DE60008642T2

DE60008642T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven N-geschützten N-Methyl-phenylalanin-Derivaten

Info

Publication number: DE60008642T2
Application number: DE60008642T
Authority: DE
Inventors: Masakazu Kawasaki-shi Nakazawa
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1999-07-14
Filing date: 2000-07-12
Publication date: 2005-02-24
Anticipated expiration: 2020-07-13
Also published as: EP1069109A1; ES2216825T3; EP1069109B1; DE60008642D1; ATE260888T1; US6342629B1; JP2001031635A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven, N-geschützten N-Methyl-phenylalanin-Derivats; genauer gesagt, betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven, N-geschützten N-Methyl-4-halogenphenylalanins, das chemisch und optisch bis zu einer hohen Reinheit gereinigt wird. Das Derivat ist als Intermediat für die Herstellung von Arzneimitteln wichtig. Erfindungsgemäß kann das Derivat mit einer solch hohen chemischen und optischen Reinheit, so daß das Derivat als Intermediat für die Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden kann, sehr effizient und im industriellen Maßstab hergestellt werden.
Optisch aktives, N-geschütztes N-Methyl-4-halogenphenylalanin, z. B. N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methyl-L-4-chlorphenylalanin, ist als nützliches Intermediat für die Herstellung von Arzneimitteln bekannt (vgl. die japanische Patentveröffentlichung Kohyou Nr. JP-A-10-509151 ).
Um das Phenylalanin-Derivat als Intermediat für die Herstellung von Arzneimitteln einzusetzen, ist es erforderlich, die chemisch und optisch hoch gereinigte Verbindung industriell herzustellen.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gefunden, daß optisch aktives, N-geschütztes N-Methyl-4-halogenphenylalanin durch N-Methylierung von optisch aktivem, N-geschützten 4-Halogenphenylalanin, wie N-tert-Butyloxycarbonyl-L-4-chlorphenylalanin, hergestellt werden kann. Diese Verbindung enthält jedoch ein optisches Isomer als Verunreinigung. Es ist schwierig, das optische Isomer als Verunreinigung, die in dem so hergestellten Derivat enthalten ist, selbst durch Kristallisieren des Derivats zu entfernen, so daß die gewünschte optische Reinheit nicht einfach erzielt werden kann. Somit ist es schwierig, das Derivat in hoher chemischer und 'optischer Reinheit und in hoher Ausbeute durch ein solches Verfahren herzustellen. Die Wiederholung der Kristallisation macht das Herstellungsverfahren aufwendig und verringert die Ausbeute, was industriell nicht vorteilhaft ist. Deshalb besteht ein Bedarf an der Entwicklung eines Verfahrens zur industriellen und effi zienten Herstellung eines optisch aktiven, N-geschützten N-Me- thyl-4-halogenphenylalanins in hoher chemischer und optischer Reinheit.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur industriellen und effizienten Herstellung der optisch aktiven Form, die in einem Maße hochrein ist, so dass die optisch aktive Form als Intermediat für Herstellung von Arzneimittel eingesetzt werden kann, zu entwickeln.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Erhöhung der optischen Reinheit von optisch aktivem, N-geschützten N-Methyl-4-halogenphenylalanin bereitgestellt, welches die folgenden Stufen umfaßt:
Unterziehen eines optisch aktiven, N-geschützten'N-Methyl-4-halogenphenylalanins, welches 1 bis 10 Gew.-% seines optischen Isomers als Verunreinigungen hält, einem Salzbildungsprozeß unter Verwendung von Dicyclohexylamin; und
Isolieren des Dicyclohexylaminsalzes der optisch aktiven Form. Auf diese Weise kann das optische Isomer und dergleichen von dem erhaltenen Salz entfernt werden; und ein optisch aktives, N-geschütztes N-Methyl-4-halogenphenylalanin, das hochrein ist, kann in hoher Ausbeute dadurch erhalten werden, daß das gewonnene Salz entsalzt wird.
