KR20100049784A - 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 클로피도그렐 및 그의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로 보다 상세하게는 라세믹 2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르로부터 효소를 이용한 가수분해 반응을 통해 광학 활성체인 (R)-2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르를 제조하고 이를 중간체로 사용하여 혈소판 응집 억제 활성을 가지는 (S)-클로피도그렐 및 그의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 클로피도그렐 및 그의 유도체 제조방법은 제조공정이 단순하고 광학 분할제의 사용 없이 소량의 효소를 사용함에 따라 생산비용을 절감할 수 있으며 고광학 순도로 얻어진 (R)-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르를 중간체로 사용함으로써 고광학 순도를 가지는 클로피도그렐 및 그의 유도체의 대량 생산에 적합하다.
클로피도그렐, 광학활성, 2-클로로만델릭산 알킬 에스테르, 2-히드록시-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르, 2-할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르, 가수분해, 효소

Description

클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조 방법 { Method for Preparing Clopidogrel and Derivatives Thereof }
본 발명은 클로피도그렐 및 그의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로 보다 상세하게는 라세믹 2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르로부터 효소를 이용한 가수분해 반응을 통하여 광학 활성체인 (R)-2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르를 제조하고 이를 중간체로 사용하여 혈소판 응집 억제 활성을 가지는 (S)-클로피도그렐 및 그의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
클로피도그렐(clopidogrel)은 화학식 1에서 R1이 메틸기인 화합물로, 그 화학명이 메틸-(S)-α-(ο-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트이며, 강력한 혈소판 응집 억제 활성(platelet aggregation inhibitory activity) 및 항혈전 활성(anti-thrombotic activity)을 나타내어, 뇌졸중, 혈전, 색전 등의 말초 동맥성 질환 및 심근경색, 협심증 등의 관상동맥성 질환의 치료에 사용하는 혈관계 질환 치료제이다.
[화학식 1]
Figure 112008076381513-PAT00001
클로피도그렐은 2-클로로 또는 2-브로모 형태인 메틸-2-(2-클로로페닐)아세테이트를 제조한 다음, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘과 반응시켜 라세믹 형태로 제조된다 (미국특허 4,529,596, 미국특허 5,036,156 및 미국특허 5,189,170). 그러나 클로피도그렐은 우선성 광학활성제인 (S)-광학 이성질체만이 치료제로 활용될 수 있으므로, 좌선성의 (R)-거울상 이성질체가 실질적으로 함유되지 않도록 광학적으로 순수하게 제조하려는 시도가 진행되었다.
이러한 시도 가운데 대표적인 예로 미국특허 4,847,265에서는 라세믹 클로피도그렐을 합성 후에 광학 분할제인 캄파술폰산으로 (S)-클로피도그렐만을 선택적으로 부분입체 이성질체 염으로 형성시킨 다음, 재결정에 의해 (R)-광학이성질체가 포함되지 않은 염 형태로 수득하고, NaHCO3 등의 약 염기로서 광학 분할제를 제거하는 공정으로 (S)-클로피도그렐을 제조하였다.
미국특허 5,204,469에서는 2-클로로페닐글리신 또는 2-클로로페닐글리신 메틸 에스테르를 광학 분할제인 캄파술폰산 또는 타르타릭산으로 부분입체 이성질체 염으로 형성시켜 재결정으로 수득한 다음, 2-티에닐에틸 파라-톨루엔술포네이트와 반응시 켜 하기의 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조한 후에 이를 포름알데히드와 고리화(cyclization) 반응을 수행하여 (S)-클로피도그렐을 제조하거나, 또는 기존의 공정과 같이 2-클로로 또는 2-브로모 형태인 메틸-2-(2-클로로페닐)아세테이트를 제조하고, 2-티에닐에틸아민과 반응시켜 라세믹 형태의 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조한 다음, 캄파술폰산 또는 타르타릭산으로 부분입체 이성질체 염으로 형성시켜 재결정으로 수득한 후에 광학 분할제를 제거하여 (S)-광학이성질체 2를 수득하고, 이를 상기의 방법과 같이 포름알데히드와 고리화 반응시켜 (S)-클로피도그렐을 제조하였다.
