KR20010105381A - 4-시아노-3-히드록시 히드라진, 그 유도체 및 제조방법 - Google Patents

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Abstract

특히 R-대장성 중간체로서 신규한 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드(화학식 10)가 발표된다. 이 중간체는 (R)-3-히드록시-4-트리메틸아미노부티르산(L-카르니틴)과 R-4-아미노-3-히드록시부티르산(GABOB) 및 기타 의학적으로 유용한 중간체 제조에 유용하다.

Description

4-시아노-3-히드록시 히드라진, 그 유도체 및 제조방법{4-CYANO-3-HYDROXY BUTANOYL HYDRAZINES, DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
(R)-3-히드록시-4-트리메틸아미노부티르산 (L-카르니틴) (화학식 1) 및 (R)-4-아미노-3-히드록시-부티르산 (GABOB) (화학식 2) (도 1a 및 1b)은 의학적으로 매우 중요하다. L-카르니틴은 지질 생합성에서 매우 중요한 중간물질이다. 이의 기능은 산화를 위해 지방산을 미토콘드리아에 운송하는 캐리어로서 작용한다. 지방산 산화는 세포가 에너지를 생산하는 중요한 단계이므로 카르니틴은 세포 에너지에서 중요하다. L-카르니틴 생합성 결핍은 심각한 신경학적 문제를 초래한다. L-카르니틴의 두가지 중요한 용도는 스포츠 의약품 및 유아 영양이다. L-카르니틴이 처방될 수 있는 여러 가지 의학적 징후가 있다(Goa, K. L., et al. Drugs 34, 1 (1987) ; Guarnieri, G., et al., Amer. J. Clin. Nutr. 33, 1489 (1980); and Thomsen, J. H., et al., Amer. J. Cardiol. 33, 300 (1979)). (R)-4-아미노-3-히드록시-부티르산 (GABOB)은 감마 아미노부티르산 (GABA)의 작용약으로서 기능을 하는 잘 알려진 약물이다. 이것은 정신분열증 및 기타 성격장애질환 (Chapoy, P. R., et al., New Engl. J. Med. 303, 1389 (1980); and Takano, S., et al., Tetrahedron Lett, 28, 1783 (1987)), 간질 및 심한 경기를 가져오는 기타 질병 (Pinelli, P., Farmaco, Ed. Sci. 25, 187 (1970); and Demaio, D., et al., Acta Neurol. 16, 366 (1961))을 포함한 다양한 임상 상태를 처리하는데 효과적이다. 아동에게서 관찰되는 일부 임상상태(Buscaino, G. A., et al., Acta Neurol. 16, 748 (1961); and Comber, R. N., et al., J. Org. Chem. 52:2311 (1987)), 흥분(Fuganti, C., et al., Tetrahedron Lett, 27: 2061 (1986); Kulla, H. G., Chimia, 45, 81 (1991); Kasai, N., et al., Tetrahedron Lett. 33, 1211 (1992); Hashiguchi, S., et al., Synthesis 403 (1992); Lu, Y., et al., Tetrahedron Asymmetry 1 707 (1990); Bianchi, D., et al., J. Org. Chem. 53, 104 (1988); Gopalan, A. S., et al., Tetrahedron Lett. 25, 5235 (1984)), 천연 제품으로부터 비대칭적 합성 (Bols, M., et al., Tetrahedron Lett. 48:319 (1992); Bellamy, F. D., et al., Tetrahedron Lett, 31, 7323 (1990); Rajashekhar, B., et al., J. Org. Chem. 50, 5480 (1985); Bose, D. S., et al., Synth. Commun. 19, 3313 (1989); Pellegata, R., et al., Tetrahedron Lett. 41, 5607 (1985); Bock, K., et al., Acta Chem. Scand. Ser. B37, 341 (1983); Jung, M. E., et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 6304 (1980)), 촉매적 비대칭 합성(Kolb, H. C., et al., Tetrahedron Asymmetry 4, 133 (1993); Buddnov, Y. N., et al., Mendeleev Commun. 86 (1992); Braun, M., etal., Synthesis, 856 (1989); Rossiter, B. E., et al., J. Org. Chem. 49, 3707 (1984); Kabat, M. M., et al., Tetrahedron Asymmetry 8 2663 (1997); Lohray, B. B., et al., Tetrahedron Asymmetry 7, 2411 (1997); Bernabei, I., et al., Chem. Eur. J. 2, 826 (1996); Kitamura, M., et al., Tetrahedron Lett., 29, 1555 (1988); Sakuraba, S., et al., Chem. Pharm. Bull, 43, 738 (1995))을 처리하는 용도 역시 개발되었다. 그러나 직접적인 합성방법이 여전히 필요하다.
(S)-3-히드록시-γ-부티로락톤 (화학식 3, 도 1c)은 락토스, 말토스 및 말토덱스트린을 포함한 다양한 탄수화물 구축블럭으로부터 고수율 및 높은 대장성 순도로 획득될 수 있는 4-탄소 대장성 중간물질이다(Hollingsworth, R. I., Biotech. Ann. Rev. 2, 281 (1996); Huang, G., et al., Tetrahedron, 54 1355 (1998); and Hollingsworth, R. I., U. S. Patent No. 5,292,939 (1994)). 상기 분자에 존재하는 작용기는 브롬화수소를 써서 락톤을 개환시켜 4-브로모 산(화학식 3a,도 1e)을 형성시킨 후 4번 위치에 트리메틸암모늄기를 배치하여 브롬기가 트리메틸아민기로 대체됨으로써 카르니틴 및 GABOB 으로 쉽게 전환될 수 있게 한다. 그러나 3번 위치의 구성은 바람직하지 않다. (S)-3-히드록시-γ-부티로락톤으로부터 올바른 구성의 분자를 합성하기 위해서는 3-수산기의 역전 또는 등가의 변환이 필요하다. 카르보닐기에 대한 위치 때문에 활성화 및 변위에 의해 3-수산기를 역전시키려는 시도는 제거반응을 일으켜서 2-(5H)-퓨란올을 생성한다. 온화한 염기성 조건하에서조차 알콜기는 변성될 수 없다. 그러므로 역전 반응에 대한 대안을 제공할 필요가 있다.
목적
본 발명의 목적은 L-카르니틴(화학식 1), (R)-3-히드록시-4-트리메틸아미노부티르산 및 GABOB(화학식 2), (R)-4-아미노-3-히드록시부티르산을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 특히 본 발명은 화학식 1 및 2 의 화합물을 제조하는 신규한 중간물질에 관계한다.
발명의 요약
본 발명은 신규한 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드에 관계한다. 특히 본 발명은 R-4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드에 관계한다.
본 발명은 또한 다음 단계를 포함하는 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드 제조방법에 관계한다 : 4-시아노-3-히드록시부티르산 알킬 에스테르(알킬은 1∼6개의 탄소원자 함유)를 극성 유기용매에서 무수 히드라진과 반응시켜 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 생성하고 ; 반응 혼합물로부터 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 분리시킬 단계.
본 발명은 또한 다음 단계를 포함하는 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드 제조방법에 관계한다 : 물이 없는 무수 에탄올에서 4-시아노-3-히드록시 부티르산 알킬 에스테르(알킬은 1∼6개의 탄소원자 포함)와 반응시켜 침전물로서 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 생성하고 ; 침전물을 분리하는 단계.
