CN102056931A - 氯吡格雷及其衍生物的制备方法 - Google Patents
氯吡格雷及其衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102056931A CN102056931A CN2009801215031A CN200980121503A CN102056931A CN 102056931 A CN102056931 A CN 102056931A CN 2009801215031 A CN2009801215031 A CN 2009801215031A CN 200980121503 A CN200980121503 A CN 200980121503A CN 102056931 A CN102056931 A CN 102056931A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chemical formula
- replacement
- clopidogrel
- chloro
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 20
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 101000925662 Enterobacteria phage PRD1 Endolysin Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 2-thienyl ethyl Chemical group 0.000 description 33
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- UTWOZNRDJNWTPS-QMMMGPOBSA-N methyl (2s)-2-amino-2-(2-chlorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1Cl UTWOZNRDJNWTPS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- XLFFMBBILLMIKI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chloroanilino)acetate Chemical group COC(=O)CNC1=CC=CC=C1Cl XLFFMBBILLMIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC(*c1ccccc1Cl)N(CC1)Cc2c1cc[s]2 Chemical compound CC(*c1ccccc1Cl)N(CC1)Cc2c1cc[s]2 0.000 description 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 3
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 3
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMIZLNPFTRQPSF-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(2-chlorophenyl)acetate Chemical group OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1Cl LMIZLNPFTRQPSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 2
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 description 2
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 description 2
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGXRZJSPDXZJFG-UHFFFAOYSA-N docosanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DGXRZJSPDXZJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical class OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WUNFIVTVJXZDDJ-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CS1 WUNFIVTVJXZDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSELWWIIPRBECO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)thiophene Chemical compound BrCCC1=CC=CS1 JSELWWIIPRBECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGRIELHYKKWHF-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfonylthiophene Chemical class CCS(=O)(=O)C1=CC=CS1 SNGRIELHYKKWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutyric acid Chemical class CCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical class CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710180012 Protease 7 Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical group 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N dithionous acid Chemical compound OS(=O)S(O)=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 108010007119 flavourzyme Proteins 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010003855 mesentericopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005342 methoxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010020132 microbial serine proteinases Proteins 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备氯吡格雷及其衍生物的方法，更详细的涉及由外消旋2-氯苯基甘氨酸烷基酯通过利用酶的水解反应来制备旋光物(S)-2-氯苯基甘氨酸烷基酯，并将其作为中间体使用而制备具有血小板凝集抑制活性的(S)-氯吡格雷及其衍生物的方法。根据本发明，根据本发明的氯吡格雷及其衍生物制备方法的制备工序简单，无需使用手性拆分剂而仅使用少量的酶，所以能够节约生产成本，并且，通过将以高光学纯度得到的(S)-2-氯苯基甘氨酸烷基酯作为中间体使用，不仅适用于具有高光学纯度的氯吡格雷及其衍生物的大量生产，而且由于在制备工序中不使用毒性大的物质，所以对环境保护也有贡献。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备氯吡格雷及其衍生物的方法，更详细的涉及由外消旋2-氯苯基甘氨酸烷基酯通过利用酶的水解反应制备旋光物(S)-2-氯苯基甘氨酸烷基酯，并将其作为中间体使用而制备具有血小板凝集抑制活性的(S)-氯吡格雷及其衍生物的方法。
背景技术
氯吡格雷(clopidogrel)是在化学式1中R1为甲基的化合物，其化学名为甲基-(S)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯，表现出很强的血小板凝集抑制活性(platelet aggregation inhibitory activity)和抗血栓活性(anti-thrombotic activity)，是用于脑卒中、血栓、栓塞等末梢动脉性疾病和心肌梗塞、心绞痛等冠状动脉性疾病的治疗的血管系疾病治疗剂。
化学式1
氯吡格雷是制备2-氯或2-溴形态的甲基-2-(2-氯苯基)乙酸酯后，与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶进行反应而制备成外消旋形态(美国专利4,529,596，美国专利5,036,156以及美国专利5,189,170)。但是氯吡格雷只有右旋性旋光物(S)-光学异构体才能作为治疗剂来使用，所以正在研究制备实质性地不含有左旋性的(R)-镜像异构体的光学上纯的氯吡格雷。
在这样的研究中，作为代表性的例子，美国专利4,847,265通过以下工序制备出(S)-氯吡格雷：合成外消旋氯吡格雷后，用作为手性拆分剂的樟脑磺酸仅使(S)-氯吡格雷选择性地形成部分立体异构体盐后，通过重结晶获得不含有(R)-光学异构体的盐形态，用NaHCO3等弱碱除去手性拆分剂。
美国专利5,204,469通过以下方法制备出(S)-氯吡格雷：用作为手性拆分剂的樟脑磺酸或酒石酸使2-氯苯基甘氨酸或2-氯苯基甘氨酸甲酯形成部分立体异构体盐并重结晶而得到后，与2-噻吩基乙基对甲苯磺酸酯反应来制备由下述化学式(2)表示的化合物后，使其与甲醛进行环化(cyclization)反应来制备(S)-氯吡格雷；或者与现有工序相同，制备2-氯或2-溴形态的甲基-2-(2-氯苯基)乙酸酯后，与2-噻吩基乙基对甲苯磺酸酯反应制备外消旋形态的由化学式(2)表示的化合物后，用樟脑磺酸或酒石酸使其形成部分立体异构体盐并重结晶而得到后，除去手性拆分剂，得到(S)-光学异构体(2)，与上述方法相同，使其与甲醛进行环化反应来制备(S)-氯吡格雷。
美国专利6,080,875中，将2-氯苯基甘氨酸甲酯用2，4-二硝基苯甲酰苯基甘氨酸进行手性拆分后，用NaHCO3水溶液除去手性拆分剂，与2-噻吩基缩水甘油酸钠反应来制备用化学式2表示的化合物。
化学式2
与此类似地，在WO98/51689中也使2-氯苯甲醛与氰化钠反应后，用2-噻吩基乙胺制备由化学式3表示的乙腈化合物，用樟脑磺酸进行手性拆分，或者转化为由化学式4表示的乙酰胺后，用酒石酸进行手性拆分，转化为由化学式2表示的甲酯化合物后，用甲醛进行环化来制备(S)-氯吡格雷。
化学式3
化学式4
另一方面，在韩国公开专利2007-0068043中，制备由化学式5表示的氯吡格雷外消旋羧酸后，利用辛可宁转化成部分立体异构体盐后，在酸条件下，用适当的溶剂萃取，手性拆分(S)-氯吡格雷羧酸，并与甲醇反应而制备(S)-氯吡格雷；在韩国公开专利2006-0134541中，将由化学式5表示的氯吡格雷外消旋羧酸用昂贵的作为手性拆分剂的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇等旋光胺衍生物手性拆分成(S)-氯吡格雷羧酸后，与甲醇反应来制备(S)-氯吡格雷。
化学式5
但是，上述方法都存在对于与氯吡格雷相应的外消旋体或其中间体使用昂贵的手性拆分剂来进行手性拆分，并且手性拆分达到数日的问题，手性拆分初期得到的部分立体异构体盐的光学纯度不充分，所以为了得到在制药上要求的足够的光学纯度还要进一步精制，因此，导致其收率的降低。不仅如此，存在如下问题：当用于手性拆分的是樟脑磺酸的情况，由于具有易溶于水的性质，所以难以将其从反应溶液中回收，而不得不废弃；而辛可宁的情况，则毒性非常强而不利于环境。而且，上述公开方法中，使用昂贵的2-噻吩基乙胺、2-噻吩基乙醇或2-噻吩基乙基溴化物等试剂进行合成后，需要废弃相反形态的(R)-镜像异构体，因此，可以说不仅在经济上，而且在环境上也非常不利。
并且，韩国公开专利2006-0098009中也如上所述，使得用酒石酸手性拆分的(S)-2-氯苯基甘氨酸甲酯与2-噻吩基乙酸酯反应而制备由化学式6表示的(S)-甲基-2-(2-噻吩基乙酰胺)-2-(2-氯苯基)乙酸酯后，将酰胺功能基团还原来制备由化学式2表示的化合物，用甲醛进行环化而制备(S)-氯吡格雷，在手性拆分时仍存在上述问题，另外，还存在使酰胺功能基团还原时，甲酯也被还原而使收率急剧下降的问题。
化学式6
为了改善这些问题，使(R)-甲基-2-氯扁桃酸酯砜衍生物和2-噻吩基乙胺反应形成上述化学式2的中间体后，用甲醛进行环化反应或利用4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶制备由化学式1表示的(S)-氯吡格雷(WO99/18110)；使N，N’-双-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶基甲烷与(R)-甲基-2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸酯或(R)-2-氯苯基乙酸酯砜衍生物进行反应来制备(S)-氯吡格雷(WO 03/093276)，但是，由于根据作为离去基团的磺酸衍生物或卤素以及反应条件被外消旋化而导致光学纯度降低的可能性大，所以有在大量生产的工序中不利的缺点。
另外，美国专利6,858,734中，使2-氯苯甲醛与2-噻吩基乙胺反应来制备如化学式7所示的化合物后，使用斯特雷克催化剂进行非对称合成来制备由化学式8表示的(S)-形态的化合物后，用甲醛实施环化，将腈转化为甲酯来制备(S)-氯吡格雷，但是存在非对称合成时需要使用毒性大的氰酸，并且反应后光学纯度只有85％左右的问题。
化学式7
化学式8
对此，本发明的发明人为了改善上述现有技术所存在的问题而进行深入研究的结果，确定了在水溶液或者含有溶剂的水溶液中，由外消旋2-氯苯基甘氨酸烷基酯通过利用酶的水解反应制备旋光物(S)-2-氯苯基甘氨酸烷基酯化合物后，将制备的(S)-2-氯苯基甘氨酸烷基酯化合物作为中间体来使用，则可以容易地制备具有血小板凝集抑制活性的(S)-氯吡格雷及其衍生物，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以简单的制备工序和低廉的费用来制备光学纯度高的(S)-氯吡格雷及其衍生物的方法。
为了达到上述目的，本发明提供一种制备(S)-氯吡格雷及其衍生物或其盐的方法，所述(S)-氯吡格雷由化学式1表示，该方法包括以下步骤：(a)将由化学式9表示的外消旋2-氯苯基甘氨酸烷基酯化合物用酶进行水解反应来制备由化学式10表示的旋光化合物的步骤；(b)使所述制备的由化学式10表示的旋光化合物与由化学式11表示的化合物反应来制备由化学式12表示的化合物的步骤；以及，(c)在酸存在下，使所述制备的由化学式12表示的化合物与甲酰剂(formylating agent)进行环化(cyclization)反应的步骤；
化学式1
化学式9
化学式10
