08-08 一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710669387.3A CN107365320B (zh) 2017-08-08 2017-08-08 一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107365320A CN107365320A (zh) 2017-11-21
CN107365320B true CN107365320B (zh) 2019-06-04

Family

ID=60310090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710669387.3A Active CN107365320B (zh) 2017-08-08 2017-08-08 一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107365320B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101098874A (zh) * 2005-01-06 2008-01-02 特瓦药厂私人有限公司 制备盐酸多佐胺的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008075148A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Tricyclic inhibitors of carbonic anhydrase

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101098874A (zh) * 2005-01-06 2008-01-02 特瓦药厂私人有限公司 制备盐酸多佐胺的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Diastereoselective reduction of chiral N-tert-butanesulfinimines for the synthesis of (4S,6S)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b] thiopyran-4-amine 7,7-dioxide : An important intermediate for dorzolamide;Periyandi Nagarajan et al.;《Der Pharma Chemica》;20151231;第7卷(第1期);68-76

Also Published As

Publication number Publication date
CN107365320A (zh) 2017-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3085699B1 (en) Processes for making sweet taste enhancers
CN107793325A (zh) 一种制备合成辣椒素的新方法
CN111517293B (zh) 双氟磺酰亚胺类化合物及其金属盐的制备方法
CN103601686A (zh) 一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法
CN114262311A (zh) 一种中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的合成方法及硫噻唑的合成方法
CN107365320B (zh) 一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺
CN107973733A (zh) 硒代蛋氨酸的制备方法
CN103880773A (zh) 一种异噻唑啉酮衍生物的生产方法
CN103497202B (zh) 盐酸多佐胺中间体的合成方法
CN101781315A (zh) 一种萘夫西林钠一水合物的合成方法
CN102875463B (zh) 一种双吡啶硫酮的合成方法
CN108586399A (zh) 一种非罗考昔的合成方法
CN107043322A (zh) 一种2,4,6‑三氟苯甲醛的制备方法
US11046705B1 (en) Method for preparing etodolac methyl ester
CN101575301B (zh) 一种2-氨基-5-氯苯甲酰胺的制备方法
CN102241663B (zh) 一种雷奈酸锶八水合物的制备方法
CN104961110B (zh) 一种双（氟磺酰）亚胺的制备方法
CN104311456B (zh) 一种愈创木酚磺酸钾的制备方法
CN108299221A (zh) 一种合成（s）-异丙甲草胺（金都尔）及其类似物的新方法
CN110028426A (zh) 一种缬沙坦杂质及其制备方法
CN109574845A (zh) 2-氯-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的制备方法
WO2021109883A1 (zh) 用于制备奥贝胆酸的方法
CN110016029A (zh) 一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法
CN110172045A (zh) 一种用于制备噻奈普汀钠的中间体的制备方法
CN107089928A (zh) N‑Boc‑L‑炔丙基甘氨酸的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant