CN101906078B - 噻唑衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噻唑衍生物的合成方法，步骤包括：1)提供一个包括通式(II)化合物
通式(III)化合物
组分的混合物，并在-40℃～160℃进行作用，其中，通式(II)化合物的摩尔数是通式(III)化合物摩尔数的0.3～3.0倍；2)将步骤1)溶液不经过分离，直接与水在-40℃～160℃作用，得到通式(I)
Description
技术领域
本发明涉及一种噻唑衍生物的合成方法，特别是涉及一种具有通式(I)所示噻唑衍生物，包括4-甲醛基噻唑的合成方法。
背景技术
噻唑衍生物在医药和香料、食品行业中有广泛的应用。例如维生素B1分子中就含有噻唑环的结构；噻唑衍生物作为一类重要的香料也是众所周知的；在医药领域，氯美噻唑(Clomethiazole)属镇静催眠类药物，其已在国外临床上应用多年，并由英国药典收载，噻唑呋林(Tiazofurine)也被作为抗肿瘤药物使用。
近年来研究进一步表明，噻唑类衍生物显示多种药物用途和生物活性。葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)公开了噻唑类衍生物在抗丙肝病毒方面表现出药物活性的专利【GLAXO GROUP LIMITED，WO 2004/060889(2004)】，Neurocrine Biosciences公司公开了噻唑类衍生物可以作为H1受体配体，从而改善睡眠方面的专利【Neurocrine Biosciences，Inc.，US2006/014797(2006)】。阿斯利康公司(ASTRAZENECA)公开了利用4-甲醛基噻唑合成的噻唑类衍生物在治疗疼痛，焦虑或抑郁症方面应用的专利【ASTRAZENECA AB，WO 2008/048171(2008)】。
噻唑环主要采用的是Hantzsch合成法合成，可以参考TheophilEicher and Siegfried hauptmann，The Chemistry of Heterocycles 2nd Edition，Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA，2003，pp.152-153；E.Aguilar，A.I.Meyers，Tetrahetron Lett.，35：2473-2476(1994)。
在应用Hantzsch法合成某些噻唑类化合物时，例如噻唑醛类，被等同技术领域的专业人员所知的方法是通过噻唑卤代物，比如溴代物合成噻唑醛，溴原子可以是在合成噻唑环之前取代，也可以是合成噻唑环之后取代，溴原子是一个，或者两个，而不受限制，这类方法可以参见：Noyce，D.S.et al.，J.Org.Chem.，38：3316-3318(1973)；Y.Yuasa et al.，Heterocycles，63：2385-2392(2004)。这类方法可以由路线一表示：
路线一：
作为等同技术领域内的专业人员都能够理解，通过卤代物合成噻唑醛类工艺路线明显偏长，需要经过卤代物的中间步骤；而且目前已知的由卤代物合成噻唑醛的方法转化率都比较低，而且反应后难以后处理，难以得到高纯度的产品。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种通式(I)所示噻唑衍生物，包括4-甲醛基噻唑的合成方法。应用本发明所公开的合成方法合成噻唑衍生物时，合成路线更短、产率更高、成本更低，原料毒性小、环境污染性低，产品的后处理更加简便、容易，能得到更高纯度的噻唑衍生物，特别适用于工业化大量生产噻唑衍生物。
为解决上述技术问题，本发明的一种通式(I)所示的噻唑衍生物的合成方法：
其中，
R1选自氢、或者一个任意取代的羰基组、或者一个任意取代的脂肪基、芳基或杂芳基组；
R2选自氢、或者一个任意取代的羰基组、或者一个任意取代的脂肪基、芳基或杂芳基组；
R3选自氢、或者一个任意取代的脂肪基、芳基或杂芳基组；
R1和R2不能同时为氢、或者一个任意取代的脂肪基、芳基或杂芳基组；
通式(I)所示的噻唑衍生物的合成方法包括如下步骤：
