JPH01250320A - ジヒドロピリジン化合物を含有する静脈伸展性改善剤および心肥大抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［ａ業上の利用分野］ この発明は静脈伸展性改善剤および心肥大抑制剤に関す
るものである。

［従来の技術］ この発明で使用されるジヒドロピリジン化合物［式中Ｒ
１はニトロフェニル、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は夫々同一
または異なって低級アルキルを意味する］ は、既に英国特許２，０３８，７２２号明細書に記載さ
れた化合物であり、またその薬理学的作用に関しては、
Ｃａ”拮抗作用に基づ（狭心症治療剤或は血圧降下剤と
して、或は抗動脈硬化剤として有用であることが見出さ
れ、本出願人によって既に特許出願されている（特開昭
６１−１５５３２７号）。

［発明の目的］ この発明は静脈伸展性改善作用および心肥大の抑制作用
を発揮する薬剤の提供を目的とするものである。

［発明の構成］ この発明は前記［１］式で示されるジヒドロピリジン化
合物または医薬として許容されるその塩を有効成分とし
て含有する静脈伸展性改善剤である。

ＣＩ］式におけるＲ１で示されるニトロフェニルとして
は、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニ
トロフェニルが示され、これらのうち特に好ましいのは
３−ニトロフェニルである。またＲ１　、Ｒ２、Ｒ′に
おける低級アルキルとしては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル
、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチル
ブチル、２−メチルブチル、ヘキシル等の様に炭素数１
〜６個のアルキルが挙げられ、中でも炭素数１〜４個の
アルキルが好ましく、更にＲ２のもっとも好ましい例と
してはイソプロピルが挙げられ、Ｒ３およびＲ４のもっ
とも好ましい例としてはメチルが挙げられる。

［］式で示されるジヒドロピリジン化合物における医薬
として許容される塩を例示すると、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン
酸塩等の有機酸付加塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、よう化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩；
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩の様な酸性アミノ酸
との塩；で示される様な慣用の無毒性塩が挙げられる。

上記ジヒドロピリジン化合物［１］またはその塩は、前
述の様に狭心症治療剤、血圧降下剤或は抗動脈硬化剤等
として有用であることが見出されているが、更に鋭意検
討したところ、薬理学的にはこれまで知られていなかっ
た静脈伸展性改善作用および心肥大抑制作用を発揮する
ことを見出した。

高血圧症患者や高血圧動物では昇圧の進展に伴って比較
的高頻度で心臓肥大を招くことが知られており、従来は
心臓に対する後負荷（心臓からの血液送り出し時の末梢
側における抵抗）の増大が心臓肥大につながるものと考
えられてきた。しかしながら血管拡張剤として知られて
いるヒドララジンやミノキシジル等の場合は、臨床的或
は実験的に血圧を正常レベルに下げても必ずしも心臓肥
大が改善されるとは限らないことが報告されている［Ｓ
ｅｎ、Ｓ、ほかＣ１ｒｃ、Ｒｅｓ、、３５７７５（１９
７４）　；Ｓｅｎ、Ｓ、ほかＣａｒｄｉｏｖａｓｃ、Ｒ
ｅｓ、、１１４２７（１９７７）等］。

従って後負荷以外の要因を考慮に入れることが必要であ
ると考えられている。

一方新しい血管拡張剤として注目を集めているＣａ”拮
抗剤は、細胞内へのＣａ’°の取込みに伴う種々の生理
学的不都合を、Ｃａ’″″の取込み抑制という面から助
出する薬剤であり、従来から使用されている血管拡張剤
とは違った薬理学的性質を有すると共に優れた血圧降下
作用を発揮することも知られている。この分類に属する
薬剤としてはニフェジピンやジルチアゼム等が公知であ
フて、これらの薬剤は高用量領域において高血圧性心肥
大に対して有効であることも報告されている。この発明
に係る［Ｉ］式のジヒドロピリジン化合物は同じ様にＣ
ａ”拮抗剤であると位置付けられているが、Ｃａ”の細
胞内取込み抑制作用は前記ニフェジピンやジルチアゼム
に比べて強く、また血管選択性に優れると共に、非常に
特異的な薬理学的性質として、α１受容体刺激剤によっ
て収縮させた静脈平滑筋を弛緩させる作用が見出されて
おり、これは同じ（Ｃａ門拮抗剤である前記ニフェジピ
ン等には見られない特有の作用である６元来Ｃａ”“拮
抗剤と称されているものは化学構造的に様々であり、化
学構造的共通性は認められない。