Die Isolierung des optischen Isomers als Verunreinigung kann durch das Kristallisationsverfahren der freien Form nicht leicht durchgeführt werden, jedoch kann durch das Verfahren der Salzbildung die Verunreinigung sehr effizient entfernt werden. Die gewünschte, chemisch und optisch hochreine Verbindung kann in hoher Ausbeute unter Berücksichtigung des nachfolgenden Kristallisationsverfahrens der freien Form gewonnen werden.
Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe ist die Bereitstellung (Gewinnung) der optisch aktiven hochreinen Form in hoher Ausbeute, die als Intermediat für die Herstellung von Arzneimitteln geeignet ist.
Das DCHA-Salz eines optisch aktiven, N-geschützten N-Methylphenylalanins ohne Substituent an der 4-Position der Phenylgruppe ist bereits bekannt (vgl. Memoirs of the Faculty of Science, Kyushu University Ser. C, Vol. 9, No. 1, 1974, 131–138). Darin ist jedoch die freie Form des N-geschützten N-Methyl-phenylalanins in der Form einer öligen Substanz und hat deshalb physikalische Eigenschaften, die sich von denjenigen der erfindungsgemäßen Verbindung unterscheiden, bei der die freie Form im Festzustand gewonnen wird. Zusätzlich wird darin die Verbindung zuerst als DCHA-Salz hergestellt und dann im Festzustand isoliert, dieses Dokument deutet jedoch nicht auf die in der vorliegenden Erfindung beschriebene Reinigungswirkung hin. Die durch die vorliegende Erfindung zu lösende Aufgabe, nämlich die effiziente Bereitstellung (Gewinnung) der freien Form in hoher Reinheit, wird in diesem Dokument an keiner Stelle offenbart.
WO 97/46252 gibt in Beispiel 5 an, die Herstellung von (R)-2-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-3-(4-fluorphenyl)propionsäure zu beschreiben. Die beschriebene Synthese beginnt jedoch mit "2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-fluorphenyl)propionsäure" mit einer nicht angegebenen, möglicherweise razemischen Stereochemie.
Dieses Ausgangsmaterial wird methyliert, und danach wird ein Dicyclohexylaminsalz gebildet. Die für diese Verbindung offenbarten NMR-Daten beziehen sich auf "ein Gemisch von Rotameren". Kurz gesagt, scheint das beschriebene Verfahren mit einem Gemisch von optischen Isomeren zu beginnen und zu enden.
Im folgenden wird die Ausführung der vorliegenden Erfindung beschrieben.
Die erfindungsgemäß zu reinigende Substanz ist ein optisch aktives, N-geschütztes N-Methyl-4-halogenphenylalanin, das mindestens die optischen Isomere davon als Verunreinigung enthält. Ein Halogenatom, vorzugsweise Chloratom oder Bromatom, ist an der 4-Position der Phenylgruppe in dem Phenylalaninderivat vorhanden.
Die Aufgabe liegt in der Bereitstellung der optisch aktiven Form als Intermediat für die Herstellung von Arzneimitteln, und die optisch aktive Form kann entweder die L-Form oder die G-Form sein. Für die Herstellung der L-Form in hoher Reinheit als die gewünschte Verbindung entspricht das optische Isomer als Verunreinigung der D-Form der gewünschten Verbindung. Bei der Herstellung der D-Form entspricht die Verunreinigung der L-Form.
Eine solche Verunreinigung in der Form des Isomers, das in der erfindungsgemäß zu reinigenden Substanz enthalten ist, verunreinigt die Substanz im allgemeinen durch Nebenreaktionen im Verlauf der Herstellung der gewünschten Verbindung. Im Hinblick auf die Reinigungseffizienz ist der Gehalt des Isomers als Verunreinigung etwa 1 bis 10 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 1 bis 5 Gew.-%, und noch stärker bevorzugt 1 bis 3 Gew.-%. Durch das erfindungsgemäße Verfahren kann ein gereinigtes Produkt (in der Form eines Salzes oder in der freien Form) in einer optischen Reinheit von 99,0% ee oder mehr erhalten werden.
