KR20110031307A - 위장의 염증성 상태의 치료를 위한 옥사졸리디논 - Google Patents

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엘리자베트 페르즈본
볼프강 티레만
수잔 뢰리그
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Abstract

본 발명은 위장의 염증성 상태, 예컨대 염증성 장 질환 (IBD) 및 셀리악병 (celiac disease) 및/또는 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애, 예컨대 혈전색전증 (예를 들어, 폐색전증 (PE), 동맥 및 정맥 혈전증, 심근경색, 뇌졸중 포함)의 치료 및/또는 예방을 위한 응고 인자 Xa의 선택적 억제제, 특히 화학식 I의 옥사졸리디논의 용도, 및 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병 및/또는 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애, 예컨대 혈전색전증의 치료 및/또는 예방을 위한 제약 약물의 제조에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.

Description

위장의 염증성 상태의 치료를 위한 옥사졸리디논 {OXAZOLIDINONES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY CONDITIONS OF THE GASTROINTESTINAL TRACT}
본 발명은 위장의 염증성 상태, 예컨대 염증성 장 질환 (IBD) 및 셀리악병 (celiac disease) 및/또는 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애, 예컨대 혈전색전증 (예를 들어, 폐색전증 (PE), 동맥 및 정맥 혈전증, 심근경색, 뇌졸중 포함)의 치료 및/또는 예방을 위한 응고 인자 Xa의 선택적 억제제, 특히 화학식 I의 옥사졸리디논의 용도, 및 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병 및/또는 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애, 예컨대 혈전색전증의 치료 및/또는 예방을 위한 제약 약물의 제조에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 옥사졸리디논은 WO-A-01/047919에 공지되어 있으며, 특히 응고 인자 Xa의 선택적 억제제 및 항응고제로서 작용한다.
화학식 I의 옥사졸리디논은 응고 인자 Xa를 선택적으로 억제한다. 인자 Xa 억제제의 항혈전증 효과를 수많은 동물 모델 ([U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, R.M. Scarborough, C.K. Marlowe, P.W. Wong, P. Hua Lin, S.J. Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in models of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59]; [A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1007]; [K. Tsong Tan, A. Makin, G.Y.H. Lip, Factor X inhibitors, Exp. Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799]; [J. Ruef, H.A. Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781]; [M.M. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, V267]; [M.L. Quan, J.M. Smallheer, The race to an orally active Factor Xa inhibitor, Recent advances, J. Current Opinion in Drug Discovery ＆ Development 2004, 7, 460-469] 참조) 및 환자에 대한 임상 연구 ([The Ephesus Study, Blood 2000, 96, 490a]; [The Penthifra Study, Blood 2000, 96, 490a]; [The Pentamaks Study, Blood 2000, 96, 490a-491a]; [The Pentathlon Study, Blood 2000, Vol 96, 491a] 참조)에서 입증하는 것이 가능하였다. 따라서, 인자 Xa 억제제는 바람직하게 혈전색전증 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제에 사용될 수 있다.
선택적 인자 Xa 억제제는 광범위한 치료 범위를 보여준다. 선택적 인자 Xa 억제제가 출혈 시간의 연장 없이 또는 출혈 시간을 단지 약간 연장하면서 항혈전증 효과를 보인다는 것을 수많은 동물 모델에서 입증하는 것이 가능하였다 ([RJ Leadly, Coagulationfactor Xa inhibition: biological background and rationale, Curr. Top. Med. Chem. 2001, 1, 151-159] 참조). 따라서, 선택적 인자 Xa 억제제 부류의 항응고제에 대한 개별 투여는 요구되지 않는다.
