CN107043322A - 一种2,4,6‑三氟苯甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2,4,6‑三氟苯甲醛的制备方法，包括：(1)制备二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，待用；(2)降温至‑85～‑80℃，在氮气保护下，将二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液滴加到1,3,5‑三氟苯的四氢呋喃溶液中，滴加完毕后保温反应3～5h；(3)向反应溶液中滴加二甲基甲酰胺，在‑80～‑75℃下保温50～70min；(4)保持温度在‑5～0℃，向反应溶液中依次滴加冰醋酸、水和稀盐酸，调节pH至1～2，滴加完毕后搅拌10～20min得粗产物；(5)粗产物经后处理得到目标产物2,4,6‑三氟苯甲醛。本发明运用非亲核性的有机碱二异丙基胺基锂，为制备2,4,6‑三氟苯甲醛提供了新思路。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备领域，尤其是一种2,4,6-三氟苯甲醛的制备方法。
背景技术
在化学制药领域，由于氟原子的引入，含氟有机化合物大多具有其他有机化合物不能比拟的特定，含氟有机化合物独特而优良的性能引起人们对它的极大兴趣。近年来，含氟中间体由于具有出色的药理和生理活性而被越来越多的学者所研究，氟代苯甲醛是一类重要的有机化工原料及中间体，可广泛用于农药、医药、染料及树脂的合成。但因合成技术相对落后，导致供需缺口较大。因此，开发其制备新技术具有良好的经济效益和社会效益。
目前，报道氟代苯甲醛的主要合成方法有卤化水解法、直接化学氧化法、电化学氧化法、氧气氧化法、卤交换法、氟苯甲酰法等。
董成国等(董成国，左识之，倪家宝.对氟苯甲醛的合成研究.《染料工业》，2001,38(3)：32～34.)以对氟甲苯为原料，氯化水解法合成对氟苯甲醛，总产率达到86.23％。氯化水解法得到的产品虽然产率较高，但产品含有微量的氯，对有些用途不合适，且由于有伴随光和热的大量氯气参与反应，对周围环境造成严重的污染。
于成广等(于成广，卜令海，毛震等.间接电氧化合成氟代苯甲醛.《精细化工中间体》,2007,37(1):52～54.)详细介绍了有机电合成氟代苯甲醛，具有选择性好、产率高、产物易分离、条件温和、环境污染小等特点，但是电能消耗大，而且电极、电解槽、隔膜材料仍存在需要解决的问题，影响了其发展。
公开号为CN 101353297A的中国发明专利文献公开了一种对氟苯甲醛的合成方法，以对氯苯甲醛与氟化钾在催化剂、高温条件下反应来合成，该方法原料价格便宜，合成路线简短，三废排放较少，但其存在的缺点是要用催化剂并且在高温条件下进行反应，而且使用的溶剂毒性较大。
公开号为US 005138099A的美国发明专利文献公开了氟苯与甲酰化试剂1,1-二氯甲醚反应，再水解合成对氟苯甲醛。这种合成方法纯度和收率均很高，存在的缺点是氟苯甲酰化法中的二氯甲醚法，通常需要分离邻位异构体。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2,4,6-三氟苯甲醛的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种2,4,6-三氟苯甲醛的制备方法，包括：
(1)在-55～-50℃、氮气保护下，将正丁基锂滴加到二异丙胺的四氢呋喃溶液中，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，待用；
(2)降温至-85～-80℃，在氮气保护下，将二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液滴加到1,3,5-三氟苯的四氢呋喃溶液中，滴加完毕后保温反应3～5h；
(3)向反应溶液中滴加二甲基甲酰胺，在-80～-75℃下保温50～70min；
(4)保持温度在-5～0℃，向反应溶液中依次滴加冰醋酸、水和稀盐酸，调节pH至1～2滴加完毕后搅拌10～20min得粗产物；
(5)粗产物经后处理得到目标产物2,4,6-三氟苯甲醛。
本发明巧妙的运用非亲核性的有机碱二异丙基胺基锂，利用氟的强邻定位效应，在1,3,5-三氟苯的2-位进行攫氢反应生成锂盐，然后与二甲基甲酰胺作用生成2,4,6-三氟苯甲醛。
步骤(1)中，所述正丁基锂和二异丙胺的摩尔比为1：1～1.1。
步骤(1)中，所述二异丙胺在其四氢呋喃溶液中的浓度为1.5～2.0mol/L。
步骤(2)中，所述1,3,5-三氟苯在其四氢呋喃溶液中的浓度为0.9～1.2mol/L。
步骤(2)中，所述二异丙基胺基锂和1,3,5-三氟苯的摩尔比为1～1.1：1。
步骤(3)中，所述二甲基甲酰胺和1,3,5-三氟苯的摩尔比为1～1.1：1。
步骤(4)中，为充分酸化，所述体系的pH为1～2。
步骤(5)中，所述后处理包括：将粗产物静置分层，水层用正己烷萃取后，取有机层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥浓缩后降温固化，得目标产物2,4,6-三氟苯甲醛。
进一步的，步骤(2)中，滴加方式可替换为将1,3,5-三氟苯的四氢呋喃溶液滴加到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中。
上述制备过程的反应路线如下：
本发明具有以下有益效果：
采用1,3,5-三氟苯和二甲基甲酰胺为原料，原料简单易得，运用非亲核性的有机碱二异丙基胺基锂，为制备2,4,6-三氟苯甲醛提供了新思路，简化了生产工艺，降低了生产成本，2,4,6-三氟苯甲醛收率高。
具体实施方式
实施例1