Die Aminogruppe des vorstehend genannten Phenylalaninderivats als die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung hat eine Schutzgruppe; und als die Schutzgruppe werden Schutzgruppen zur allgemeinen Verwendung für Aminogruppen genannt, wie tert-Butyloxycarbonylgruppe (Boc), Benzyloxycarbonylgruppe (Z) und 9-Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe (Fmoc).
Das erfindungsgemäße optisch aktive, N-geschützte N-Methyl-4-halogenphenylalanin kann durch N-Schutz und N-Methyulierung des 4-Halogenphenylalanins (optisch aktive Form) hergestellt werden.
Für die Durchführung des N-Schutzes und der N-Methylierung von 4-Halogenphenylalanin (optisch aktive Form) können das Verfahren zum Schützen einer Aminogruppe einer Aminosäure und allgemeine Verfahren zur N-Methylierung angewandt werden. Bei der N-Methylierung ist ein Verfahren üblich, welches die Reaktion von Natriumhydrid mit Methyliodid umfaßt. Bei der praktischen Herstellung wird der N-Schutz (mit Boc und dergleichen) in geeigneter Weise zuerst bewirkt, und danach folgt die N-Methylierung. Es muß nicht erwähnt werden, daß eine optisch aktive Form in hoher optischer Reinheit vorzugsweise als das 4-Halogenphenylalanin (optisch aktive Form) eingesetzt wird, wobei jedoch selbst in diesem Fall Verunreinigungen von optischem Isomer durch Nebenreaktionen gebildet werden und durch die Stufen des N-Schutzes und der N-Methylierung das erhaltene Produkt verunreinigen.
Bei der Herstellung eines optisch aktiven 4-Halogenphenylalanins wird ein bereits bekanntes Verfahren eingesetzt, wodurch das optisch aktive 4-Halogenphenylalanin in einfacher Weise hergestellt werden kann. Beispielsweise kann ein Verfahren genannt werden, welches das Einführen eines gewünschten Halogenatoms an der 4'-Position der Phenylgruppe in ein optisch aktives Phenylalanin umfaßt [vgl. J. Med. Chem., 17(5), 556 (1974)].
Ferner wird ein Syntheseverfahren über ein Aminomalonsäurederivat eingesetzt [vgl. Tetrahedron: Asymmetrie, 9, 3274 (1998).]. Genauer gesagt wird 2-Acylamino-2-(4-halogenbenzyl)-malonatdiester, vorzugsweise 2-Acetylamino-2-(4-halogenbenzyl)-malonatdiester (Diethylester und dergleichen) mit einer Base und dergleichen hydrolysiert, wobei N-Acyl (Acetyl und dergleichen)-DL-halogenphenylalanin hergestellt wird, welches dann mit Acylase umgesetzt wird, wobei die gewünschte optisch aktive Form hochrein erhalten wird. Das Ausgangsmaterial des 2-Acylamino-2-(4-halogenbenzyl)malonatdiesters kann durch Umsetzen des 2-Acylaminomalonatdiesters mit 4-Halogenbenzylhalogenid hergestellt werden.
Erfindungsgemäß wird die gewünschte optisch aktive Form als Hauptbestandteil in der Form eines DCHA-Salzes abgeschieden und dann durch das Verfahren einer Salzbildung der zu reinigenden Substanz isoliert, wobei Verunreinigungen, wie das optische Isomer, in das Lösungsmittel entfernt werden.
Für die Gewinnung in der Salzform wird DCHA zuerst zu einem Lösungsmittel gegeben, das ein optisch aktives N-geschütztes N-Methyl-4-halogenphenylalanin und Verunreinigungen, wie das optische Isomer davon, auflöst, wodurch das optisch aktive, N-geschützte N-Methyl-4-halogenphenylalanin in der Form eines Salzes ausgefällt (abgeschieden) wird, welches dann in geeigneter Weise isoliert wird. Als Lösungsmittel können Ethylacetat, Isopropylacetat, Aceton, Ethanol, Isopropanol und ein Lösungsmittelgemisch davon genannt werden. Weil die Kristallinität des erhaltenen Aminsalzes hervorragend ist, ist Ethylacetat besonders bevorzugt. Die Bildung des Salzes wird bei einer Temperatur von etwa 10 bis 50°C im Fall von Ethylacetat als das Lösungsmittel bewirkt. Im allgemeinen können Verunreinigungen bis zu einem Grad entfernt werden, so daß das erhaltene gereinigte Produkt zufriedenstellend als Intermediat für die Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden kann, indem ein solches Verfahren der Salzbildung und der Isolierung einmal durchgeführt wird. Erfindungsgemäß kann die gewünschte Verbindung in hoher Reinheit in hoher Ausbeute erhalten werden. Ein solches Verfahren der Salzbildung und Isolierung kann wiederholt werden, wobei jedoch dadurch die Ausbeute verringert wird. Deshalb ist im allgemeinen eine Wiederholung nicht erforderlich.
Für die Reinigung der freien Form selbst, also nicht der Salzform, durch Kristallisation wird die Reinigungseffizienz erheblich verringert. Wenn die Reinheit erhöht werden soll, wird die Ausbeute deutlich verringert.
Um die freie Form des so hergestellten Salzes als optisch aktives, N-geschütztes N-Methyl-4-halogenphenylalanin zu gewinnen, kann ein allgemein bekanntes Verfahren zur Umwandlung der freien Carboxygruppe eingesetzt werden. Unter Einsatz einer wässerigen Lösung, hergestellt durch Auflösen einer Säure, wie Schwefelsäure, und einer wässerigen Kaliumhydrogensulfatlösung wird das Extraktionsverfahren für das Entsalzen bewirkt.
Für das Gewinnen des gewünschten optisch aktiven, N-geschützten N-Methyl-4-halogenphenylalanins in der Form eines Salzes kann im allgemeinen ein Produkt in hoher Reinheit gewonnen werden, worin die Verunreinigungen in ausreichendem Maß durch das Verfahren der Salzbildung und der Isolierung, wie vorstehend beschrieben, entfernt worden sind. Für deren Entfernung in der freien Form wird das so hergestellte Salz (worin Verunreinigungen bei der Salzbildung und Isolierung ausreichend entfernt worden sind) entsalzt, und das Lösungsmittel, das die freie Form auflöst, wird dann abdestilliert, wobei ein optisch aktives, N-geschütztes N-Methyl-4-halogenphenylalanin in fester Form in hoher Reinheit gewonnen und erhalten werden kann. Das Kristallisationsverfahren für die Gewinnung der kristallinen Form ist im Hinblick auf die Gewinnung der gewünschten Verbindungen ziemlich einfach und herkömmlich für die industrielle Produktion, und außerdem kann eine zusätzliche Reinigungswirkung erwartet werden.
Für die Kristallisation kann ein bekanntes Kristallisationsverfahren eingesetzt werden. Eine Lösung, welche die gewünschte Verbindung auflöst, wird durch eine geeignete Kombination allgemeiner Kristallisationsmittel, wie Abkühlen in der Atmosphäre, Konzentration, Abkühlen, Zugabe von Kristallkeimen, Stehenlassen und Rühren, kristallisiert. Genauer gesagt wird ein schlechtes Lösungsmittel, wie Heptan, Hexan, Toluol, Xylol, Methyl-tert-butylether und dergleichen, zu der freien Form im aufgelösten Zustand in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Isopropylacetat, Aceton, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, gegeben, wodurch die freie Form leicht kristallisiert und isoliert werden kann, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Wie aus der obigen Beschreibung und der nachstehenden Beschreibung und den nachstehenden Beispielen hervorgeht, kann ein optisch aktives, N-geschütztes N-Methyl-4-halogenphenylalanin (einschließlich die freie Form und/oder die Salzform davon) hochrein in einer hohen Ausbeute durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden.