염증성 장 질환 (IBD)은 주로 크론병 (Crohn's disease) 및 궤양성 대장염을 포함하며, 소수의 환자는 불확정 대장염을 갖는다. 이들은 위장의 만성 염증성 질환이다. 궤양성 대장염에서의 염증은 주로 점막 및 점막하에 국지화되는 반면, 크론병에서의 염증은 장 벽을 통해 점막에서 장막으로 확대된다. 궤양성 대장염은 대장에 국한되므로, 몇몇 환자들이 나중에 회장 주머니 염증 (회장낭염)에 걸릴 수 있다 하더라도 대장절제술은 치유적 절차이다. 반대로, 크론병은 소장 및 대장의 말단이 가장 통상적으로 관여되지만 위장의 임의의 부분이 관여될 수 있다. 따라서, 염증성 단편의 절제는 크론병을 치유하지 않는다. IBD의 최고 발병률은 북유럽 및 북아메리카의 백인 (Caucasian) 집단에서 일어나며, 각 질환에 대한 발병률은 100,000명 당 약 5명이고, 보급률은 100,000명 당 약 50명이다. 발병의 피크 연령은 15세 내지 25세이며, 그 다음으로 낮은 피크는 55세 내지 65세이지만, 어린이에서도 일어난다. 유전적 원인이 관여되는데, IBD에 대한 가장 중요한 위험 인자는 양성 가족력이다. IBD에서, 고유층은 림프구, 마크로파지 및 면역계의 다른 세포에 의해 침투된다. 면역 반응을 일으키는 항원에 대한 집중적인 연구는 현재로서는 특정 세균 병원체를 확인해야 한다. 병리학: 궤양성 대장염에서 염증은 직장에서 시작하여, 근접하게 특정 거리로 확대된 다음, 관여 점막과 비관여 점막 사이의 명확한 경계에 의해 갑자기 중단된다. 경증 질환에서는 표면 진무름이 존재하는 반면, 보다 중증인 질환에서는 궤양이 표면상이지만 확대되고, 단지 매우 중증인 질환에서만 궤양이 점막근층을 관통한다. 궤양성 대장염에서의 병리학적 발견의 대부분은 점막 및 점막하로 제한되며; 고유근층은 전격성 질환에서만 영향을 받는다. 크론병에서, 장 벽은 두꺼워지고 경직된다. 두꺼워지고 부종성이며 수축된 장간막은 한 위치에 장을 고정시킨다. 전층 염증은 장의 인접 루프 사이의 부착을 유발할 수 있다. 장의 모든 층은 두꺼워지고, 루멘은 좁아진다. 임상 증상: 궤양성 대장염: 통상적으로 대변의 혈과 관련된 설사. 염증성 직장의 민감성의 결과 장 움직임은 빈번하지만 부피가 작다. 급박감 및 변실금은 환자가 사회에서 역할하는 능력을 제한시킬 수 있다. 다른 증상은 열 및 통증을 포함하며, 이들은 하복부 또는 직장에서 일어날 수 있다. 열, 불쾌감 및 체중 감소는 중증의 경우에 일어날 수 있으며, 환자의 역할 능력에 대해 설사보다 더 큰 영향을 미칠 수 있다. 크론병: 우세한 증상은 설사, 복부 통증 및 체중 감소이며; 이들 세가지 증상 중 임의의 증상이 소정의 개체에서 가장 우세할 수 있다. 설사는 크론병을 갖는 거의 모든 개체에서 일어난다. 크론병은 궤양성 대장염과 마찬가지로 재발성 및 완화성 질환이다. 경도 내지 중등도 활성의 크론병을 갖는 플라시보-처치된 환자의 약 30％는 4개월 이내에 완화 상태에 들어간다. 반대로, 완화 상태에 있으며 요법을 받지 않는 환자는 약 30％가 1년 이내에 재발하고 50％가 2년에 재발한다. 현재의 치료: 항설사제 (예를 들어 로페라미드 또는 디페녹실레이트), 항콜린제 (예를 들어 벨라도나 팅크, 클리디니움, 프로판텔린 브로마이드 및 디시클로민 히드로클로라이드), 항설사제와 진경제의 조합물 (예를 들어 분말 아편 및 벨라도나). 통증에 대한 마취약의 만성적 사용이 IBD 관리의 일부가 되어서는 안된다. 때로는 항우울제가 도움이 될 수 있다. 비스테로이드성 항염증 약물은 IBD의 임상 활성을 악화시킬 수 있으며, 주의깊게 사용되어야 한다. 영양 관리는 궤양성 대장염에서 단지 작은 역할을 한다. 환자는 그의 증상을 악화시키는 특정 식품, 전형적으로 고-섬유질 식품을 피해야 한다. 5-아미노살리실산 (5-ASA)을 함유하는 작용제 (예를 들어, 술파살라진, 올살라진 및 발살라지드, 아사콜 및 펜타사)는 궤양성 대장염을 위한 요법의 주된 지지물이며, 크론병의 관리에 작은 역할을 한다. 경구 또는 직장 투여되는 전신적 또는 비전신적 코르티코스테로이드 (예를 들어 프레드니손, 부데소니드)는 경도 내지 중등도 궤양성 대장염 및 크론병에 효과적이다. 면역조절 약물, 예를 들어 아자티오프린 및 6-머캅토퓨린 (6-MP), 시클로스포린 및 메토트렉세이트는 림프구 증식, 활성화, 또는 작동체 (effector) 메카니즘을 차단함으로써 작용한다. 아자티오프린 및 6-MP는 활성 크론병을 치료하고 완화를 유지하는데 효과적이며; 궤양성 대장염에서 이들의 역할은 덜 명확하다. 특정 경우에서만 항생제. 항-종양 괴사 인자 항체 (예를 들어 인플릭시맙).
IBD의 병리생리학적 특징은 혈전색전증의 소인을 만드는 전응고성 혈액 상태를 포함한다 [Lam, Gastroenterology 1975, 68, 245-251]. 그러나, 임상 연구는 궤양성 대장염에서의 미분획화 헤파린 (unfractionated heparin)에 대한 임상 이익을 보여주는데 실패했다 [Panes, Gastroenterology 2000, 4, 903-8]. 반대로, 실험 및 임상 연구는 항응고성이 아닌 농도에서 저투여량 저분자량 헤파린의 유익한 효과를 보여주었으며, 이는 항응고와 구별되는 약물 효과가 이익을 제공함을 제시한다 [Dotan, Alimen Pharmacol Ther 2001, 15, 1687-1697]; [Dotan, Digestive Diseases and Sciences 2001, 46, 2239-2244].
글루텐에 대한 불내성에 의해 유발되는 셀리악병은 소장 상부 (십이지장 및 공장)에 영향을 미쳐 융모의 평탄화를 초래하는 염증성 자가면역 질환이다. 셀리악병은 영양분, 미네랄 및 지용성 비타민의 흡수장애와 관련이 있으며, 증상으로는 설사, 장 팽창, 복부 통증, 체중 감소, 빈혈 및 피로감이 포함된다. 주요 치료는 평생 글루텐-무함유 식이를 엄격히 고수하는 것이며, 심지어 소량의 글루텐에 대한 연속적 노출은 셀리악병과 관련된 합병증의 위험을 증가시킬 수 있다. 셀리악병은 또한 혈전색전증의 위험 증가와 관련된 것으로 밝혀졌다 [Ludvigsson Br J Haematol 2007, 139, 121-127].