(1)在反应瓶中加入2000mL四氢呋喃和320g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-50℃，在氮气保护下搅拌，滴加1240mL正丁基锂(浓度为2.5mol/L，下同)，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，-10℃以下保温待用。
(2)另取反应瓶，加入3000mL四氢呋喃和396g 1,3,5-三氟苯，用液氮将体系冷却至-80℃，在氮气保护下滴加待用的二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应3h。
(3)向反应溶液中滴加225g二甲基甲酰胺，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应1h。
(4)向反应溶液中依次滴加200g冰醋酸、1000mL水和2000mL15％稀盐酸，控制温度不超过0℃，调节pH至1～1.2，滴加完毕后搅拌15min得粗产物。
(5)静置分层，将粗产物静置分层，水层用2000mL正己烷分批萃取后，合并有机层用2000mL饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥浓缩后降温固化，得目标产物2,4,6-三氟苯甲醛，收率88％。
实施例2
(1)在反应瓶中加入1800mL四氢呋喃和310g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-50℃，在氮气保护下搅拌，滴加1240mL正丁基锂，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，-10℃以下保温待用。
(2)另取反应瓶，加入3000mL四氢呋喃和400g 1,3,5-三氟苯，用液氮将体系冷却至-80℃，在氮气保护下滴加待用的二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应4h。
(3)向反应溶液中滴加225g二甲基甲酰胺，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应1h。
(4)向反应溶液中依次滴加200g冰醋酸、1000mL水和2000mL15％稀盐酸，控制温度不超过0℃，调节pH至1.3～1.5，滴加完毕后搅拌15min得粗产物。
(5)静置分层，将粗产物静置分层，水层用2000mL正己烷分批萃取后，合并有机层用2000mL饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥浓缩后降温固化，得目标产物2,4,6-三氟苯甲醛，收率82％。
实施例3
(1)在反应瓶中加入1800mL四氢呋喃和310g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-55℃，在氮气保护下搅拌，滴加1240mL正丁基锂，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，-10℃以下保温待用。
(2)另取反应瓶，加入2500mL四氢呋喃和400g 1,3,5-三氟苯，用液氮将体系冷却至-80℃，在氮气保护下滴加待用的二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应5h。
(3)向反应溶液中滴加228g二甲基甲酰胺，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应1h。
(4)向反应溶液中依次滴加200g冰醋酸、1000mL水和2000mL15％稀盐酸，控制温度不超过0℃，调节pH至1.5～1.7，滴加完毕后搅拌15min得粗产物。
(5)静置分层，将粗产物静置分层，水层用2000mL正己烷分批萃取后，合并有机层用2000mL饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥浓缩后降温固化，得目标产物2,4,6-三氟苯甲醛，收率78％。
实施例4
(1)在反应瓶中加入4000mL四氢呋喃和600g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-55℃，在氮气保护下搅拌，滴加2400mL正丁基锂，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，-10℃以下保温待用。
(2)另取反应瓶，加入5500mL四氢呋喃和400g 1,3,5-三氟苯，用液氮将体系冷却至-85℃，在氮气保护下滴加待用的二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应5h。
(3)向反应溶液中滴加450g二甲基甲酰胺，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应1h。
(4)向反应溶液中依次滴加400g冰醋酸、2000mL水和4000mL15％稀盐酸，控制温度不超过0℃，调节pH至1.7～1.9，滴加完毕后搅拌20min得粗产物。
(5)静置分层，将粗产物静置分层，水层用4000mL正己烷分批萃取后，合并有机层用4000mL饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥浓缩后降温固化，得目标产物2,4,6-三氟苯甲醛，收率80％。
实施例5
(1)在反应瓶中加入2000mL四氢呋喃和300g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-55℃，在氮气保护下搅拌，滴加1240mL正丁基锂，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，-10℃以下保温待用。