미국특허 6,080,875에서는 2-클로로페닐글리신 메틸 에스테르를 2,4-디니트로벤조일페닐글리신으로 광학분할한 다음, NaHCO3 수용액으로 광학 분할제를 제거시키고, 2-티에닐글리시데이트 나트륨과 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하였다.
[화학식 2]
Figure 112008076381513-PAT00002
이와 유사하게, WO 98/51689에서도 2-클로로벤즈알데히드와 시안화 나트륨을 반응시킨 후, 2-티에닐에틸아민으로 화학식 3으로 표시되는 아세토니트릴 화합물을 제조하여 캄파술폰산으로 광학분할하거나, 또는 화학식 4로 표시되는 아세토아미드로 전환한 후에 타르타릭산으로 광학분할하고, 화학식 2로 표시되는 메틸 에스테르 화 합물로 전환시킨 다음, 포름알데히드로 고리화하여 (S)-클로피도그렐을 제조하였다.
[화학식 3]
Figure 112008076381513-PAT00003
[화학식 4]
Figure 112008076381513-PAT00004
한편, 한국공개특허 2007-0068043에서는 화학식 5로 표시되는 클로피도그렐 라세믹 카르복시산을 제조한 후에 신코닌을 이용하여 부분입체 이성질체염으로 전환한 다음, 산 조건에서 적절한 용매로 추출하여 (S)-클로피도그렐 카르복시산을 광학 분리하고, 메탄올로 반응하여 (S)-클로피도그렐을 제조하였으며, 한국공개특허 2006-0134541에서는 화학식 5로 표시되는 클로피도그렐 라세믹 카르복시산을 고가의 광학 분할제인 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올과 같은 광학활성 아민 유도체로 (S)-클로피도그렐 카르복시산을 광학분할시킨 다음, 메탄올로 반응하여 (S)-클로피도그렐을 제조하였다.
[화학식 5]
Figure 112008076381513-PAT00005
그러나, 상기의 방법들은 모두 클로피도그렐에 상응하는 라세미체 또는 이의 중간체에 고가의 광학 분할제를 사용하여 광학 분할을 수행하고, 광학분할 시간이 수일에 이르는 문제점이 있으며, 광학분할 초기에 수득한 부분 입체이성체 염의 광학순도가 충분하지 못하여 제약학적으로 요구되는 충분한 광학 순도를 얻기 위해서는 추가로 정제하여야 하기 때문에 이는 수율의 저하를 초래하였다. 뿐만 아니라 광학분할에 사용된 캄파술폰산의 경우 물에 잘 녹는 성질을 가짐으로써 이를 반응 용액으로부터 회수하는 것이 어려워 부득이 폐기해야 하고, 신코닌의 경우에도 독성이 매우 강하여 환경적으로 불리하다는 문제점이 있다. 더욱이, 상기 개시된 방법들에서는 고가의 2-티에닐에틸 아민, 2-티에닐에틸 알코올 또는 2-티에닐에틸 브로마이드와 같은 시약을 사용하여 합성한 다음, 반대 형태인 (R)-거울상 이성체를 폐기하여야 하므로, 경제적으로는 물론 환경적으로 매우 불리하다고 할 수 있다.
더불어, 한국공개특허 2006-0098009에서도 상기의 방법과 같이 타르타릭산으로 광학분할한 (S)-2-클로로페닐글리신 메틸 에스테르를 2-티에닐아세테이트와 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 (S)-메틸-2-(2-티에닐아세트아미도)-2-(2-클로로페닐)아세테이트를 제조한 다음, 아미드 기능기를 환원반응하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하고, 포름알데히드로 고리화하여 (S)-클로피도그렐을 제조한 것으로, 광학 분할 시 상기와 같은 문제점을 여전히 가지고 있으며, 또한 아미드 기능기를 환원시킬 경우에는 메틸에스테르 또한 환원되어 수율이 급격히 저하되는 문제점이 있다.
