CN106831786A - 一种吡咯里嗪类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种关于吡咯里嗪衍生物的简易合成方法：其中，取代基R1为氢或烷基或腈基或芳基或卤素或氨基，R2为氢或烷基或酯基或硝基或腈基或烷氧基或卤素或芳基，R3为氢或烷基或芳基或卤素或氨基。该方法以甲基酮衍生物与2‑甲酰基吡咯衍生物在有机催化剂作用下经一步缩合反应，得到目标化合物。本发明采用的原料、催化剂易得，而且反应条件、操作都比较简单，又便于对产物结构进行拓展，扩大规模制备或工业化应用；又因其有吡咯里嗪结构，具有开发为医药中间体的潜力。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别的是涉及到医药中间体的化合物制备吡咯里嗪的合成技术，具体的提出了该化合物的合成的一种新方法。
背景技术
吡咯里嗪是一些具有生物活性的生物碱的重要组成部分，在过去的数年中,它的衍生物在消炎、镇痛、抗糖尿、抗焦虑、抗肿瘤、感光、抗神经激肽等方面中得到了广泛的应用。在吡咯里嗪的相应位置上接上不同的取代基团，都可以得到比较有用的药物中间体。因此合成包含有吡咯里嗪骨架的新化合物以期为药物筛选提供先导化合物就具有了重大的意义。现有技术合成的吡咯里嗪类化合物大致有4种合成方法。
(1)以甲酰基吡咯与炔酯为原料通过Witting反应构筑吡咯环，
详见两个反应：
A.反应化学式为：
B.反应化学式为：
A反应过程中三苯基磷的用量不符合绿色化学，而B中的反应时间过长。
(2)用苯乙酮为原料合成2-苯基吡咯，吡咯与丙烯腈发生Michael加成反应，得到的产物再在乙醚中发生Hoesch反应得到目标产物。
反应化学式为：
反应A过程用Na2S2O4还原制得芳基吡咯时产率低，而且反应不利于底物的扩展。B法较A法有较大的进步，但是合成吡咯的比较繁琐。
(3)由吡咯和苯乙酮进行环合反生成吡咯里嗪。
反应化学式为：
该反应路线，反应周期长。
(4)吡咯甲醛与苯乙酮在氢氧化钾，乙醇溶液中进行反应，得到吡咯里嗪产物。
反应化学式：
该方法产率偏低，反应时间过长。
可见，上述方法普遍存在反应条件复杂，反应时间长，产率不高，后处理较复杂，更有些方法的底物不易扩展，催化剂较苛刻等不足之处。
发明内容
本发明针对现有技术的不足之处，提出了一种新的吡咯里嗪合成方法，目的在于，通过简单的一步反应，实现吡咯里嗪的高效，经济的合成。
本发明的技术路线是，以甲基酮衍生物与吡咯甲酰基在有机催化剂的条件下，通过缩合反应一步合成吡咯里嗪类化合物。
本发明的技术合成路线是通过以下步骤来实现的：
在一定量的选定有机溶剂中，依次加入原料组分甲基酮衍生物，吡咯甲酰基衍生物，有机催化剂，待完全溶解后，加热反应一定时间，得到吡咯里嗪目标产物。
本发明方法的化学反应式为：
所述步骤中选定的有机溶剂优选为甲苯。
所述步骤中有机催化剂为L-脯氨酸、L-脯氨酸与乙酸、L-脯氨酸与哌啶的混合物；
当选定的有机催化剂为L-脯氨酸、冰乙酸时，其物质的量之比为1：0.05～20.0。
当选定的有机催化剂为L-脯氨酸、哌啶时，其物质的量之比为1：0.05～20.0。
所述步骤中甲基酮衍生物、甲酰基吡咯衍生物、选定的有机催化剂的物质的量之比依次为1：0.9～3：0.05～2。
所述步骤中的甲基酮衍生物、甲酰基吡咯衍生物、有机催化剂L-脯氨酸的物质的量之比依次为1：0.9～3：0.05～2。
所述步骤中加热反应温度范围为90～130℃，反应时间范围为2～24小时。
本发明的有益效果：
1、本发明采用的原料，催化剂简单易得，工艺流程短，操作步骤简单，反应条件温和。同时便于对产物底物进行扩展，有利于扩大规模制备或进行工业化应用。
2、本发明通过一步反应直接环合成吡咯里嗪的结构，可以也适用于制备吡咯里嗪衍生物，便于对吡咯里嗪类衍生物进行合理的设计、合成和进一步扩宽研究。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
实施例1
取丙酮(9.00mmol)，称取2-甲酰基吡咯(18.00mmol)，量取甲苯溶液0.15L，取L-脯氨酸(9.00mmol)混合后加热搅拌，于120℃回流2小时，旋干后过滤纯化得到黄色的化合物：
实施例2
取苯乙酮(9.00mmol)，称取2-甲酰基吡咯(18.00mmol)，量取甲苯溶液0.15L，取L-脯氨酸(9.00mmol)混合后加热搅拌，于120℃回流8小时，旋干后过滤纯化得到黄色的化合物：
实施例3
取苯乙酮(9.00mmol)，称取2-甲酰基吡咯(30.00mmol)，量取甲苯溶液0.15L，取L-脯氨酸(4.50mmol)混合后加热搅拌，于120℃回流8小时，旋干后过滤纯化得到黄色的化合物。
实施例4
取苯乙酮(9.00mmol)，称取2-甲酰基吡咯(18.00mmol)，量取甲苯溶液0.15L，取L-脯氨酸(0.90mmol)混合后加热搅拌，于120℃回流2小时，旋干后过滤纯化得到黄色的化合物。
