JPWO2010061621A1 - ｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
医薬などの製造のための原料化合物として有用なｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルを効率的かつ高収率に製造する方法であって、下記の一般式（６）（Ｒ1は水素原子又はＣ1-6アルキル基、Ｒ2はＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、又はＣ7-12アラルキル基）で表される化合物のアミド基を還元する工程を含む方法。
Description
本発明は、医薬、農薬、及び工業製品などの製造用原料化合物として有用なｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法及びその製造用中間体に関する。
ｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルは、医薬、農薬、及び工業製品などの製造のための試薬又は原料化合物として有用である。例えば、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害活性を有するジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物であり、高脂血症、動脈硬化症、心疾患等の予防及び／又は治療剤として有用な下記式（Ａ）で示されるｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１４２）、下記式（Ｂ）で示されるｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献２、Ｅｘ．７３）、下記式（Ｃ）で示されるｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（５−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献３、Ｅｘ．５７）、下記式（Ｄ）で示されるｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１４）、下記式（Ｅ）で示されるｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）キノリン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献５、Ｅｘ．４）、下記式（Ｆ）で示されるｔｒａｎｓ−（４−｛［｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸（特許文献６、実施例４５）などの製造において重要な原料化合物であることが各文献中に記載されている（特許文献１〜６）。
ｔｒａｎｓ−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法として、下記反応式に示す方法が知られている。この方法は、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを出発原料とし、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ−Ｅｍｍｏｎｓ反応による増炭反応でシクロヘキシル酢酸体へと誘導し、その不飽和エステルの二重結合を還元することによりｃｉｓ及びｔｒａｎｓ配置の混合物であるシクロヘキシルカルボン酸体を得た後、異性体を分離することなくこのシクロヘキシルカルボン酸を酸クロリドとし、エチルアミンと反応させアミド体へと変換する工程を含んでいる。所望のｔｒａｎｓ配置のアミド体は再結晶を数回繰り返すことにより分離可能となる。このアミド体を酢酸存在下、水素化ホウ素ナトリウムで還元してアミン体であるｔｒａｎｓ−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルを得ることができる（特許文献１、実施例１６９参照）。
反応経路図１
しかしながら、上記の方法は所望のｔｒａｎｓ配置のアミド中間体をｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体混合物から再結晶により分離精製するために作業が煩雑であり、総収率も低い（３２．２％）。また、不要になるｃｉｓ体からｔｒａｎｓ体への変換は通常の方法では困難であることから、ｃｉｓ体を再生利用できないという問題もある。さらに、出発原料である４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルも現状では安価ではなく、工業的見地からは効率的で有利な製造方法であるとは言い難い。
再結晶分離による収率面の損失を回避する目的で、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ−Ｅｍｍｏｎｓ反応による増炭反応と、それに続く還元で得られたシクロヘキシル酢酸のｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体混合物の分離を容易とすべくベンジルエステル中間体に誘導する方法が提案されている。この異性体混合物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ｔｒａｎｓ配置のシクロヘキシル酢酸誘導体を得た後、上記の方法と同様の工程を経て目的物を得ることができる（特許文献２の中間体７、中間体１３参照）。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
反応経路図２
しかしながら、この方法ではカラムクロマトグラフィーによる分離のためにカルボン酸をベンジルエステル中間体に変換し、所望の目的物を単離した後にベンジルエステルを加水素分解によりカルボン酸に変換する工程が付加されることから、異性体の分離のために収率が大幅に低下する可能性がある。また、カラムクロマトグラフィーにより異性体を分離する作業は煩雑であり、工業的な見地から効率的な製造法とは言えない。
本発明の課題は、医薬、農薬、及び工業製品などの製造のための試薬又は原料化合物として有用なｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルを安価な原料化合物から効率的かつ高収率に製造する方法を提供することにある。
また、本発明の別の課題は、ｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルを安価な原料化合物から効率的かつ高収率に製造するために有用な新規な製造用中間体を提供することにある。
また、本発明の別の課題は、ｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルを安価な原料化合物から効率的かつ高収率に製造するために有用な新規な製造用中間体を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、下記反応式に示すように、ｔｒａｎｓの立体配置を有し、かつ安価に入手可能なトラネキサム酸（２）を出発原料として用い、アシル化によるアミド体（３）への変換、及びハロゲン化剤又は活性エステル化剤を用いたカルボン酸から化合物（４）への変換に続いて、化合物（４）にジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンを反応させてジアゾケトン体（５）とし、アルコール溶液中で銀塩及び３級アミンの存在下、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ 反応に付すことによりｔｒａｎｓの立体配置を保持して１個炭素数が増加した新規なエステル体（６）へと効率よく変換できることを見出した。また、エステル体（６）から常法によるアミドの還元により所望のｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステル（１）を好収率で得ることができることも見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明により、上記の一般式（１）で表されるｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステル（式中、Ｒ1は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ2はＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、又はＣ7-12アラルキル基を示す）の製造方法であって、上記の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物のアミド基を還元する工程を含む方法が提供される。この発明の好ましい態様によれば、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる上記の方法、及びＲ1がメチル基である上記の方法が提供される。
上記の本発明の方法に用いられる上記の一般式（６）で表される化合物は新規化合物であり、この化合物は上記の一般式（１）で表されるｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造用中間体として有用である。
従って、別の観点からは、本発明により、上記の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物、及び上記の一般式（１）で表されるｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造用中間体として用いるための上記の一般式（６）で表される化合物が提供される。上記の一般式（６）で表される化合物においてＲ1がメチル基であることが好ましい。
従って、別の観点からは、本発明により、上記の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物、及び上記の一般式（１）で表されるｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造用中間体として用いるための上記の一般式（６）で表される化合物が提供される。上記の一般式（６）で表される化合物においてＲ1がメチル基であることが好ましい。
さらに本発明により、上記の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物の製造方法であって、上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を銀塩及び３級アミンの存在下にＲ2−ＯＨ（式中のＲ2は上記と同義である）で表されるアルコール化合物と反応させる工程を含む方法が提供される。