(2)另取反应瓶，加入3000mL四氢呋喃和400g 1,3,5-三氟苯，用液氮将体系冷却至-80℃，在氮气保护下滴加待用的二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应3h。
(3)向反应溶液中滴加230g二甲基甲酰胺，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应1h。
(4)向反应溶液中依次滴加200g冰醋酸、1000mL水和2000mL15％稀盐酸，控制温度不超过0℃，调节pH至1～1.2，滴加完毕后搅拌15min得粗产物。
(5)静置分层，将粗产物静置分层，水层用2000mL正己烷分批萃取后，合并有机层用2000mL饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥浓缩后降温固化，得目标产物2,4,6-三氟苯甲醛，收率81％。
实施例6
(1)在反应瓶中加入3000mL四氢呋喃和396g 1,3,5-三氟苯，得1,3,5-三氟苯的四氢呋喃溶液，待用。
(2)另取反应瓶，加入2000mL四氢呋喃和320g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-50℃，在氮气保护下搅拌，滴加1240mL正丁基锂，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液。
(3)用液氮将体系冷却至-80℃，在氮气保护下，向二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中滴加待用的1,3,5-三氟苯的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应3h。
(4)向反应溶液中滴加225g二甲基甲酰胺，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应1h。
(5)向反应溶液中依次滴加200g冰醋酸、1000mL水和2000mL15％稀盐酸，控制温度不超过0℃，调节pH至1～1.2，滴加完毕后搅拌15min得粗产物。
(6)静置分层，将粗产物静置分层，水层用2000mL正己烷分批萃取后，合并有机层用2000mL饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥浓缩后降温固化，得目标产物2,4,6-三氟苯甲醛，收率86％。
对比例1
(1)在反应瓶中加入2000mL四氢呋喃，用液氮将体系冷却至-50℃，在氮气保护下，滴加1240mL正丁基锂(浓度为2.5mol/L)，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到正丁基锂的四氢呋喃溶液，待用。
(2)另取反应瓶，加入3000mL四氢呋喃和396g 1,3,5-三氟苯，用液氮将体系冷却至-80℃，在氮气保护下滴加待用的正丁基锂的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应3h。
(3)向反应溶液中滴加225g二甲基甲酰胺，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应1h。
(4)向反应溶液中依次滴加200g冰醋酸、1000mL水和2000mL15％稀盐酸，控制温度不超过0℃，调节pH至1～1.2，滴加完毕后搅拌15min得粗产物。
(5)静置分层，将粗产物静置分层，水层用2000mL正己烷分批萃取后，合并有机层用2000mL饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥浓缩后降温固化，得目标产物2,4,6-三氟苯甲醛，收率54％。
对比例2
(1)在反应瓶中加入2000mL四氢呋喃，用液氮将体系冷却至-50℃，在氮气保护下，滴加1240mL叔丁基锂，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到叔丁基锂的四氢呋喃溶液，待用。
(2)另取反应瓶，加入3000mL四氢呋喃和396g 1,3,5-三氟苯，用液氮将体系冷却至-80℃，在氮气保护下滴加待用的叔丁基锂的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应3h。
(3)向反应溶液中滴加225g二甲基甲酰胺，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应1h。
(4)向反应溶液中依次滴加200g冰醋酸、1000mL水和2000mL15％稀盐酸，控制温度不超过0℃，调节pH至1～1.2，滴加完毕后搅拌15min得粗产物。
(5)静置分层，将粗产物静置分层，水层用2000mL正己烷分批萃取后，合并有机层用2000mL饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥浓缩后降温固化，得目标产物2,4,6-三氟苯甲醛，收率58％。
对比例3
(1)在反应瓶中加入4000mL四氢呋喃和600g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-50℃，在氮气保护下搅拌，滴加2000mL正丁基锂，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，-10℃以下保温待用。
(2)另取反应瓶，加入3000mL四氢呋喃和396g 1,3,5-三氟苯，用液氮将体系冷却至-80℃，在氮气保护下滴加待用的二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应3h。