[화학식 6]
Figure 112008076381513-PAT00006
이와 같은 문제점들을 개선하고자, (R)-메틸-2-클로로만델레이트 술폰유도체와 2-티에닐에틸아민을 반응시켜 상기 화학식 2의 중간체를 형성시킨 다음, 포름알데히드로 고리화반응을 하거나 또는 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘을 이용하여 화학식 1로 표시되는 (S)-클로피도그렐을 제조하였으며 (WO 99/18110), N,N'-비스-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딜메탄을 (R)-메틸-2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세테이트 또는 (R)-2-클로로페닐아세테이트 술폰유도체와 반응시켜 (S)-클로피도그렐을 제조하였다. (WO 03/093276) 그러나 상기의 방법들은 라세믹 클로피도그렐을 고가의 광학분할제인 캄파술폰산으로 광학분할하는 방법와 같이 출발물질인 라세믹 2-클로로만델릭산을 N-벤질-2-페닐에틸아민과 같은 고가의 광학분할제를 사용하여 광학분할하여야 하며 제약학적으로 요구되는 충분한 광학순도를 얻기 위해서 추가로 광학분할 및 재결정을 실시하여야 하는 불편한 점과 시간이 오래 걸리는 단점이 있다.
또한, 미국특허 6,858,734에서는 2-클로로벤즈알데히드와 2-티에닐에틸아민을 반응시켜 화학식 7과 같은 화합물을 제조한 후, 스트렉커 촉매를 사용하여 비대칭 합성을 수행하여 화학식 8로 표시되는 (S)-형태의 화합물을 제조한 다음, 포름알데히드로 고리화를 실시하고, 니트릴을 메틸에스테르로 전환하여 (S)-클로피도그렐을 제조하였으나, 비대칭 합성 시 독성이 강한 시안산을 사용하여야 하고, 반응 후 광학 순도가 85% 정도밖에 되지 않는다는 문제점이 있다.
[화학식 7]
Figure 112008076381513-PAT00007
[화학식 8]
Figure 112008076381513-PAT00008
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 개선하고자 예의 노력한 결과, 라세믹 2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르를 수용액 또는 용매를 포함하는 수용액상에서 효소를 사용하여 가수분해 반응을 통한 광학 활성체인 (R)-2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르 화합물을 제조한 다음, 제조된 (R)-2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르 화합물을 중간체로 사용하면, 혈소판 응집 억제 활성을 가지는 (S)-클로피도그렐 및 그의 유도체를 용이하게 제조할 수 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 간단한 제조공정과 저렴한 비용으로 광학 순도가 높은 (S)-클로피도그렐 및 그의 유도체를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 화학식 9로 표시되는 라세믹 2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르 화합물을 효소로 가수분해 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 광학 활성체 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 화학식 10으로 표시되는 광학 활성체 화합물을 화학식 12로 표시되는 화합물과 반응하거나 X가 히드록시인 경우 화학식 11로 표시되는 화합물로 활성화시켜 화학식 12로 표시되는 화합물과 반응하여 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제조된 화학식 13으로 표시되는 화합물을 산 존재하에서 포르밀화제(formylating agent)와 고리화(cyclization) 반응시켜 화학식 1로 표시되는 (S)-클로피도그렐, 그의 유도체, 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112008076381513-PAT00009
[화학식 9]
Figure 112008076381513-PAT00010
[화학식 10]
Figure 112008076381513-PAT00011
[화학식 11]
Figure 112008076381513-PAT00012
[화학식 12]
Figure 112008076381513-PAT00013
[화학식 13]
Figure 112008076381513-PAT00014
상기 화학식에서 치환체 X는 히드록시 또는 F, Cl, Br, I의 할로겐 원자이고 R1은 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알케닐기, 벤질기 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬기이며 R2는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 아릴 알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기를 의미한다.
본 발명에 따른 클로피도그렐 및 그의 유도체 제조방법은 제조공정이 단순하고, 광학 분할제의 사용없이 소량의 효소만을 사용함에 따라 생산비용을 절감할 수 있으며, 고광학 순도로 얻어진 (R)-2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르를 중간체로 사용함으로써 고광학 순도를 가지는 클로피도그렐 및 그의 유도체의 대량생산에 적합할 뿐만 아니라, 제조공정에서 독성이 강한 물질을 사용하지 않아 환경보호에도 기여할 수 있다.