인자 Xa 및 트롬빈은, 과응고 및 혈전증을 유도하는 응고 시스템의 활성화에 중요한 역할을 하는 것 이외에도, 다양한 다면적 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 따라서, 이들은 증식을 유도하는 강력한 미토겐이다. 이들은 혈관수축을 유도하고/거나 증대시킨다. 트롬빈에 의한 신호전달은 전염증성 시토킨 방출을 유도한다. 인자 Xa 억제제를 이용한 치료는, 혈액 응고의 억제 이외에도, 인자 Xa 및 트롬빈의 미토겐성 혈관수축 및 염증성 자극을 억제할 수 있으며, 염증성 자극의 억제는 트롬빈 생성의 억제에 의할 수 있다.
본 발명에 이르러 놀랍게도 응고 인자 Xa의 선택적 억제제, 특히 화학식 I의 옥사졸리디논이 위장의 염증성 상태, 예컨대 염증성 장 질환 (IBD) 및 셀리악병 및/또는 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애의 치료 및/또는 예방에 또한 적합하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 위장의 염증성 상태, 예컨대 염증성 장 질환 (IBD) 및 셀리악병 및/또는 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 또는 제약 조성물을 제조하기 위한 선택적 인자 Xa 억제제의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 위장의 염증성 상태, 예컨대 염증성 장 질환 (IBD) 및 셀리악병 및/또는 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 또는 제약 조성물의 제조에 있어서, 특히 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 염의 용매화물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
R1은 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸 군으로부터의 라디칼에 의해 위치 5에서 치환된 2-티오펜이고,
R2는 D-A-이며,
여기서 라디칼 "A"는 페닐렌이고,
상기 정의된 기 "A"는 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 시아노 군으로부터의 라디칼에 의해, 옥사졸리디논에의 연결에 대한 메타 위치에서 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있고,
라디칼 "D"는, 질소 원자를 통해 "A"에 연결되며 연결된 질소 원자에 바로 근접하게 카르보닐기를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클 (여기서 고리 탄소원은 S, N 및 O 계열로부터의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있음)이다.
또한 이와 관련하여, 위장의 염증성 상태, 예컨대 염증성 장 질환 (IBD) 및 셀리악병 및/또는 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 또는 제약 조성물의 제조에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (리바록사반; 실시예 1) 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 염의 용매화물의 용도가 매우 특히 바람직하다.
Figure pct00002
지금까지, 옥사졸리디논은 본질적으로 단지 항생제로서, 그리고 일부 경우에서는 또한 MAO 억제제 및 피브리노겐 길항제로서 기재되었으며 (개관: [B. Riedl, R. Endermann, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 625]), 작은 5-[아실아미노메틸] 기 (바람직하게는 5-[아세틸아미노메틸])가 항박테리아 효과에 본질적인 것으로 나타난다.
치환된 아릴- 및 헤테로아릴페닐옥사졸리디논 (여기서 일치환 또는 다치환된 페닐 라디칼은 옥사졸리디논 고리의 N 원자에 결합할 수 있으며, 옥사졸리디논 고리의 위치 5에 비치환된 N-메틸-2-티오펜카르복스아미드 잔기를 가질 수 있음) 및 항박테리아 활성을 갖는 물질로서 그의 용도가 미국 특허 US-A-5 929 248, US-A-5 801 246, US-A-5 756 732, US-A-5 654 435, US-A-5 654 428 및 US-A-5 565 571에 개시되어 있다.
또한, 벤즈아미딘-함유 옥사졸리디논은 인자 Xa 억제제 또는 피브리노겐 길항제의 합성에서의 합성 중간체로서 공지되어 있다 (WO-A-99/31092, EP-A-623615).
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 화학식 I에 포함되는 하기 언급된 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 I에 포함되는 실제 실시예로서 하기 언급된 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물 (단, 화학식 I에 포함되는 하기 언급된 화학식의 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 아님)이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 각 혼합물을 포함한다. 이러한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터, 입체이성질체적으로 균일한 성분을 공지된 방식으로 단리할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 한, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 문맥에서 염의 경우, 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 무해한 염이 바람직하다. 또한, 그 자체로는 제약 적용에 부적합하지만 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 단리하거나 정제하는데 사용될 수 있는 염도 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 무해한 염은 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 무해한 염은 또한 통상의 염기의 염, 예를 들어 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1개 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예를 들어 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘에서 유래된 암모늄 염도 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와의 배위에 의해 착체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태는 용매화물로 기재된다. 수화물은 물과 배위가 일어나는 특정 형태의 용매화물이다. 수화물이 본 발명의 문맥에서의 용매화물로서 바람직하다.
추가로, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성일 수 있는 화합물, 또는 비활성이지만 신체내 체류 시간 동안 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해에 의해) 본 발명에 따른 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 달리 명시하지 않는 한, 치환기는 다음 의미를 갖는다:
질소 원자를 통해 "A"에 연결되며 연결된 질소 원자에 바로 근접하게 카르보닐기를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클 (여기서 고리 탄소원은 S, N 및 O 계열로부터의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있음)은 예를 들어 2-옥소-피롤피딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 2-옥소-모르폴린-1-일, 3-옥소-티오모르폴린-4-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-1-일, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일 및 2-옥소-테트라히드로피리미딘-1-일로 언급될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 별법들 중 하나로 제조될 수 있다:
[A] 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 카르복실산과, 또는 상응하는 카르보닐 할라이드, 바람직하게는 카르보닐 클로라이드와, 또는 상기 정의된 화학식 III의 카르복실산의 상응하는 대칭 또는 혼합 카르복실산 무수물과 불활성 용매 중에서, 적절한 경우 활성화 또는 커플링 시약 및/또는 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 방법,
<화학식 II>
Figure pct00003
(식 중, 라디칼 R2는 상기 나타낸 의미를 가짐)
<화학식 III>
Figure pct00004
(식 중, 라디칼 R1은 상기 나타낸 의미를 가짐)
[B] 하기 화학식 IV의 화합물을 불활성 용매 중에서 적합한 선택적 산화제에 의해 하기 화학식 V의 상응하는 에폭시드로 전환시키고, 불활성 용매 중에서, 적절한 경우 촉매의 존재 하에 하기 화학식 VI의 아민과 반응시켜, 먼저 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하고, 이후 불활성 용매 중에서 포스겐 또는 예를 들어 카르보닐디이미다졸 (CDI)과 같은 포스겐 동등물의 존재 하에 화학식 I의 화합물로 환화시키는 방법.