본 발명은 또한 다음 단계를 포함하는 4-시아노-3-히드록시니트릴 제조방법에 관계한다 : 4-시아노-3-히드록시부티르산 알킬 에스테르(알킬은 1∼6개의 탄소원자 함유)를 극성 유기용매에서 무수 히드라진과 반응시켜 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 생성하고 ; 반응 혼합물로부터 4-시아노-3-히드록시부탄오일히드라지드를 분리시키고; 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 카르복실기 제거제 및 재배열제와 반응시켜 염으로서 4-시아노-3-히드록시 부티로니트릴을 생성시키고; 반응혼합물로부터 4-시아노-3-히드록시부티로니트릴 염을 분리하는 단계.
마지막으로 본 발명은 다음 단계를 포함하는 4-시아노-3-히드록시부티로니트릴 제조방법에 관계한다 : 물이 없는 무수 에탄올로서 4-시아노-3-히드록시부티르산 알킬 에스테르(알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다)를 무수 히드라진과 반응시켜서 침전물로서 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 생성하고; 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 질산과 반응시켜서 염으로서 4-시아노-3-히드록시부티로니트릴을 생성하고; 반응 혼합물로부터 염으로서 4-시아노-3-히드록시부티로니트릴을 분리하는 단계.
본 발명은 의학적으로 중요한 대장성 화합물인 (R)-3-히드록시-4-트리메틸아미노부티르산(L-카르니틴)과 (R)-4-아미노-3-히드록시 부티르산 (GABOB) 제조를 위한 중간물질인 신규한 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드 제조방법에 관계한다. 특히 본 발명은 대장성 화합물 제조에 관계한다.
도 1a 내지 1e 는 본 발명의 다양한 구조를 보여준다.
도 2 는 (S)-3-히드록시-γ-부티로락톤(화학식 3)으로부터 시아노 에스테르(화학식 4)의 합성 반응식 1을 보여준다. 도 3은 아미드와 보호 아미드 상의 성공적이지 못한 호프만 재배열 반응식 2를 보여준다.
도 4 는 본 발명에 따른 L-카르니틴 및 R-GABOB 합성 반응식 3을 보여준다.
(S)-3-히드록시-γ-부티로락톤(화학식 3)으로부터 시작하여 한 단부에 산화가 많이된 탄소를 첨가하고 다른 단부에서 하나의 탄소를 제거하여 작용기 우선 순위를 변경시킴으로써 L-카르니틴(화학식 1)과 (R)-3-히드록시-4-트리메틸아미노부티르산 (화학식 2)이 제조된다. 이 방법에서 락톤(화학식 3)은 (R) 4-시아노-3-알콕시부티레이트 에스테르(화학식 4)로 변환되고, 이것은 히드라진 처리에 의해 신규한 아실 히드라지드로 전환되고, 이것은 아미노기를 제거하지 않는 조건하에서 Curtius 재배열 반응에 의해 L-카르니틴(화학식 1) 및 GABOB(화학식 2)의 선구물질인 (R)-4-아미노-3-히드록시부티로니트릴(화학식 8)로 쉽게 전환된다.
본 발명은 (S)-3-히드록시-γ-부티로락톤(화학식 4)으로 표시되는 4-탄소 중간물질에서 1번 위치와 4번 위치의 우선순위를 변경시킨다. 이를 위해서 1-탄소를 제거하고 4번 위치에 고-우선순위 탄소를 첨가할 필요가 있다. 이것은 1-탄소를 제거한 후 4번 위치에 하나 이상의 탄소를 첨가하거나 4번 위치에 하나 이상의 탄소를 도입한 후 1-탄소를 제거함으로써 이루어진다. 첫 번째 방법은 공지된다(Wang, G., et al., J. Org. Chem., 64 1036 (1999). 우리는 두 번째 방법을 기술한다.
