JP2003500379A - ４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジン類、その誘導体およびその製造方法 - Google Patents

４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジン類、その誘導体およびその製造方法

Info

Publication number
JP2003500379A
JP2003500379A JP2000619760A JP2000619760A JP2003500379A JP 2003500379 A JP2003500379 A JP 2003500379A JP 2000619760 A JP2000619760 A JP 2000619760A JP 2000619760 A JP2000619760 A JP 2000619760A JP 2003500379 A JP2003500379 A JP 2003500379A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyano
hydrazide
hydroxybutanoyl
reaction mixture
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000619760A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3759411B2 (ja
Inventor
ホリングスワース、ロウル、アイ
ワン、グイジュン
Original Assignee
ミシガン ステイト ユニバーシティー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ミシガン ステイト ユニバーシティー filed Critical ミシガン ステイト ユニバーシティー
Publication of JP2003500379A publication Critical patent/JP2003500379A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3759411B2 publication Critical patent/JP3759411B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/34—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a carbon skeleton further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/20—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 新規な４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジド類（１０）、特にＲ−キラル中間体が記載される。これらの中間体は、医療上有用な、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリメチルアミノ酪酸（Ｌ−カルニチン）とＲ−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸（GABOB）、およびキラル化学中間体を製造するに当たって有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願との相互参照関係） なし
【０００２】 （連邦後援研究または開発に関する説明） この発明は、エネルギー省の後援により認可番号DE-FG02-89ER14029の下でな
された。政府はこの発明に一定の権利を有する。
【０００３】 （発明の背景） （１）発明の分野 本発明は、医療上重要なキラル化合物、特に（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ト
リメチルアミノ酪酸（Ｌ−カルニチン）および（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ酪酸（GABOB）の製造中間体である新規な４−シアノ−３−ヒドロキシブタ
ノイルヒドラジド類の製造に関する。特に、本発明はキラル化合物の製造に関す
る。
【０００４】 （関連技術の説明） （Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリメチルアミノ酪酸（Ｌ−カルニチン）１お
よび（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸（GABOB）２（図１Ａおよび１Ｂ
）には、非常に高いレベルの医療上の意義がある。Ｌ−カルニチンは脂質生合成
における非常に重要な中間体である。それは、脂肪酸を酸化のために、ミトコン
ドリアに輸送するキャリアーとして機能する。脂肪酸の酸化は細胞がエネルギー
を引き出す決定的に重要な工程であるから、カルニチンは細胞エネルギー論にと
って重要である。Ｌ−カルニチンの生合成における不足は厳しい神経学的諸問題
をもたらす。Ｌ−カルニチンの２つの主要な用途は、スポーツ医学と乳児栄養に
おけるそれである。Ｌ−カルニチンを処方することができる幾つかの医薬適応症
がある（ゴア，Ｋ．Ｌ．［Goa, K. L.］等のDrugs，34，1（1987）；グアーニー
リ，Ｇ．［Guarnieri, G.］等のAmer. J. Clin. Nutr.，33，1489（1980）；お
よびトムセン，Ｊ．Ｈ．［Thomsen, J. H.］等のAmer. J. Cardiol.，33，300（
1979））。（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸（GABOB）はガンマアミノ
酪酸（GABA）の作用薬として機能する周知の薬剤物質である。それは、精神分裂
病、その他の性格系疾病（チャポイ，Ｐ．Ｒ．［Chapoy, P. R.］等のNew Engl.
J. Med.，303，1389（1980）；およびタカノ，Ｓ．［Takano, S.］等のTetrahe
dron Lett.，28，1783（1987））、重度の痙攣をもたらすてんかん、その他の疾
病（ピネッリ，Ｐ．［Pinelli, P.］のFarmaco，Ed. Sci.，25，187（1970）；
およびデマイオ，Ｄ．［Demaio, D.］等のActa Neurol.，16，366（1961））を
含めて多種多様な臨床状態を管理する際に有効であることが証明されている。児
童に観察されるある種の臨床状態の矯正に対するその使用（バスカイノ，Ｇ．Ａ
．［Buscaino, G. A.］等のActa Neurol.，16，748（1961）；およびコンバー，
Ｒ．Ｎ．［Comber, R. N.］等のJ. Org. Chem.，52：2311（1987））、並びに発
酵（フガンチ，Ｃ．［Fuganti, C.］等のTetrahedron Lett.，27：2061（1986）
；クッラ，Ｈ．Ｇ．［Kulla, H. G.］のChimia，45，81（1991）；カサイ，Ｎ．
［Kasai, N.］等のTetrahedron Lett.，33，1211（1992）；ハシグチ，Ｓ．［Ha
shiguchi, S.］等のSynthesis，403（1992）；ルー，Ｙ［Lu, Y］等のTetrahedr
on Asymmetry，1，707（1990）；ビアンチ，Ｄ．［Bianchi, D.］等のJ. Org. C
hem.，53，104（1988）；ゴパラン，Ａ．Ｓ．［Gopalan, A. S.］等のTetrahedr
on Lett.，25，5235（1984））、天然産物からの不斉合成（ボルス，Ｍ．［Bols
, M.］等のTetrahedron Lett.，48：319（1992）；ベラミー，Ｆ．Ｄ．［Bellam
y, F. D.］等のTetrahedron Lett.，31，7323（1990）；ラジャシェカー，Ｂ．
［Rajashekhar, B.］等のJ. Org. Chem.，50，5480（1985）；ボース，Ｄ．Ｓ．
［Bose, D. S.］等のSynth. Commun.，19，3313（1989）；ペレガタ，Ｒ．［Pel
legata, R.］等のTetrahedron Lett.，41，5607（1985）；ボック，Ｋ．［Bock,
K.］等のActa Chem. Scand. Ser.，B37，341（1983）；ユング，Ｍ．Ｅ．［Jun
g, M. E.］等のJ. Am. Chem. Soc.，102，6304（1980））、および接触不斉合成
（コルブ，Ｈ．Ｃ．［Kolb, H. C.］等のTetrahedron Asymmetry，4，133（1993
）；ブブノフ，Ｙ．Ｎ．［Bubnov, Y. N.］等のMendeleev Commun.，86（1992）
；ブラウン，Ｍ．［Braun, M.］等のSynthesis，856（1989）；ロッシーター，
Ｂ．Ｅ．［Rossiter, B. E.］等のJ. Org. Chem.，49，3707（1984）；コバット
，Ｍ．Ｍ．［Kabat, M. M.］等のTetrahedron Asymmetry，8，2663（1997）；ロ
ーレー，Ｂ．Ｂ．［Lohray, B. B.］等のTetrahedron Asymmetry，7，2411（199
7）；バーナベイ，Ｉ．［Bernabei, I.］等のChem. Eur. J.，2，826（1996）；
キタムラ，Ｍ．［Kitamura, M.］等のTetrahedron Lett.，29，1555（1988）；
サクラバ，Ｓ．［Sakuraba, S.］等のChem. Pharm. Bull.，43，738（1995））
についてのその使用も探査されている。しかし、意味のある実用価値を有する簡
単な合成の必要がなおも存在する。
【０００５】 （Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン３（図１Ｃ）は、ラクトース、
マルトースおよびマルトデキストリン類を含めて、炭水化物を造っている様々の
ブロックから高収率かつ非常に高いキラル純度で得ることができる４−炭素キラ
ル中間体である（ホリングスウォース，Ｒ．Ｉ．［Hollingsworth, R. I.］のBi
otech. Ann. Rev.，2，281（1996）；フアング，Ｇ．［Huang, G.］等のTetrahe
dron，54，1355（1996）；およびホリングスウォース，Ｒ．Ｉ．の米国特許第５
，２９２，９３９号明細書（１９９４年））。この分子中に存在する官能基は、
その分子をして、そのラクトンを臭化水素により開環させてその４−ブロモ酸３
Ａ（図１Ｅ）を形成し、次いでそのブロモ基をトリメチルアミンで置換した後に
、その４位にトリメチルアンモニウム基を入れることによって、カルニチンおよ
びGABOBに転化させる反応を容易に行うことができるようにする。しかし、その
３位における立体配置は所望とされるものではない。（Ｓ）−３−ヒドロキシ−
γ−ブチロラクトンから正しい立体配置を有するこれらの分子を合成することは
、３−ヒドロキシル基の反転またはある種の同等の変換を必要とする。カルボニ
ル基に対するその位置の故に、その３−ヒドロキシル基を活性化および置換で反
転させる試みは、２−（５Ｈ）フラノンを生成させる脱離反応を容易にもたらす
。そのアルコール基は、最高に穏やかな塩基性条件であっても修飾することはで
きなかった。従って、その反転反応の代替法を提供することが必要であった。
【０００６】 （目的） 従って、本発明の１つの目的は、Ｌ−カルニチン１、即ち（Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−４−トリメチルアミノ酪酸およびGABOB２、即ち（Ｒ）−４−アミノ−３
−ヒドロキシ酪酸の製造に導く新規な方法を提供することである。特に、本発明
は化合物１および２の製造に導く新規な中間体化合物に関する。さらに、本発明
の１つの目的は、経済的に有利で、実施が比較的容易である方法を提供すること
である。これらの目的および他の目的は、次の説明および図面を参照することに
よってだんだんと明らかになるだろう。
【０００７】 （発明の概要） 本発明は、４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドである新規な化
合物に関する。特に、本発明は、化合物・Ｒ−４−シアノ−３−ヒドロキシブタ
ノイルヒドラジドに関する。
【０００８】 本発明は、また、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４−シアノ−
３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルを極性有機溶媒中で無水ヒドラジンと反応
させて、反応混合物中で４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを生
成させ；そしてその４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを反応混
合物から分離して４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドをもたらす
工程を含んで成る、４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドの製造方
法に関する。本発明は、また、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルを、無水アルコール中で、水の
非存在下において無水ヒドラジンと反応させて、反応混合物中で４−シアノ−３
−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを沈殿として生成させ；そしてその沈殿を反
応混合物から分離して４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドをもた
らす工程を含んで成る、４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドの製
造方法に関する。
【０００９】 本発明は、さらに、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルを極性有機溶媒中で無水ヒドラジンと反
応させて、反応混合物中で４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを
生成させ；その４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを反応混合物