<화학식 IV>
Figure pct00005
(식 중, 라디칼 R1은 상기 나타낸 의미를 가짐)
<화학식 V>
Figure pct00006
(식 중, 라디칼 R1은 상기 나타낸 의미를 가짐)
<화학식 VI>
Figure pct00007
(식 중, 라디칼 R2는 상기 나타낸 의미를 가짐)
<화학식 VII>
Figure pct00008
(식 중, 라디칼 R1 및 R2는 상기 나타낸 의미를 가짐)
이 경우에, 상기 기재된 방법에 적합한 용매는 반응 조건 하에 불활성인 유기 용매이다. 이들에는 할로탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에틸렌 또는 트리클로로에틸렌, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산 또는 시클로헥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 피리딘, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 또는 물이 포함된다.
또한, 상기 언급된 용매로 구성된 용매 혼합물을 사용하는 것도 가능하다.
이 경우에, 상기 기재된 방법에 적합한 활성화 또는 커플링 시약은 이러한 목적에 통상적으로 사용되는 시약, 예를 들어 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드·HCl, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸·H2O 등을 포함한다.
적합한 염기는 통상의 무기 또는 유기 염기이다. 이들에는 바람직하게 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 히드록시드, 또는 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 카르보네이트, 또는 나트륨 또는 칼륨 메탄올레이트, 또는 나트륨 또는 칼륨 에탄올레이트, 또는 칼륨 tert-부톡시드, 또는 아미드, 예컨대 나트륨 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드, 또는 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 또는 피리딘이 포함된다.
이 경우에, 염기는 화학식 II의 화합물 1 mol을 기준으로 1 내지 5 mol, 바람직하게는 1 내지 2 mol의 양으로 사용될 수 있다.
반응은 일반적으로 -78℃ 내지 환류 온도의 온도 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위 내에서 일어난다.
반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 bar의 범위) 하에, 일반적으로는 대기압 하에 일어날 수 있다.
에폭시드의 제조, 및 임의로 수행되는 술폰, 술폭시드 또는 N-옥시드로의 산화 둘 다에 적합한 선택적 산화제는 예를 들어 m-클로로퍼벤조산 (MCPBA), 나트륨 메타퍼요오데이트, N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO), 모노퍼옥시프탈산 또는 오스뮴 테트록시드이다.
에폭시드를 제조하는데 사용되는 조건은 이러한 제조에 통상적인 조건이다.
적절한 경우에 수행되는 술폰, 술폭시드 또는 N-옥시드로의 산화 방법의 상세한 조건에 대해서는, 하기 문헌을 참조할 수 있다: [M.R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680] 및 WO 97/10223.
화학식 II, III, IV 및 VI의 화합물은 그 자체가 당업자에게 공지되어 있거나 또는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 옥사졸리디논의 경우에는 특히 5-(아미노메틸)-2-옥소옥사졸리딘이 필요하다 (WO-A-98/01446; WO-A-93/23384; WO-A-97/03072; [J.A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727]; [S.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673]; [W.A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673] 참조).
화학식 I의 화합물의 합성 방법은 WO-A-01/047919에 상세하게 기재되어 있다.
본 발명의 목적상, "염증성 장 질환 (IBD)"은 특히 중증 장애, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염 및 위장의 만성 염증성 질환을 포함한다.
본 발명의 목적상, "염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애"는 특히 주요 동맥 및 정맥 혈전색전증, 폐색전증 (PE), 심근경색 및 뇌졸중을 포함한다.
또한, 본 발명은 1종 이상의 선택적 인자 Xa 억제제를 1종 이상의 약리학상 허용되는 보조제 또는 부형제와 함께 포함하는 유효량의 약제 또는 선택적 인자 Xa 억제제를 사용하여 인간 또는 동물 신체의 위장의 염증성 상태, 예컨대 염증성 장 질환 (IBD) 및 셀리악병 및/또는 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 약리학상 허용되는 보조제 또는 부형제와 함께 포함하는 유효량의 약제 또는 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 사용하여 인간 또는 동물 신체의 위장의 염증성 상태, 예컨대 염증성 장 질환 (IBD) 및 셀리악병 및/또는 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 적어도 화합물 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 1종 이상의 약리학상 허용되는 보조제 또는 부형제와 함께 포함하는 유효량의 약제 또는 적어도 화합물 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 사용하여 인간 또는 동물 신체의 위장의 염증성 상태, 예컨대 염증성 장 질환 (IBD) 및 셀리악병 및/또는 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 약리학상 허용되는 보조제 또는 부형제와 함께 포함하는, 상기 언급된 적응증에 사용될 수 있는 약제 및 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 만성 기준으로 치료 유효량의 화학식 I의 1종 이상의 화합물, 예컨대 리바록사반을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 미세혈관계 및 거대혈관계에서 트롬빈의 형성을 방지하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 만성 기준으로 치료 유효량의 화학식 I의 1종 이상의 화합물, 예컨대 리바록사반을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 방법은 포유동물에서 일어나는 생존 개선 (상기 명시된 사례의 빈도가 인식되어 있는 관리 표준에 의해 확립된 빈도에 비해 감소함)을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 만성 기준으로 치료 유효량의 화학식 I의 1종 이상의 화합물, 예컨대 리바록사반을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 방법은 개체의 관리에 필요한 입원 수의 감소 (상기 명시된 사례의 빈도가 인식되어 있는 관리 표준에 의해 확립된 빈도에 비해 감소함)를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 만성 기준으로 치료 유효량의 화학식 I의 1종 이상의 화합물, 예컨대 리바록사반을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 방법은 포유동물에서 관리 표준 기준의 현행 지침을 대표하는 다른 항응고 및 항혈소판 요법에 대한 대체 요법을 제공한다. 포유동물에서 관찰되는 사례의 빈도는 인식되어 있는 관리 표준 (대체될 것임)에 의해 확립된 빈도와 동일하거나 또는 그에 비해 감소한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한
A) 화학식 I의 화합물과 함께
B) 다른 제약 약물, 특히 항설사제, 항콜린제, 항설사제와 진경제의 조합물, 통증 완화제, 항우울제, 비스테로이드성 항염증 약물, 5-아미노살리실산 (5-ASA)을 함유하는 작용제, 경구 코르티코스테로이드, 면역조절 약물, 항생제 및/또는 항-종양 괴사 인자 항체
의 조합물에 관한 것이다.
본원의 문맥에서 "조합물"은 동일한 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 사용되는 경우, 모든 성분 (소위 고정-용량 조합물)을 포함하는 제약 제제, 및 모든 성분이 서로 별개로 유지되는 조합물 팩키지, 뿐만 아니라 동시에 투여되거나 일시적인 시간차를 두고 투여되는 성분이다. 또한, 2종 이상의 약물을 함께 조합하는 것 (각각 2중 또는 다중 조합물임)이 가능하다.
조합물의 개별 약물은 문헌에 공지되어 있으며 대부분 시판된다.
항설사제는 예를 들어 로페라미드 및 디페녹실레이트이다.
항콜린제는 예를 들어 벨라도나 팅크, 클리디니움, 프로판텔린 브로마이드, 및 디시클로민 히드로클로라이드이다.
항설사제와 진경제의 조합 치료제는 예를 들어 분말 아편 및 벨라도나이다.
통증 완화제 또는 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)은 예를 들어 살리실레이트, 예를 들어 아세틸살리실산 (아스피린), 베노릴레이트 (benorylate/benorilate), 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살, 에텐자미드, 파이슬라민, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 살리실 살리실레이트 또는 살리실라미드; 아릴알칸산, 예를 들어 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 브롬페낙, 에토돌락, 인도메타신, 나부메톤, 옥사메타신, 프로글루메타신, 술린닥 또는 톨메틴; 2-아릴프로피온산, 예를 들어 이부프로펜, 알미노프로펜, 카르프로펜, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 수프로펜 또난 티아프로펜산; N-아릴안트라닐산 (페남산), 예를 들어 메페남산, 플루페남산, 메클로페남산 또는 톨페남산; 피라졸리딘 유도체, 예를 들어 페닐부타존, 암피론, 아자프로파존, 클로페존, 케부존, 메타미졸, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페나존, 페닐부타존 또는 술핀피라존; 옥시캄, 예를 들어 피록시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄 또는 테녹시캄 및 COX-2-억제제, 예를 들어 셀레콕시브이다.
항우울제는 예를 들어 미르타자핀, 부프로피온, 파록세틴, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 또는 선택적 노르에피네프린 세로토닌 재흡수 억제제이다.
5-아미노살리실산 (5-ASA)을 함유하는 작용제는 예를 들어 술파살라진, 올살라진 및 발살라지드, 아사콜 및 펜타사이다.
경구 코르티코스테로이드는 예를 들어 프레드니손이다.
면역조절 약물은 예를 들어 아자티오프린 및 6-머캅토퓨린 (6-MP), 시클로스포린 및 메토트렉세이트이다.
항생제는 예를 들어 아미노글리코시드, 예를 들어 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신 또는 파로모마이신; 안사마이신, 예를 들어 겔다나마이신 또는 헤르비마이신; 카르바세펨, 예를 들어 로라카르베프; 카르바페넴, 예를 들어 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴; 세팔로스포린 (제1 세대), 예를 들어 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴 (cefalotin/cefalothin), 세팔렉신; 세팔로스포린 (제2 세대), 예를 들어 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질 또는 세푸록심; 세팔로스포린 (제3 세대), 예를 들어 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심 또는 세프트리악손; 세팔로스포린 (제4 세대), 예를 들어 세페핌; 세팔로스포린 (제5 세대), 예를 들어 세프토비프롤; 글리코펩티드, 예를 들어 테이코플라닌 또는 반코마이신; 마크롤리드, 예를 들어 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신 또는 스펙티노마이신; 모노박탐, 예를 들어 아즈트레오남; 페니실린, 예를 들어 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린, 피페라실린 또는 티카르실린; 폴리펩티드, 예를 들어 바시트라신, 콜리스틴 또는 폴리믹신 B; 퀴놀론, 예를 들어 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신 또는 트로바플록사신; 술폰아미드, 예를 들어 마페니드, 프론토실 (알카익), 술파세타미드, 술파메티졸, 술파닐리미드 (알카익), 술파살라진, 술피속사졸, 트리메토프림 또는 트리메토프림-술파메톡사졸 (코-트리목사졸) (TMP-SMX); 테트라사이클린, 예를 들어 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린 또는 테트라사이클린; 다른 항생제, 예를 들어 아르스페나민, 클로람페니콜, 클린다마이신, 린코마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시드산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 라인졸리드, 메트로니다졸, 무피로신, 니트로푸란토인, 플라텐시마이신, 피라지나미드, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 리팜핀, 리팜피신 또는 티니다졸이다.
항-종양 괴사 인자 항체는 예를 들어 인플릭시맙이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 불활성, 비독성 및 제약상 적절한 보조제와 함께 포함하는 약물, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 상기 언급된 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 사용되는, 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 상기 언급된 조합 약물과 함께 포함하는 약물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 화합물은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해 또는 임플란트나 스텐트로서 투여될 수 있다.
이러한 투여 경로의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 당업계의 상태에 따라 기능하고, 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정질 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (코팅되지 않은 정제 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절하는 위액-내성 또는 지연 용해 또는 불용성 코팅을 갖는 정제), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼제, 필름/동결건조제, 캡슐제 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 당의정, 과립제, 펠렛제, 산제, 유화액제, 현탁액제, 에어로졸제 또는 용액제가 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 수행될 수도 있고 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 투여), 또는 흡수를 포함하여 수행될 수도 있다 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 투여). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액제, 현탁액제, 유화액제, 동결건조제 또는 멸균 산제 형태의 주사 및 주입 제제를 포함한다.
다른 투여 경로의 경우, 예를 들어 흡입 제제 (분말 흡입제 및 연무제 포함), 점비제, 용액제 또는 분무제, 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 정제, 필름/웨이퍼제 또는 캡슐제, 좌제, 경구 또는 안과용 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액제 (로션제, 진탕성 혼합물), 친지성 현탁액제, 연고제, 크림제, 경피 치료 시스템 (예를 들어 플래스터), 밀크제, 페이스트, 발포제, 살포용 산제, 임플란트 또는 스텐트가 적합하다.
경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 기재된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성, 비-독성의 제약상 적합한 첨가제와 혼합하여 공지된 방식 그 자체로 수행될 수 있다. 이들 첨가제에는 담체 (예를 들어 미결정질 셀룰로스, 락토스 또는 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 나트륨 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 아스코르브산과 같은 항산화제), 착색제 (예를 들어 산화철과 같은 무기 안료) 및 향 또는 냄새 중화제 (corrector)가 포함된다.
일반적으로, 비경구 투여시에 유효한 결과를 얻기 위해서는, 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 30 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 1 mg의 양으로 투여하는 것이 유리하다고 밝혀졌다. 경구 투여시, 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 30 mg, 매우 특히 바람직하게는 1 내지 30 mg이다.
그럼에도 불구하고, 때로는 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개체 반응, 제제의 성질 및 투여가 실시되는 시간 또는 간격에 따라 상기 양에서 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에서는 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있지만, 다른 경우에서는 상기 언급된 상한값을 초과해야 한다. 더 많은 양을 투여하는 경우에는 이들을 하루에 걸쳐서 여러 개별 투여량으로 나누는 것이 적당할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만, 이들 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것을 의미하지 않는다.
달리 기재하지 않는한, 하기하는 시험 및 실시예에서의 백분율(％)은 중량％이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대해 기록된 용매비, 희석비 및 농도는 각각 부피 기준이다.
실시예
A. 제조예
출발 물질
출발 물질의 합성은 WO-A-01/047919에 상세하게 기재되어 있다.
합성예
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
합성예의 합성은 WO-A-01/047919에 상세하게 기재되어 있다.
B. 생리학적 활성의 평가
1. 화학식 I의 화합물의 생리학적 활성
화학식 I의 화합물은 특히 응고 인자 Xa의 선택적 억제제로서 작용하며, 다른 세린 프로테아제, 예컨대 플라스민 또는 트립신을 억제하지 않거나 또는 현저히 더 높은 농도에서만 억제한다.
응고 인자 Xa의 억제제는, 인자 Xa 억제에 대한 IC50 값이 다른 세린 프로테아제, 특히 플라스민 및 트립신 억제에 대한 IC50 값보다 100배, 바람직하게는 500배, 특히 1000배 더 작은 경우에 "선택적"이라 지칭되며, 선택도에 대한 시험 방법과 관련하여 하기 기재된 실시예 A.a.1) 및 실시예 A.a.2)의 시험 방법을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 특히 유리한 생물학적 성질은 하기 방법으로 확인할 수 있다.
a) 시험 기재 ( 시험관내 )
a.1) 인자 Xa 억제의 측정
인간 인자 Xa (FXa)의 효소 활성은 FXa-특이적 발색성 기질의 전환을 통해 측정한다. 이 경우에, 인자 Xa는 발색성 기질로부터 p-니트로아닐린을 제거한다. 측정은 마이크로티터 플레이트에서 다음과 같이 수행한다.
시험 물질을 DMSO 중에 다양한 농도로 용해시키고, 인간 FXa (50 mmol/l 트리스 완충액 [C,C,C-트리스(히드록시메틸)-아미노메탄], 150 mmol/l NaCl, 0.1％ BSA (소 혈청 알부민) 중에 0.5 nmol/l로 용해시킴, pH = 8.3)와 함께 25℃에서 10분 동안 인큐베이션한다. 순수한 DMSO는 대조군으로 사용한다. 이어서, 발색성 기질 (펜타팜 (Pentapharm)의 페파크롬 (Pefachrome)® FXa 150 μmol/l)을 첨가한다. 25℃에서 20분 동안 인큐베이션한 후에 405 nm에서의 흡광도 (extinction)를 측정한다. 시험 물질이 함유된 시험 혼합물의 흡광도를 시험 물질이 없는 대조군 혼합물과 비교하고, 그로부터 IC50 값을 계산한다.
a.2) 선택도 측정
선택적 FXa 억제는 시험 물질에 의한 다른 인간 세린 프로테아제, 예컨대 트립신, 플라스민의 억제를 조사하여 입증한다. 트립신 (500 mU/ml) 및 플라스민 (3.2 nmol/l)의 효소 활성은, 이들 효소를 트리스 완충액 (100 mmol/l, 20 mmol/l CaCl2, pH = 8.0) 중에 용해시키고 시험 물질 또는 용매와 함께 10분 동안 인큐베이션하여 측정한다. 이어서, 적절한 특이적 발색성 기질 (베링거 만하임 (Boehringer Mannheim)의 크로모짐 트립신 (Chromozym Trypsin)® 및 베링거 만하임의 크로모짐 플라스민 (Chromozym Plasmin)®)을 첨가하여 효소 반응을 시작하고, 20분 후에 405 nm에서의 흡광도를 측정한다. 모든 측정은 37℃에서 수행한다. 시험 물질이 함유된 시험 혼합물의 흡광도를 시험 물질이 없는 대조군 샘플과 비교하고, 그로부터 IC50 값을 계산한다.
a.3) 항응고 효과의 측정
시험 물질의 항응고 효과를 인간 혈장에서 시험관내 측정한다. 이러한 목적을 위해서, 인간 혈액을 0.11 몰의 시트르산나트륨 용액 중에 시트르산나트륨/혈액 혼합비 1/9로 수집한다. 수집 후에 혈액을 철저하게 혼합하고, 약 2000 g에서 10분 동안 원심분리한다. 상등액을 피펫으로 제거한다. 프로트롬빈 시간 (PT, 동의어: 퀵 시험 (Quick's test))을 다양한 농도의 시험 물질 또는 적절한 용매의 존재 하에 시판용 시험 키트 (베링거 만하임의 네오플라스틴 (Neoplastin)®)를 사용하여 측정한다. 시험 화합물을 혈장과 함께 37℃에서 10분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 트롬보플라스틴을 첨가하여 응고를 유도하고, 응고 개시 시간을 측정한다. 프로트롬빈 시간을 두배로 하는 시험 물질의 농도를 찾아낸다.
b) 항혈전증 효과의 측정 ( 생체내 )
b.1) 동정맥 단락 모델 ( 래트 )
200 내지 250 g 체중의 단식시킨 수컷 래트 (품종: HSD CPB:WU)를 롬푼/케타베트 (Rompun/Ketavet) 용액 (12 mg/kg/50 mg/kg)으로 마취시킨다. 문헌 [Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214]에 기재된 바를 기초로 한 방법에 의해 동정맥 단락에서 혈전 형성을 유도한다. 이러한 목적을 위해서, 좌측 경정맥 및 우측 경동맥을 노출시킨다. 10 cm 길이의 폴리에틸렌 튜브 (PE 60)를 사용하여 2개의 혈관 사이에 체외 단락을 형성시킨다. 상기 폴리에틸렌 튜브를 중앙에서 추가 3 cm 길이의 폴리에틸렌 튜브 (PE 160) (거친 나일론 실 함유)로 매듭지어 고착시킴으로써 혈전형성 표면을 생성하는 루프를 형성시킨다. 체외 순환을 15분 동안 유지시킨다. 이어서, 상기 단락을 제거하고, 혈전이 생긴 나일론 실을 즉시 칭량한다. 나일론 실의 블랭크 중량은 실험 시작 전에 알아 둔다. 의식이 있는 동물에게 시험 물질을 꼬리 정맥을 통해 정맥내 투여하거나 가바즈 (gavage)로 경구 투여한 후에 체외 순환을 셋업한다.
b.2) 마우스 및 래트에서 합텐 -유도된 염증성 장 질환의 모델
마우스 또는 래트를 에탄올 중 디니트로벤젠 술폰산 (DNBS), 예를 들어 DNBS 30 mg을 함유하는 50％ 에탄올 0.25 ml의 직장내 투여에 의해 처리한다 [Dotan, Alimen Pharmacol Ther 2001, 15, 1687-1697]. 모델의 변형으로, 마우스 또는 래트에서, "장벽 차단제"로서의 50％ 에탄올 0.25 ml 중 합텐 2,4,6-트리니트로벤젠술폰산 (5-30 mg)의 투여는 용량-의존성 대장 궤양 및 염증을 생성한다 [Morris, Gastroenterology 1989, 96, 795-803]. 또한, 문헌 [Neurath, J Exp Med. 1995, 182(5), 1281-90]; [Dohi, J Exp Med. 1999, 189(8), 1169-80]; [Dohi, Gastroenterology 2000, 119(3), 724-33]; [Heller, Immunity 2002, 17(5), 629-38] 및 [Nieuwenhuis, Proc Natl Acad Sci U S A. 2002, 99(26), 16951-6]에 유사한 방법이 사용될 수 있다. 추가의 모델에서, 마우스 또는 래트를 합텐 옥사졸론으로 처리하여 대장 염증을 유도한다 [Kojima, J Pharmacol Sci 2004, 96, 307-313]; [Ekstroem, Scand J Gastroenterol 1998, 33, 174-179]; [Boivirant, J Exp Med 1998, 188, 1929-1939].
b.3) 마우스 및 래트에서 요오도아세트아미드 ( IA )-유도된 염증성 장 질환의 모델
마우스 또는 래트를 요오도아세트아미드 (IA)의 직장내 투여로, 예를 들어 래트에 0.1 ml IA 3％로 처리한다 [Dotan, Alimen Pharmacol Ther 2001, 15, 1687-1697]; [Rachmilewitz, Gastroenterology 1995, 109, 98-106]; [Reifen J, Gastroenterol 2004, 39, 514-9].
b.4) 마우스 및 래트에서 덱스트란 술페이트 나트륨 ( DSS )-유도된 염증성 장 질환의 모델
마우스 또는 래트를 음료수 중 덱스트란 술페이트 나트륨 (DSS) 중합체로 수일 동안 처리하여 급성 또는 만성 대장염을 유도한다 [Okayasu, Gastroenterology 1990, 98(3), 694-702]; [Mahler, Am J Physiol. 1998, 274(3 Pt 1), G544-51].
b.5) 마우스 및 래트에서 염증성 장 질환의 유전적 모델
인간 HLA-B27 및 β2-마이크로글로불린에 대한 트랜스제닉 래트는 자발적 염증성 장 질환을 발달시킨다 [Sartor, Int Rev Immunol 2000, 19, 39-50]. SAMP1/Yit 품종의 마우스 [Kosiewicz, J Clin Invest 2001, 107, 695-702], 뿐만 아니라 예를 들어 IL-10 [Kuhn, Cell 1993, 75, 263-274] 또는 mdr1a [Panwala, J Immunol 1998, 161, 5733-5744]가 결핍되도록 유전적으로 조작된 마우스도 또한 위장의 자발적 염증성 병변을 발달시킨다.
C. 제약 조성물의 실제 실시예
본 발명에 따른 화합물을 하기와 같은 제약 제제로 전환시킬 수 있다.
정제 :
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 mg, 락토스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (독일 루드빅샤펜 소재의 바스프사 (BASF Co.)) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5％ 용액 (w/w)으로 과립화한다. 과립을 건조시킨 후 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 통상의 정제 프레스로 압착시킨다 (정제의 포맷에 대하여는 상기 참조). 지침에 따라, 15 kN의 압착력을 압착에 사용한다.
경구 투여할 수 있는 현탁액제 :
조성:
본 발명에 따른 화합물 1000 mg, 에탄올 (96％) 1000 mg, 로디겔 (Rhodigel)® (미국 펜실베니아주 소재의 FMC사의 크산탄 고무) 400 mg 및 물 99 g.
경구 현탁액 10 ml는 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 이 현탁액에 본 발명에 따른 화합물을 첨가한다. 교반하면서 물을 첨가한다. 혼합물을 로디겔의 팽윤 완료시까지 약 6시간 동안 교반한다.
경구 투여할 수 있는 용액제 :
조성:
본 발명에 따른 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 용액 20 g은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜과 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시킨다. 본 발명에 따른 화합물이 완전하게 용해될 때까지 교반 공정을 계속한다.
정맥내 용액제 :
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 상용성인 용매 (예를 들어 등장성 염화나트륨 용액, 5％ 글루코스 용액 및/또는 30％ PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시킨다. 용액을 멸균-여과하고, 멸균된 발열원-무함유 주사 용기에 충전한다.

Claims (7)

  1. 위장의 염증성 상태, 예컨대 염증성 장 질환 (IBD) 및 셀리악병 (celiac disease) 및/또는 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 또는 제약 조성물의 제조에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물의 용도.
    <화학식 I>
    Figure pct00012

    식 중,
    R1은 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸 군으로부터의 라디칼에 의해 위치 5에서 치환된 2-티오펜이고,
    R2는 D-A-이며,
    여기서 라디칼 "A"는 페닐렌이고,
    상기 정의된 기 "A"는 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 시아노 군으로부터의 라디칼에 의해, 옥사졸리디논에의 연결에 대한 메타 위치에서 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있고,
    라디칼 "D"는, 질소 원자를 통해 "A"에 연결되며 연결된 질소 원자에 바로 근접하게 카르보닐기를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클 (여기서 고리 탄소원은 S, N 및 O 계열로부터의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있음)이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물인 것을 특징으로 하는 용도.
    Figure pct00013
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염증성 장 질환 (IBD)이 크론병, 궤양성 대장염 및/또는 위장의 만성 염증성 질환인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애가 주요 동맥 및 정맥 혈전색전증, 폐색전증 (PE), 심근경색 및/또는 뇌졸중인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 용도.
  5. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 약리학상 허용되는 보조제 또는 부형제와 함께 포함하는 유효량의 약제 또는 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 사용하여 인간 또는 동물 신체의 위장의 염증성 상태, 예컨대 염증성 장 질환 (IBD) 및 셀리악병 및/또는 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 염증성 장 질환 (IBD)이 크론병, 궤양성 대장염 및/또는 위장의 만성 염증성 질환인 것을 특징으로 하는, 위장의 염증성 상태, 예컨대 염증성 장 질환 (IBD) 및 셀리악병 및/또는 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애가 주요 동맥 및 정맥 혈전색전증, 폐색전증 (PE), 심근경색 및/또는 뇌졸중인 것을 특징으로 하는, 위장의 염증성 상태, 예컨대 염증성 장 질환 (IBD) 및 셀리악병 및/또는 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 셀리악병과 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
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