락톤(화학식 3, 도 2, 반응식 1)은 HMG-coA 환원효소 억제제와 같은 천연제품 합성에 사용되는 매우 유용한 중간물질인 (R)-4-아미노-3-히드록시부티르산 에틸 에스테르(화학식 4)로 변환된다(Brower, P. L., et al, Tetrahedron Lett., 33 2279 (1992)). 니트릴 에스테스(화학식 4)는 구매가능하다. HMG-coA 환원효소는 콜레스테롤 생합성시 속도 제한효소이다. 니트릴 에스테르(화학식 4) 제조시(Brower, P. L., Tetrahedron Lett. 33, 2279 (1992)) (S)-4-브로모-3-히드록시부티르산 에틸 에스테르(화학식 5)가 중간물질이고 간접적인 방법으로 아스코르브산으로부터 제조된다. 니트릴 에스테르(화학식 4)는 아세트산에서 HBr로 처리하고 산성 에탄오을 써서 아세틸화된 브로모 히드록시-산을 아실제거반응시켜 락톤(화학식 3)으로부터 제조된다. 이것은 또한 산을 에틸 에스테르기로 전환시킨다.
니트릴 에스테르(화학식 4, 반응식 1, 도 2) 제조시 에스테르기는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한 저급 알킬기이다. 에틸 에스테르가 선호된다.
첫 번째 시도에서(도 3, 반응식 2) 메탄올 용액에서 암모니아로 처리함으로써 에스테르(화학식 4)가 아미드(화학식 8a)로 전환된다. 암모니아수를 사용한 시도는 복잡한 혼합물을 생성시킨다. 치아염소산염을 사용한 호프만 재배열 반응에 의해 화학식 1 화합물의 아미드기를 아미노기로 전환시키려는 시도는 실패하였다. 대신에 3-히드록시-펜탄디오산(화학식 9)이 수득된다. 메톡시메틸 에테르 및 메톡시이소프로필 에테르와 같은 다양한 작용기를 사용하여 아미드(화학식 7)의 자유 수산기를 보호하면 성공적인 변환을 가져오지 못한다. 각 경우에 화학식 7 화합물의 니트릴기는 카르복실산기로 가수분해된다. 중간체인 아미드(화학식 7, Breuilles, P., et al., Tetrahedron Lett. 35 1401 (1994))는 I, I-비스-트리플루오로아세틸옥시-아이오도벤젠과 같은 호프만 재배열 작용제에 의해 R-카르니틴으로 전환된다(Almond, M.R., et al., Organic Syntheses 66 132 (1988); and Leclerc, R., et al., Tetrahedron Lett. 35 1999 (1994)). 이러한 변환을 위한 작용제는 비싸므로 상요화되기 어렵다.
Curtius 형 반응은 호프만 반응의 특징인 산화성 알카리 조건을 피한다. 그러나 형성된 아미노기는 아미노기 제거되어서 수산기를 제공할 가능성이 있다. 이 반응은 단순한 단계에서 필요한 생성물을 성공적으로 제공한다(도 4, 반응식 3).시아노 에스테르(화학식 4)를 히드라진으로 처리함으로써 전환반응이 수행된다. 결과의 아실 히드라지드(화학식 10)는 아질산 나트륨과 황산으로 60℃에서 16-18시간 처리된다.1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 반응이 확인된다.
히드라지드 제조조건 :
히드라지드 제조를 위한 시약으로 무수 히드라진(H2NNH2)뿐만 아니라 히드라진 수화물이 사용될 수 있다.
반응은 실온 내지 환류 온도에서 수행되며 알콜용매가 선호된다.
아실 히드라지드(화학식 10)는 빛을 멀리하면 수주내지 수개월동안 실온에서 안정적인 백색 결정이다. 히드라지드를 시아노 아민(화학식 8)으로 전환시키는 반응은 탁월한 전환율(＞95%)로 진행된다. 결과의 시아노-아민(화학식 8)은 산을 사용한 환류에 의해 GABOB(화학식 2)으로 전환되며 메틸화 반응후 시아노기의 가수분해반응에 의해 카르니틴으로 전환된다(Fuganti, C., et al., Tetrahedron Lett. 27 2061 (1986); and Jung, M. E., et al., J. Sm. Chem. Soc. 102 6304 (1980)). 이러한 전환반응은 문헌에 보고된다(Kaneko, T., et al., Bull. Chem. Soc. Japan 35 1153 (1962) and Jurczak, J., et al., Tetrahedron 42 447 (1986)).