から分離して４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドをもたらし；そ
れからその４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを脱炭酸および転
位剤と反応させて、反応混合物中で４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリル
を塩として生成させ；そしてその４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを
塩として反応混合物から分離する工程を含んで成る、４−アミノ−３−ヒドロキ
シニトリルの製造方法に関する。
【００１０】 最後に、本発明は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルを、無水アルコール中で、水の非存在下
において無水ヒドラジンと反応させて、反応混合物中で４−シアノ−３−ヒドロ
キシブタノイルヒドラジドを沈殿として生成させ；その沈殿を反応混合物から分
離して４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドをもたらし；それから
その４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを亜硝酸と反応させて、
反応混合物中で４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩として生成させ
；そしてその４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩として反応混合物
から分離する工程を含んで成る、４−アミノ−３−ヒドロキシニトリルの製造方
法に関する。
【００１１】 （好ましい態様の説明） （Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン３から出発して、１端において
高度に酸化された炭素を付加させ、同時に他端から１個の炭素を取り除き、かく
して官能基の優先順位を切り替えることにより、Ｌ−カルニチン１および（Ｒ）
−３−ヒドロキシ−４−トリメチルアミノ酪酸２に至らしめる１つの簡単なルー
トが説明される。この方法において、ラクトン３は（Ｒ）−４−シアノ−３−ア
ルコキシオキシブチレートエステル４に変換され、次いでヒドラジンによる処理
で新規なアシルヒドラジドに転化される。このアシルヒドラジドは、脱アミノ化
をもたらさない条件下でのクルチウス転位により（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシブチロニトリル８、即ちＬ−カルニチン１およびGABOB２の前駆体に容易
に転化される。
【００１２】 本発明は、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン４で表される４−炭
素中間体中の１位および４位の優先順位を切り替えるものである。これは、１−
炭素を取り除くことと、４位の新しい高優先順位炭素を付加することとを必要と
する。これは、１−炭素をまず取り除き、次いで４位において２個以上の炭素を
付加させるか、または４位に２個以上の炭素を導入し、次いで１−炭素を取り除
くかのいずれかによって達成された。第一の方法は既に記述されているものであ
る（ウォング，Ｇ．［Wang, G.］）等のJ. Org. Chem.，64，1036（1999））。
ここでは、第二の方法を説明する。
【００１３】 ラクトン３（図２、反応式１）を、HMG-coAレダクターゼ阻害物質のような他
の天然産物の合成に使用されている非常に有用な合成中間体である（Ｒ）−４−
シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル４に変換させた（ブローワー，Ｐ．
Ｌ．［Brower, P. L.］等のTetrahedron Lett.，33，2279（1992））。このニト
リルエステル４は商業的に入手できる。HMG-coAレダクターゼはコレステロール
の生合成における速度制限酵素である。ニトリルエステル４の初期の製造法（ブ
ローワー，Ｐ．Ｌ．のTetrahedron Lett.，33，2279（1992））では、（Ｓ）−
４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル５が中間体であって、アスコル
ビン酸から非常に遠回りのルートで製造された。ここでは、ニトリルエステル４
は、ラクトン３から、単に酢酸中でのHBrによる処理と、それに続くアセチル化
ブロモヒドロキシ−酸の酸性エタノールによる脱アシル化によって製造された。
これは、また、その酸基をエチルエステル基に転化させた。
【００１４】 図２、反応式１によるニトリルエステル４の製造において、そのエステル基は
１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル基であることができる。エチルエステル
が好ましい。
【００１５】 第一の試み（図３、反応式２）では、エステル４はメタノール溶液中でのアン
モニアによる処理で対応するアミド８Ａに変換された。興味深いことに、水性ア
ンモニアを用いる試みは生成物の複雑な混合物を与えた。化合物１中のアミド基
を、次亜塩素酸塩を用いるホフマン転位でアミノ基に転化させる試みは失敗に終
わった。３−ヒドロキシペンタン二酸９が代わりに得られた。アミド７中の遊離
ヒドロキシル基をメトキシメチルエーテルおよびメトキシイソプロピルエーテル
のような各種官能基で保護することも、好結果の変換をもたらさなかった。各場
合とも、化合物７中のニトリル基がカルボン酸基に加水分解された。中間体アミ
ド７（ブレウイレス，Ｐ．［Breuilles, P.］等のTetrahedron Lett.，35，1401
（1994））は、１，１−ビス−トリフルオロアセチルオキシ−ヨードベンゼンの
ような他のホフマン転位試薬によりＲ−カルニチンに転化されていた（アルモン
ド，Ｍ．Ｒ．［Almond, M. R.］等のOrganic Syntheses，66，132（1988）；お
よびレクラーク，Ｒ．［Leclerc, R.］等のTetrahedron Lett.，35，1999（1994
））。この変換用試薬は高価であり、従ってこの方法は商業的に適切な規模では
あまり実際的でない。
【００１６】 クルチウスタイプの反応では、前に説明されたホフマン反応を特徴付ける酸化
性のアルカリ性条件は回避される。しかし、一旦形成されたアミノ基がさらに脱
アミノ化されてヒドロキシル基を与える可能性があった。この反応は短い簡単な
順序で所望とされる生成物を好結果で与えた（図４、反応式３）。この転化反応
はシアノエステル４をヒドラジンで処理することによって行われた。得られたア
シルヒドラジド１０は、次に、亜硝酸ナトリウムおよび硫酸により、６０℃にお
いて１６〜１８時間処理された。この反応は1H-NMR分光分析法で追跡された。
【００１７】 ヒドラジドの製造条件： ヒドラジドの製造試薬として、無水ヒドラジン（H2NNH2）の外に、ヒドラジン
水和物も使用することができる。
【００１８】 反応は室温から還流条件までにおいて行うことができる。アルコール性溶媒が
好ましい。