従って等しくＣａ２ゝ拮抗剤の範噴に入るものであって
も、夫々の化学的構造の特異性に由来して個々に特有の
薬理的作用を示すに至るものと考えられる。そこで本発
明者等は前記ジヒドロピリジン化合物［Ｉ］について新
しい観点からの検討を行ない、静脈伸展性改善作用およ
び心肥大抑制作用を見出すに至ったのである。

静脈伸展性とは静脈緊張性に相対する概念であり、試験
的には■ラット大静脈より栄養液を注入したときの注入
量と静脈圧変化の関係、並びに■摘出大静脈を伸長した
ときの大静脈断面積変化と発生張力の関係によって求め
た。実験の結果ジヒドロピリジン化合物［Ｉ］は優れた
静脈伸展性改善効果および心肥大抑制効果を有すること
が確認されたが、従来の血管拡張剤であるヒドララジン
は静脈伸展性改善効果および心肥大抑制効果を示さず、
また更に驚くべきことに、同じくジヒドロピリジン系Ｃ
ａ”拮抗剤であるニカルジピンも静脈伸展性改善効果お
よび心肥大抑制効果を示さないことが分かった。この様
に本発明のジヒドロピリジン化合物［Ｉ］はＣａ’＋拮
抗剤グループの中にあって特異な静脈伸展性改善効果お
よび心肥大抑制効果を発揮するものであり、これらの薬
理作用に基づいて静脈拡張作用、ひいては心臓に対する
前負荷軽減作用を発揮し、さらにニカルジピンやヒドラ
ラジンでは無効であった高血圧性心肥大に対しても臨床
上の有効性が発揮され、臨床上有意義な作用が発揮され
るのである。

この発明の静脈伸展性改善剤および心肥大抑制剤は、ヒ
トを含む哺乳動物へ、カプセル剤、マイクロカプセル剤
、錠剤、顆粒剤、粉末、トローチ剤、丸剤、軟膏剤、半
割、注射液、シロップ剤等の慣用の医薬製剤の形で経口
または非経口投与することができる。

この発明の静脈伸展性改善剤および心肥大抑制剤は、例
えばシュクロース、でん粉、マンニット、ソルビット、
ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、燐酸カ
ルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤；例えばセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、
ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポ
リエチレングリコール、シュクロース、でん粉等の結合
剤：例えばでん粉、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルでん粉、炭酸水素ナトリウム、燐酸カル
シウム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤；例えばステア
リン酸マグネシウム、エアロシル、タルク、ラウリル硫
酸ナトリウム等の滑沢剤；例えばクエン酸、メントール
、グリシン、オレンジ末等の矯味剤；例えば安息香酸ナ
トリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロ
ピルパラベン等の保存剤；例えばクエン酸、クエン酸ナ
トリウム、酢酸等の安定化剤；例えばメチルセルロース
、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等
の懸濁化剤：例えばヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス等の分散剤；例えば水等の希釈剤；例えばカカオバタ
ー、白色ワセリン、ポリエチレングリコール等の基材ワ
ックス；等のような製剤化技術において慣用の有機また
は無機の各種担体を用いる常法によって製造することが
できる。

ジヒドロピリジン化合物［１］の投与量は、患者の体重
および／または年令、ならびに／または疾病の程度、さ
らには投与手段のような種々の要因によって変化するが
、通常は、経口投与により、１日当たり０．５〜１００
０ｍｇ、好ましくは１〜５００ＩＩ１ｇを投与する。有
効な１回投与量は、患者の体重１ｋｇ当たり０．０１〜
２０ｍｇの範囲、好ましくは０．０５〜２ｍｇの範囲内
で選択される。

［発明の効果］ この発明の静脈伸展性改善剤および心肥大抑制剤に使用
されるジヒドロピリジン化合物［Ｉ］または医薬として
許容されるその塩の有用性を示すために、この化合物［
１１の薬理試験データを以下に示す。

区狡■金１ ６−ジアツー５−メトキシカルボニル−２−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸イソプロピル（以下ジヒドロピリジン
化合物Ａと称する）区！１迭 （１）動物 ４週齢の雄性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を用い、
無処置対照群、溶媒対照群、ジヒドロビリジン化合物Ａ
１．０及び３．２ｍｇ／ｋｇ群、ヒドララジン３．２　
ｍｇ／ｋｇ群及びニカルジピン３．２ｍｇ／ｋｇ群の計
６群に分けた。

（２）薬物投与 薬物の投与は生後５週齢より１２週間にわたって行った
。投与は、いずれも１日１回（ただし土曜日及び日曜日
を除く）皮下投与とした。溶媒対照群にはポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）、エタノール（ＥｔＯＨ）および
蒸溜水からなる混液を投与した。尚この混液は試験化合
物および比較化合物を溶解させるときの溶媒と同一組成
とした。

（３）血圧測定 収縮期血圧を薬物投与開始前（５週齢時）及び開始後２
週間毎に尾動脈において測定した。測定は、薬物の各投
与後２４時間目に行った。またＳＨＲは測定直前１０分
前から約４０℃の環境下に置いた。

（４）静脈伸展性の測定 薬物の１２週間連続投与を終了したＳＨＲを用いた。ベ
ンドパルビタール・ナトリウム４０ｍｇ／ｋｇ　ａ腔内
投与により麻酔したのち、左大腿静脈にカテーテルを挿
入し、次いで開腹し、十二指腸から５字結腸までの腸管
を摘除した。その後、左腎動脈直下の大動脈に動脈潅流
用のカテーテルを、そして工大静脈にドレナージ兼静脈
潅流用カテーテルをそれぞれ後肢の方に向けて挿入し、
さらに腎動脈直下にてを髄とその周囲の筋肉及び皮膚を
含めて腹部を強く結紮し、上下の血管交通を遮断した。

左大腿静脈へ挿入したカテーテルを圧カドランスデュー
サーと接続したのち、ヘパリン・ナトリウム１０００Ｊ
＄Ｌ位／ｋｇを静脈内投与し、次いで工大静脈を開放し
たまま大動脈カテーテルより７％デキストランを含む酸
素化（９５％０２及び５％Ｃｏ、の混合ガス）したにｒ
ｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液（３７℃）を一定速度で
注入し、動・静脈すべての血液を栄養液と置換し、た。

その後、動脈の潅流を停止して工大静脈からのドレナー
ジを数分間行って大腿静脈圧をＯ〜５　ｍｍＨＨに下げ
た０次に、工大静脈より逆行性に栄養液を１５ｍ１／分
の速度で注入し、この時発生する大腿静脈圧の変化を熱
ペン式レコーダーに記録した。この様にして注入量と静
脈圧の変化から、後肢静脈圧−容量曲線を求め、静脈の
伸展性を調べた。

（５）摘出工大静脈の伸展性（緊張度）の測定上記の静
脈伸展性の測定終了後、ＳＨＲから工大静脈を摘出し、
３７℃の酸素化したにｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液
を含むマグヌス檀中に懸垂した。静脈切片は張カドラン
スデューサーと接続し、次いで縦走部方向に５０ｍｇの
張力を負荷して、その負荷５分後の切片の長さを測定し
た０次に、静脈切片を初期長の５０％増まで伸展し、そ
の際生ずる張力をインク書きレコーダーを介して測定し
た。