化学式11
化学式12
在所述化学式中，上述R1表示氢、取代或非取代的碳原子数为1至8的烷基、取代或非取代的碳原子数为1至8的烯基、苄基或碳原子数为3至6的环烷基，X为选自由氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)组成的组中的卤原子或-OSO2R2(其中，所述R2为取代或非取代的碳原子数为1至8的烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的杂芳基或取代或非取代的杂芳烷基)。
通过下面的详细说明和添加的权利要求范围更详细地说明本发明的其他特征和实施方式。
具体实施方式
本发明提供一种制备(S)-氯吡格雷及其衍生物或其盐的方法，所述(S)-氯吡格雷由化学式1表示，该方法包括以下步骤：(a)将由化学式9表示的外消旋2-氯苯基甘氨酸烷基酯化合物用酶进行水解反应来制备由化学式10表示的旋光化合物的步骤；(b)使所述制备的由化学式10表示的旋光化合物与由化学式11表示的化合物反应来制备由化学式12表示的化合物的步骤；以及，(c)在酸存在下，使所述制备的由化学式12表示的化合物与甲酰剂(formylating agent)进行环化(cyclization)反应的步骤；
化学式1
化学式9
化学式10
化学式11
化学式12
在所述化学式中，上述R1表示氢、取代或非取代的碳原子数为1至8的烷基、取代或非取代的碳原子数为1至8的烯基、苄基或碳原子数为3至6的环烷基，X为选自由氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)组成的组中的卤原子或-OSO2R2(其中，所述R2为取代或非取代的碳原子数为1至8的烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的杂芳基或取代或非取代的杂芳烷基)。
这样的根据本发明的由化学式1表示的氯吡格雷及其衍生物或其盐可以通过由下述反应式1表示的方法制备。
反应式1
在上述反应式1中，上述R1和X如上所述。
如上述反应式1所示，在水溶液或者含有溶剂的水溶液中，对于由化学式9表示的外消旋2-氯苯基甘氨酸烷基酯化合物，利用具有水解能力的酶通过水解反应制备旋光物(S)-2-氯苯基甘氨酸烷基酯化合物(化学式10)后，将制备的(S)-2-氯苯基甘氨酸烷基酯化合物(化学式10)作为中间体来使用，与由化学式11表示的化合物反应来制备由化学式12制备的化合物，将其通过环化反应就可以制备具有血小板凝集抑制活性的(S)-氯吡格雷及其盐或其衍生物(化学式1)。
具体的，根据本发明的由化学式1表示的(S)-氯吡格雷及其衍生物或其盐能够以低廉的价格确保商业性，或者以低廉的费用将容易制备的由化学式9表示的2-氯苯基甘氨酸烷基酯化合物作为起始物质来使用。2-氯苯基甘氨酸烷基酯化合物在水溶液或含有溶剂的水溶液中能够使用水解酶或含有水解酶的菌株以立体选择性水解反应来制备由化学式10表示的旋光物(S)-2-氯苯基甘氨酸烷基酯或(S)-2-氯苯基甘氨酸。
根据本发明的水解反应的特征是在pH4～10和温度10～70℃条件下进行，脱离上述pH和温度范围的情况下，可能会引起酶的不稳定化或发生副反应。
在本发明中，其特征是作为上述酶利用蛋白酶(protease)或脂肪酶(lipase)等水解酶，上述水解酶可以使用风味蛋白酶(flavourzyme)、蛋白酶A(proteaseA)、碱性蛋白酶(alcalase)、赛威蛋白酶(savinase)、复合蛋白酶(protamex)、益瑞蛋白酶(esperase)、诺维信脂肪酶435(novozyme435，诺维信公司)、酯酶(esterlase)、酰基转移酶(acylase)以及它们的混合物等，但是不局限于此。并且，作为上述酶源还可以使用含有上述水解酶的微生物。作为这样的菌株可以举出芽孢杆菌属菌株(Bacillus sp)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、黑曲霉(Aspergillusniger)、南极假丝酵母(Candida antarctica)及其混合物等，只要是含有水解酶的菌株或微生物可以没有限制地使用。
在根据本发明的立体选择性的水解反应后，利用选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯以及它们的混合物组成的组中的溶剂来萃取高光学纯度的(S)-2-氯苯基甘氨酸烷基酯和(S)-2-氯苯基甘氨酸，可以容易地从(R)-2-氯苯基甘氨酸烷基酯和(R)-2-氯苯基甘氨酸中进行分离。
通过如上所述的方法得到的高光学纯度的(S)-2-氯苯基甘氨酸烷基酯和(S)-2-氯苯基甘氨酸与反应式1的化学式(11)表示的2-噻吩基乙基砜衍生物或2-噻吩基乙基卤素衍生物等化合物进行反应，制备由化学式12表示的化合物后，将化学式12所示的化合物通过公知的方法在酸存在下使用甲酰剂(formylating agent)进行环化反应(cyclization)，可以制备作为目标物质的由化学式1表示的(S)-氯吡格雷衍生物。
根据本发明，上述甲酰剂(formylating agent)可以选自由甲醛、甲醛水合物和甲醛聚合物组成的组，酸是用来制备盐，可以使用硫酸、盐酸、溴酸、磺酸、甲酸、乙酸等无机酸或有机酸。
根据本发明的(S)-氯吡格雷的盐与其固态性或稳定与否无关，表示如欧洲专利第0,281,459号或国际专利公开WO2004/074215号记载的通常的氯吡格雷的酸加成盐。为了形成这样的盐而使用的典型的无机酸包括：盐酸、溴酸、碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸(hypophosphoric)等。另外，还可以使用从脂肪族单和二羧酸、苯基-取代链烷酸、羟基链烷酸、羟基链烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等有机酸中衍生的盐。因此，这样的药学上允许使用的盐包括：乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酸基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、乳酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、甲烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等，优选的盐为硫酸氢盐。
根据本发明的制备(S)-氯吡格雷及其衍生物或其盐的方法，由于通过2-氯苯基甘氨酸烷基酯的水解反应来进行，所以反应简单，反应后容易回收，利用由2-氯苯基甘氨酸烷基酯的水解反应得到的具有高光学纯度的(S)-2-氯苯基甘氨酸或(S)-2-氯苯基甘氨酸烷基酯中间体，可以制备具有高光学纯度的(S)-氯吡格雷及其衍生物，可以比以往的方法更经济地进行制备。
实施例
下面通过实施例对本发明进行更详细的说明。这些实施例仅用于举例说明本发明，本领域技术人员应清楚本发明的范围不被这些实施例限制。
实施例1：外消旋2-氯苯基甘氨酸烷基酯的制备
在甲醇500ml中加入外消旋2-氯苯基甘氨酸100g，在-10℃缓缓滴入亚硫酰氯70ml后，升温至50℃并搅拌4小时。搅拌后，通过减压浓缩除去挥发性物质，加入二氯甲烷1L和水100ml进行稀释后，用NaOH水溶液进行中和，利用NaHCO3饱和水溶液500ml洗涤有机层。分离洗涤后的上述混合溶液的二氯甲烷层，用MgSO4除去水分后，进行减压浓缩，制备外消旋2-氯苯基甘氨酸甲酯(1a)104.6g(收率：97.3％)。
另一方面，至于外消旋2-氯苯基甘氨酸丁酯(1b)，是使用丁醇来代替甲醇，并在上述条件下进行反应而制备了外消旋2-氯苯基甘氨酸丁酯(1b)124.0g(收率：95.2％)。对上述化合物的NMR分析如下。