본 발명의 공정은 바람직하지 않은 대장성을 가지며 용이하게 구입가능한 대장성 물질에서 시작하여 L-카르니틴(화학식 1) 또는 (R)-GABOB(화학식 2) 및 히드록시-피롤리딘올(GABOB의 고리화 반응에 의해 형성된)과 같은 기타 4-탄소 대장성 화합물을 제공한다. 본 발명의 합성 경로는 대장성 센터에서 두 개의 작용기의 우선순위를 변경시켜 효과적인 역전을 초래함으로써 헥소스의 입체화학적 바이어스를 극복하고 직접 역전을 수반하는 어려운 제거문제를 극복한다.
4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드(화학식 10) 제조시 반응은 히드라진과 반응하지 않는 극성용매, 특히 히드라지드(화학식 10)가 불용성인 극성유기용매에서 수행된다. 반응은 무수상태에서 진행되어 히드라지드(화학식 10)가 용매로부터 침전된다. 물이 존재할 경우에 감압하에서 농축에 의해 용매와 과잉량의 히드라진을 제거함으로써 히드라지드(화학식 10)가 수득될 수 있다. 선호되는 용매는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한 저급알킬이다. 무수 에탄올이 가장 선호된다.
반응 혼합물에 과잉량, 특히 당량의 1.5 배 이상의 히드라진이 존재한다. 히드라진 당량의 두배 이상 과잉량은 불필요하고 낭비이다. 반응은 0 내지 50℃, 특히 실온에서 수행된다.
히드라지드(화학식 10)로부터 4-시아노-3-히드록시부티로니트릴 제조시 반응은 카르복실기 제거제 및 재배열제로서 작용하는 아질산의 존재하에서 수행된다. 또다른 방법에서 에테르를 사용한 추출에 의해 중간 생성물인 이소시아네이트가 분리된다. 이후에 트리플루오로아세트산을 써서 가수분해시키면 트리플루오로아세트아미드를 경유하여 필요한 아민이 생성된다. 이것은 과잉 아질산에 의한 생성물의 아미노기 제거 가능성을 완전 제거한다. 강산이 아질산나트륨과 함께 사용되어서 아질산이 생성된다. 농축 황산이 선호된다. 아질산은 당량 이상, 특히 당량의 1.5 배 이상의 양으로 사용된다. 반응은 0 내지 100℃, 특히 60℃에서 수행된다.
히드라지드(화학식 10)로부터 형성된 4-시아노-3-히드록시 부티로니트릴이아질산에 의해 3,4-디히드록시부티르산으로 전환되고 이후에 가열되어서 (R)-락톤(화학식 3)을 형성할 수 있다. 이것은 (R)부티로 락톤이 필요할 경우에 특히 유용하다. 이것은 다른 화합물로의 유용한 중간물질이다.
실시예 1 : (S)-4-브로모-3-히드록시부티르산 에틸 에스테르 (화학식 5, 도 2, 반응식 1)
20.4g (0.2 몰)의 락톤(3)혼합물이 아세트산에서 30% 브롬화수소 60㎖(0.3몰)과 함께 4시간동안 60℃에서 교반된다. 에탄올(300℃)이 반응혼합물에 첨가되고 동일 온도에서 추가 4-6시간 교반된다. 반응동안 형성된 에틸 아세테이트와 용매를 제거하기 위해서 혼합물이 농축된다. 잔류물을 톨루엔에 취하고 10% 중탄산나트륨 용액으로 처리하고 수상이 중성이 될 때까지 물로 처리한다. 톨루엔층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매 제거후 어두운 황색액체로서 생성물 에스테르(화학식 5)가 수득된다. Kugelrohr 증류에 의해 정제하면 95% 이상의 순도 (가스 크로마토그래피)로 연노랑색 오일이 생성된다. αD 598= -14.0 (c = 1.1, CHCl3) (Lit. 25, αD 598=-11, c=1, ethanol)1H-NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ ppm, 4.20 - (m, 1H), 4.17 (q, 2H, J=7.2 ㎐), 3.50 (dd, 1H, J=5.1 and 10.5 ㎐), 3.45 (dd, 1H, J=5.7 and 10.5 ㎐), 2.63 (m, 2H) 1.26 (t, J=7.2 ㎐),13C-NMR (CDCl3, 75㎒) 171.7, 67.4, 61.0, 39.3, 37.3, 14.0.
(R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에틸 에스테르(화학식 4, 도 2, 반응식 1)
브로모에스테르(화학식 5) 42.2 g(0.2 몰)이 격렬하게 교반된 4:1 에탄올/물 혼합물 80㎖ 에 용해된다. 수산화나트륨이 가해진다. 용액을 50℃까지 가열하고 11.8g(0.24몰) NaCN이 첨가된다. 이 온도에서 3시간동안 격렬한 교반이 계속된다. 이후에 반응혼합물을 냉각하고 회전 증발에 의해 용매를 제거하고 에틸 아세테이트(300㎖)로 잔류물을 추출한다. 실리카겔과 혼합된 셀라이트를 통해서 에틸아세테이트층을 여과하고 용매를 제거하면 연노랑색 액체로서 화학식 4의 화합물이 95% 수율(29.8g)로 획득된다. 증류에 의해 더욱 정제를 시킬 수 있다(b.p. 108℃, 0.5 ㎜ Hg). αD 598=-31.3(C=1.0, CHCl3) (Lit, 19, αD 598=-33.1, c=1.2, CHCl3).1H-NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ ppm, 4.32(m, 1H), 4.18 (q, 2H, J=7.2 ㎐), 2.70-2.50 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.2 ㎐). (Lit. 19,1H-NMR (CDCl3, 200 ㎒) δ4.36(m, 1H), 4.19 (q, 2H, J=7.1 ㎐), 2.64 (m, 4H), 1.29 (t, J=7.1 ㎐).)13C-NMR (CDCl3, 75 ㎒) 171.3, 117.2, 63.8, 61.0, 40.1, 40.0, 24.9, 13.9.
(R)-4-시아노-3-히드록시부티르아미드(화학식 7, 도 3, 반응식 2)
시아노 에스테르(화학식 4) 15.7g (0.10 몰)가 10시간동안 30% 수산화암모늄 21g(0.18몰) 및 20㎖ 메탄올과 함께 교반되고 이후에 반응이 종결된다. 혼성 베드수지(DOWEX MR3)을 통해서 용출용매로서 메탄올과 물을 써서 혼합물을 통과시킴으로써 염과 기타 이온이 제거된다. 용매를 제거하면 황색 결정으로서 아미드(화학식 7)가 수득된다. 수율은 10.6g(83%)이고 M.p.는 124-126℃이다. αD 598= -10.6 (c=1.0, MeOH)1H NMR (D2O, 300 ㎒) δ ppm, 4.25 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H, J=4.8, 17.1 ㎐), 2.60 (dd, 1H, J=6.6 17.1 ㎐), 2.36 (d, 2H, J=6.6 ㎐),13C-NMR (CD3OD, 75 ㎒) 176.4, 119.8, 65.1, 42.5, 26.1 IR absorption ㎝-1; 3387, 3100, 1665, 1410, 1208, 1084.
(R)-4-아미노-3-히드록시부티르산 히드라지드(화학식 10, 도 4, 반응식 3)
15.7g (0.10몰)의 시아노에스테르(화학식 4)가 무수 에탄올(30 ㎖)에 용해되고 혼합물을 무수 에탄올(10㎖)에 용해되는 4.8g(0.15몰)의 무수 히드라진에 첨가한다. 2시간 교반상태를 유지하면 백색 고체가 침전된다. 진공 여과도 백색 고체를 여과시키고 5㎖ 에탄올로 2번 세척하고 건조시킨다. 수율은 14g(98%), m.p.는 134-136℃이다. αD 598= =13.2 (c=1.0, H2)1H-NMR (D2O, 300 ㎒) δ ppm 4.24 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H, J=4.5, 17.㎐), 2.58(dd, 1H, J=6.3, 17.1 ㎐), 2.36(m, 2H).13C-NMR (CD3OD, 75 ㎒) δ ppm. 172.4, 119.8, 65.0, 41.3, 26.1, C H N elemental analysis (Galbraith Laboratories, Knoxville, TN) C : 41.89%, H : 6.34%, N : 29.37% (Calc, C : 41.95%, H : 6.34%, N : 29.35%).
(R)-4-시아노-3-히드록시부티로니트릴(화학식 8, 도 4, 반응식 3)
1.43g(0.01몰)의 히드라지드(화학식 10)가 10㎖물에 용해되고 10㎖ 물에서 희석된 1.2g 농축 황산이 교반된 용액에 첨가된다. 얼음조에서 혼합물을 냉각하고 1.36g(0.02몰)의 NaNO2가 첨가된다. 14시간 60℃에서 교반하면1H-NMR 스펙트로스코피로 측정된 바와같이 반응이 완전 종결된다(95% 이상의 전환). 반응 혼합물은 건조할때까지 농축하고 에탄올에 취한다. 1시간 교반하고 여과시켜 염과 기타 고체는 제거한다. 여과액은 황색 액체이며 실온으로 냉각시 연노랑색 결정이 수득된다. 물에 재용해시킨후 이온 교환수지(DOWEX-1 염화물 형태)에 통과시킨다. 동결건조로 물을 제거하면 화학식 8의 아염소산염이 1.1g(80%) 수득된다.1H-NMR (D2O, 300 ㎒) δ ppm 4.90 (m,1H), 3.73 (dd, J=9.0, 9.9 ㎐), 3.30 (dd, 1H, J= 5.7, 9.9㎐), 2.94 (dd, 1H, J= 4.2, 17.4 ㎐), 2.84 (dd, 1H, J=5.7, 17.4 ㎐), δ ppm13C-NMR (CD3OD, 75 ㎒) δ ppm 117.3, 73.1,45.8, 23.8. IR (CaF2cell) ㎝-1, 3306 (broad), 2255, 1491, 1078, αD 598= +63.2 (C=1.0, MeOH)(염소산 염) 시아노아민의 광학적 순도는 3,4-디니트로벤조일 유도체로서 대장성 HPLC 에 의해 측정된다. 대장성 HPLC 의 조건은 다음과 같다 : Phenomenex (S)-ICA+R, 250×4.0 ㎜, 이동상, 헥산 : 디클로로에탄 : 에탄올 = 6:3:1, 유속 0.8㎖/분. 광학적 순도는 99% 이상이다.
화학식 8,4 및 10의 화합물의 대장성은 다음과 같다 :
화학식 8 화합물
E. e＞99.5% (대장성 HPLC 에 의해) [α]D= +63.2 (MeOH, c=-1, HCl 염). 대장성 원천은 락톤에서 시작된다. 절대 구성 : 3R , (R)-4-아미노-3-히드록시부탄니트릴.
화학식 4 화합물
E. e＞99.5% (대장성 HPLC 에 의해) [α]D= -31.3 (CHCl3, c=-1). 대장성 원천은 락톤에서 시작된다. 절대 구성 : 3R , (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에틸 에스테르.
화학식 10 화합물
[α]D= -13.2 (H2O, c=1)
대장성 원천 : 락톤에서 시작됨
절대 구성 : 3R
(R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 히드라지드
본 발명에서 R-대장성 화합물이 특히 생성되지만 아실히드라지드의 입체화학에 따라서 생성된 화합물은 (R) 및 (S) 대장성 또는 (S) 대장성 단독을 가질 수 있다.
실시예 2
1.43g(0.01몰)의 히드라지드(화학식 10)가 10㎖물에 용해되고 10㎖물에 희석된 1.2g 농축황산이 교반된 용액에 첨가된다. 얼음조에서 혼합물을 냉각하고 10㎖ 물에 용해된 1.36g (0.02몰) NaNO2가 첨가된다. 실온에서 한시간 교반후 100㎖ 에테르 또는 클로로포름이 반응혼합물에 첨가된다. 추가 1시간 30분간 혼합물을 교반하고 유기층을 분리한 후 황산 나트륨과 같은 건조제로 건조한다. 여과된 유기상에 1㎖ 트리플루오로아세트산이 첨가된다. 이후에 추가 6시간 동안 부드러운 환류하에서 가열하고 용매를 제거한 후 잔류물에 물이 첨가된다. 용액은 4-6시간 60℃에서 가열하면 최종 생성물인 아민염으로의 전환이 완료된다. 그 밖의 절차는 실시예 1과 유사하다.

Claims (9)

  1. 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드
  2. R-4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드
  3. (a) 극성 유기용매에서 4-시아노-3-히드록시부티르산 알킬 에스테르(알킬은 1-6개의 탄소원자 함유)를 무수 히드라진과 반응시켜 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 생성시키고;
    (b) 반응 혼합물로부터 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 분리하는 단계를 포함하는 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 알킬이 에틸이고 4-시아노-3-히드록시부티르산 알킬 에스테르가 R이성질체이며 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드가 R 이성질체임을 특징으로 하는 제조방법.
  5. (a) 물이 없는 무수 에탄올에서 4-시아노-3-히드록시부티르산 알킬 에스테르(알킬은 1-6개의 탄소원자 함유)를 무수 히드라진과 반응시켜 침전물로서 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 생성시키고;
    (b) 반응 혼합물로부터 침전물을 분리하여 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 생성하는 단계를 포함하는 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 알킬이 에틸이고 4-시아노-3-히드록시부티르산 알킬 에스테르가 R이성질체이며 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드가 R 이성질체임을 특징으로 하는 제조방법.
  7. (a) 극성유기용매에서 4-시아노-3-히드록시부티르산 알킬 에스테르(알킬은 1-6개의 탄소원자 함유)를 무수 히드라진과 반응시켜 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 생성하고;
    (b) 반응 혼합물로부터 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 분리하고;
    (c) 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 카르복실기 제거제 및 재배열제와 반응시켜 염으로서 4-아미노-3-히드록시부티로 니트릴을 생성하고;
    (d) 반응 혼합물로부터 4-아미노-3-히드록시부티르 니트릴을 염으로서 분리하는 단계를 포함하는 4-아미노-3-히드록시부티르 니트릴 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 알킬이 에틸이고 4-아미노-3-히드록시부티르니트릴과 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드가 R 이성질체임을 특징으로 하는 제조방법.
  9. (a) 물이 없는 무수 에탄올에서 4-시아노-3-히드록시부티르산 알킬 에스테르(알킬은 1-6개의 탄소원자 함유)를 무수 히드라진과 반응시켜 침전물로서 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 생성하고;
    (b) 반응 혼합물로부터 침전물을 분리시켜 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 생성하고;
    (c) 4-시아노-3-히드록시부탄오일 히드라지드를 카르복실기 제거제 및 재배열제와 반응시켜 염으로서 4-아미노-3-히드록시부티로 니트릴을 생성하고;
    (d) 반응 혼합물로부터 4-아미노-3-히드록시부티르 니트릴을 염으로서 분리하는 단계를 포함하는 4-아미노-3-히드록시부티르 니트릴 제조방법.
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