また、上記の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物の製造方法であって、上記の一般式（４）（式中のＲ1は上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子又は活性エステル残基を示す）で表される化合物をジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンと反応させて上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；及び得られた上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を銀塩及び３級アミンの存在下にＲ2−ＯＨ（式中のＲ2は上記と同義である）で表されるアルコール化合物と反応させる工程を含む方法、並びに
上記の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物の製造方法であって、上記の一般式（３）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物をハロゲン化剤又は活性エステル化剤と反応させて上記の一般式（４）（式中のＲ1は上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子又は活性エステル残基を示す）で表される化合物を製造する工程；得られた上記の一般式（４）で表される化合物をジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンと反応させて上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；及び得られた上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を銀塩及び３級アミンの存在下にＲ2−ＯＨ（式中のＲ2は上記と同義である）で表されるアルコール化合物と反応させる工程を含む方法が本発明により提供される。
上記の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物の製造方法であって、上記の一般式（３）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物をハロゲン化剤又は活性エステル化剤と反応させて上記の一般式（４）（式中のＲ1は上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子又は活性エステル残基を示す）で表される化合物を製造する工程；得られた上記の一般式（４）で表される化合物をジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンと反応させて上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；及び得られた上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を銀塩及び３級アミンの存在下にＲ2−ＯＨ（式中のＲ2は上記と同義である）で表されるアルコール化合物と反応させる工程を含む方法が本発明により提供される。
さらに、本発明により、上記の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物の製造方法であって、トラネキサム酸（２）をアシル化して上記の一般式（３）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；得られた上記の一般式（３）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物をハロゲン化剤又は活性エステル化剤と反応させて上記の一般式（４）（式中のＲ1は上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子又は活性エステル残基を示す）で表される化合物を製造する工程；得られた上記の一般式（４）で表される化合物をジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンと反応させて上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；及び得られた上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を銀塩及び３級アミンの存在下にＲ2−ＯＨ（式中のＲ2は上記と同義である）で表されるアルコール化合物と反応させる工程を含む方法が提供される。
これらに加えて、本発明により、上記の一般式（１）（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）で表されるｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法であって、下記の工程：
（ａ）トラネキサム酸（２）をアシル化して上記の一般式（３）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；
（ｂ）上記工程（ａ）で得られた上記の一般式（３）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物をハロゲン化剤又は活性エステル化剤と反応させて上記の一般式（４）（式中のＲ1は上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子又は活性エステル残基を示す）で表される化合物を製造する工程；
（ｃ）上記工程（ｂ）で得られた上記の一般式（４）で表される化合物をジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンと反応させて上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；
（ｄ）上記工程（ｃ）で得られた上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を銀塩及び３級アミンの存在下にＲ2−ＯＨ（式中のＲ2は上記と同義である）で表されるアルコール化合物と反応させて上記の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；及び
（ｅ）上記工程（ｄ）で得られた上記の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物のアミド基を還元する工程
を含む方法、及び上記の一般式（１）（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）で表されるｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法であって、上記の工程（ａ）ないし（ｅ）からなる群から選ばれる１以上の工程を含む方法が提供される。
（ａ）トラネキサム酸（２）をアシル化して上記の一般式（３）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；
（ｂ）上記工程（ａ）で得られた上記の一般式（３）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物をハロゲン化剤又は活性エステル化剤と反応させて上記の一般式（４）（式中のＲ1は上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子又は活性エステル残基を示す）で表される化合物を製造する工程；
（ｃ）上記工程（ｂ）で得られた上記の一般式（４）で表される化合物をジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンと反応させて上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；
（ｄ）上記工程（ｃ）で得られた上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を銀塩及び３級アミンの存在下にＲ2−ＯＨ（式中のＲ2は上記と同義である）で表されるアルコール化合物と反応させて上記の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；及び
（ｅ）上記工程（ｄ）で得られた上記の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物のアミド基を還元する工程
を含む方法、及び上記の一般式（１）（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）で表されるｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法であって、上記の工程（ａ）ないし（ｅ）からなる群から選ばれる１以上の工程を含む方法が提供される。
本発明の方法により、医薬、農薬、及び工業製品などの製造のための試薬又は原料化合物として有用なｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルを安価な原料化合物から効率的かつ高収率に製造することができる。この方法は特に工業的観点から製造コストの低減及び製造効率の向上の点で有利である。
また、本発明により提供される上記の一般式（６）で表される新規化合物は、上記のｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルを効率的かつ高収率に製造するために製造用中間体として有用である。
また、本発明により提供される上記の一般式（６）で表される新規化合物は、上記のｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルを効率的かつ高収率に製造するために製造用中間体として有用である。
本発明において、Ｃ1-6アルキル基とは直鎖又は分岐鎖の炭素数１−６のアルキル基を意味しており、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基等が挙げられる。
本発明において、Ｃ3-6シクロアルキル基とは環状の炭素数１−６のアルキル基を意味しており、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
本発明において、Ｃ3-6シクロアルキル基とは環状の炭素数１−６のアルキル基を意味しており、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
本発明において、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルキル基とは環状のＣ1-6アルキル基が置換した直鎖又は分岐鎖のＣ1-6アルキル基を意味しており、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルプロピル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシルプロピル基等が挙げられる。
本発明において、Ｃ6-10アリール基とは炭素数６−１０の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基等が挙げられる。
本発明において、Ｃ7-12アラルキル基とはフェニル基が置換したＣ1-6アルキル基を意味しており、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルへキシル基等が挙げられる。
本発明において、活性エステル残基とは、例えば、フェノキシ基、ｐ−ニトロフェノキシ基、１，３，５−トリクロロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、2,4−ジニトロフェノキシ基、（ピリジンー２−イル）オキシ基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドからのエステル残基、Ｎ−ヒドロキシピペリジンからのエステル残基、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミドからのエステル残基、８−ヒドロキシキノリンからのエステル残基等が挙げられる。
本発明において、Ｃ6-10アリール基とは炭素数６−１０の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基等が挙げられる。
本発明において、Ｃ7-12アラルキル基とはフェニル基が置換したＣ1-6アルキル基を意味しており、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルへキシル基等が挙げられる。
本発明において、活性エステル残基とは、例えば、フェノキシ基、ｐ−ニトロフェノキシ基、１，３，５−トリクロロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、2,4−ジニトロフェノキシ基、（ピリジンー２−イル）オキシ基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドからのエステル残基、Ｎ−ヒドロキシピペリジンからのエステル残基、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミドからのエステル残基、８−ヒドロキシキノリンからのエステル残基等が挙げられる。
本発明の方法により製造される一般式（１）で表されるｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルが各種の医薬、農薬、又は工業製品などの製造のための試薬又は原料化合物として有用であることは、例えば、特許文献１の実施例１４２、特許文献２の実施例７３、特許文献３の実施例５７、特許文献４の実施例１４、特許文献５の実施例４、特許文献６の実施例４５などにおいて製造原料として使用されていることから明らかである。
具体的には、ｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルとして、例えば、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［６−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）インダン−５−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１１１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１１５）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１１８）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［６−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１３４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［７−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１３７）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１４２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１４３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−ブロモフェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１４７）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４，５−ジメチルフェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１５１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１５２）、
ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−クロロ−５−エチルフェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１５３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（プロピル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１５４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−メトキシ−４−メチルフェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１５５）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（プロピル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１５７）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（プロピル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１５８）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（ｐ−トリル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 二塩酸塩（特許文献１、実施例１６２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１６３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１６４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（プロピル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１６５）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（プロピル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献１、実施例１６６）、
ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献１、実施例１６７）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 メタンスルホン酸塩（特許文献１、実施例１６８）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献１、実施例１６９）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献１、実施例１７０）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献１、実施例１７１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献１、実施例１７２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献２、Ｅｘ．１１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献２、Ｅｘ．１３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献２、Ｅｘ．３４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（プロピル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献２、Ｅｘ．３６）、
ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献２、Ｅｘ．６４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（プロピル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献２、Ｅｘ．６５）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献２、Ｅｘ．６９）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−イソプロペニルピリジン−３−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献２、Ｅｘ．７０）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−イソプロピルピリジン−３−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献２、Ｅｘ．７１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献２、Ｅｘ．７２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献２、Ｅｘ．７３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献３、Ｅｘ．１３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（５−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献３、Ｅｘ．５７）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−１）、