“1a：1H-NMR(CDCl3，300MHz)＝7.4-7.2(m，4H)，5.00(s，1H)，3.72(s，3H)，1.95(s，2H)
1b：1H-NMR(CDCl3，300MHz)＝7.4-7.2(m，4H)，5.00(s，1H)，4.13(t，2H)，1.95(s，2H)，1.59-1.50(m，2H)，1.31-1.19(m，2H)，0.84(t，3H)”
实施例2：通过水解反应制备旋光(S)-2-氯苯基甘氨酸烷基酯
在装有0.1M磷酸缓冲溶液(potassium phosphate buffer，pH7.5)1,000ml的反应器中加入实施例1中制备的外消旋2-氯苯基甘氨酸甲酯(1a)200g，添加碱性蛋白酶2.5L(alcalase 2.5L)10ml(1％，v/v)后，使上述溶液在30℃、以250rpm进行反应。为了维持一定的pH，加入2N NaOH水溶液进行调节。反应24小时后，在上述溶液中加入乙酸乙酯1,000ml，萃取具有99％以上的光学纯度的旋光(S)-2-氯苯基甘氨酸甲酯(2a)，用MgSO4除去水分后，进行减压浓缩，得到了具有光学纯度99.8％ee的(S)-2-氯苯基甘氨酸甲酯(2a)85.6g(收率：85.6％，相对于(S)-异构体)。
另一方面，至于旋光(S)-2-氯苯基甘氨酸丁酯(2b)，是在上述条件中代替外消旋2-氯苯基甘氨酸甲酯(1a)而使用外消旋2-氯苯基甘氨酸丁酯(1b)，得到了具有光学纯度99.2％ee的(S)-2-氯苯基甘氨酸丁酯(2b)57.2g(收率：57.2％，相对于(S)-异构体)。对上述化合物的光学纯度是利用安装有旋光冠醚形态的Chirosil RCA(+)(150×4.6mm，5μm)手性柱的液相色谱仪(沃特斯公司，型号1525)进行分析，NMR分析如下。
“1a：1H-NMR(CDCl3，300MHz)＝7.4-7.2(m，4H)，5.00(s，1H)，3.72(s，3H)，1.95(s，2H)
1b：1H-NMR(CDCl3，300MHz)＝7.4-7.2(m，4H)，5.00(s，1H)，4.13(t，2H)，1.95(s，2H)，1.59-1.50(m，2H)，1.31-1.19(m，2H)，0.84(t，3H)”
实施例3：旋光(S)-烷基-α-(2-噻吩基乙氨基)(2-氯苯基)乙酸酯盐酸盐的制备
将在实施例2中制备的(S)-2-氯苯基甘氨酸甲酯(2a)100g溶解于乙腈1,000ml中，加入碳酸氢钾60g和2-噻吩基乙基对甲苯磺酸酯156g，回流20小时。将上述混合物通过减压除去挥发性物质，用乙酸乙酯溶解后，用蒸馏水洗涤有机层。对于分离了有机层的上述混合物，在0℃下滴入浓盐酸，析出结晶，萃取所析出的结晶进行真空干燥后，得到(S)-甲基-α-(2-噻吩基乙氨基)(2-氯苯基)乙酸酯(3a)盐酸盐125.4g(收率：72.3％)。
另一方面，(S)-丁基-α-(2-噻吩基乙氨基)(2-氯苯基)乙酸酯(3b)盐酸盐是在上述条件下代替(S)-2-氯苯基甘氨酸甲酯(2a)使用(S)-2-氯苯基甘氨酸丁酯(2b)，制备(S)-丁基-α-(2-噻吩基乙氨基)(2-氯苯基)乙酸酯(3b)盐酸盐88.1g(收率：54.8％)。对上述化合物的NMR分析如下。
“3a：1H-NMR(CDCl3，300MHz)＝7.40-7.32(m，2H)，7.27-7.21(m，2H)，7.12(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.82(d，1H)，4.93(s，1H)，3.69(s，3H)，3.03(t，2H)，2.96-2.88(m，1H)，2.82-2.74(m，1H)，2.18(s，1H)
3b：1H-NMR(CDCl3，300MHz)＝7.37-7.33(m，2H)，7.27-7.21(m，2H)，7.12(d，1H)，6.91(dd，1H)，6.82(d，1H)，4.91(s，1H)，4.09(t，2H)，3.03(t，2H)，2.96-2.88(m，1H)，2.83-2.74(m，1H)，2.35(s，1H)，1.57-1.48(m，2H)，1.29-1.19(m，2H)，0.83(t，3H)”
实施例4：旋光(S)-氯吡格雷烷基衍生物硫酸氢盐的制备
在实施例3中合成的(S)-甲基-α-(2-噻吩基乙氨基)(2-氯苯基)乙酸酯(3a)盐酸盐200g中加入35％的甲醛水溶液600ml，回流4小时后，将上述反应物用乙酸乙酯稀释后，用NaHCO3饱和水溶液洗涤，从上述反应物中分离有机层。将分离的上述有机层减压浓缩而除去溶剂后，溶于丙酮，在0℃下滴入浓硫酸，析出结晶。滤出所析出的上述结晶，进行真空干燥，得到了具有光学纯度99.5％ee的(S)-氯吡格雷(4a)硫酸氢盐产物179.7g(收率：83.9％)。
另一方面，(S)-氯吡格雷丁酯衍生物(4b)硫酸氢盐是在与上述相同的条件下，代替(S)-甲基-α-(2-噻吩基乙氨基)(2-氯苯基)乙酸酯(3a)盐酸盐使用(S)-丁基-α-(2-噻吩基乙氨基)(2-氯苯基)乙酸酯(3b)盐酸盐，制备了具有光学纯度99.0％ee的(S)-氯吡格雷丁酯衍生物(4b)143.4g(收率：67.4％)。利用安装有Ultron ES-OVM(Ovomuciod产品，150×4.6mm，5μm)柱的液相色谱仪(沃特斯公司，型号1525)分析上述化合物的光学纯度，NMR分析结果如下。
“4a：1H-NMR(CDCl3，300MHz)＝7.72(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.33-7.23(m，2H)，7.06(d，1H)，6.67(d，1H)，4.94(s，1H)，3.73(s，3H)，3.80-3.62(dd，2H)，2.89(s，4H)
4b：1H-NMR(CDCl3，300MHz)＝7.72(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.06(d，1H)，6.67(d，1H)，4.89(s，1H)，4.13(t，2H)，3.78-3.60(dd，2H)，2.89(s，4H)，1.60-1.50(m，2H)，1.32-1.19(m，2H)，0.86(t，3H)”
工业实用性
如上所述，根据本发明，根据本发明的氯吡格雷及其衍生物制备方法的制备工艺简单，无需使用手性拆分剂，使用少量的酶，可以节约生产成本，将以高光学纯度得到的(S)-2-氯苯基甘氨酸烷基酯作为中间体使用，不仅适用于具有高光学纯度的氯吡格雷及其衍生物的大量生产，而且由于在制备工序中不使用毒性大的物质，所以对环境保护也有贡献。
以上，对本发明内容的特定部分进行了详细叙述，对于本领域技术人员来说应该清楚这样的具体技术仅是优选实施方式，本发明的保护范围不限于此。因此，本发明的实质性的范围应当由权利要求和它们的等同方式来定义。
Claims (7)
1.一种制备(S)-氯吡格雷及其衍生物或其盐的方法，所述(S)-氯吡格雷由化学式1表示，该方法包括以下步骤：
(a)将由化学式9表示的外消旋2-氯苯基甘氨酸烷基酯化合物用酶进行水解反应来制备由化学式10表示的旋光化合物的步骤；
(b)使所述制备的由化学式10表示的旋光化合物与由化学式11表示的化合物反应来制备由化学式12表示的化合物的步骤；以及
(c)在酸存在下，使所述制备的由化学式12表示的化合物与甲酰剂进行环化反应来制备由化学式1表示的(S)-氯吡格雷及其衍生物或其盐的步骤，
化学式1
化学式9
化学式10
化学式11
化学式12