BEISPIELE
Die Ausführungsformen der Erfindung werden im folgenden anhand der Beispiele und Vergleichsbeispiele eingehender beschrieben. Der Wert in % in den Beispielen bedeutet Gew.-%, wenn nichts anderes angegeben ist. Bezugsbeispiel 1 Herstellung von 2-Acetylamino-2-(4-chlorbenzyl)-malonatdiethylester
102,3 g 20% Natriumethoxid-Ethanol-Lösung und 65,1 g 2-Acetylaminomalonatdiethylester wurden zu 400 ml Ethanol gegeben und darin unter Rühren aufgelöst. 48,3 g 4-Chlorbenzylchlorid wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben und dann 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abschluß der Reaktion wurden 350 ml Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert, um die abgeschiedenen Kristalle zu isolieren. Die Kristalle wurden mit 50 ml Ethanol gewaschen, wobei 87,4 g der gewünschten Verbindung (naß) erhalten wurden (76,6 g reine Verbindung, 75% Ausbeute). Beispiel 1 Herstellung von N-Acetyl-DL-4-chlorphenylalanin
87,4 g (76,6 g reine Verbindung des 2-Acetylamino-2-(4-chlorbenzyl)-malonatdiethylesters (naß), der vorstehend gewonnen wurde, wurden in 225 ml Ethanol gelöst. 225 ml Wasser und 26 g einer wässrigen 48%igen Kaliumhydroxidlösung wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben und dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Außerdem wurden 26 g einer wässrigen 48%igen Kaliumhydroxidlösung zu der erhaltenen Lösung gegeben und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abschluß der Reaktion wurden 400 ml Wasser und 50 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben, welches dadurch auf pH 1 eingestellt wurde. Der dann ausgefällte Kristall wurde isoliert und mit 50 ml Wasser gewaschen, wobei 103,7 g der gewünschten Verbindung (naß) erhalten wurden (54,4 g reine Verbindung, 100% Ausbeute). Beispiel 2 Herstellung von L-4-Chlorphenylalanin
282,8 g (158,6 g reine Verbindung) des N-Acetyl-DL-4-chlorphenylalanins (naß), das vorstehend erhalten wurde, wurden in 750 ml Wasser suspendiert, und danach wurden 70 ml einer wässrigen 27 %igen Natriumhydroxidlösung zur Einstellung des pH-Werts der Suspension auf 7 zugegeben, so daß sich das N-Acetyl-DL-4-chlorphenylalanin darin löste. Unlösliche Substanzen wurden durch Filtration entfernt, und 0,2 g Kobaltchlorid und 2,0 g Acylase wurden zu dem erhaltenen Filtrat gegeben, welches über Nacht bei 37°C unter Zugabe einer wässrigen 6 Mol/l Natriumhydroxidlösung unter Einstellung des pH-Wertes des Gemisches auf 7 gerührt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde auf 15°C oder niedriger gekühlt, und dann wurde 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure zur Einstellung des pH-Werts auf 6 zugegeben, und der abgeschiedene Kristall wurde isoliert, wobei 90,4 g der gewünschten Verbindung (naß) erhalten wurden (54,5 g reine Verbindung, 41,4% Ausbeute). Beispiel 3 Herstellung von N-tert-Butyloxycarbcnyl-L-4-chlorphenylalanin
77,2 g (46,5 g reine Verbindung) des L-4-Chlorphenylalanins (naß), erhalten wie vorstehend beschrieben, wurden in 200 ml Wasser und 29,2 ml einer wässerigen 27%igen Natriumhydroxid-Lösung gelöst, und danach wurde eine Lösung von 55,9 g Di-tert-Butyldicarbonat in 160 ml Methanol zugegeben, und dann wurde 4 Stunden bei 30°C gerührt. 200 ml Methanol und Wasser wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, und zu der erhaltenen Lösung wurden 450 ml Ethylacetat und 40 ml 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure zur Einstellung des pH-Werts der Lösung. auf 3 für die Extraktion gegeben. Die Methylacetatschicht wurde mit 200 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde auf 200 ml konzentriert, und danach wurden 800 ml n-Heptan für die Kristallisation zugegeben. Der ausgefällte Kristall wurde isoliert und mit 70 l n-Heptan gewaschen. Der Kristall wurde dann über Nacht bei 40°C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 57,0 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden (81,6% Ausbeute, 99,0% oder höhere Reinheit, 99,0% ee oder höhere optische Reinheit). Beispiel 4 Herstellung von N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methyl-L-4-chlorphenylalanin
5,0 g 60% Natriumhydrid wurden zu 75 ml Tetrahydrofuran (THF) unter Eiskühlung gegeben. 50 ml einer Lösung von 15 g N-tert-Butyloxycarbonyl-L-4-chlorphenylalanin in THF wurden zu dem erhaltenen Gemisch bei derselben Temperatur gegeben, und danach wurden 8,0 ml Methyliodid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 24 Stunden bei 40°C gerührt, und danach wurden 50 ml Wasser und 1,8 ml 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und THF wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. 150 ml Ethylacetat und 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure wurden zu der erhaltenen wässerigen Lösung zur Einstellung des pH-Werts der Lösung auf 2,0 für die Extraktion gegeben. Die Ethylacetalschicht wurde nacheinander mit 50 ml einer wässerigen 5%igen Natriumthiosulfat (Natriumhyposulfit)-Lösung, 50 ml Wasser und 50 ml einer wässerigen gesättigten Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methyl-4-chlorphenylalanin in der Ethylacetatlösung hatte eine optische Reinheit von 95,4% ee. Die thylacetatlösung wurde auf 50°C erwärmt, und es wurden 10 ml Dicyclohexylamin für das Rühren zugegeben. Das ausgefällte Dicyclohexylaminsalz wurde durch Filtration isoliert und mit 20 ml Ethylacetat gewaschen. 120 ml Ethylacetat und 120 ml wässerige 5 %ige Kaliumhydrogensulfatlösung wurden zu dem erhaltenen Kristall (naß) gegeben, und das Gemisch wurde dann gerührt. Die gerührte Lösung wurde in Schichten aufgeteilt. Die erhaltene Ethylacetatschicht wurde nacheinander 2 mal mit 50 ml einer wässerigen 5%igen Kaliumhydrogensulfatlösung, 1mal mit 50 ml Wasser und mit 50 ml wässeriger gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und 50 ml n-Heptan wurden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, der erneut unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml n-Heptan und 5 ml Ethylacetat für die Kristallisation gegeben. Der abgeschiedene Kristall wurde isoliert, mit 20 ml n-Heptan gewaschen und bei 40°C unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet, wobei 11,51 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden (73,4% Ausbeute, 99,7% Reinheit). Die durch optisch aktive HPLC (Hochleistungs-Flüssigchromatographie) analysierte optische Reinheit überstieg 99,0% ee in der optischen Reinheit.
Beispiel 5
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 wurde die Reaktion unter dem in Tabelle 1 für dieselbe Behandlung gezeigten Bedingungen durchgeführt. Die Ergebnisse der vorstehend genannten Reaktionen sind in Tabelle 1 gezeigt. Die optische Reinheit wurde durch Einsatz einer Säule mit einer großen Anzahl von theoretischen Böden gemessen.
Vergleichsbeispiele 1 bis 4 Herstellung von N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methyl-L-4-chlorprenylalanin
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 wurde die N-Methylierung durchgeführt, wobei eine Lösung von N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methyl-4-chlorphenylalanin in Ethylacetat hergestellt wurde (93,4% ee).
Ohne daß sich ein Dicyclohexylaminsalz abgeschieden hatte, wurde die Ethylacetatschicht konzentriert, danach wurde n-Heptan für die Kristallisation zugegeben. Durch die Isolierung und das Trocknen unter vermindertem Druck wurde die gewünschte Verbindung gewonnen (83,2% Ausbeute, 93,4% Reinheit, 95,3% ee optische Reinheit).
Auf dieselbe Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 wurde die Reaktion unter den in Tabelle 1 gezeigten Bedingungen wiederholt, und dieselbe Behandlung wie vorstehend beschrieben wurde durchgeführt. Die Ergebnisse der vorstehend genannten Reaktionen sind in Tabelle 1 gezeigt.
Die Ergebnisse der Tabelle 1 zeigen, daß es schwierig ist, ein optisches Isomer, das als Verunreinigung in der gewünschten Verbindung enthalten ist, die in einem Kristall und nicht in der Salzform gewonnen wird, zu isolieren. Somit kann die optische Reinheit nicht erhöht und verbessert werden, wenn die Ausbeute der gewünschten optisch aktiven Form beibehalten werden soll.
In der vorliegenden Erfindung zeigt sich, daß die freie Form, die durch die Isolierung der gewünschten optisch aktiven Form in der Salzform gewonnen wird, hinsichtlich der optischen Reinheit besonders hervorragend ist, insbesondere, daß das erfindungsgemäße Verfahren industriell vorteilhaft ist, da es ohne aufwendige Wiederholung einer weiteren Kristallisationsstufe durchgeführt wird.
Zusammengefaßt läßt sich sagen, daß durch Reinigung eines optisch aktiven, N-geschützten N-Methyl-4-halogenphenylalanins, enthaltend mindestens das optische Isomer davon als Verunreinigung, durch Unterziehen des optisch aktiven, N-geschützten N-Methyl-4-halogenphenylalanins einem Salzbildungsverfahren mit DCHA und Isolieren des ausgefällten Salzes die darin enthaltenen Verunreinigungen, wie das optische Isomer, effizient abgetrennt und entfernt werden können, und daß durch Entsalzen des erhaltenen Salzes die hochgereinigte freie Form in hoher Ausbeute erhalten werden kann. Somit ist das erfindungsgemäße Verfahren als industrielles Verfahren zur Herstellung eines Intermediats für die Produktion von Arzneimitteln sehr nützlich.

Claims

Verfahren zur Erhöhung der optischen Reinheit von optisch aktivem, N-geschütztem N-Methyl-4-halogenphenylalanin, welches die Schritte umfasst: Unterziehen eines optisch aktiven, N-geschützten N-Methyl-4-halogenphenylalanins, welches 1 bis 10 Gew.-% seines optischen Isomers als Verunreinigung enthält, einem Salzbildungsprozess unter Verwendung von Dicyclohexylamin; und Isolieren des Dicyclohexylaminsalzes der optisch aktiven Form.
Verfahren nach Anspruch 1, welches weiterhin den Schritt umfasst: Entsalzen des isolierten Salzes oder Entsalzen des isolierten Salzes und anschließend Kristallisieren des erhaltenen entsalzten Produkts, um die freie Form des Salzes herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das optisch aktive, N-geschützte N-Methyl-4-halogenphenylalanin, welches zumindest das optische Isomer davon als Verunreinigung enthält, durch N-Schützen und N-Methylieren eines optisch aktiven 4-Halogenphenylalanins erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das optisch aktive 4-Halogenphenylalanin erhalten wird, indem man Acylase mit N-Acyl-DL-halogenphenylalanin, welches durch Hydrolyse von 2-Acylamino-3-(4-halogenbenzyl)-malonatdiester erhalten wird, Wechselwirken läßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das optisch aktive, N-geschützte-N Methyl-4-halogenphenylalanin N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methyl-L-4-chlorphenylalanin ist.