实施例5
取苯乙酮(9.00mmol)，称取2-甲酰基吡咯(18.00mmol)，量取甲苯溶液0.15L，取L-脯氨酸(9.00mmol)，冰乙酸(4.50mmol)混合后加热搅拌，于120℃回流2小时，旋干后过滤纯化得到黄色的化合物。
实施例6
取苯乙酮(9.00mmol)，称取2-甲酰基吡咯(18.00mmol)，量取甲苯溶液0.15L，取L-脯氨酸(9.00mmol)，哌啶(4.50mmol)混合后加热搅拌，于120℃回流2小时，旋干后过滤纯化得到黄色的化合物。
实施例7
取苯乙酮(9.00mmol)，称取2-甲酰基-4-对甲基苯基吡咯(18.0mmol)，量取甲苯溶液0.15L，取L-脯氨酸(9.00mmol)，哌啶(4.50mmol)混合后加热搅拌，于120℃回流2小时，旋干后过滤纯化得到黄色的化合物。
实施例8取苯乙酮(9.00mmol)，称取2-甲酰基-3-溴4-甲氧甲酰基吡咯(18.0mmol)，量取甲苯溶液0.15L，取L-脯氨酸(9.00mmol)，哌啶(4.50mmol)混合后加热搅拌，于120℃回流2小时，旋干后过滤纯化得到黄色的化合物。
实施例9取苯乙酮(9.00mmol)，称取2-甲酰基-苯并吡咯2.61g(18.0mmol)，量取甲苯溶液0.15L，取L-脯氨酸(9.00mmol)，哌啶(4.50mmol)混合后加热搅拌，于120℃回流2小时，旋干后过滤纯化得到黄色的化合物。
实施例10取苯乙酮(9.00mmol)，称取2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯2.61g(18.0mmol)，量取甲苯溶液0.15L，取L-脯氨酸(9.00mmol)，哌啶(4.50mmol)混合后加热搅拌，于120℃回流2小时，旋干后过滤纯化得到黄色的化合物。
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种吡咯里嗪类化合物的合成方法，其特征在于，该合成方法的步骤是：在有机溶剂中，依次加入甲基酮衍生物、甲酰基吡咯衍生物，再加入有机催化剂，加热到90-130℃，反应2-24h得到吡咯里嗪类化合物，
该合成方法的合成路线为：
2.权利要求1所述的吡咯里嗪类化合物的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种；进一步优选为甲苯或四氢呋喃。
3.权利要求1所述的吡咯里嗪类化合物的合成方法，其特征在于，所述的催化剂为L-脯氨酸、L-脯氨酸与冰乙酸的混合物、L-脯氨酸与哌啶的混合物或哌啶与冰乙酸的混合物；
当催化剂为L-脯氨酸、冰乙酸时，L-脯氨酸、冰乙酸的物质的量之比为：1：0.5～20.0。
当催化剂为L-脯氨酸、哌啶时，L-脯氨酸、哌啶的物质的量之比为：1：0.5～20.0。
4.根据权利要求3中所述的吡咯里嗪类化合物的简易合成方法，其特征在于：所述的催化剂为L-脯氨酸、哌啶时，L-脯氨酸、哌啶的物质的量之比为：1：0.5-1.1。
5.权利要求1所述的吡咯里嗪类化合物的合成方法，其特征在于，所述的甲基酮衍生物、甲酰基吡咯衍生物、催化剂的物质的量之比依次为：1：0.9～3：0.05～2。
6.权利要求4所述的吡咯里嗪类化合物的合成方法，其特征在于，甲基酮衍生物、甲酰基吡咯衍生物、催化剂的物质的量之比为：1：2-3：0.5-1.1。
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| CN107880065A (zh) * | 2017-11-16 | 2018-04-06 | 三峡大学 | 一种稳定的氟硼吡咯里嗪酮及其合成方法 |
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| Title |
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| ASOK K. MALLIK ET AL.: "Novel formation of 6-acyl-5-(2-pyrrolyl)-3H-pyrrolizines by base-catalysed condensation of pyrrole-2-aldehyde with methyl ketones", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| 张浩: "酚及其盐催化的Aldol反应研究及手性催化剂的设计与合成", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技I辑》 * |
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|---|---|---|---|---|
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