測定後、大静脈の重量を秤量し、下式により標本の断面
積（Ｃ）を求め、さらに発生張力（Ｔ）を断面積で除し
た値を５ｔｒｅｓｓ　（緊張度）として算出した。

Ｃ（ＣＩ１１２）・重さ（ｇ）／［１，Ｑ５”ｘ長さ（
ｃｍ）　］傘：標本の比重 ５ｒｅｓｓ　（ｇ／ｃｍ’）　ｘ　Ｔ　（ｇ）／Ｃ（ｃ
ｍ”）（６）左心室重量の測定と血液の生化学的検査上
記の静脈伸展性の測定直前において、腹部大動脈より採
血し、４℃、３０００ｒｐ１１で１０分間遠心分離を行
い血漿を分取した。この血漿についてテクニコン社製Ｓ
ＭＡＣを用い、生化学的検査を行った。

静脈伸展性の測定終了後、動物を放血致死させて心臓を
摘出した。摘出後、濾紙にて血液を除去したのち、両側
心房筋を切除しさらに右心室自由壁を切除して左心室重
量を測定した。

（７）統計的手法 結果は全て平均±Ｓ、Ｅ、で示し、危険率５％以下の場
合を有意差ありと判定した。

Ｋ駄■玉 （１）高血圧発症に対する作用 第１図に示す如く、無処置対照群及び溶媒対照群では投
与開始前（５週齢）の収縮期血圧は約１２０ａｕａＨｇ
であったが、６週後（１１週Ｉりには約１９０　ｍｍＨ
ｇまで上昇し、その後血圧上昇はやや緩除になり１２週
間後（１７週齢）には約２１０ｍｍＨｇとなフた。

これに対し、ジヒドロピリジン化合物Ａ１．０及び３．
２ｍｇ／ｋｇ群では収縮期血圧は投与開始２ないし４週
間後からその上昇が用量依存的に有意に抑制され、溶媒
対照群と比較しそれぞれ約２０〜４０ｍｍＨｇ及び５０
〜６０　ｍｍ）Ｉｇの低値を示した。結局ジヒドロピリ
ジン化合物Ａ　３．２ｍｇ／ｋｇ群では、投与期間中そ
の収縮期血圧が１４０　ｍｍＨｇを超えることは無く、
はぼ正常レベルに維持された。

一方ヒドララジン（３，２ｍｇ／ｋｇ）群及びニカルジ
ピン（：＋、２ａ＋ｇ／ｋｇ）群でも、収縮期血圧上昇
に対する有意な抑制が投与開始２週間後から認められ、
その効果は両群ではほぼ等しかった（第２図）。

ただし、両薬物の投与による降圧効果は、ジヒドロピリ
ジン化合物Ａの１．０ｍｇ／ｋｇ群と３．２ｍｇ　／ｋ
ｇ群の各効果のほぼ中間に位置するものであった。

薬物投与群における実験動物体重の推穆は溶媒対照群あ
るいは無処置対照群とほぼ同様であフた。

（２）静脈伸展性に対する作用 （ａ）後肢静脈圧−容量曲線 第３〜５図に後肢静脈圧−容量曲線を示した。

ジヒドロピリジン化合物Ａ１．０及び３．２Ｂ／ｋｇ群
の後肢静脈圧−容量曲線はいずれも溶媒対照群と比べて
有意に高容量側に移動し、この移動はジヒドロピリジン
化合物Ａの投与量が高い程大きかフた（第３図）。

一方ヒドララジン群（第４図）及びニカルジピン群（第
５図）の後肢静脈圧−容量曲線は、いずれも溶媒対照群
あるいは無処置対照群と比べて有意な差は認功られなか
った。

（ｂ）摘出工大静脈標本 ジヒドロピリジン化合物Ａ群に関し、摘出工大静脈を伸
長したときに発生する５ｔｒｅｓｓ値を第６図に示した
。溶媒対照群の値は８４．９±１４．３ｇ／ｃｍ”であ
り、これに比較してジヒドロピリジン化合物Ａ３．２ｍ
ｇ／Ｊ群の値は３６．５±７．２ｇ／ｃｍ”と有意に低
かった。

（３）左心室重量に対する作用 第１表に各群の左心室重量を示した。溶媒対照群の左心
室重量は体［（１００ｇ当たり３０６±３ｍｇであ〕た
が、ジヒドロピリジン化合物Ａ　１．Ｏｍｇ／ｋｇ群で
２７８±３　ｍｇ、　３．２ｍｇ／ｋｇ群では２６４±
２ｍｇと用量に依存して有意に低値を示した。一方ヒド
ララジン群では３０６±８　ｔａｇ、ニカルジピン群で
は３１１±６Ｂの値が得られ、いずれも溶媒対照群ある
いは無処置対照群と比較して有意な変化は認められなか
った。

第　　　１　　　表 ＃　；　ＰＥＧ：ＥｔＯＨ：蒸留水−１：１：２（７）
混液（０，１ｍｌ／１００ｇ）傘；　ｐ　＜ｏ、ｏｓ、
溶媒対照群との比較傘傘；　ｐ　＜０．０１．溶媒対照
群との比較［実施例コ 実施例１ ジヒドロピリジン化合物Ａ　　　　　　　１００ｇヒド
ロキシプロピルメチルセルロース　５００ｇジヒドロピ
リジン化合物Ａを無水エタノール（５１）に溶解し、こ
の溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え懸
濁液を調製する。次いで、有機溶媒を減圧下に除去し、
固形分散組成物を得る。

実施例２ ジヒドロピリジン化合物Ａ　　　　　　　ｌ００ｇヒド
ロキシプロピルメチルセルロース　５００ｇシュクロー
ス　　　　　　　　　　　　　９．４ｋｇジヒドロピリ
ジン化合物Ａおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー
スの無水エタノール（５１）中懸濁液にシュクロースを
加え、得られる混合物を攪拌する。次いで有機溶媒を減
圧下に除去し、固形分散組成物を得る。この組成物を常
法によって細粒剤とする。

実施例３ ジヒドロピリジン化合物Ａ　　　　　　　１００ｇヒド
ロキシプロピルメチルセルロース　５００ｇラクトース
　　　　　　　　　　　　　　６．８７Ｋｇ低級置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース１．５ｋｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　３０ｇジヒドロピリジン化合
物Ａおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの無水
エタノール（５℃）中懸濁液に、ラクトースおよび低級
置換ヒドロキシプロピルセルロースを加え、得られる混
合物を攪拌し、次いで有機溶媒を減圧下に除去して、固
形分散組成物を得る。この組成物を常法によって顆粒剤
とした後、ステアリン酸マグネシウムを加え常法によっ
て錠剤とする。この錠剤は１錠中に２ａ＋Ｈのジヒドロ
ピリジン化合物Ａを含有する。

実施例４ 実施例３で得られる各錠剤を、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（５，１ａｇ）、二酸化チタン（１，６ｍ
ｇ）　、ポリエチレングリコール６０００（０，８ｍｇ
）、タルク（０，４ｍｇ）、黄色酸化鉄（０，１ｍｇ）
よりなるコーティング層で常法によってフィルムコート
して、１錠中に２１１１ｇのジヒドロピリジン化合物Ａ
を含有するフィルムコーティング錠を得る。

【図面の簡単な説明】

第１．２図は試験化合物の高血圧発症に対する作用を示
すグラフ、第３〜５図は試験化合物の後肢静脈圧−容量
曲線に対する作用を示すグラフ、第６図は摘出工大静脈
を伸長した際に発生する緊張度を示すグラフである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾１はニトロフェニル、Ｒ＾２、Ｒ＾３および
   Ｒ＾４は夫々同一または異なって低級アルキルを意味す
   る］ で示されるジヒドロピリジン化合物または医薬として許
   容されるその塩を含有することを特徴とする静脈伸展性
   改善剤および心肥大抑制剤。
2. （２）ジヒドロピリジン化合物が、６−シアノ−５−メ
   トキシカルボニル−２−メチル−４−（３−ニトロフェ
   ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イ
   ソプロピルである請求項（１）に記載の静脈伸展性改善
   剤および心肥大抑制剤。