(1)提供一个包括通式(II)化合物、通式(III)化合物组分的混合物，并在-40℃～160℃进行作用，得到包括中间体(V)的溶液，其中，通式(II)化合物的摩尔数是通式(III)化合物摩尔数的0.3～3.0倍；
通式(II)所示化合物的结构式：
其中R3与上述定义相同，即R3选自氢、或者一个任意取代的脂肪基、芳基或杂芳基组；
通式(III)所示化合物的结构式：其中，R4选自氢、或者一个任意取代的缩醛或者缩酮基组、或者一个任意取代的脂肪基、芳基或杂芳基组；R5选自氢、或者一个任意取代的缩醛或者缩酮基组、或者一个任意取代的脂肪基、芳基或杂芳基组；R4和R5不能同时为氢、或者一个任意取代的脂肪基、芳基或杂芳基组X是一个离核基团；
(2)将步骤(1)所得的包括中间体(V)的溶液，不经过分离，直接与水在-40℃～160℃作用，得到通式(I)所示的噻唑衍生物。
步骤(1)可在溶剂存在下进行作用，所述的溶剂选自包括丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯等适用于Hantzsch合成噻唑法的一切溶剂，而不受任何限制。
步骤(1)～(2)的温度优选为-10℃～100℃，步骤(1)中进行作用的时间为至少0.5h，步骤(2)中作用的时间为至少0.5h。
步骤(1)中通式(II)化合物的摩尔数优选为通式(III)化合物摩尔数的0.5～2.0倍。
步骤(2)中水的摩尔数不低于通式(II)化合物或通式(III)化合物的摩尔数的0.5倍。
通式(III)中X优选为氯、溴或碘。
中间体(V)中的R3即为通式(II)的R3，中间体(V)中的R4和R5即为通式(III)的R4和R5。
另外，本发明的通式(I)所示的噻唑衍生物，包括结构式(IV)所示的4-甲醛基噻唑，因此，在一些实施例中，本发明所述的是一种合成4-甲醛基噻唑(IV)的改进合成法：
包括如下步骤：
(1)提供一个包括通式(IIa)化合物、通式(IIIa)化合物组分的混合物，并在-40℃～160℃进行作用，其中，通式(IIa)化合物的摩尔数是通式(IIIa)化合物摩尔数的0.3～3.0倍；
通式(IIa)化合物所示的结构式：
通式(IIIa)化合物所示的结构式：
其中，R4选自一个任意取代的缩醛或者缩酮基组，X是一个离核基团；
(2)将步骤(1)溶液不经过分离，直接与水在-40℃～160℃作用，得到通式(IV)所示结构4-甲醛基噻唑。
步骤(1)可在溶剂存在下进行作用，所述的溶剂选自包括丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯等适用于Hantzsch合成噻唑法的一切溶剂，而不受任何限制。
步骤(1)～(2)的温度优选为-10℃～100℃，步骤(1)中进行作用的时间为至少0.5h，步骤(2)中作用的时间为至少0.5h。
步骤(1)中通式(IIa)化合物的摩尔数优选为通式(IIIa)化合物摩尔数的0.5～2.0倍。
步骤(2)中水的摩尔数不低于通式(IIa)化合物或通式(IIIa)化合物的摩尔数的0.5倍。
通式(IIIa)中X优选为氯、溴或碘。
本发明中术语“包括”定义为“含有”，但不仅限于此之意。
本发明中术语“大约”于此使用修饰一个上下相差10％的数值。
本发明中术语“羰基”单独使用或者作为大基团的一部分使用时包括碳原子与氧原子以碳氧双键相联(C＝O)的化学结构，本发明中术语“羰基”还包括羰基被脂肪基、芳基或杂芳基组任意取代形成羰基组的情况，例如，羰基组包括甲醛基、乙醛基、丙醛基、丁醛基、苯甲醛基、噻唑-4-甲醛基、乙酮基、1-丙酮基、2-丙酮基、1-丁酮基、2-丁酮基、3-丁酮基、苯乙酮基、噻唑-4-乙酮基，但并不仅限于此。