ｔｒａｎｓ−［４−（｛エチル［３−（｛（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（フェニル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−５）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（フェニル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−６）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−７）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−８）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−９）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−１０）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−１１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メトキシカルボニル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．６−１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．６−２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，３−ジメチルウレイド｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．６−３）、
ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］メチルスルホンアミド｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．６−４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−フェニルピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．７）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［５−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−３，３'−ビピリジン−６−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．８−１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−クロロピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．１３−１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−ブロモピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．１３−２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛エチル［３−（｛（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−４）、
ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（フェニル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−５）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（フェニル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−６）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メトキシカルボニル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−７）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−８）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，３−ジメチルウレイド｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−９）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］メチルスルホンアミド｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−１０）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−１１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−１２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−１３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−１４）、
ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−ブロモピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１６−１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−フェニルピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１６−２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［５−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−３，３'−ビピリジン−６−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１６−３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）キノリン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロへキシル］酢酸（特許文献５、Ｅｘ．４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロへキシル］酢酸（特許文献５、Ｅｘ．５−１）、ｔｒａｎｓ−（４−｛［｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル（特許文献６、実施例４３）、ｔｒａｎｓ−（４−｛［｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸（特許文献６、実施例４４）及びｔｒａｎｓ−（４−｛［｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸（特許文献６、実施例４５）などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
上記に説明した具体的化合物を製造するための上記の一般式（６）で表される化合物も好ましい。
上記に説明した具体的化合物を製造するための上記の一般式（６）で表される化合物も好ましい。
これらのうち、一般式（１）においてＲ1がメチル基である化合物が好ましい。より具体的には、例えば、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［６−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）インダン−５−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１１１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１１５）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１１８）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［６−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１３４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［７−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１３７）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１４２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１４３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−ブロモフェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１４７）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４，５−ジメチルフェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１５１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１５２）、
ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−クロロ−５−エチルフェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１５３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−メトキシ−４−メチルフェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１５５）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（ｐ−トリル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 二塩酸塩（特許文献１、実施例１６２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１６３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 塩酸塩（特許文献１、実施例１６４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献１、実施例１６７）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸 メタンスルホン酸塩（特許文献１、実施例１６８）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献１、実施例１６９）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献１、実施例１７０）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献１、実施例１７１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献１、実施例１７２）、
ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献２、Ｅｘ．１１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献２、Ｅｘ．１３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献２、Ｅｘ．３４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献２、Ｅｘ．６４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献２、Ｅｘ．６９）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−イソプロペニルピリジン−３−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献２、Ｅｘ．７０）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−イソプロピルピリジン−３−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献２、Ｅｘ．７１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献２、Ｅｘ．７２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献２、Ｅｘ．７３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献３、Ｅｘ．１３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（５−モルホリノピリミジン−２−イル）アミノ｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献３、Ｅｘ．５７）、
ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛エチル［３−（｛（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（フェニル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−５）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（フェニル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−６）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−７）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−８）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−９）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−１０）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．５−１１）、
ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メトキシカルボニル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．６−１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．６−２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，３−ジメチルウレイド｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．６−３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］メチルスルホンアミド｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．６−４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−フェニルピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．７）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［５−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−３，３'−ビピリジン−６−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．８−１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−クロロピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．１３−１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−ブロモピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（特許文献４、Ｅｘ．１３−２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛エチル［３−（｛（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−２）、
ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（フェニル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−５）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（フェニル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−６）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メトキシカルボニル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−７）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−８）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，３−ジメチルウレイド｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−９）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］メチルスルホンアミド｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−１０）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−１１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−１２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−１３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１５−１４）、
ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−ブロモピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１６−１）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−５−フェニルピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１６−２）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［５−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−３，３'−ビピリジン−６−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（特許文献４、Ｅｘ．１６−３）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）キノリン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロへキシル］酢酸（特許文献５、Ｅｘ．４）、ｔｒａｎｓ−［４−（｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロへキシル］酢酸（特許文献５、Ｅｘ．５−１）、ｔｒａｎｓ−（４−｛［｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル（特許文献６、実施例４３）、ｔｒａｎｓ−（４−｛［｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸（特許文献６、実施例４４）、及びｔｒａｎｓ−（４−｛［｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸（特許文献６、実施例４５）などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
上記に説明した具体的化合物を製造するための上記の一般式（６）で表される化合物も好ましい。
上記に説明した具体的化合物を製造するための上記の一般式（６）で表される化合物も好ましい。
本発明の方法では、上記の一般式（１）（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）で表されるｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルはトラネキサム酸から下記の工程に従って製造することができる。
（ａ）トラネキサム酸（２）をアシル化して上記の一般式（３）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；
（ｂ）上記工程（ａ）で得られた上記の一般式（３）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物をハロゲン化剤又は活性エステル化剤と反応させて上記の一般式（４）（式中のＲ1は上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子又は活性エステル残基を示す）で表される化合物を製造する工程；
（ｃ）上記工程（ｂ）で得られた上記の一般式（４）で表される化合物をジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンと反応させて上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；
（ｄ）上記工程（ｃ）で得られた上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を銀塩及び３級アミンの存在下にＲ2−ＯＨ（式中のＲ2は上記と同義である）で表されるアルコール化合物と反応させて上記の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；及び
（ｅ）上記工程（ｄ）で得られた上記の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物のアミド基を還元する工程
（ａ）トラネキサム酸（２）をアシル化して上記の一般式（３）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；
（ｂ）上記工程（ａ）で得られた上記の一般式（３）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物をハロゲン化剤又は活性エステル化剤と反応させて上記の一般式（４）（式中のＲ1は上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子又は活性エステル残基を示す）で表される化合物を製造する工程；
（ｃ）上記工程（ｂ）で得られた上記の一般式（４）で表される化合物をジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンと反応させて上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；
（ｄ）上記工程（ｃ）で得られた上記の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を銀塩及び３級アミンの存在下にＲ2−ＯＨ（式中のＲ2は上記と同義である）で表されるアルコール化合物と反応させて上記の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；及び
（ｅ）上記工程（ｄ）で得られた上記の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物のアミド基を還元する工程
工程（ａ）はトラネキサム酸（２）をアシル化反応に付してアミド体（３）を製造する工程である。
アシル化は、例えば、酸無水物中で触媒量の硫酸の存在下に行うことができる。酸無水物としては、例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水ブタン酸、無水ペンタン酸、無水ヘキサン酸等の対称酸無水物、酢酸プロピオン酸無水物、酢酸ブタン酸無水物等の混合酸無水物を使用することができるが、対称酸無水物が好ましく、無水酢酸が特に好ましい。使用する酸無水物の量は特に限定されないが、例えば、トラネキサム酸（２）に対して、１．５〜１５．０倍モル程度、好ましくは８．０〜１０．０倍モル程度である。
アシル化は、例えば、酸無水物中で触媒量の硫酸の存在下に行うことができる。酸無水物としては、例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水ブタン酸、無水ペンタン酸、無水ヘキサン酸等の対称酸無水物、酢酸プロピオン酸無水物、酢酸ブタン酸無水物等の混合酸無水物を使用することができるが、対称酸無水物が好ましく、無水酢酸が特に好ましい。使用する酸無水物の量は特に限定されないが、例えば、トラネキサム酸（２）に対して、１．５〜１５．０倍モル程度、好ましくは８．０〜１０．０倍モル程度である。
本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができるが、非溶媒中で行うことが望ましい。反応温度は、通常−２０〜１００℃の範囲であり、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、通常５分〜２４時間が好ましく、１０分〜１５時間がより好ましい。
また、本反応は、酸無水物に変えてアセチルクロリド、アセチルブロミド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド等の酸ハロリド化物を用いて同様に反応処理することによっても、目的とするアミド体（３）を製造することができる。
また、本反応は、酸無水物に変えてアセチルクロリド、アセチルブロミド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド等の酸ハロリド化物を用いて同様に反応処理することによっても、目的とするアミド体（３）を製造することができる。
工程（ｂ）はアミド体（３）のカルボキシル基をハロゲン化剤又は活性エステル化剤を用いて脱離性の高いアシル誘導体（４）とする工程である。
本反応に使用するハロゲン化剤としては、例えば、オキザリルクロリド、チオニルクロリド、チオニルブロミド、四塩化炭素とトリフェニルホスフィン、四臭化炭素とトリフェニルホスフィン、シアヌル酸クロリドとトリエチルアミン等が挙げられるが、好ましくは、チオニルクロリドを用いることができる。活性エステル化剤としては、例えば、ペンタフルオロフェノール、ｐ−ニトロフェノール等のフェノール類とＤＣＣ、ＷＳＣ等の縮合剤の組合せのほか、トリエチルアミンとクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル、トリフルオロ酢酸クロリド、又はトリクロロ酢酸クロリドなどとを組み合わせてもよい。使用するハロゲン化剤又は活性エステル化剤の量は特に限定されないが、例えば該カルボン酸体（３）に対して１．０〜５０．０倍モル程度、好ましくは１．５〜１０．０倍モル程度である。
本反応に使用するハロゲン化剤としては、例えば、オキザリルクロリド、チオニルクロリド、チオニルブロミド、四塩化炭素とトリフェニルホスフィン、四臭化炭素とトリフェニルホスフィン、シアヌル酸クロリドとトリエチルアミン等が挙げられるが、好ましくは、チオニルクロリドを用いることができる。活性エステル化剤としては、例えば、ペンタフルオロフェノール、ｐ−ニトロフェノール等のフェノール類とＤＣＣ、ＷＳＣ等の縮合剤の組合せのほか、トリエチルアミンとクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル、トリフルオロ酢酸クロリド、又はトリクロロ酢酸クロリドなどとを組み合わせてもよい。使用するハロゲン化剤又は活性エステル化剤の量は特に限定されないが、例えば該カルボン酸体（３）に対して１．０〜５０．０倍モル程度、好ましくは１．５〜１０．０倍モル程度である。
本反応は溶媒の存在下又は非存在下で行うことができるが、溶媒中で行うことが好ましい。使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン等が挙げられる。中でも、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、ベンゼン、トルエンが特に好ましい。また、これらの溶媒は単独で用いてもよいが、２以上の溶媒を適宜組み合わせて使用することもできる。溶媒の使用量は特に制限されない。
反応温度は通常−３０〜１２０℃の範囲であり、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は通常１〜３６時間が好ましく、３〜１５時間がより好ましい。
反応温度は通常−３０〜１２０℃の範囲であり、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は通常１〜３６時間が好ましく、３〜１５時間がより好ましい。
工程（ｃ）は化合物（４）とジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンとを反応させてジアゾケトン体（５）を製造する工程である。
本反応に用いられるジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンの量は、例えば、化合物（４）に対して１．０〜１０．０倍モル程度、好ましくは１．５〜５．０倍モル程度である。
本反応は溶媒中で行うことが好ましい。使用する溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル等が挙げられる。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒、アセトニトリルが好ましく、テトラヒドロフランとアセトニトリルとの組合せが特に好ましい。
反応温度は通常−３５〜３０℃の範囲であり、好ましくは−２０〜２０℃である。反応時間は通常１〜１２時間が好ましく、２〜８時間がより好ましい。
本反応に用いられるジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンの量は、例えば、化合物（４）に対して１．０〜１０．０倍モル程度、好ましくは１．５〜５．０倍モル程度である。
本反応は溶媒中で行うことが好ましい。使用する溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル等が挙げられる。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒、アセトニトリルが好ましく、テトラヒドロフランとアセトニトリルとの組合せが特に好ましい。
反応温度は通常−３５〜３０℃の範囲であり、好ましくは−２０〜２０℃である。反応時間は通常１〜１２時間が好ましく、２〜８時間がより好ましい。
工程（ｄ）はジアゾケトン体（５）を銀塩及び３級アミンの存在下にアルコール化合物と反応させて、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ 反応により炭素数が一個増加した化合物（６）を製造する工程である。
本反応で使用するアルコール化合物を種々変更することにより、多様なｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステル（１）を製造することができる。Ｒ2ＯＨ で表されるアルコール化合物において、Ｒ2 は前記したＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基又はＣ7-12アラルキル基を示すが、Ｒ2 がＣ1-6アルキル基であることが好ましく、Ｒ2 がエチル基であるエタノールがより好ましい。また、本反応はアルコール系溶媒単独でも進行するが、エーテル系溶媒などの不活性溶媒を組み合わせて使用することができる。このような溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
本反応で使用するアルコール化合物を種々変更することにより、多様なｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステル（１）を製造することができる。Ｒ2ＯＨ で表されるアルコール化合物において、Ｒ2 は前記したＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基又はＣ7-12アラルキル基を示すが、Ｒ2 がＣ1-6アルキル基であることが好ましく、Ｒ2 がエチル基であるエタノールがより好ましい。また、本反応はアルコール系溶媒単独でも進行するが、エーテル系溶媒などの不活性溶媒を組み合わせて使用することができる。このような溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
使用する銀塩としては、例えば、酸化銀（Ａｇ2Ｏ）、酢酸銀（ＡｇＯＣＯＣＨ3）、トリフルオロ酢酸銀（ＡｇＯＣＯＣＦ3）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（ＡｇＯＳＯ2ＣＦ3）、硝酸銀（ＡｇＮＯ3）、亜硝酸銀（ＡｇＮＯ2）、チオ硫酸銀（ＡｇＳ2Ｏ3）、炭酸銀（Ａｇ2ＣＯ3）、安息香酸銀（ＡｇＯＣＯＰｈ）等を挙げることができるが、安息香酸銀が好ましい。本反応に用いられる銀塩の量は特に限定されないが、例えば０．００１〜１．０倍モル程度であり、好ましくは０．０１〜０．２倍モル程度である。また、使用する３級アミンとしては、例えば、４−メチルモルホリン又はトリエチルアミンなどが使用できるが、トリエチルアミンが好ましい。本反応に用いられる３級アミンの量は特に限定されないが、例えば、１．０〜１０．０倍モル程度であり、好ましくは１．２〜３．０倍モル程度である。
反応温度は、通常−２０〜１２０℃の範囲であり、好ましくは２０〜８０℃である。反応時間は通常１分〜１２時間が好ましく、５分〜６時間がより好ましい。
反応温度は、通常−２０〜１２０℃の範囲であり、好ましくは２０〜８０℃である。反応時間は通常１分〜１２時間が好ましく、５分〜６時間がより好ましい。
工程（ｅ）
本工程はアミド体（６）を還元反応に付してｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステル（１）を製造する工程である。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、ボランコンプレックス等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。還元剤の使用量は特に限定されないが、例えば、化合物（６）１モルに対して通常約２〜約１０モル程度である。
本工程はアミド体（６）を還元反応に付してｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステル（１）を製造する工程である。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、ボランコンプレックス等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。還元剤の使用量は特に限定されないが、例えば、化合物（６）１モルに対して通常約２〜約１０モル程度である。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モノグライム、ジグライム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられ、酢酸、テトラヒドロフランが好ましく、酢酸とテトラヒドロフランの組合せが特に好ましい。
反応温度は、通常、０〜１４０℃であり、室温〜溶媒の沸点付近の温度が好ましい。反応時間は、通常、１〜２４時間であり、３〜１２時間が好ましい。
反応温度は、通常、０〜１４０℃であり、室温〜溶媒の沸点付近の温度が好ましい。反応時間は、通常、１〜２４時間であり、３〜１２時間が好ましい。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
例１：ｔｒａｎｓ−｛４−［（アセチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝カルボン酸の製造
トラネキサム酸（１０ｇ， ６３．６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５０ｍＬ）に懸濁し、この懸濁溶液に室温で濃硫酸（０．０１ｍＬ）を加え、同温にて終夜攪拌した。氷冷下、水（１００ｍＬ）を加え室温にて１時間攪拌し、過剰の無水酢酸を分解した。反応溶液を減圧濃縮し、さらにトルエン共沸した。得られた析出物を濾取し、エーテル洗浄後、減圧乾燥することにより、ｔｒａｎｓ−｛４−［（アセチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝カルボン酸を白色固体として得た（１２．４６ｇ，９８％）。
トラネキサム酸（１０ｇ， ６３．６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５０ｍＬ）に懸濁し、この懸濁溶液に室温で濃硫酸（０．０１ｍＬ）を加え、同温にて終夜攪拌した。氷冷下、水（１００ｍＬ）を加え室温にて１時間攪拌し、過剰の無水酢酸を分解した。反応溶液を減圧濃縮し、さらにトルエン共沸した。得られた析出物を濾取し、エーテル洗浄後、減圧乾燥することにより、ｔｒａｎｓ−｛４−［（アセチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝カルボン酸を白色固体として得た（１２．４６ｇ，９８％）。
例２：ｔｒａｎｓ−｛４−［（アセチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの製造
ｔｒａｎｓ−｛４−［（アセチルアミノ）］シクロヘキシル｝カルボン酸（２．０ｇ， １０．０ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁溶液（１０ｍＬ）に塩化チオニル(２．３８ｇ，２０．０ ｍｍｏｌ)を加え、室温にて１２時間撹拌した後、減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン：アセトニトリル＝１：１（１５ｍＬ）に溶解し−１５℃にて冷却下、トリメチルシリルジアゾメタン (２Ｍ エーテル溶液、１０．０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン：アセトニトリルの１：１溶液（１５ｍＬ）を加えた後、０℃にて４時間撹拌した。反応溶液を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、ジアゾケトン体（５）を淡黄色結晶として得た（２．２８ｇ）。
ｔｒａｎｓ−｛４−［（アセチルアミノ）］シクロヘキシル｝カルボン酸（２．０ｇ， １０．０ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁溶液（１０ｍＬ）に塩化チオニル(２．３８ｇ，２０．０ ｍｍｏｌ)を加え、室温にて１２時間撹拌した後、減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン：アセトニトリル＝１：１（１５ｍＬ）に溶解し−１５℃にて冷却下、トリメチルシリルジアゾメタン (２Ｍ エーテル溶液、１０．０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン：アセトニトリルの１：１溶液（１５ｍＬ）を加えた後、０℃にて４時間撹拌した。反応溶液を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、ジアゾケトン体（５）を淡黄色結晶として得た（２．２８ｇ）。
得られたジアゾケトン体をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、５０℃で撹拌中、安息香酸銀（１１４．５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２．２０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、１５分間撹拌した。反応溶液を放冷後、飽和重曹水（５０ｍＬ）を加え酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン / ヘキサン= 6 → 66 %）で精製し、ｔｒａｎｓ−｛４−［（アセチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルを白色固形物として得た（１．１９ｇ， ４９％ ：３工程）。これをヘキサンとアセトンより再結晶し、無色針状結晶を得た。
IR(ATR) cm-1: 3301, 2912, 2849, 1724, 1644, 1557, 1448, 1418, 1376, 1303, 1282, 1236, 1219, 1199, 1176, 1146, 1134, 1037, 747.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.93-1.04(4H, m), 1.25(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41-1.43(1H, m), 1.72-1.80(5H, m), 1.98(3H, s), 2.18(2H, d, J = 7.2 Hz), 3.10(2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.49(1H, br-s).
mp 74-76 ℃
元素分析：C13H23NO3として
計算値：C, 64.70;H, 9.61;N, 5.80
実測値：C, 64.69;H, 9.47;N, 5.84
IR(ATR) cm-1: 3301, 2912, 2849, 1724, 1644, 1557, 1448, 1418, 1376, 1303, 1282, 1236, 1219, 1199, 1176, 1146, 1134, 1037, 747.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.93-1.04(4H, m), 1.25(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41-1.43(1H, m), 1.72-1.80(5H, m), 1.98(3H, s), 2.18(2H, d, J = 7.2 Hz), 3.10(2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.49(1H, br-s).
mp 74-76 ℃
元素分析：C13H23NO3として
計算値：C, 64.70;H, 9.61;N, 5.80
実測値：C, 64.69;H, 9.47;N, 5.84
例３ ｔｒａｎｓ−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの製造
ｔｒａｎｓ−｛４−［（アセチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル（１．１９ｇ， ４．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（９３２ｍｇ，２４．６６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、酢酸（１．４８ ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）を１時間かけて滴下し、同温にて６時間攪拌した。反応液を氷冷撹拌下、水を滴下してクエンチした。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒留去し得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの粗生成物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸−酢酸エチル（６ｍＬ）を加え、１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒留去すると、目的とするｔｒａｎｓ−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルを淡褐色油状物として得た（１．１２ ｇ，９９ ％ ）。
ｔｒａｎｓ−｛４−［（アセチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル（１．１９ｇ， ４．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（９３２ｍｇ，２４．６６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、酢酸（１．４８ ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）を１時間かけて滴下し、同温にて６時間攪拌した。反応液を氷冷撹拌下、水を滴下してクエンチした。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒留去し得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの粗生成物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸−酢酸エチル（６ｍＬ）を加え、１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒留去すると、目的とするｔｒａｎｓ−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルを淡褐色油状物として得た（１．１２ ｇ，９９ ％ ）。
以上のとおり、本発明の製造方法により、ｔｒａｎｓ−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルをトラネキサム酸から全収率４７．５％で製造することができた。本発明の製造方法は、公知文献の方法（特許文献１の収率３２．２％）に比べて収率もよく、出発原料として安価なトラネキサム酸を使用することにより異性体の分離工程も不要であるため、効率的なｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法として極めて優れている。
本発明の方法により、医薬、農薬、及び工業製品などの製造のための試薬又は原料化合物として有用なｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルを安価な原料化合物から効率的かつ高収率に製造することができる。この方法は特に工業的観点から製造コストの低減及び製造効率の向上の点で有利である。
Claims (13)
- 下記の一般式（１）：
- 還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる請求項１に記載の方法。
- Ｒ1がメチル基である請求項１又は２に記載の方法。
- 請求項１に記載の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物。
- Ｒ1がメチル基である請求項４に記載の化合物。
- 請求項１に記載の一般式（１）（式中、Ｒ1は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ2はＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、又はＣ7-12アラルキル基を示す）で表されるｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造用中間体として用いる請求項４に記載の化合物。
- 請求項４又は５に記載の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物の製造方法であって、下記の一般式（５）：
- 請求項４又は５に記載の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物の製造方法であって、下記の一般式（４）：
- 請求項４又は５に記載の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物の製造方法であって、下記の一般式（３）：
- 請求項４又は５に記載の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物の製造方法であって、トラネキサム酸をアシル化して請求項９に記載の一般式（３）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；得られた一般式（３）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物をハロゲン化剤又は活性エステル化剤と反応させて請求項８に記載の一般式（４）（式中のＲ1は上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子又は活性エステル残基を示す）で表される化合物を製造する工程；得られた一般式（４）で表される化合物をジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンと反応させて請求項７に記載の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；及び得られた一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を銀塩及び３級アミンの存在下にＲ2−ＯＨ（式中のＲ2は上記と同義である）で表されるアルコール化合物と反応させる工程を含む方法。
- 請求項１に記載の一般式（１）（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）で表されるｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法であって、下記の工程：
（ａ）トラネキサム酸をアシル化して請求項８に記載の一般式（３）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；
（ｂ）上記工程（ａ）で得られた一般式（３）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物をハロゲン化剤又は活性エステル化剤と反応させて請求項９に記載の一般式（４）（式中のＲ1は上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子又は活性エステル残基を示す）で表される化合物を製造する工程；
（ｃ）上記工程（ｂ）で得られた一般式（４）で表される化合物をジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンと反応させて請求項７に記載の一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；
（ｄ）上記工程（ｃ）で得られた一般式（５）（式中のＲ1は上記と同義である）で表される化合物を銀塩及び３級アミンの存在下にＲ2−ＯＨ（式中のＲ2は上記と同義である）で表されるアルコール化合物と反応させて請求項４に記載の一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程；及び
（ｅ）上記工程（ｄ）で得られた一般式（６）（式中のＲ1及びＲ2は上記と同義である）で表される化合物のアミド基を還元する工程
を含む方法。 - 請求項１に記載の一般式（１）（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）で表されるｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法であって、請求項１０に記載の工程（ａ）ないし（ｅ）からなる群から選ばれる１以上の工程を含む方法。
- Ｒ1がメチル基である請求項１１又は１２に記載の方法。
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