(3)向反应溶液中滴加225g二甲基甲酰胺，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应1h。
(4)向反应溶液中依次滴加200g冰醋酸、1000mL水和2000mL15％稀盐酸，控制温度不超过0℃，滴加完毕后搅拌15min得粗产物。
(5)静置分层，将粗产物静置分层，水层用2000mL正己烷分批萃取后，合并有机层用2000mL饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥浓缩后降温固化，得目标产物2,4,6-三氟苯甲醛，收率68％。
对比例4
(1)在反应瓶中加入2000mL四氢呋喃和320g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-50℃，在氮气保护下搅拌，滴加1240mL正丁基锂，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，-10℃以下保温待用。
(2)另取反应瓶，加入3000mL四氢呋喃和396g 1,3,5-三氟苯，用液氮将体系冷却至-80℃，在氮气保护下滴加待用的二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应3h。
(3)向反应溶液中滴加350g二甲基甲酰胺，控制温度不超过-75℃，滴加完毕后保温反应1h。
(4)向反应溶液中依次滴加200g冰醋酸、1000mL水和2000mL15％稀盐酸，控制温度不超过0℃，滴加完毕后搅拌15min得粗产物。
(5)静置分层，将粗产物静置分层，水层用2000mL正己烷分批萃取后，合并有机层用2000mL饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥浓缩后降温固化，得目标产物2,4,6-三氟苯甲醛，收率70％。
对比例5
(1)在反应瓶中加入2000mL四氢呋喃和320g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-50℃，在氮气保护下搅拌，滴加1240mL正丁基锂(浓度为2.5mol/L，下同)，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，-10℃以下保温待用。
(2)另取反应瓶，加入3000mL四氢呋喃和396g 1,3,5-三氟苯，用液氮将体系冷却至-60℃，在氮气保护下滴加待用的二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-55℃，滴加完毕后保温反应3h。
(3)向反应溶液中滴加225g二甲基甲酰胺，控制温度不超过-55℃，滴加完毕后保温反应1h。
(4)向反应溶液中依次滴加200g冰醋酸、1000mL水和2000mL15％稀盐酸，控制温度不超过0℃，调节pH至1～1.2，滴加完毕后搅拌15min得粗产物。
(5)静置分层，将粗产物静置分层，水层用2000mL正己烷分批萃取后，合并有机层用2000mL饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥浓缩后降温固化，得目标产物2,4,6-三氟苯甲醛，收率72％。
Claims (6)
1.一种2,4,6-三氟苯甲醛的制备方法，其特征在于，包括：
(1)在-55～-50℃、氮气保护下，将正丁基锂滴加到二异丙胺的四氢呋喃溶液中，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液，待用；
(2)降温至-85～-80℃，在氮气保护下，将二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液滴加到1,3,5-三氟苯的四氢呋喃溶液中，滴加完毕后保温反应3～5h；
(3)向反应溶液中滴加二甲基甲酰胺，在-80～-75℃下保温50～70min；
(4)保持温度在-5～0℃，向反应溶液中依次滴加冰醋酸、水和稀盐酸，调节pH至1～2，滴加完毕后搅拌10～20min得粗产物；
(5)粗产物经后处理得到目标产物2,4,6-三氟苯甲醛。
2.根据权利要求1所述的2,4,6-三氟苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述正丁基锂和二异丙胺的摩尔比为1：1～1.1。
3.根据权利要求1所述的2,4,6-三氟苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述二异丙基胺基锂和1,3,5-三氟苯的摩尔比为1～1.1：1。
4.根据权利要求1所述的2,4,6-三氟苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述二甲基甲酰胺和1,3,5-三氟苯的摩尔比为1～1.1：1。
5.根据权利要求1所述的2,4,6-三氟苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述后处理包括：将粗产物静置分层，水层用正己烷萃取后，取有机层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥浓缩后降温固化，得目标产物2,4,6-三氟苯甲醛。
6.根据权利要求1～5任一项所述的2,4,6-三氟苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，滴加方式替换为将1,3,5-三氟苯的四氢呋喃溶液滴加到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中。
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