本发明中术语“缩醛或者缩酮基”单独使用或者作为大基团的一部分使用时包括同一碳上连有两个烷氧基的有机化合物，该碳原子其余两个化学键与包括碳、氢的原子相联，缩醛或者缩酮基在酸性水溶液中不稳定，会转化成醛或者酮，但对于氧化剂是稳定的，缩醛或者缩酮基被广泛用于羰基的保护；本发明中术语“缩醛或者缩酮基”还包括缩醛或者缩酮基被脂肪基、芳基或杂芳基组任意取代形成缩醛或者缩酮基组的情况，例如缩醛基包括甲醛缩二甲醇基、甲醛缩二乙醇基、甲醛缩乙二醇基、乙醛缩二甲醇基、乙醛缩二乙醇基、乙醛缩乙二醇基、丙醛缩二甲醇基、丙醛缩二乙醇基、丙醛缩乙二醇基、丁醛缩二甲醇基、丁醛缩二乙醇基、丁醛缩乙二醇基、苯甲醛缩二甲醇基、苯甲醛缩二乙醇基，苯甲醛缩乙二醇基，缩酮基包括乙酮缩二甲醇基、乙酮缩二乙醇基、乙酮缩乙二醇基、1-丙酮缩二甲醇基、1-丙酮缩二乙醇基、1-丙酮缩乙二醇基、2-丙酮缩二甲醇基、2-丙酮缩二乙醇基、2-丙酮缩乙二醇基、1-丁酮缩二甲醇基、1-丁酮缩二乙醇基、1-丁酮缩乙二醇基、2-丁酮缩二甲醇基、2-丁酮缩二乙醇基、2-丁酮缩乙二醇基、3-丁酮缩二甲醇基、3-丁酮缩二乙醇基、3-丁酮缩乙二醇基、苯乙酮缩二甲醇基、苯乙酮缩二乙醇基、苯乙酮缩乙二醇基，但并不仅限于此。
本发明中术语“烷氧基”是指烷基与氧原子连结后的生成基团，例如包括甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)，但并不仅限于此。
本发明中术语“脂肪基”定义为完全饱和或含有一个或多个不饱和键但是不具有芳香性的直连、支链或1～12个碳环碳氢化合物。例如，包括取代或者非取代的支链、支链或环状烷基、烯基、炔基和它们的杂合体如(cylcoalkyl)alkyl、(cycloalkenyl)alkyl或(cylcoalkyl)alkenyl都适合脂肪组。在各种实施方案中，脂肪组含有1～4、1～6、1～8、1～12个碳原子。
本发明中术语“烷基”、“烯基”、“炔基”在单独使用或者作为大基团的一部分使用时都涉及到包括1～12个碳原子的直连或支链脂肪组，脂肪组可以是一取代、二取代或三取代而没有任何限制。就本发明，术语“烷基”被用于碳原子联在脂肪组而其余为饱和碳原子的分子。因此烷基组包括，但不限于甲基、异丙基、烯丙基和炔丙基。
本发明中术语“烯基”将被用于碳原子联接在脂肪组上，而其余组成包括一个碳-碳双健的分子。烯基组包括，但不限于乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基和1-戊烯基。本发明中术语“炔基”将被用于碳原子连接在脂肪组上，而其余组成包括一个碳-碳三健的分子。炔基组包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基和1-戊炔基。
本发明中术语“环烷基”或“碳环”单独使用或者作为大基团的一部分使用时，意味着一个饱和或者部分不饱和的3～12元环状脂肪环，其中这个脂肪环体系的饱和度是任意的。碳环组包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基。在一些实施例中环烷基有3～6个碳原子。本发明中术语“环烷基”或“碳环”也包括和一个或多个芳环或非芳香性环相结合的脂肪环，例如decahydronaphthyl或者tetrahydronaphthyl，这些联接点或者自由基在脂肪环上。
本发明中术语“卤烷基”、“卤烯基”和“卤烷氧基”涉及一个烷基、烯基或烷氧基组，视情况而定，可以被一个或多个卤原子取代。于此使用的术语“卤”或“卤素”代表氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)、碘(I)。除非另行说明，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”包括“卤烷基”、“卤烯基”和“卤烷氧基”组，也包括含有1～5个氟原子的特殊情况。
本发明中术语“芳基”或“芳-”独立使用或作为大基团的一部分使用，例如“芳烷基”、“芳烷氧基”是指一个由1～3个含有任意取代基的“芳环”组成6～14个碳原子的芳香性基团。优选地，这个“芳基组”是一个含有6～10个碳原子的芳基组。芳基组包括苯基、萘基，但并不仅限于此。本发明中术语“芳基”也包括一个“芳环”和一个或多个“非芳香环”相结合的情况，例如茚满基、phenanthridinyl或tetrahydronaphthyl，这些结合点或者自由基在芳香环上面。本发明中术语“芳基”可以和术语“芳环”交换使用。
本发明中术语“芳烷基组”由一个“芳基组”和一个“烷基组”通过共价键连接组成，“芳基组”和“烷基组”可以独立的被任意取代。优选地，这个“芳烷基组”是由6～10个碳的“芳基”和1～6个碳的烷基结合而成，包括苄基、苯乙基、和萘甲基，但不仅限于此。
本发明中术语“杂芳基”能被独立使用或者作为大基团的一部分使用，例如heteroaralkyl或heteroaralkoxy是指5～14元环，优选为5、6、9或10元环，其中环内有6、10或14个离域π电子，同时有1～4个包括N、O和S在内的杂原子与碳原子结合。“杂芳基组”包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、哒嗪基、吲哚基、吖啶基和吩嗪基，但并不仅限于此。本发明中术语“杂芳基”也包括和一个或多个“非芳香环”相结合的“杂芳基组”结合点或自由基在“杂芳基”上面。包括tetrahydroquinolinyl，tetrahydroisoquinolinyl和pyrido[3，4-d]pyrimidinyl，但并不仅限于此。术语“杂芳基”所包括的环可以被一取代或多取代的。本发明中术语“heteroaralkyl”是指一个“烷基组”被一个“杂芳基”取代，其中，“烷基”和“杂芳基”可以独立和任意的取代基相联。
本发明中术语“杂环”和“杂环自由基”是指一个稳定的5～7元单环或7～10元双环饱和或部分不饱和的杂环基团，包含氮(N)，氧(O)，硫(S)的杂原子一个或多个，优选为一到四个，与碳原子结合，其中的N和S原子可以被任意氧化，N原子可以被任意氨化。所指的“杂环”能够在任何杂原子或碳原子连接修饰基团而形成稳定的结构，同时环上所有的原子都可以被任意取代。例如饱和或部分不饱和“杂环自由基”包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，但并不仅限于此。本发明中术语“杂环”和“杂环自由基”也包括和一个或多个芳香或非芳香环相结合的含有杂原子的非芳香环，例如二氢吲哚基、四氢喹啉基，连接点或自由基在含有杂原子的非芳香环上面。本发明中术语“杂环基烷基”指一个烷基联有一个杂环取代基，其中烷基和杂环可以独立的和任意取代基相联。
本发明中术语“部分不饱和”是指一个在环原子间至少包含一个双键或三键的环状基团。本发明中术语“部分不饱和”指涵盖有一个或多个不饱和点的环状结构，而不包含烷基或杂环，特此说明。
本发明中术语“取代”是指一个或多个氢原子被指定的基团所代替，形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物。“一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物”是指这个化学结构在40℃或者低于40℃温度的无水和无其他化学反应条件下可以保存至少1周而不发生本质上的变化，或者说这个化学结构能够在足够长的时间内保持结构的完整性，使其可以在本发明所公开的合成工艺中任意使用。本发明中短语“一个或多个取代基”是指只要稳定性和化学可行性允许，在可自由连接点数量范围内取代基的数量可以从一个到更多个。
一个芳基组(包括这个芳基基团在芳烷基、芳烷氧基等里面)或者一个杂芳基组(包括这个杂芳基基团在杂烷基和杂烷氧基里面)可以包含一个或多个取代基。例如适合取代芳基组或杂芳基组不饱和碳原子的取代基包括-halo，-NO2，-CN，-Ra，-ORa，-SRb，-N(Rc)2，-NRcC(O)Ra，-NRcC(O)N(Rc)2，-NRcCO2Rb，-O-CO2Ra，-O-C(O)Ra，-CO2Ra，-C(O)Ra，-C(O)N(Rc)2，-S(O)2Rb，-SO2N(Rc)2，-S(O)Rb和-NRc SO2N(Rc)2，但不仅限于此。每一个Rc可以独立的从由如下组中选择：Ra，-C(O)Ra和-CO2Ra或两个Rc在同一个氮原子上和氮原子一起形成一个5～8元芳香或非芳香环，除了氮原子外，0～2个选自N、O和S的杂原子构成5～8元芳香或非芳香。每一个Ra可以独立是氢或者任意取代的脂肪基、芳基、杂芳基、杂环组中的一个。每一个Rb可以独立是任意取代的脂肪基或芳基组中的一个。
一个脂肪基组也可以是一取代或多取代。例如适合取代一个脂肪基组或者一个非芳香杂环上不饱和碳原子的取代基包括上面所列适合取代芳基组或杂芳基组不饱和碳原子的取代基，但并不仅限于此。