본 발명은 (a) 화학식 9로 표시되는 라세믹 2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르 화합물을 효소로 가수분해 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 광학 활성체 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 화학식 10으로 표시 되는 광학 활성체 화합물을 화학식 12로 표시되는 화합물과 반응하거나 X가 히드록시인 경우 화학식 11로 표시되는 화합물로 활성화시켜 화학식 12로 표시되는 화합물과 반응하여 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제조된 화학식 13으로 표시되는 화합물을 산 존재하에서 포르밀화제(formylating agent)와 고리화(cyclization) 반응시켜 화학식 1로 표시되는 (S)-클로피도그렐, 그의 유도체, 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008076381513-PAT00015
[화학식 9]
Figure 112008076381513-PAT00016
[화학식 10]
Figure 112008076381513-PAT00017
[화학식 11]
Figure 112008076381513-PAT00018
[화학식 12]
Figure 112008076381513-PAT00019
[화학식 13]
Figure 112008076381513-PAT00020
상기 화학식에서 치환체 X는 히드록시 또는 F, Cl, Br, I의 할로겐 원자이고 R1은 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알케닐기, 벤질기 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬기이며 R2는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 아릴 알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기를 의미한다.
이러한 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 클로피도그렐 및 그의 유도체 또는 그의 염은 하기의 반응식 1에 표시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112008076381513-PAT00021
상기 반응식 1에서 상기 X, R1 또는 R2는 전술한 바와 같다.
상기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 9로 표시되는 라세믹 2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르 화합물을 수용액 또는 용매를 포함하는 수용액상에서 가수분해능을 가지는 효소를 사용하여 가수분해 반응을 통한 광학 활성체인 (R)-2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르 화합물(화학식 10)을 제조한 다음, 제조된 (R)-2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르 화합물(화학식 10)을 중간체로 사용하여 화학식 12로 표시되는 화합물과 반응하거나 X가 히드록시인 경우 화학식 11로 표시되는 화합물로 활성화시켜 화학식 12로 표시되는 화합물과 반응하여 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하고, 이를 고리화 반응을 통하여 혈소판 응집 억제 활성을 가지는 (S)-클로피도그렐, 그의 염 또는 그의 유도체(화학식 1)를 제조할 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 (S)-클로피도그렐, 그의 유도체 또는 그의 염은 저렴한 가격으로 상업적 확보가 가능하거나, 저렴한 비용으로 제조 가 용이한 화학식 9로 표시되는 2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르 화합물을 출발물질로 사용할 수 있다. 2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르 화합물은 수용액상 또는 용매를 함유하는 수용액상에서 가수분해 효소 또는 이를 포함하는 균주를 사용하여 입체선택적 가수분해 반응으로 화학식 10으로 표시되는 광학활성 (R)-2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 가수분해 반응은 pH 4~10, 온도 10~70℃ 조건에서 수행되는 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 pH 및 온도 범위를 벗어날 경우에는 효소의 불안정화를 유발하거나, 부반응을 발생시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 효소는 CAL A(노보자임 735), CAL B(노보자임 435), AY, AYS, F-AP15, M(아마노사), 알칼라제(Alcalase), 프로티아제 A(Protease A) 또는 이들 가수분해 효소를 포함하는 균주가 있으나 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 균주로는 캔디다 앤타르크티카(Candida antarctica), 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger), 캔디다 루고사(Candida rugosa), 리조푸스 오리제(Rhizopus oryzae), 아스퍼질러스 오리제(Aspegillus oryzae), 바실러스속 균주(Bacillus sp) 및 이들의 혼합물 등을 예시할 수 있으며 가수분해 효소를 포함하는 균주는 제한 없이 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 입체 선택적인 가수분해 반응 후에는 아세트산에틸, 메틸렌클로라이드, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에 탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매를 이용하여 고광학순도의 (R)-2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르를 추출하여 용이하게 (S)-2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산으로부터 분리할 수 있다.