【００１９】 アシルヒドラジド１０は、それを光から離しておけば、室温では、数週間〜数
ヶ月間は全く安定である白色結晶性物質である。このヒドラジドからシアノアミ
ン８への転化は卓越した転化率（＞９５％）で進行した。得られたシアノ−アミ
ン８は、これを酸と共に還流することによってGABOBに、またメチル化とそれに
続くシアノ基の加水分解によってカルニチンに転化された（フガンチ，Ｃ．［Fu
ganti, C.］等のTetrahedron Lett.，27，2061（1986）；およびユング，Ｍ．Ｅ
．［Jung, M. E.］等のJ. Sm. Chem. Soc.，102，6304（1980））。これらの転
化反応は簡単で、文献に十分に記載されている（カネコ，Ｔ．［Kaneko, T.］等
のBull. Chem. Soc. Japan，35，1153（1962）；およびジャークザク，Ｊ．［Ju
rczak, J.］等のTetrahedron，42，447（1986））。
【００２０】 本発明の方法は、望ましくないエナンチオ化学的性質を持つ、容易に入手でき
るキラル物質からＬ−カルニチン１または(R)-GABOB２へと、そして、実は、ヒ
ドロキシピロリジノン（GABOBの環化反応による）のような他の４−炭素キラル
化合物へと至らしめる一般的ルートを提供する。このルートは、他の薬剤物質の
合成で使用して新規で安定な中間体である４−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタン
酸ヒドラジド１０を製造するために、今や望ましい物質である中間体シアノエス
テル４を利用するものである。中間体８のカルニチンおよびGABOBへの転化は単
純かつ簡単であり、またその出発物質のラクトン３はマルトースおよびラクトー
スのような炭水化物から大規模に容易に入手することができる。このルートは、
２つの基の優先準位を切り替えることにより、キラル中心において効果的な反転
を引き起こし、かくしてヘキソースプール（hexose pool）における立体化学上
の偏りが克服され、かつ直接反転を伴う困難な脱離問題が回避される。
【００２１】 ４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジド１０の製造において、その
反応は、ヒドラジンとは反応しない極性溶媒、好ましくはヒドラジド１０が溶け
ない極性有機溶媒中で行われる。この反応は、ヒドラジド１０が溶媒から沈殿す
るように無水であるのが好ましい。水が存在する場合は、ヒドラジド１０は、減
圧下での濃縮により溶媒および過剰のヒドラジンを除去することによって得るこ
とができる。反応に好ましい溶媒は１〜６個の炭素原子含んでいる低級アルカノ
ールである。無水のエタノールが最も好ましい。
【００２２】 反応混合物中には過剰のヒドラジンが存在するのが好ましく、１．５倍当量ま
たはそれ以上存在するのが最も好ましい。２倍当量よりも多い過剰のヒドラジン
は不要であり、また不経済でもある。反応は０〜５０℃で行われる；しかし室温
が好ましい。
【００２３】 ヒドラジド１０からの４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリル８の製造に
おいて、その反応は脱炭酸および転位剤としての役割を果たす亜硝酸の存在下で
行われるのが好ましい。別法では、エーテルによる抽出により中間体イソシアネ
ートが単離された。その中間体は、次いで、トリフルオロアセトアミド経由で所
望とされるアミン生成物を与えるために、トリフルオロ酢酸により加水分解され
た。これは、存在する過剰の亜硝酸によるその生成物の脱アミノ化の可能性を完
全に取り除く。この酸性亜硝酸を生成させるのに、いかなる強酸も亜硝酸ナトリ
ウムと共に用いることができる。濃硫酸が好ましい。亜硝酸は過剰当量で、好ま
しくは少なくとも約１．５倍当量で用いられる。この反応は０〜１００℃、好ま
しくは約６０℃で行われる。
【００２４】 ヒドラジド１０から形成される（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニ
トリルは、亜硝酸により３，４−ジヒドロキシ酪酸に転化されて戻され、次いで
加熱されて（Ｒ）−ラクトン３を形成し得ることは理解されるだろう。これは、
その（Ｒ）ブチロラクトンが必要とされる場合に特に有用である。それは他の化
合物への有用な中間体である。
【００２５】 実施例１ （Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル（５）（図２、反応
式１）。２０．４ｇ（０．２モル）のラクトン３の混合物を６０ｍＬ（０．３モ
ル）の酢酸中３０％臭化水素と共に６０℃において４時間攪拌した。この反応混
合物にエタノール（３００ｍＬ）を加え、そしてそれを同じ温度でさらに４〜６
時間攪拌しておいた。この混合物を濃縮して溶媒および反応中に形成された酢酸
エチルを除去した。その残分をトルエン中に加え、そして１０％重炭酸ナトリウ
ム溶液で、続いて水で、水相が中性になるまで処理した。そのトルエン層を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を除去した後に、生成物のエステル５が暗黄
色の液体として得られた。収量は３８ｇ（９０％）であった。この生成物はクゲ
ルローア（Kugelrohr）蒸留でさらに精製することができ、それによりガスクロ
マトグラフィーによる純度＞９５％の淡黄色の油を得ることができる。αD 598＝
−１４．０（ｃ＝１．１、CHCl3）（文献２５、αD 598＝−１１、ｃ＝１、エタ
ノール）。1H-NMR（CDCl3、３００MHz）δppm、４．２０−（ｍ，１Ｈ）、４．
１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１および
１０．５Ｈｚ）、３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７および１０．５Ｈｚ）、２
．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。13C-NMR（CDCl3、７５
MHz）、１７１．７、６７．４、６１．０、３９．３、３７．３、１４．０。
【００２６】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル（４）（図２、反応
式１）。４２．２ｇ（０．２モル）のブロモエステル（５）を激しく攪拌されて
いる８０ｍＬの４：１エタノール／水混合物に溶解した。水酸化ナトリウムはど
こにあるか。上記溶液を５０℃まで加熱し、そして１１．８ｇ（０．２４モル）
のNaCNを加えた。この温度で激しい攪拌を３時間続けた。この反応混合物を次に
冷却し、回転蒸発で溶媒を除去し、そしてその残分を酢酸エチル（３００ｍＬ）
で抽出した。その酢酸エチル層をシリカゲルと混合されたセライトを通して濾過
し、次いで溶媒を除去して生成物４を淡黄色の液体として得た。収量は２９．８
ｇ（９５％）であった。それは蒸留でさらに精製することができた（ｂ．ｐ．１
０８℃、０．５ｍｍＨｇ）。αD 598＝−３１．３（ｃ＝１．０、CHCl3）（文献
１９、αD 598＝−３３．１、ｃ＝１．２、CHCl3）。1H-NMR（CDCl3、３００MHz
）δppm、４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２