另外，本发明所涉及的专利和科技文献对于在等同的技术领域有一般技能的人建立了知识。除非另行说明，本发明涉及的所有的技术和科学术语等同的技术领域有一般技能的人被作为一个正常的技术技巧进行普通的理解。虽然能够使用类似或者相当于本发明专利所述的方法和材料来实践或者测试本发明专利所述，但本发明专利所公开是优选的方法和材料。本发明所提及的任何公开案、专利和专利申请案都是以全文引用的方式并入，其引用程度就如同将每一个别公开案、专利或专利申请案特定且个别地以全文引用的方式并入。存在不一致的情况下，本发明、包括定义具有解释权。此外，本发明所述材料、方法和例子是说明性的，而不是限制本发明专利的范围。
本发明的有益效果：
本发明中，步骤(1)所得的包括中间体(V)的溶液没有经过分离，采取原位生成(form in situ)的办法，直接与水作用得到通式(I)所示的噻唑衍生物。作为等同技术领域里的有一般技能人员都能理解，术语“原位”是指在反应混合物中，例如在一些实施例中，通式(V)所示结构的中间体不需要经过分离纯化，所以在反应体系原位形成(form in situ)，直接与水作用。由于采用了中间体原位生成的办法，本发明所述的合成工艺可以简化为如下合成路线：
因此，与原有的合成路线相比，本发明所述的方法具有更短的合成路线，在工业化应用中更加实用。原位生成也有利于合成产率的提高，不难理解，在不影响噻唑衍生物(I)生成的前提下，不分离提纯中间体(V)肯定会提高整个方法的产率，因为分离纯化造成物料损失是必然的。另外，通式(III)所示的结构：
代替之前合成法中的1，3-二卤代物，明显降低了原料的毒性和环境污染性。
由于噻唑类衍生物(I)高温下化学稳定性比较差，而且在强碱性等剧烈条件下容易分解，本发明所述合成条件温和，优选温度为-10℃～100℃之间，而且采用了缩醛或者缩酮中间体形式，克服了噻唑类衍生物(I)容易分解的难点，所以本发明所述合成法与之前的合成法相比，产品的后处理更加简便、容易，能得到更高纯度的噻唑衍生物(I)。
综上所述，通过步骤(1)～(2)直接获得通式(I)所示噻唑类衍生物，与之前的通式(I)所示噻唑类衍生物合成法相比，本发明合成方法步骤更短、成本更低、产率更高、原料毒性小、环境污染性低、产品的后处理更加简便、容易，能得到更高纯度的噻唑衍生物。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
合成4-甲醛基噻唑的一般方法：
步骤(1)：
向反应容器内加入卤代酮(IIIa)【卤代酮可以直接从商业上购买或者合成方法可以参见WO 2007/024859(2007)】，硫代甲酰胺【硫代甲酰胺可以直接从商业上购买或者合成方法可以参见U.S.Pat.No.6310095(2001)】，在溶剂存在下，于温度-10℃～100℃搅拌，所述的溶剂选自包括丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯等适用于Hantzsch合成噻唑法的一切溶剂，而不受任何限制。
步骤(2)：
向步骤(1)反应所得溶液中直接加入水，继续-10℃～100℃搅拌，得到含有4-甲醛基噻唑的反应液，减压蒸馏除去溶剂，加入甲基叔丁基醚搅拌，分液，水相用甲基叔丁基醚再萃取两次，合并甲基叔丁基醚相，向其中加入无水硫酸钠和活性碳，搅拌大约1.0小时以上，过滤除去固体，母液旋转蒸干得到残液，加入正庚烷-10℃～10℃搅拌2.0小时左右，过滤得到4-甲醛基噻唑。GC(气相色谱，gas chromatography)纯度大于95％；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3-d1)：δ10.14(s，1H)，8.92(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例1
按上述一般方法，硫代甲酰胺61g，3-溴-1，1-二甲氧基丙酮197g，500g丙酮溶剂5℃搅拌15小时，加入水100g继续温度5℃搅拌6.0小时，最后得到4-甲醛基噻唑82g，产率73％。
实施例2
按上述一般方法，硫代甲酰胺61g，3-氯-1，1-二甲氧基丙酮153g，500g四氢呋喃溶剂，25℃搅拌12小时，加入水300g继续温度25℃搅拌5.0小时，最后得到4-甲醛基噻唑75g，产率66％。
实施例3
按上述一般方法，硫代甲酰胺61g，3-溴-1，1-二甲氧基丙酮394g，500g甲基叔丁基醚溶剂，60℃搅拌9.0小时，加入水200g继续温度60℃搅拌4.0小时，最后得到4-甲醛基噻唑89g，产率79％。
实施例4
按上述一般方法，硫代甲酰胺61g，3-溴-1，1-二甲氧基丙酮98.5g，500g 1，4-二氧六环溶剂，90℃搅拌1.0小时，加入水200g继续温度100℃搅拌2.0小时，最后得到4-甲醛基噻唑40g，产率71％。
实施例5
按上述一般方法，硫代甲酰胺61g，3-溴-1，1-二甲氧基丙酮197g，500g乙酸乙酯溶剂，-10℃搅拌15小时，加入水100g继续温度60℃搅拌1.0小时，最后得到4-甲醛基噻唑90g，产率80％。
另外，参照合成4-甲醛基噻唑的一般方法可以合成其他通式(I)所示噻唑类衍生物，例如5-甲醛基噻唑：
具体可参见以下实施例6-8：
实施例6
参照合成4-甲醛基噻唑的一般方法，采用硫代甲酰胺61g，2-溴-3，3-二甲氧基丙醛197g，500g甲苯溶剂，90℃搅拌2.0小时，加入水100g继续温度80℃搅拌1.0小时，最后得到5-甲醛基噻唑80g，产率71％。
实施例7
参照合成4-甲醛基噻唑的一般方法，采用硫代甲酰胺61g，2-溴-3，3-二甲氧基丙醛98g，500g乙酸乙酯溶剂，-10℃搅拌15小时，加入水200g继续温度60℃搅拌1.0小时，最后得到5-甲醛基噻唑42g，产率75％。
实施例8
参照合成4-甲醛基噻唑的一般方法，采用硫代甲酰胺61g，2-溴-3，3-二甲氧基丙醛394g，500g丙酮溶剂，25℃搅拌8小时，加入水300g继续温度25℃搅拌5.0小时，最后得到5-甲醛基噻唑85g，产率75％。
Claims (5)
1.一种结构式(IV)所示的4-甲醛基噻唑的合成方法，
包括步骤：
(1)提供一个包括通式(IIa)化合物、通式(IIIa)化合物组分的混合物，并在-40℃～160℃进行作用，其中，通式(IIa)化合物的摩尔数是通式(IIIa)化合物摩尔数的0.3～3.0倍；
通式(IIa)化合物所示的结构式： 
通式(IIIa)化合物所示的结构式： 
其中，R4选自甲醛缩二甲醇基；X是一个离核基团；
(2)将步骤(1)溶液，不经过分离，直接与水在-40℃～160℃作用，得到4-甲醛基噻唑。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述通式(IIIa)中X为氯、溴或碘。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)在溶剂存在下进行作用，该溶剂选自丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)的温度为-10℃～100℃，作用的时间为至少0.5h，通式(IIa)化合物的摩尔数为通式(IIIa)化合物摩尔数的0.5～2.0倍。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的温度为-10℃～100℃，作用的时间为至少0.5h，水的摩尔数不低于通式(IIa)化合物或通式(IIIa)化合物摩尔数的0.5倍。
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-
2009
- 2009-06-08 CN CN2009100573869A patent/CN101906078B/zh active Active
Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| WO1997022599A1 (de) * | 1995-12-18 | 1997-06-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Verbessertes verfahren zur herstellung von 5-formylthiazol |
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