전술된 바와 같은 방법으로 얻어진 고광학순도의 (R)-2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르는 반응식 1의 화학식 12로 표시되는 2-티에닐에틸아민과 반응시켜 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조한 다음, 화학식 13으로 표시되는 화합물을 공지의 방법에 따라 산 존재하에서 포르밀화제(formylating agent)를 사용하여 고리화(cylclization) 반응으로 목적물질인 화학식 1로 표시되는 (S)-클로피도그렐 유도체를 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 포르밀화제(formylating agent)는 포름알데히드, 포름알데히드 수화물 및 포름알데히드 중합체로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 산은 염을 제조하기 위한 것으로, 황산, 염산, 브롬산, 술폰산, 포름산, 아세트산 등과 같은 무기산 또는 유기산을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 (S)-클로피도그렐의 염은 그것의 고형성 또는 안정성 여부에 관계없이 유럽특허 제0,281,459호 또는 국제특허공개 WO 2004/074215호에 기술된 바와 같은 통상의 클로피도그렐의 산부가염을 의미한다. 이러한 염을 형성하기 위해 사용된 전형적인 무기산은 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 황산, 인산, 아인산(hypophosphoric) 등을 포함한다. 또한, 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐-치환된 알칸오익산, 히드록시알칸오익산 및 히드록시알칸디오익산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산과 같은 유기산으로부터 유도된 염이 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트,벤조에이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 나프탈렌-2-벤조에이트, 브로마이드, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, 베타-히드록시부티레이트, 클로라이드, 신남에이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵탄오에이트, 락테이트, 말레이트, 히드록시말레이트, 말로네이트, 메실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 비설페이트, 파이로설페이트, 설피트, 비설피트, 설포네이트, 벤젠설포네이트, p-브로모페닐설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 에탄설포네이트, 2-히드록시에탄설포네이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 자일렌설포네이트, 타르타레이트 등을 포함할 수 있으며, 바람직한 염은 비설페이트 염으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 (S)-클로피도그렐, 그의 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법은 2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르의 가수분해 반응을 통하여 수행함으로써 반응이 간단하고, 반응 후 회수가 용이하며, 2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르의 가수분해 반응으로 수득된 고광학순도를 가진 (R)-2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르 중간체를 이용하여 고광학 순도를 가지는 (S)-클로피도그렐 및 그의 유도체를 제조할 수 있으므로 종래의 제법에 비해 보다 경제적으로 제조할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명할 것이다.
실시예 1. 라세믹 2-클로로만델릭산 알킬 에스테르(2-히드록시-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르)의 제조
메탄올 100ml에 라세믹 2-클로로만델릭산 10g을 넣고 35% 염산 용액 0.1ml를 첨가하여 75℃에서 3시간 반응하였다. 반응물은 중화 후 아세트산에틸로 추출한 뒤 감압 증류를 통해 용매를 제거하여 10.54g(수율 98%)의 2-클로로만델릭산 메틸 에스테르(1a)를 얻었다.
한편, 2-클로로만델릭산 부틸 에스테르(1b)는 상기의 조건에서 메탄올 대신 부탄올을 이용하여 12.36g(수율 : 95%)의 생성물을 얻었다. 상기의 화합물에 대한 NMR 분석은 하기와 같다.
1a : 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) = 7.39(m, 2H), 7.27(m, 2H), 5.57(s, 1H), 3.76(s, 3H)
1b : 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) = 7.38(m, 2H), 7.25(m, 2H), 5.56(s, 1H), 4.16(t, 2H), 1.54(m, 2H), 1.23(m, 2H), 0.83(t, 3H)
실시예 2. 라세믹 2-클로로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르의 제조
실시예 1에서 합성된 라세믹 2-클로로만델릭산 메틸 에스테르(1a) 10g에 6.5ml의 티오닐클로라이드를 넣고 60℃에서 12시간 교반한다. 반응 후 디클로로메탄 100ml를 넣어 반응물을 희석한 후 5N NaOH 수용액으로 중화하고 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척한다. 유기층을 분리하고 감압 농축 후 라세믹 2-클로로-2-(2-클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르(5a) 10.05g(수율 92%)을 얻었다.
한편, 라세믹 2-클로로-2-(2-클로로페닐)아세트산 부틸 에스테르는 실시예 1에서 합성된 상기의 조건에서 라세믹 2-클로로만델릭산 메틸 에스테르 대신 라세믹 2-클로로만델릭산 부틸 에스테르(1b)를 사용하여 9.57g(수율 89%)의 생성물을 얻었다. 상기 화합물에 대한 NMR 분석은 하기와 같다.
2a : 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) = 7.63(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.31(m, 2H), 5.88(s, 1H), 3.79(s, 3H)
2b : 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) = 7.63(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.32(m, 2H), 5.87(s, 1H), 4.19(t, 2H), 1.61(m, 2H), 1.31(m, 2H), 0.88(t, 3H)
실시예 3. 가수분해 반응을 통한 광학활성 (R)-2-클로로만델릭산 알킬 에스테르의 제조
0.1M 인산 완충용액(potassium phosphate buffer, pH 7.0) 100ml가 들어있는 반응기에 실시예 1에서 합성한 라세믹 2-클로로만델릭산 메틸 에스테르(1a) 10g을 넣고 CAL B 효소 1g을 사용하여 30℃, 250rpm에서 반응을 수행하였다. pH를 일정하게 유지하기 위하여 2N NaOH 수용액을 투입하여 조정하였다. 24시간 반응 후 아세트산에틸 100ml를 넣어 99% 이상의 광학순도를 가진 광학활성 (R)-2-클로로만델릭산 메틸 에스테르(3a)를 추출하고 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압농축하여 3.4g을 얻었다. (수율 68%, 광학순도 99.5%) 상기 화합물에 대한 광학순도는 트리플루오르아세틸 작용기가 있는 감마 시클로덱스트린 형태의 G-TA(Astec사, 30m × 0.25mm) 키랄 컬럼이 장착된 기체크로마토그래피(Agilent사, 7890A)를 이용하여 분석하였으며 NMR 분석은 하기와 같다.
3a : 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) = 7.39(m, 2H), 7.27(m, 2H), 5.57(s, 1H), 3.76(s, 3H)
실시예 4. 가수분해 반응을 통한 광학활성 (R)-2-클로로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르의 제조
0.1M 인산 완충용액(potassium phosphate buffer, pH 7.0) 100ml가 들어있는 반응기에 실시예 2에서 합성한 라세믹 2-클로로-2-(2-클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르(2a) 10g을 넣고 F-AP 15 효소 1g을 사용하여 30℃, 250rpm에서 반응을 수행하였다. pH를 일정하게 유지하기 위하여 2N 수산화나트륨 수용액으로 투입하여 조정하였다. 24시간 반응 후 아세트산에틸 100ml를 넣어 99% 이상의 광학순도를 가진 광학활성 (R)-2-클로로-2-(2-클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르(4a)를 추출하고 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압농축하여 3.7g을 얻었다. (수율 74%, 광학순도 99.7%) 광학활성 (R)-2-클로로-2-(2-클로로페닐)아세트산 부틸 에스테르는 상기의 조건에서 라세믹 2-클로로-2-(2-클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르 대신 실시예 2에서 합성한 라세믹 2-클로로-2-(2-클로로페닐)아세트산 부틸 에스테르(2b)를 사용하여 광학순도 99% 이상의 광학활성 (R)-2-클로로-2-(2-클로로페닐)아세트산 부틸 에스테르(4b) 3.2g의 생성물을 얻었다. (수율 64%, 광학순도 99.8%) 상기 화합물에 대한 광학순도는 트리플루오르아세틸 작용기가 있는 감마 시클로덱스트린 형태의 G-TA(Astec사, 30m × 0.25mm) 키랄 컬럼이 장착된 기체크로마토그래피(Agilent사, 7890A)를 이용하여 분석하였으며 NMR 분석은 하기와 같다.
4a : 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) = 7.63(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.31(m, 2H), 5.88(s, 1H), 3.79(s, 3H)
4b : 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) = 7.63(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.32(m, 2H), 5.87(s, 1H), 4.19(t, 2H), 1.61(m, 2H), 1.31(m, 2H), 0.88(t, 3H)
실시예 5-1. 광학활성 (S)-알킬-α-(2-티에닐에틸아미노)(2-클로로페닐)아세테이트
염산염의 제조
실시예 3에서 합성된 (R)-2-클로로만델릭산 메틸 에스테르(3a) 5g을 디클로로메탄 50ml에 녹이고 파라-톨루엔술포닐클로라이드 6.6g을 넣은 후 0℃로 냉각한다. 트리에틸아민 4.5ml를 서서히 적가한 후 4시간 동안 교반한다. 0.5N 염산 수용액 50ml를 넣어 유기층을 세척하여 분리한 후 다시 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고 유기층을 분리한다. 유기층을 농축한 후 아세토니트릴 50ml에 녹이고 탄산수소칼륨 3.5g을 넣고 2-티에닐에틸아민 3.8g을 첨가한 후 환류시킨다. 반응물을 감압하여 휘발성 물질을 제거하고 아세트산에틸에 녹이고 증류수로 유기층을 세척한 다. 유기층을 분리하여 0℃에서 진한 염산을 떨어뜨려 결정을 석출시키고 석출된 결정을 걸러내어 진공 건조하여 (S)-메틸-α-(2-티에닐에틸아미노)(2-클로로페닐)아세테이트(5a) 염산염 7.16g(수율 83%)을 얻었다. 상기 화합물에 대한 NMR 분석은 하기와 같다.
5a : 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) = 7.40-7.32(m, 2H), 7.27-7.21(m, 2H), 7.12(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 6.82(d, 1H), 4.93(s, 1H), 3.69(s, 3H), 3.03(t, 2H), 2.96-2.88(m, 1H), 2.82-2.74(m, 1H), 2.18(s, 1H)
실시예 5-2. 광학활성 (S)-알킬-α-(2-티에닐에틸아미노)(2-클로로페닐)아세테이트
염산염의 제조
실시예 4에서 합성된 (R)-2-클로로-2-(2-클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르(4a) 5g을 아세토니트릴 50ml에 녹이고 탄산수소칼륨 3.2g을 넣고 2-티에닐에틸아민 3.5g을 첨가한 후 환류시킨다. 반응물을 감압하여 휘발성 물질을 제거하고 아세트산에틸에 녹인 후 증류수로 유기층을 세척한다. 유기층을 분리하여 0℃에서 진한 염산을 떨어뜨려 결정을 석출시키고 석출된 결정을 걸러내어 진공 건조하여 (S)-메틸-α-(2-티에닐에틸아미노)(2-클로로페닐)아세테이트(5a) 염산염 6.88(수율 87%)을 얻는다. (S)-부틸-α-(2-티에닐에틸아미노)(2-클로로페닐)아세테이트(5b) 염산 염은 상기의 조건에서 (R)-2-클로로-2-(2-클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르 대신 실시예 4에서 합성된 (R)-2-클로로-2-(2-클로로페닐)아세트산 부틸 에스테르(4b)를 사용하여 6.25g(수율 84%)의 생성물을 얻었다. 상기 화합물에 대한 NMR 분석은 하기와 같다.
5b : 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) = 7.37-7.33 (m, 2H), 7.27-7.21(m, 2H), 7.12(d, 1H), 6.91(dd, 1H), 6.82(d, 1H), 4.91(s, 1H), 4.09(t, 2H), 3.03(t, 2H), 2.96-2.88(m, 1H), 2.83-2.74(m, 1H), 2.35(s, 1H), 1.57-1.48(m, 2H), 1.29-1.19(m, 2H), 0.83(t, 3H)
실시예 6. 광학활성 (S)-클로피도그렐 알킬 유도체 비설페이트염의 제조
실시예 5-1 또는 5-2에서 합성된 (S)-메틸-α-(2-티에닐에틸아미노)(2-클로로페닐)아세테이트(5a) 염산염 10g에 35%의 포름알데히드 수용액 30ml을 넣고, 4시간 동안 환류시킨 후, 상기 반응물을 아세트산에틸에 희석한 다음, NaHCO3 포화수용액으로 세척하고, 상기 반응물에서 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거한 다음, 아세톤에 녹이고, 0℃에서 진한 황산을 떨어뜨려 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 걸러내어 진공 건조시켜 광학순도 99.1 %ee를 가진 (S)-클로피도그렐(6a) 비설페이트염 10.3g(수율 85%)을 얻었다. (S)-클로피도그렐 부틸 에스테르 유도체(6b)의 비설페이트염은 상기의 조건에서 (S)-메틸-α-(2-티에닐에틸아미노)(2-클로로페닐)아세테이트 염산염 대신 실시예 5-2에서 합성된 (S)-부틸-α-(2-티에닐에틸아미노)(2-클로로페닐)아세테이트(5b) 염산염을 사용하여 광학순도 98.5%ee를 가진 9.28g(수율 78%)의 생성물을 얻었다. 상기 화합물에 대한 광학순도는 울트론 ES-OVM(Ultron ES-OVM)(Ovomucoid 제품, 150 × 4.6mm, 5μm) 컬럼이 장착된 액체크로마토그래피(Waters사, 모델 1525)를 이용하여 분석하였으며 NMR 분석결과는 하기와 같다.
4a : 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) = 7.72 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.06(d, 1H), 6.67(d, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.80-3.62(dd, 2H), 2.89(s, 4H)
4b : 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) = 7.72(dd, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.29-7.24(m, 2H), 7.06(d, 1H), 6.67(d, 1H), 4.89(s, 1H), 4.13(t, 2H), 3.78-3.60(dd, 2H), 2.89(s, 4H), 1.60-1.50(m, 2H), 1.32-1.19(m, 2H), 0.86(t, 3H)
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.

Claims (7)

  1. 다음 단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 (S)-클로피도그렐, 그의 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    (a) 화학식 9로 표시되는 라세믹 2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 알킬 에스테르 화합물을 가수분해 효소로 가수분해 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 광학 활성체 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 제조된 화학식 10으로 표시되는 광학 활성체 화합물을 화학식 12로 표시되는 화합물과 반응하거나 X가 히드록시인 경우 화학식 11로 표시되는 화합물로 활성화시켜 화학식 12로 표시되는 화합물과 반응하여 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 제조된 화학식 13으로 표시되는 화합물을 산 존재하에서 포르밀화제(formylating agent)와 고리화(cyclization) 반응시켜 화학식 1로 표시되는 (S)-클로피도그렐, 그의 유도체, 또는 그의 염을 제조하는 단계:
    [화학식 1]
    Figure 112008076381513-PAT00022
    [화학식 9]
    Figure 112008076381513-PAT00023
    [화학식 10]
    Figure 112008076381513-PAT00024
    [화학식 11]
    Figure 112008076381513-PAT00025
    [화학식 12]
    Figure 112008076381513-PAT00026
    [화학식 13]
    Figure 112008076381513-PAT00027
    상기 화학식에서 치환체 X는 히드록시 또는 F, Cl, Br, I의 할로겐 원자이고 R1은 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알케닐기, 벤질기 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬기이며 R2는 치 환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 아릴 알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기를 의미함
  2. 제1항에 있어서, 상기 가수분해 효소는 리파제, 프로테아제, 에스테라제 및 이를 포함하는 균주인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 포르밀화제(formylating agent)는 포름알데히드, 포름알데히드 수화물 및 포름알데히드 중합체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 (c) 단계의 산은 유기산, 무기산 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계의 가수분해 반응은 pH 4~10, 온도 10~70℃ 조건에 서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계는 가수분해 반응 후에 생성되는 (R)-2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르 및 (S)-2-히드록시 또는 할로-2-(2-클로로페닐)아세트산을 용매를 사용하여 분리하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 용매는 아세트산에틸, 메틸렌클로라이드, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법
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