在所述化学式中，所述R1为氢、取代或非取代的碳原子数为1至8的烷基、取代或非取代的碳原子数为1至8的烯基、苄基或碳原子数为3至6的环烷基，X表示选自由氟、氯、溴和碘组成的组中的卤原子或-OSO2R2，其中，所述R2为取代或非取代的碳原子数为1至8的烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的杂芳基或者取代或非取代的杂芳烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酶为水解酶。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲酰剂选自由甲醛、甲醛水合物和甲醛聚合物组成的组。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(c)步骤的酸选自由有机酸、无机酸以及它们的混合物组成的组。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(a)步骤的水解反应是在pH4～10和温度10～70℃条件下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(a)步骤还包括将水解反应后生成的(R)-2-氯苯基甘氨酸和(R)-2-氯苯基甘氨酸烷基酯用溶剂分离的步骤。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯以及它们的混合物组成的组。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020080053815A KR100990949B1 (ko) | 2008-06-09 | 2008-06-09 | 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법 |
| KR10-2008-0053815 | 2008-06-09 | ||
| PCT/KR2009/003083 WO2009151256A2 (ko) | 2008-06-09 | 2009-06-09 | 클로피도크렐 및 그의 유도체의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102056931A true CN102056931A (zh) | 2011-05-11 |
Family
ID=41417234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009801215031A Pending CN102056931A (zh) | 2008-06-09 | 2009-06-09 | 氯吡格雷及其衍生物的制备方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110087028A1 (zh) |
| EP (1) | EP2298777A4 (zh) |
| JP (1) | JP2011522535A (zh) |
| KR (1) | KR100990949B1 (zh) |
| CN (1) | CN102056931A (zh) |
| RU (1) | RU2469039C2 (zh) |
| WO (1) | WO2009151256A2 (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102391283A (zh) * | 2011-09-20 | 2012-03-28 | 海南灵康制药有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷化合物及其制法 |
| CN105272993A (zh) * | 2014-07-03 | 2016-01-27 | 重庆安格龙翔医药科技有限公司 | 一种制备普拉格雷中间体的方法 |
| CN104293875B (zh) * | 2014-10-11 | 2017-07-07 | 宁夏大学 | 生物酶催化制备(s)‑2‑氯苯甘氨酸甲酯单一对映体的方法 |
| CN110283089A (zh) * | 2019-06-12 | 2019-09-27 | 苏州岚云医药科技有限公司 | 一种抗癌药物甘氨酸甲脂的合成工艺 |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9303038B2 (en) | 2011-09-06 | 2016-04-05 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases |
| CA2873094A1 (en) * | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Cellixbio Private Limited | Prodrugs of anti-platelet agents |
| US9399634B2 (en) | 2012-05-07 | 2016-07-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of depression |
| JP2015519333A (ja) | 2012-05-07 | 2015-07-09 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 神経疾患の治療のための組成物および方法 |
| WO2013168021A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders |
| US9434704B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-09-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders |
| WO2013167991A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders |
| US9403826B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-08-02 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders |
| US9309233B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-04-12 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders |
| US9266823B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-02-23 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease |
| US9273061B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-03-01 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of chronic pain |
| US9233161B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-01-12 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological conditions |
| WO2013168004A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain |
| WO2013168016A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| US9242939B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-01-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
| WO2013167999A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
| US9321775B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
| US9394288B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-07-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy |
| US9573927B2 (en) | 2012-05-10 | 2017-02-21 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of severe pain |
| US9499526B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-11-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
| WO2013167997A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| WO2013168014A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy |
| US9339484B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-05-17 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia |
| US9492409B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-11-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
| CN104583182A (zh) | 2012-05-23 | 2015-04-29 | 塞利克斯比奥私人有限公司 | 用于治疗粘膜炎的组合物和方法 |
| WO2013175347A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
| US9434729B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-09-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis |
| CN104603097A (zh) | 2012-05-23 | 2015-05-06 | 塞利克斯比奥私人有限公司 | 用于治疗多发性硬化症的组合物和方法 |
| CA2873096A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
| US9108942B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-08-18 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
| WO2014020480A2 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases |
| WO2014037833A2 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders |
| WO2014037834A2 (en) | 2012-09-08 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders |
| US9333187B1 (en) | 2013-05-15 | 2016-05-10 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
| WO2014195961A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
| CN103412064B (zh) * | 2013-07-25 | 2015-05-20 | 苏州立新制药有限公司 | 通过高效液相色谱检测邻氯苯甘氨酸杂质的方法 |
| CN103467486B (zh) * | 2013-09-10 | 2016-04-13 | 宁夏康亚药业有限公司 | 一种氯吡格雷硫酸氢盐复合物的制备方法 |
| US9096537B1 (en) | 2014-12-31 | 2015-08-04 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
| CA2976314C (en) | 2014-09-26 | 2021-02-23 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
| ES2799309T3 (es) | 2014-09-29 | 2020-12-16 | Cellix Bio Private Ltd | Compuestos y composiciones para el tratamiento de esclerosis múltiple |
| CA2965449C (en) | 2014-10-27 | 2020-11-10 | Cellix Bio Private Limited | Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis |
| US9175008B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Prodrugs of anti-platelet agents |
| US9284287B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity |
| US9150557B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-10-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia |
| US9290486B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy |
| US9173877B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
| US9321716B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| US10208014B2 (en) | 2014-11-05 | 2019-02-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| US9932294B2 (en) | 2014-12-01 | 2018-04-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
| US9206111B1 (en) | 2014-12-17 | 2015-12-08 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
| CN107428697A (zh) | 2015-01-06 | 2017-12-01 | 塞尔利克斯生物私人有限公司 | 用于治疗炎症和疼痛的组合物和方法 |
| CN111607631B (zh) * | 2020-07-06 | 2022-09-30 | 浙江工业大学 | 一种(s)-邻氯苯甘氨酸甲酯酶法合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5204469A (en) * | 1990-07-10 | 1993-04-20 | Sanofi | Process for the preparation of an n-phenylacetic derivative of tetrahydrothieno(3,2-c)pyridine and its chemical intermediate |
| CN101121720A (zh) * | 2007-09-14 | 2008-02-13 | 南开大学 | 硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2623810B2 (fr) | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2652575B1 (fr) * | 1989-09-29 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques. |
| US5189170A (en) | 1989-09-29 | 1993-02-23 | Sanofi | Process for the preparation of phenylacetic derivatives of thieno-pyridines |
| FR2760456B1 (fr) | 1997-03-05 | 2000-05-12 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de 2-thienyl-ethylamine |
| HU222283B1 (hu) | 1997-05-13 | 2003-05-28 | Sanofi-Synthelabo | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
| FR2769313B1 (fr) | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| CN100338068C (zh) * | 2001-01-24 | 2007-09-19 | 卡地拉健康护理有限公司 | 制备氯吡格雷的方法 |
| US6495691B1 (en) * | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| EP1606231A1 (en) | 2003-02-03 | 2005-12-21 | Nadkarni, Sunil Sadanand | Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions |
| US20040176637A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-09 | Robert C. C. Wu | Process for preparation of 2-chlorophenylglycine derivatives and enantiomerically separation |
| US6858734B2 (en) * | 2003-04-23 | 2005-02-22 | Rhodia Pharma Solutions Inc. | Preparation of (S)-Clopidogrel and related compounds |
| KR100553398B1 (ko) * | 2004-03-12 | 2006-02-16 | 한미약품 주식회사 | 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 |
| KR100681512B1 (ko) | 2005-03-08 | 2007-02-09 | 주식회사 한서켐 | 클로피도그렐의 신규한 제조 중간체 및 이를 이용한 클로피도그렐의 제조방법 |
| KR100678287B1 (ko) | 2005-06-23 | 2007-02-02 | 한미약품 주식회사 | 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| KR101235117B1 (ko) | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| US20070225320A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-09-27 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing clopidogrel |
-
2008
- 2008-06-09 KR KR1020080053815A patent/KR100990949B1/ko active IP Right Grant
-
2009
- 2009-06-09 WO PCT/KR2009/003083 patent/WO2009151256A2/ko active Application Filing
- 2009-06-09 US US12/996,733 patent/US20110087028A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-09 JP JP2011512392A patent/JP2011522535A/ja active Pending
- 2009-06-09 RU RU2010154156/04A patent/RU2469039C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-09 CN CN2009801215031A patent/CN102056931A/zh active Pending
- 2009-06-09 EP EP09762643A patent/EP2298777A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5204469A (en) * | 1990-07-10 | 1993-04-20 | Sanofi | Process for the preparation of an n-phenylacetic derivative of tetrahydrothieno(3,2-c)pyridine and its chemical intermediate |
| CN101121720A (zh) * | 2007-09-14 | 2008-02-13 | 南开大学 | 硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ALESSANDRA BASSO ，等.: "D-Phenylglycine and D-4-hydroxyphenylglycine methyl esters via penicillin G acylase catalysed resolution in organic solvents", 《TETRAHEDRON:ASYMMETRY》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102391283A (zh) * | 2011-09-20 | 2012-03-28 | 海南灵康制药有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷化合物及其制法 |
| CN105272993A (zh) * | 2014-07-03 | 2016-01-27 | 重庆安格龙翔医药科技有限公司 | 一种制备普拉格雷中间体的方法 |
| CN104293875B (zh) * | 2014-10-11 | 2017-07-07 | 宁夏大学 | 生物酶催化制备(s)‑2‑氯苯甘氨酸甲酯单一对映体的方法 |
| CN110283089A (zh) * | 2019-06-12 | 2019-09-27 | 苏州岚云医药科技有限公司 | 一种抗癌药物甘氨酸甲脂的合成工艺 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20090127714A (ko) | 2009-12-14 |
| RU2010154156A (ru) | 2012-07-20 |
| EP2298777A4 (en) | 2012-03-14 |
| JP2011522535A (ja) | 2011-08-04 |
| RU2469039C2 (ru) | 2012-12-10 |
| EP2298777A2 (en) | 2011-03-23 |
| US20110087028A1 (en) | 2011-04-14 |
| KR100990949B1 (ko) | 2010-10-29 |
| WO2009151256A2 (ko) | 2009-12-17 |
| WO2009151256A3 (ko) | 2010-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102056931A (zh) | 氯吡格雷及其衍生物的制备方法 | |
| EP0466569B1 (fr) | Procédé de préparation d'un dérivé N-phénylacétique de tétrahydro-thiéno (3,2-c) pyridine et son intermédiaire de syntèse | |
| US5929244A (en) | Process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives | |
| EP0971915B1 (fr) | Procede de preparation de derives de 2-thienylethylamine | |
| US20080026433A1 (en) | Use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin | |
| ES2216495T3 (es) | Procedimiento para la resolucion enzimatica de lactamas. | |
| JP2017536086A (ja) | エルゴチオネインおよび関連化合物の合成方法 | |
| WO2001007408A2 (fr) | Nouveau procede de preparation de composes benzoperhydroisoindole | |
| FR2672600A1 (fr) | Procede de preparation du (-)-(2r,3s)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyphenyl) propionate de methyle. | |
| ES2546102T3 (es) | Procedimiento de síntesis enzimática del ácido (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico o de sus ésteres y utilización en la síntesis de la ivabradina y de sus sales | |
| ES2209803T3 (es) | Nuevo procedimiento de preparacion de aminoacidos quirales. | |
| US4183865A (en) | Process for the resolution of racemic α-aminonitriles | |
| WO2004108665A2 (en) | A process for preparation of clopidogrel | |
| FR2702220A1 (fr) | Dédoublement enzymatique de dérivés de 4-alkyl-2-pipéridine-carboxylate et utilisation des composés obtenus, comme intermédiaires de synthèse. | |
| EP2801566A1 (en) | Process for the preparation of a viral protease inhibitor and its intermediates | |
| JP2002534407A5 (zh) | ||
| US6153414A (en) | Method for racemic biochemical resolution of CIS-and trans-pyprolopiperidine | |
| EP1324975A2 (en) | Dynamic resolution of isomers and resolved isomers | |
| IE920207A1 (en) | Process for the preparation of racemic and optically active 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and its precursors | |
| CA2843985C (fr) | Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels | |
| US8742161B2 (en) | Process for producing optically active bicyclo [3.1.0] hexane derivative using enzyme | |
| KR100651337B1 (ko) | 효소적 방법에 의한 광학활성 1,4-벤조디옥산-2-카르복시화합물의 제조방법 | |
| US20100297711A1 (en) | Process for the synthesis of fosinopril and intermediates thereof | |
| KR20100049784A (ko) | 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조 방법 | |
| ITMI20102249A1 (it) | Procedimento per la preparazione di fosinopril e suoi intermedi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned |
Effective date of abandoning: 20110511 |
|
| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |