KR20030082526A

KR20030082526A - 레보설피리드 제조용 중간체 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20030082526A
Application number: KR1020030069903A
Authority: KR
Inventors: 박태호; 양민승; 왕한철; 우혜경; 김종호; 윤진영
Original assignee: 화일약품주식회사
Priority date: 2003-10-08
Filing date: 2003-10-08
Publication date: 2003-10-22
Also published as: KR100468314B1

Abstract

본 발명에 의하여 식도의 괄약근압력을 증가시키고 식도연동운동을 촉진하며, 위장의 음식분쇄, 배출 등 소화작용을 촉진하며, 음식물의 소화관 이동시간을 빠르게 하는 약제인 구조식 (I)의 레보설피리드의 합성의 중간화합물인 다음 일반구조식 (Ⅳ) 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

레보설피리드 제조용 중간체 및 그 제조방법{Intermediate for preparing levosulpiride and preparation method thereof}

본 발명은 식도의 괄약근압력을 증가시키고 식도연동운동을 촉진하며, 위장의 음식분쇄, 배출 등 소화작용을 촉진하며, 음식물의 소화관 이동시간을 빠르게 하는 약제인 레보설피리드((S)-N-[(1-에틸-2-피롤리딘일)메틸]-2-메톡시-5-설파모일벤즈아미드)의 제조방법 및 이에 사용되는 신규의 중간체를 고순도 및 고수율로 제조하는 방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것이다.

종래의 레보설피리드의 제조법은 (S)-1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘과 활성화된 2-메톡시-5-설파모일안식향산을 축합반응시켜 레보설피리드를 제조하는 것이다. 이들 종래의 제조법에서 중요한 중간체로 사용되는 (S)-1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘을 얻기 위한 연구들이 많이 시도되었다. 종래의 방법에는 라세믹 1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘을 광학분할하는 방법[(DD 210261 A5(1984); Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi, 27(11),486(1996)]과 S-프롤린을 출발물질로 사용하여 (S)-1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘을 비대칭합성하는 방법들이 알려져 있다. 광학분할법은 라세미체의 반이상이 무용화되는 단점을 가지고 있으며, 기존의 비대칭합성법은 반응단계가 길고 정제하기가 어려울 뿐만아니라 수득율이 낮은 단점을 가지고 있다.

광학분할법 :

<비대칭 합성법>

따라서, 본 발명의 목적은 (S)-1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘의 새로운 유도체를 사용함으로서 종래의 제조방법의 단점을 극복하여 고순도 및 고수율로 레보설피리드를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 본 발명에 사용되는 신규의 중간체를 제공하는 것이다.

상기식에서 R₁및 R₂는 각각 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 4의 저급알킬 또는 페닐이며, R₃는 다음 구조식 (VIII)의 페닐유도체 또는 다음 구조식 (IX)의 나프틸유도체이며(구조식 [VI]은 키랄탄소(*)를 포함하므로 라세믹체, (S) 및 (R)체가 존재한다.)

여기에서 X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, Lie는 이탈기를 나타낸다.

(S)-프롤린을 초산 무수물로 처리하여 (S)-1-아세틸-2-카르복시피롤리딘[II]를 제조하고, 화합물[II]의 카르복시기를 산무수물법, DCC법, 산염화물법, CDI법, Azide법 등의 공지의 방법으로 활성화시킨 후 아민 화합물[Ⅵ]과 반응시켜 1-아세틸피롤리딘-2-카르복시산아미드 화합물[III]을 제조한다. 화합물[III]을 LiAlH₄, 보란착물, NaBH₄등의 여러가지 환원제를 사용하여 환원함으로서 N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸) 아민화합물[IV]를 제조하고, 이 화합물[IV]를 피리딘, 트리에틸아민 등과 같은 염기 존재하에서 산무수물법, 산염화물법, Azide법 등의 공지의 방법으로 활성화시킨 2-메톡시-5-설파모일안식향산[Ⅶ]과 반응시켜 N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-2-메톡시-5-설파모일벤즈아미드 화합물[V]를 제조하고, 화합물[V]를 트리플루오르아세트산으로 처리하여 본 제조 발명의 목표 화합물, 레보설피리드[Ⅰ]을 수득하였다.

상기 언급된 합성 방법에 대해서는 후술하는 실시 예에서 보다 구체적으로 설명될 것이나, 구체적인 예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

1-아세틸-2-카르복시피롤리딘의 제조

(S)-프롤린 11.5g을 아세톤에 넣고 교반하면서 초산 무수물 15ml을 서서히 가해준다. (S)-프롤린이 완전히 용해되면 교반을 중지하고 용매를 감압하에서 제거하고, 반응혼합물을 냉장보관한다. 생성된 고체 혼합물에 헥산 100ml을 가하고 여과하여 고체를 톨루엔-헥산(1:2) 혼합용매로 두 번(60ml×2) 씻어준다. 고체를 감압하에서 건조시켜 목적화합물 15.38g (98%)을 얻는다.

¹ H-NMR(δ(ppm), CDCl _3, C ₇ H ₁₁ NO ₃ ): 2.04(3H,m), 2.15(3H,s), 2.20-2.40(1H,m),

3.40-3.70(2H,m), 4.55(1H,d), 8.20(1H,br)

실시예 2

1-아세틸피롤리딘-2-카르복시산-N-(1-페닐에틸)아미드의 제조

1-아세틸-2-카르복시피롤리딘 15.7g을 염화메틸렌 150ml에 녹인 다음 트리에틸아민 20ml를 첨가한다. 얼음중탕으로 온도를 0℃로 내린 다음 에틸 클로로포메이트 10ml를 천천히 가한다. 출발 물질이 없어지면 얼음중탕 제거하고 온도를 실온으로올리고 (R)-(+)-α-메틸벤질아민을 천천히 가해준다. 반응혼합물을 물로 2번, 5% 염산용액으로 한번 씻어주고 염화메틸렌을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에서 용매를 제거하고 진공 건조하여 목적 화합물 26.0g을 얻는다.

¹ H-NMR(δ(ppm), CDCl ₃ , C ₁₅ H ₂₀ N ₂ O ₂ ): 1.45(3H,d), 1.70-2.20(3H,m),2.04(3H,m), 2.45(1H,m),3.40(2H,m), 4.62(1H,d), 5.00(1H,m), 7.30(5H,m), 7.60(1H,m)

실시예 3

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-N-(1-페닐에틸)아민의 제조

1-아세틸피롤리딘-2-카르복시산-N-(1-페닐에틸)아미드 2.6g을 테트라히드로퓨란 70ml에 가하여 잘 저어준다. 여기에 2M 보란-디메틸설파이드 톨루엔용액 20ml를 가하고 밤새 환류교반한다. 반응혼합물에 6N염산 2ml (12mmol)을 가하여 1∼2시간 더 환류교반 시킨 다음 반응혼합물을 실온으로 온도를 내린다. 이것을 6N 수산화나트륨 수용액으로 중화한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 반응혼합물을 실리카겔 관크로마토그라피 (MC:MeOH=20:1)하여 목적화합물 1.62g을 얻는다.

¹ H-NMR(δ(ppm), CDCl ₃ , C ₁₅ H ₂₄ N ₂ ): 1.05(3H,t), 1.35(3H,d), 1.60- 1.90(5H,m), 2.00-2.20(2H,m), 2.30-2.40(3H,m), 2.70-2.85(1H,m), 3.10-3.20(1H,m),

3.75(1H,m), 7.30(5H,m)

실시예 4

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-N-(1-페닐에틸)-2-메톡시-5-설파모일벤자미드의 제조

메틸렌클로라이드 20ml에 N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-N-(1-페닐에틸)아민 0.80g을 넣고 잘 저어주면서 트리에틸아민 1.15ml를 넣어준다. 얼음중탕으로 온도를 0℃로 내린 2-메톡시-5-설파모일벤조일 클로라이드 0.84g을 천천히 가해주고 출발물질이 완전히 없어지면 온도를 실온으로 올린다. 반응혼합물은 물로 두 번 씻고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에서 용매를 제거하여 목적화합물, 1.5g(98%)을 얻는다.

1H-NMR(δ(ppm), CDCl3, C23H31N3O4S): 1.05-1.30(4H,m), 1.60(3H,m),

1.70(2H,m),2.10(1H,m), 2.20-2.40(1H,m), 2.70-3.20(8H,m), 3.90(3H,m),

7.00(1H,dxd), 7.30(5H,m), 7.80(2H,m)

실시예 5

레보설피리드의 제조

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-N-(1-페닐에틸)-2-메톡시-5-설파모일벤자미드 4.45g를 클로르포름 용액에 녹인 후 트리플루오르아세트산 5ml를 넣고 5시간 환류교반시킨다. 반응혼합물은 중탄산나트륨 포화용액으로 중화시킨 다음 클로르포름 층을 분리, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에서 용매를 제거하고 잔유물을 아세토니트릴에서 결정화하여 목적화합물 2.73g을 얻는다.

¹ H-NMR(δ(ppm), CDCl ₃ , C ₁₅ H ₂₃ N ₃ O ₄ S) :1.12(3H,t),1.50-2.10(4H,m),2.10-

2.40(3H,m), 2.70(1H,m), 2.80-2.90(1H,m), 3.20(1H,m), 3.35(1H,dxd), 3.70(1H,dxd), 4.00(3H,s),7.05(1H,d), 8.00(1H,dxd), 8.70(1H,d)

본 발명의 방법에 의하여 식도의 괄약근압력을 증가시키고 식도연동운동을 촉진하며, 위장의 음식분쇄, 배출 등 소화작용을 촉진하며, 음식물의 소화관 이동시간을 빠르게 하는 약제인 다음 구조식 (I)의 레보설피리드((S)-N-[(1-에틸-2-피롤리딘일)메틸]-2-메톡시-5-설파모일벤즈아미드)를 고순도 및 고수률로 제조할 수 있다.

Claims

다음 일반구조식 (IV)의 화합물.

상기식에서 R₁및 R₂는 각각 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 4의 저급알킬 또는 페닐이며, R₃는 다음 구조식 (VIII)의 페닐유도체 또는 다음 구조식 (IX)의 나프틸유도체이며(구조식 [VI]은 키랄탄소(*)를 포함하므로 라세믹체, (S) 및 (R)체가 존재한다.)

여기에서 X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다.
다음 일반구조식 (III)의 화합물을 환원제로 환원시켜서 다음 일반구조식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서 R₁및 R₂는 각각 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 4의 저급알킬 또는 페닐이며, R₃는 다음 구조식 (VIII)의 페닐유도체 또는 다음 구조식 (IX)의 나프틸유도체이며(구조식 [III]과 구조식 [VI]은 키랄탄소(*)를 포함하므로 라세믹체, (S) 및 (R)체가 존재한다.)

여기에서 X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다.