．７０−２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。（文献１９
、1H-NMR（CDCl3、２００MHz）δppm、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｑ，
２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．６４（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ））。13C-NMR（CDCl3、７５MHz）、１７１．３、１１７．２、６３．８、６
１．０、４０．１、４０．０、２４．９、１３．９。
【００２７】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシブチルアミド（７）（図３、反応式２）
。１５．７グラム（０．１０モル）のシアノエステル（４）を２１ｇ（０．１８
モル）の３０％水酸化アンモニウムおよび２０ｍＬのメタノールと共に１０時間
攪拌すると、その時間後に反応は本質的に完了した。その混合物を、溶離溶媒と
してのメタノールおよび水の中で、混合床樹脂（ダウエックス［DOWEX］MR3）を
通過させることにより塩類、その他のイオンを除去した。溶媒を除去すると、ア
ミド７が黄色の結晶性固体として得られた。収量１０．６ｇ（８３％）。ｍ．ｐ
．１２４−１２６℃。αD 598＝−１０．６（ｃ＝１．０、MeOH）。1H-NMR（D2O
、３００MHz）δppm、４．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
８，１７．１Ｈｚ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１７．１Ｈｚ）、２
．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。13C-NMR（CD3OD、７５MHz）、１７６．
４、１１９．８、６５．１、４２．５、２６．１。ＩＲ吸収cm-1；３３８７、３
１００、１６６５、１４１０、１２０８、１０８４。
【００２８】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ヒドラジド（１０）（図４、反応式
３）。１５．７グラム（０．１０モル）のシアノエステル４を無水エタノール（
３０ｍＬ）に溶解し、そしてその混合物を４．８ｇ（０．１５モル）の無水エタ
ノール（１０ｍＬ）中無水ヒドラジンに加えた。それを２時間攪拌しておくと、
その時間中に白色固体が沈殿した。この白色固体を真空濾過で濾過し、そして５
ｍＬのエタノールで２回洗浄し、そして乾燥した。収量：１４ｇ（９８％）、ｍ
．ｐ．１３４−１３６℃。αD 598＝−１３．２（ｃ＝１．０、H2O）。1H-NMR（D 2 O、３００MHz）δppm、４．２４（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４
．５，１７．１Ｈｚ）、２．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１７．１Ｈｚ）、
２．３６（ｍ，２Ｈ）。13C-NMR（CD3OD、７５MHz）δppm、１７２．４、１１９
．８、６５．０、４１．３、２６．１。ＣＨＮ元素分析（ガルブレイス・ラボラ
トリーズ［Galbraith Laboratories］、ノックスビル［Knoxville］、ＴＮ）、
Ｃ：４１．８９％、Ｈ：６．３４％、Ｎ：２９．３７％（計算値、Ｃ：４１．９
５％、Ｈ：６．３４％、Ｎ：２９．３５％）。
【００２９】 （Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリル（８）（図４、反応式３
）。１．４３ｇ（０．０１モル）のヒドラジド１０を１０ｍＬの水に溶解し、そ
して攪拌されているその溶液に１０ｍＬの水で希釈された１．２ｇの濃硫酸を加
えた。その混合物を氷浴中で冷却し、次いで１．３６ｇ（０．０２モル）のNaNO 2 を加えた。それを６０℃で１４時間攪拌すると、その時間後に反応は1H-NMR分
光分析法で測定して本質的に完了した（転化率＞９５％）。その反応混合物を次
に濃縮乾固し、次いでエタノール中に加えた。それを１時間攪拌し、そして濾過
して塩類、その他の固体を除去した。その濾液は黄色の液体であって、室温まで
冷却すると淡黄色の結晶性固体をもたらした。これを水に再溶解し、そしてイオ
ン交換樹脂（ダウエックス−１クロリド形）中、下方に流した。水を凍結乾燥で
除去して化合物８の塩酸塩を得た。収量は１．１ｇ（８０％）であった。1H-NMR
（D2O、３００MHz）δppm、４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．
０，９．９Ｈｚ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，９．９Ｈｚ）、２．９
４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，１７．４Ｈｚ）、２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５
．７，１７．４Ｈｚ）。δppm13C-NMR（CD3OD、７５MHz）δppm、１１７．３、
７３．１、４５．８、２３．８。ＩＲ（CaF2セル）cm-1、３３０６（ブロード）
、２２５５、１４９１、１０７８。αD 598＝＋６３．２（ｃ＝１．０、MeOH）（
塩酸塩）。このシアノアミンの光学純度をキラルHPLCでその３，４−ジニトロベ
ンゾイル誘導体として測定した。キラルHPLCの条件：フェノメネックス（Phenom
enex）(S)-ICA+R−２５０×４．０ｍｍ、移動相−ヘキサン：ジクロロエタン：
エタノール＝６：３：１、流量０．８ｍＬ／分。光学純度は９９％より高かった
。
【００３０】 本実施例に記載された化合物８、４および１０のキラリティーは次のとおりで
ある：
【００３１】 化合物８ Ｅ．ｅ＞９９．５％（キラルHPLCによる）、 [α]D＝＋６３．２（MeOH、ｃ＝１、HCl塩）、 キラリティー源：出発ラクトン、 絶対立体配置：３Ｒ、 （Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタンニトリル。
【００３２】 化合物４ Ｅ．ｅ＞９９％（キラルHPLCによる）、 [α]D＝−３１．３（CHCl3、ｃ＝１）、 キラリティー源：出発ラクトン、 絶対立体配置：３Ｒ、 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル。
【００３３】 化合物１０ [α]D＝−１３．２（H2O、ｃ＝１）、 キラリティー源：出発ラクトン、 絶対立体配置：３Ｒ、 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ヒドラジド。
【００３４】 本発明において、好ましくはＲ−キラル化合物が製造される；しかし、製造さ
れる化合物はアシルヒドラジドの立体化学的性質に依存して（Ｒ）および（Ｓ）
キラリティーを有することができるか、または（Ｓ）キラリティだけを有するこ
とができることは理解されるだろう。これはこの技術分野の当業者には明らかな
ことである。
【００３５】 実施例２ １．４３ｇ（０．０１モル）のヒドラジド１０を１０ｍＬの水に溶解し、そし
てその攪拌されている溶液に１０ｍＬの水で希釈された１．２ｇの濃硫酸を加え
た。この混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０ｍＬの水に溶解された１．３６ｇ
（０．０２モル）のNaNO2を加えた。それを次に室温で１時間攪拌し、その反応
混合物に約１００ｍＬのエーテルまたはクロロホルムを加えた。この混合物をさ
らに半時間攪拌し、その有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムのような乾燥剤
で乾燥させた。濾過されたその有機層に１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。次
いで、それをさらに加熱して６時間穏やかに還流させ、その溶媒を除去し、そし
てその残分に水を加えた。この溶液を６０℃で４〜６時間加熱すると、その後で
最終生成物のアミン塩への転化が完了した。その仕上げ処理は実施例１の前記方
法と同様であった。
【００３６】 以上の説明は本発明を例証するだけであって、本発明は前記特許請求の範囲に
よってのみ限定されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ〜１Ｅ】 本発明の化合物のいろいろな構造を示す。
【図２】 ３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン３からシアノエステル４を合成する反応
式１を示す。
【図３】 アミドおよび保護されたアミド上での、不成功に終わったホフマン転位の反応
式２を示す。
【図４】 本発明の方法による、Ｌ−カルニチンおよびR-GABOBに至らしめる合成の反応
式３を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１０月２９日（２００１．１０．２９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】 本発明は、さらに、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルを極性有機溶媒中で無水ヒドラジンと反
応させて、反応混合物中で４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを
生成させ；その４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを反応混合物
から分離して４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドをもたらし；そ
れからその４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを脱炭酸および転
位剤と反応させて、反応混合物中で４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリル
を塩として生成させ；そしてその４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを
塩として反応混合物から分離する工程を含んで成る、４−アミノ−３−ヒドロキ
シブチロニトリルの製造方法に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】 （好ましい態様の説明） （Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン３から出発して、１端において
高度に酸化された炭素を付加させ、同時に他端から１個の炭素を取り除き、かく
して官能基の優先順位を切り替えることにより、Ｌ−カルニチン１およびGABOB
２に至らしめる１つの簡単なルートが説明される。この方法において、ラクトン
３は（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシアルキルエステル４に変換され、次い
でヒドラジンによる処理で新規なアシルヒドラジドに転化される。このアシルヒ
ドラジドは、脱アミノ化をもたらさない条件下でのクルチウス転位により（Ｒ）
−４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリル８、即ちＬ−カルニチン１および
GABOB２の前駆体に容易に転化される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】 本発明は、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン３で表される４−炭
素中間体中の１位および４位の優先順位を切り替えるものである。これは、１−
炭素を取り除くことと、４位の新しい高優先順位炭素を付加することとを必要と
する。これは、１−炭素をまず取り除き、次いで４位において２個以上の炭素を
付加させるか、または４位に２個以上の炭素を導入し、次いで１−炭素を取り除
くかのいずれかによって達成された。第一の方法は既に記述されているものであ
る（ウォング，Ｇ．［Wang, G.］）等のJ. Org. Chem.，64，1036（1999））。
ここでは、第二の方法を説明する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル（４）（図２、反応
式１）。４２．２ｇ（０．２モル）のブロモエステル（５）を激しく攪拌されて
いる８０ｍＬの４：１エタノール／水混合物に溶解した。上記溶液を５０℃まで
加熱し、そして１１．８ｇ（０．２４モル）のNaCNを加えた。この温度で激しい
攪拌を３時間続けた。この反応混合物を次に冷却し、回転蒸発で溶媒を除去し、
そしてその残分を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。その酢酸エチル層をシ
リカゲルと混合されたセライトを通して濾過し、次いで溶媒を除去して生成物４
を淡黄色の液体として得た。収量は２９．８ｇ（９５％）であった。それは蒸留
でさらに精製することができた（ｂ．ｐ．１０８℃、０．５ｍｍＨｇ）。αD 598 ＝−３１．３（ｃ＝１．０、CHCl3）（文献１９、αD 598＝−３３．１、ｃ＝１
．２、CHCl3）。1H-NMR（CDCl3、３００MHz）δppm、４．３２（ｍ，１Ｈ）、４
．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７０−２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．
２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。（文献１９、1H-NMR（CDCl3、２００MHz）δppm
、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．６４（
ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ））。13C-NMR（CDCl3、７５MHz）
、１７１．３、１１７．２、６３．８、６１．０、４０．１、４０．０、２４．
９、１３．９。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC52 AC59 AC81 AD17 BB10 BB14 BB42 BB71 BD70 BE27 BE90

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジド。
  2. 【請求項２】 Ｒ−４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジド。
  3. 【請求項３】 ４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドの製造方
    法であって： （ａ）アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４−シアノ−３−ヒドロ
    キシ酪酸アルキルエステルを極性有機溶媒中で無水ヒドラジンと反応させて、反
    応混合物中で４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを生成させ；そ
    して （ｂ）上記４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを上記反応混合
    物から分離してその４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを得る 工程を含んで成る上記の方法。
  4. 【請求項４】 アルキル基がエチル基であり、そして４−シアノ−３−ヒド
    ロキシ酪酸アルキルエステルがＲ異性体であり、また４−シアノ−３−ヒドロキ
    シブタノイルヒドラジドがＲ異性体である、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 ３−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドの製造方
    法であって： （ａ）アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４−シアノ−３−ヒドロ
    キシ酪酸アルキルエステルを、無水アルコール中で、水の非存在下において無水
    ヒドラジンと反応させて、反応混合物中で４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイ
    ルヒドラジドを沈殿として生成させ；そして （ｂ）上記沈殿を上記反応混合物から分離して４−シアノ−３−ヒドロキシブ
    タノイルヒドラジドを得る 工程を含んで成る上記の方法。
  6. 【請求項６】 アルキル基がエチル基であり、そして４−シアノ−３−ヒド
    ロキシ酪酸アルキルエステルがＲ異性体であり、また４−シアノ−３−ヒドロキ
    シブタノイルヒドラジドがＲ異性体である、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 ４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法であ
    って： （ａ）アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４−シアノ−３−ヒドロ
    キシ酪酸アルキルエステルを極性有機溶媒中で無水ヒドラジンと反応させて、反
    応混合物中で４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを生成させ； （ｂ）上記４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを上記反応混合
    物から分離してその４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを得て；
    それから （ｃ）４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを脱炭酸および転位
    剤と反応させて、反応混合物中で４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを
    塩として生成させ；そして （ｄ）上記４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩として上記反応混
    合物から分離する 工程を含んで成る上記の方法。
  8. 【請求項８】 アルキル基がエチル基であり、４−アミノ−３−ヒドロキシ
    ブチロニトリル、４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドおよび４−
    アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルがＲ異性体である、請求項７に記載の方
    法。
  9. 【請求項９】 ４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法であ
    って： （ａ）アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４−シアノ−３−ヒドロ
    キシ酪酸アルキルエステルを、無水アルコール中で、水の非存在下において無水
    ヒドラジンと反応させて、反応混合物中で４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイ
    ルヒドラジドを沈殿として生成させ； （ｂ）上記沈殿を上記反応混合物から分離して４−シアノ−３−ヒドロキシブ
    タノイルヒドラジドを得て；それから （ｃ）４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを亜硝酸と反応させ
    て、反応混合物中で４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩として生成
    させ；そして （ｄ）上記４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩として上記反応混
    合物から分離する 工程を含んで成る上記の方法。
JP2000619760A 1999-05-24 2000-04-25 ４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジン類、その誘導体およびその製造方法 Expired - Fee Related JP3759411B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/317,398 US6114566A (en) 1999-05-24 1999-05-24 4-cyano-3-hydroxybutanoyl hydrazines, derivatives and process for the preparation thereof
US09/317,398 1999-05-24
PCT/US2000/011124 WO2000071503A1 (en) 1999-05-24 2000-04-25 4-cyano-3-hydroxy butanoyl hydrazines, derivatives and process for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003500379A true JP2003500379A (ja) 2003-01-07
JP3759411B2 JP3759411B2 (ja) 2006-03-22

Family

ID=23233465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000619760A Expired - Fee Related JP3759411B2 (ja) 1999-05-24 2000-04-25 ４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジン類、その誘導体およびその製造方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6114566A (ja)
EP (1) EP1180095B1 (ja)
JP (1) JP3759411B2 (ja)
KR (1) KR100472806B1 (ja)
AT (1) ATE338026T1 (ja)
AU (1) AU4662900A (ja)
CA (1) CA2365859C (ja)
DE (1) DE60030428T2 (ja)
WO (1) WO2000071503A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100255039B1 (ko) * 1997-07-28 2000-05-01 박영구 L-카르니틴의제조방법
US6884607B2 (en) * 2000-12-07 2005-04-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing optically active 4-halo-3-hydroxybutanoate
CN1688539A (zh) * 2002-10-03 2005-10-26 Sk能量及化学公司 一种合成子的改进合成方法
EP2306986B1 (en) * 2008-06-26 2018-03-21 Prolynx Llc Prodrugs and drug-macromolecule conjugates having controlled drug release rates

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2049536C (en) * 1991-05-13 1999-07-06 Rawle I. Hollingsworth Process for the preparation of 3,4-dihydroxybutanoic acid and salts thereof
US6084131A (en) * 1998-06-01 2000-07-04 Board Of Trustees Operating Michigan State University Process for the preparation of protected dihydroxypropyl trialkylammonium salts and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE60030428D1 (de) 2006-10-12
US6114566A (en) 2000-09-05
EP1180095A1 (en) 2002-02-20
EP1180095B1 (en) 2006-08-30
KR20010105381A (ko) 2001-11-28
CA2365859A1 (en) 2000-11-30
KR100472806B1 (ko) 2005-03-08
DE60030428T2 (de) 2006-12-21
EP1180095A4 (en) 2005-01-26
CA2365859C (en) 2004-11-30
WO2000071503A1 (en) 2000-11-30
AU4662900A (en) 2000-12-12
ATE338026T1 (de) 2006-09-15
JP3759411B2 (ja) 2006-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wang et al. Synthetic routes to L-carnitine and L-gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid from (S)-3-hydroxybutyrolactone by functional group priority switching
SU731900A3 (ru) Способ получени производных винбластина
EP2397141A1 (en) Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof
JP2003500379A (ja) ４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジン類、その誘導体およびその製造方法
US20050245750A1 (en) Process for preparing 1,3-benzodioxole-2-spirocycloalkane derivative
KR20010024823A (ko) 세포독심 프록세틸 디아스테레오이성체의 제조 방법
JP2003500479A (ja) カテコールヒドラゾン誘導体、製造方法及びこれを含む医薬組成物
WO2014188445A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3β)-17-(3-PYRIDINYL)ANDROSTA-5,16-DIEN-3-YL ACETATE AND POLYMORPH THEREOF
JP5460209B2 (ja) ４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−ｎ−〔［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル〕ベンズアミドの精製方法
KR20220145631A (ko) 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법
JP2003533529A (ja) クラブラン酸塩の精製方法
CN111808040B (zh) 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法
JP2771257B2 (ja) イミダゾール誘導体の製法
JP3130650B2 (ja) ５−フェニルヒダントインの製造法
JP3518627B2 (ja) 光学活性５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノン誘導体の製造法
JP3216673B2 (ja) ３−ヒドロキシイソオキサゾールの製造法
KR100388108B1 (ko) 세팔로스포린계 항생제 중간체 신규 제조방법
KR820001452B1 (ko) 페니실란산 유도체의 제조방법
JP3332171B2 (ja) チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
JPH0446175A (ja) ５―ヒドロキシ―３，４―メチレンジオキシ安息香酸誘導体の製造法
JPH0853425A (ja) １，２，３−トリアゾール誘導体の製造法
JPH04270272A (ja) アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法
JPS633864B2 (ja)
JP2002308840A (ja) ３−アリール−３−イミノプロピオン酸エステルの立体選択的還元方法
JP2003512462A (ja) オキサゾリン誘導体の立体選択的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050329

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20050629

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20050706

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050907

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20050907

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20051220

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20051228

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090113

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100113

Year of fee payment: 4

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees