JP2010524871A

JP2010524871A - 肺高血圧の処置および予防のためのオキサゾリジノン類

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Publication number: JP2010524871A
Application number: JP2010503384A
Authority: JP
Inventors: ジョルジュ・ヴォン・ドゥジェンフェル; マルティナ・クライン; エリーザベト・ペルツボルン; ヨアヒム・ヒュッター; ゲリット・ヴァイマン
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2007-04-20
Filing date: 2008-04-10
Publication date: 2010-07-22
Also published as: MX2009010861A; EP2148672A1; AU2008241097A1; WO2008128653A1; CA2684356A1; IL201389A0; DE102007018662A1; KR20100015675A; US20100144728A1; RU2009142559A; CN101711155A; BRPI0810092A2

Abstract

本発明は、肺高血圧の処置および／または予防のための、Ｘａ因子阻害剤、特に式（Ｉ）のオキサゾリジノン類の使用、並びに、肺高血圧の処置および／または予防用の医薬の製造のためのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、肺高血圧の処置および／または予防のための、選択的Ｘａ因子阻害剤、特に式（Ｉ）のオキサゾリジノン類の使用、並びに、肺高血圧の処置および／または予防用の医薬の製造のためのそれらの使用に関する。

式（Ｉ）のオキサゾリジノン類は、ＷＯ０１／０４７９１９に開示されており、特に、凝血Ｘａ因子の選択的阻害剤として、そして、抗凝血剤として作用する。

式（Ｉ）のオキサゾリジノン類は、選択的Ｘａ因子阻害剤であり、特異的にＦＸａのみを阻害する。多数の動物モデル（U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, RM. Scarborough, C K. Marlowe, PW. Wong, P. Hua Lin, SJ. Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in models of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59; A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1007; K. Tsong Tan, A. Makin, G. YH Lip, Factor X inhibitors, Exp. Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799; J. Ruef, HA. Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781; MM. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, V267; ML. Quan, JM. Smallheer, The race to an orally active Factor Xa inhibitor, Recent advances, J. Current Opinion in Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469 参照）において、そして、患者への臨床試験（The Ephesus Study, Blood 2000, 96, 490a; The Penthifra Study, Blood 2000, 96, 490a; The Pentamaks Study, Blood 2000, 96, 490a-491a; The Pentathlon 2000 Study, Blood 2000, 96, 491a）において、Ｘａ因子阻害剤の抗血栓効果を立証することが可能であった。従って、Ｘａ因子阻害剤は、好ましくは、血栓塞栓性障害の予防および／または処置用の医薬において用いることができる。選択的ＦＸａ阻害剤は、幅広い治療域を示す。多数の動物実験的研究において、ＦＸａ阻害剤が血栓症のモデルで出血時間の延長作用を伴わず、または、わずかに伴うのみで、抗血栓作用を示すことを示すことができた（RJ Leadly, Coagulationfactor Xa inhibition: biological background and rationale, Curr Top Med Chem 2001; 1, 151-159 参照）。従って、選択的ＦＸａ阻害剤を用いる抗血栓のために、個別の投与量は不要である。

肺高血圧 (Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice 2003) は、様々な原因のある、処置しなければ死に至る進行性肺障害である。それは、右心の過負荷を伴い、右心不全はポンプの不全に進行し、それは死をもたらし得る。定義によると、慢性肺高血圧では、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）は、安静時に＞２５ｍｍＨｇ、または、労作中に＞３０ｍｍＨｇである（正常値＜２０ｍｍＨｇ）。肺高血圧の病態生理は、多くの場合、肺血管の血栓症も含む。肺動脈高血圧は、内膜および中膜（血管壁の内側および中間の層）の増大および血栓症を伴うことがあり、ゆっくりとした筋肉の結合組織への変換が続く。この増大する肺循環の閉塞は、右心に進行性ストレスをもたらし、それは、右心による拍出の減少を導き、そして、最終的には右心不全に終わる。

同定可能な原因がなく起こる、いわゆる原発性肺高血圧（ＰＡＨ）は、百万人当たり１−２人の罹患率の極めて稀少な障害である（G.E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349）。患者の平均年齢は、３６歳と推定され、患者の１０％のみが６０歳を超えていた。明確に、男性よりも女性の方が多く罹患する。肺高血圧の二次的形態は、それらの根底にある原因の多様さと一致して、異なる経過を示すが、全症例で死亡率が高い重篤な障害である。

ビタミンＫアンタゴニスト（ワルファリン）による抗凝血が、原発性肺高血圧に推奨されている（American College of Chest Physicians）。ワルファリンによる慢性的処置は、他の二次的形態の肺高血圧のためにも、多くの場合で実施される。この治療の利点は、今日まで適切な（前向き無作為化かつ二重盲検）臨床試験で調査されていないが、小規模な観察的研究は、ワルファリンを摂取する患者について、抗凝血剤を受容しない患者と比較して、顕著な生存の優位性を示している。ヘパリン類は、原発性肺動脈高血圧の動物実験モデルで、この障害の標準的モデルであるラットにおけるモノクロタリン（ＭＣＴ）の注射により研究されたが、正の作用は示さない。

肺高血圧の治療におけるあらゆる進歩にも拘わらず、依然としてこの深刻な障害の治癒の見通しはない。しかしながら、市場で入手できる肺高血圧用の特定の治療薬（例えば、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤）は、生活の質、運動耐容能および患者の予後を改善できる。しかしながら、これらの医薬の有用性は、いくつかの場合では深刻な副作用および／または複雑な投与形態により制限されている。特定の療法により患者の臨床的状況が改善または安定化され得る期間は、限られている。最終的に、治療は拡大し、かくして、複数の医薬が同時に与えられなければならない併用療法が適用される。新しい併用療法は、肺動脈高血圧の処置のために最も将来有望な治療選択肢の一つである（Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302)。それらのための新規治療剤の開発において、既知のものと併用可能であること、および、代謝に関する問題を発生させないこと、例えば、Ｐ４５０ＣＹＰ酵素を、非常に小規模にのみ阻害するか、または全く阻害しないことが、ますます重要である（ボセンタンおよびワルファリンを用いる併用療法に伴う医薬の相互作用を比較せよ）。

ＷＯ２００６／０４５７５６は、肺高血圧の処置のためのジピリダモールとリバロキサバンの組合せに言及しているが、何の知見にも言及していない。しかしながら、ジピリダモールは、例えば、低血圧、心停止、不整脈、アレルギー反応／気管支喘息の悪化（過敏症の場合、タートラジンに対するもの）、気管支喘息、肝臓の酵素の上昇および肝不全などの多数の副作用を有する。加えて、ジピリダモールは、血小板凝集阻害剤（例えば、アスピリン）または抗凝血剤（例えば、ワルファリン）などの他の医薬との相互作用を示す。

従って、治療が、例えば、右室圧、肺動脈圧、運動耐容能および混合静脈血酸素飽和度などの関連パラメーターの正常化または顕著な改善を導き、処置の顕著な単純化をもたらし、耐容性を改善し、副作用の回避によりリスクを低減し、より多数の患者に使用でき、他の薬物との相互作用を低減するように、肺高血圧の治療に用いることができる化合物を見出すことが望ましい。

この度、驚くべきことに、選択的Ｘａ因子阻害剤、特に式（Ｉ）のオキサゾリジノン類が、肺高血圧、特に肺動脈高血圧の処置および予防に適することが見出された。
本発明は、肺高血圧、特に肺動脈高血圧の処置および／または予防用の医薬の製造のための、選択的Ｘａ因子阻害剤の使用に関する。

本発明は、特に、肺高血圧の処置および／または予防用の医薬の製造のための、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、塩素、臭素、メチルおよびトリフルオロメチルの群から選択されるラジカルにより５位で置換されている２−チオフェンであり、
Ｒ^２は、Ｄ−Ａ−である
｛ここで、ラジカル「Ａ」はフェニレンであり
（ここで、基「Ａ」は、必要に応じて、オキサゾリジノンへの結合に対してメタ位で、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルおよびシアノの群から選択される１個または２個のラジカルにより置換されていてもよい）、
そして、ラジカル「Ｄ」は、窒素原子を介して「Ａ」に結合しており、結合している窒素原子に隣接してカルボニル基を有し、１個の環内炭素員が、Ｓ、ＮおよびＯの群からのヘテロ原子により置き換えられていてもよい、飽和の５員または６員の複素環である｝］
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用に関する。

これに関して、ことさら特に好ましいのは、肺高血圧の処置および／または予防用の医薬の製造のための、次の式

を有する化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（実施例１）並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用である。

オキサゾリジノンは、元々、本質的に抗生物質としてのみ記載され、少数の場合でＭＡＯ阻害剤およびフィブリノーゲンアンタゴニストとして記載され（総説：Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625）、小さい５−［アシルアミノメチル］基（好ましくは５−［アセチルアミノメチル］）が明らかに抗菌効果に必須である。

一置換または多置換フェニルラジカルがオキサゾリジノン環のＮ原子に結合していてもよく、非置換Ｎ−メチル−２−チオフェンカルボキサミド残基をオキサゾリジノン環の５位に有していてもよい置換アリール−およびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類、および、抗菌活性を有する物質としてのそれらの使用は、米国特許ＵＳ５９２９２４８、ＵＳ５８０１２４６、ＵＳ５７５６７３２、ＵＳ５６５４４３５、ＵＳ５６５４４２８およびＵＳ５５６５５７１に開示されている。

加えて、ベンズアミジンを含有するオキサゾリジノン類は、Ｘａ因子阻害剤およびフィブリノーゲンアンタゴニスト類の合成の合成中間体として知られている（ＷＯ９９／３１０９２、ＥＰ０６２３６１５）。

本発明に従い使用できる化合物（以後本発明の化合物とも呼ばれる）は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。

本発明の化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。
本発明の化合物が互変異性体で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性体の使用を包含する。

本発明に関して、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。

本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。

本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は、水和物である。

加えて、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグの使用も包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば、代謝または加水分解により）本発明の化合物に変換される化合物を包含する。

本発明に関して、置換基は、断りのない限り、以下の意味を有する：
窒素原子を介して結合しており、結合している窒素原子に隣接してカルボニル基を有し、１個の環内炭素員が、Ｓ、ＮおよびＯの群からのヘテロ原子により置き換えられていてもよい、飽和の５員または６員の複素環は、例えば、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−オキソモルホリン−１−イル、３−オキソチオモルホリン−４−イル、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−１−イル、２−オキソ−１,３−オキサジナン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イルおよび２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イルである。

図面の説明：
図１：最大右室圧図２：最大右室圧図３：右室肥大図４：右室肥大図５：右室拡張末期圧（ＲＶＥＤＰ）図６：右室拡張末期圧（ＲＶＥＤＰ）

式（Ｉ）の化合物は、以下のいずれかにより製造できる。
［Ａ］一般式

（式中、Ｒ^２は上記の意味を有する）
の化合物を、一般式

（式中、Ｒ^１は上記の意味を有する）
のカルボン酸と、または、対応するハロゲン化カルボニル、好ましくは塩化カルボニルと、または、上記で定義される一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸の対応する対称または混合カルボン酸無水物と、
不活性溶媒中、必要に応じて活性化剤またはカップリング剤および／または塩基の存在下で反応させる、
または、

［Ｂ］一般式

（式中、Ｒ^１は上記の意味を有する）
の化合物を、適する選択的酸化剤を用いて、不活性溶媒中、一般式

（式中、Ｒ^１は上記の意味を有する）
の対応するエポキシドに変換し、
そして、一般式

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記の意味を有する）
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、必要に応じて触媒の存在下、一般式
Ｒ^２−ＮＨ_２（ＶＩ）
（式中、Ｒ^２は上記の意味を有する）
のアミンとの反応により製造し、そして、
続いて、不活性溶媒中、ホスゲンまたはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲン等価物の存在下で環化し、一般式（Ｉ）の化合物を得る。

上記の方法に適する溶媒は、この場合、反応条件下で不活性である有機溶媒である。これらには、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエチレンまたはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン、ヘキサメチルリン酸トリアミドまたは水が含まれる。上述の溶媒の溶媒混合物を用いることも同様に可能である。

上記の方法に適する活性化剤またはカップリング剤は、この場合、この目的で通常使用される物質、例えば、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・Ｈ_２Ｏなどである。

適する塩基は、通常の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム、または、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたはカリウム、または、ナトリウムまたはカリウムメタラートまたはナトリウムまたはカリウムエタノラートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または、アミド類、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、または、アミン類、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはピリジンが含まれる。

塩基は、この場合、一般式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし５ｍｏｌ、好ましくは１ないし２ｍｏｌの量で用いることができる。

これらの反応は、一般的に、−７８℃ないし還流温度の温度範囲で、好ましくは０℃ないし還流温度の範囲で行う。
これらの反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲）で実施できる。それらは、一般的に、大気圧下で実施する。

エポキシドの製造および必要に応じて実施するスルホン、スルホキシドまたはＮ−オキシドへの酸化の両方に適する選択的酸化剤は、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、モノペルオキシフタル酸または四酸化オスミウムである。
エポキシド類は、この目的で常套の製造条件を用いることにより製造する。

必要に応じて実施するスルホン、スルホキシドまたはＮ−オキシドへの酸化の詳細な工程条件に関して、以下の文献：M.R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680 およびＷＯ９７／１０２２３を参照し得る。

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物は、当業者に知られているか、または、常套の方法により製造できる。オキサゾリジノン類には、特に、必要とされる５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン類には、ＷＯ９８／０１４４６；ＷＯ９３／２３３８４；ＷＯ９７／０３０７２；J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W. A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673 参照。
式（Ｉ）のオキサゾリジノン類の合成方法は、ＷＯ０１／０４７９１９に詳細に記載されている。

用語「肺高血圧」には、例えば世界保健機関（ＷＨＯ）により指定される、特定の形態の肺高血圧が含まれる（Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice 2003）。言及し得る例は、肺動脈高血圧、左心障害に関連する肺高血圧、肺疾患および／または低酸素症に関連する肺高血圧、および、慢性血栓塞栓症に起因する肺高血圧（ＣＴＥＰＨ）である。

「肺動脈高血圧」には、特発性肺動脈高血圧（ＩＰＡＨ、以前は原発性肺高血圧とも呼ばれた）、家族性肺動脈高血圧（ＦＰＡＨ）、並びに、膠原線維症（collagenoses）、先天性全身−肺シャント（congenital systemic-pulmonary shunts）、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染、特定の薬物および医薬の摂取に、他の障害（甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾摘出）に、肺静脈閉塞症および肺毛細血管腫症などの重大な静脈／毛細血管の関与のある障害に関連する、随伴性肺動脈高血圧（ＡＰＡＨ）、並びに、新生児の持続性肺高血圧が含まれる。

左心障害に関連する肺高血圧には、左心房または左心室の障害、および、僧帽弁または大動脈弁の欠陥が含まれる。

肺疾患および／または低酸素症に関連する肺高血圧には、慢性閉塞性肺障害、間質性肺疾患、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病および体質的異常が含まれる。

慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）に起因する肺高血圧には、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞および非血栓性肺塞栓症（腫瘍、寄生生物、異物）が含まれる。

本発明は、さらに、サルコイドーシス、組織球症Ｘおよびリンパ管腫（lymphangiomatosis）に関連する肺高血圧の処置および／または予防用の医薬の製造のための、選択的Ｘａ因子阻害剤の使用に関する。

本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。好ましく言及し得る組合せの有効成分の例は、以下のものである：
・脂質低下剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ−（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）リダクターゼ阻害剤；
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト；β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；利尿剤；カルシウムチャネル遮断剤；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の上昇をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を高める化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性型繊維素溶解阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）；
・抗凝血活性を有する物質（抗凝血剤）；
・血小板凝集を阻害する物質（血小板凝集阻害剤）；
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）；
・抗不整脈薬；
・キナーゼ阻害剤；
・可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および活性化剤；
・プロスタサイクリン類似体；
・エンドセリン受容体アンタゴニスト；
・並びに、ホスホジエステラーゼ阻害剤。

本発明は、さらに、有効量の少なくとも１種の選択的Ｘａ因子阻害剤または少なくとも１種の選択的Ｘａ因子阻害剤を含む医薬を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて投与することによる、ヒトおよび動物における肺高血圧の処置および／または予防方法に関する。

本発明は、さらに、有効量の少なくとも１種の本発明の化合物または少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて投与することによる、ヒトおよび動物における肺高血圧の処置および／または予防方法に関する。

本発明による使用に従って製造されるか、または、本発明に従って使用される医薬は、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む。

本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳経路で、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。

経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、または、遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。

非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。

他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側経路により投与される錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。

経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。

本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。

一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。

それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量投与の場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。

以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、断りの無い限り、各場合で体積に基づく。

実施例
Ａ. 製造例
出発化合物
出発化合物の合成は、ＷＯ０１／０４７９１９に詳細に記載されている。

例示的実施態様

例示的実施態様の合成は、ＷＯ０１／０４７９１９に記載されている。

Ｂ. 生理的活性の評価
式（Ｉ）の化合物は、特に凝血因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、プラスミンまたはトリプシンなどの他のセリンプロテアーゼを阻害しないか、または、顕著に高い濃度でのみ阻害する。

凝血因子Ｘａの阻害剤は、Ｘａ因子阻害のＩＣ_５０値が、他のセリンプロテアーゼ、特にプラスミンおよびトリプシンの阻害のＩＣ_５０値よりも、少なくとも１００倍小さいとき、「選択的」と呼ばれ、選択性の試験方法に関して、下記の実施例Ａ.ａ.１）およびＡ.ａ.２）の試験方法を参照する。

本発明に従い使用できる化合物の有利な薬理的特性は、以下の方法により確認できる。
ａ）試験の説明（インビトロ）
ａ.１）Ｘａ因子阻害の測定
ヒトＸａ因子（ＦＸａ）の酵素活性を、ＦＸａ特異的発色基質の変換により測定した。この場合、Ｘａ因子は、発色基質からｐ−ニトロアニリンを除去する。測定は、マイクロタイタープレートで以下の通りに実施した。

試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯに溶解し、ヒトＦＸａ（０.５ｎｍｏｌ／ｌ、５０ｍｍｏｌ／ｌトリスバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、１５０ｍｍｏｌ／ｌＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ｐＨ＝８.３に溶解）と、２５℃で１０分間インキュベートした。純粋なＤＭＳＯは対照として役立つ。次いで、発色基質（１５０μｍｏｌ／ｌ Pefachrome^{（登録商標）} FXa、Pentapharm より）を添加した。２５℃で２０分間のインキュベーションの後、４０５ｎｍの吸光度を測定した。試験物質を含む試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照混合物と比較し、そこからＩＣ_５０値を算出した。

ａ.２）選択性の測定
トリプシン、プラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの試験物質による阻害を調べることにより、選択的ＦＸａ阻害を立証した。トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３.２ｎｍｏｌ／ｌ）の酵素活性を、これらの酵素をトリスバッファー（１００ｍｍｏｌ／ｌ、２０ｍｍｏｌ／ｌＣａＣｌ_２、ｐＨ＝８.０）に溶解し、試験物質または溶媒と１０分間インキュベートすることにより測定した。次いで、適切な特異的発色基質（Chromozym Trypsin^{（登録商標）} および Chromozym Plasmin^{（登録商標）}; Roche Diagnostics より）の添加により酵素反応を開始し、２０分後に吸光度を４０５ｎｍで測定した。全ての測定は３７℃で実行した。試験物質を含む試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照サンプルと比較し、そこからＩＣ_５０値を算出した。

ａ.３）抗凝血作用の測定
試験物質の抗凝血作用をヒトおよびウサギの血漿においてインビトロで測定した。この目的で、０.１１モル濃度クエン酸ナトリウム溶液を、受容媒体として、クエン酸ナトリウム／血液の混合比１／９で使用して、血液を採取した。採取直後に血液を徹底的に混合し、約２５００ｇで１０分間遠心分離した。上清をピペットで取り出した。市販の試験キット（Neoplastin^{（登録商標）}、Boehringer Mannheim より、または、Hemoliance^{（登録商標）}RecombiPlastin、Instrumentation Laboratory より）を使用して、プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：クイック試験（Quick's test））を様々な濃度の試験物質または適する溶媒の存在下で測定した。試験化合物を血漿と３７℃で３分間インキュベートした。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝血を誘導し、凝血の開始時間を測定した。プロトロンビン時間の倍増をもたらす試験物質の濃度を見出した。

ｂ）抗血栓作用の測定（インビボ）
ｂ）動静脈シャントモデル（ラット）
絶食している体重２００−２５０ｇのオスのラット（系統：ＨＳＤＣＰＢ：ＷＵ）を、Rompun/Ketavet 溶液（１２ｍｇ／ｋｇ／５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 により記載されたものに基づく方法により、動静脈シャントで血栓形成を誘導した。この目的で、左頸静脈および右頸動脈を露出させた。各場合で長さ１０ｃｍのポリエチレンチューブ（ＰＥ６０）を２本の露出した血管に結びつけることにより、体外シャントを形成させた。血栓生成性表面をもたらすループを形成している粗いナイロン糸を含む長さ３ｃｍのポリエチレンチューブ（ＰＥ１６０）により、シャントを中央で閉じた。体外循環を１５分間維持した。次いでシャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸の重さを直ちに測定した。ナイロン糸の空重量は、実験開始前に見出しておいた。体外循環を設置する前に、試験物質を、尾静脈を介して静脈内に、または、胃管栄養により経口で、覚醒している動物に投与した。

ｃ）肺高血圧に対する効果の測定（インビボ）
ラットのモノクロタリンに誘導される肺高血圧は、広範に使用されている肺動脈高血圧の動物モデルである。ピロリジジンアルカロイドのモノクロタリンは、皮下注射後に肝臓で毒性のモノクロタリンピロールに代謝され、数日の内に肺循環において内皮損傷および凝血の活性化および血栓形成を導き、続いて、肺小動脈のリモデリングが起こる（中膜の肥厚、新規筋肉化（de-novo muscularization））。ラットにおいて４週間以内に顕著な肺高血圧を誘導するのに、１回の皮下注射で十分である。

オスの Sprague-Dawley ラットをこのモデルに使用する。０日目に、動物はモノクロタリン６０ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受ける。動物の処置は、モノクロタリン注射の前に始まり、少なくとも２８日間にわたって続く。試験の終了時に、動物は血行動態的調査を受け、動脈および中心静脈の酸素飽和度を測定する。血行動態的測定のために、まず、ラットをペントバルビタール６０ｍｇ／ｋｇで麻酔する。次いで、動物を気管切開し、人工呼吸器をつける（速度：呼気数６０／分；呼気・吸気比：５０：５０；呼気終末陽圧：１ｃｍＨ_２Ｏ；一回換気量：１０ｍｌ／体重ｋｇ；ＦＩＯ_２：０.５）。イソフルラン吸入麻酔により麻酔を維持する。Millar マイクロチップカテーテルを利用して、全身の血圧を左頸動脈で測定する。右室圧の測定のために、ポリエチレンカテーテルを、右頸静脈を通して右心室に進める。温度希釈により心拍出量を測定する。血行動態測定に続き、心臓を取り出し、中隔を含む左心室に対する右心室の比を決定する。

右心および肺循環の血行動態、並びに右心肥大における用量依存的改善が見られた：最大肺動脈圧（ＲＶＰｍａｘ）、右室収縮期（最大）圧、右室拡張末期圧（ＲＶＥＤＰ）、右室圧最大上昇速度（right ventricular maximum rate of pressure rise）（ｄｐ／ｄｔｍａｘ）、中隔を含む左心の重量に対する右心の重量（ＲＶ／（ＬＶ＋Ｓ））および全体的心拍出能（global cardiac pumping performance）（心拍出量（ＣＯ））。それとは対照的に、抗血栓性エノキサパリン（低分子量ヘパリン）は効果を示さず、ワルファリンは、有意に小さい効果を示すが、これは、出血性合併症の増大を伴って達成される。実施例１で処置された動物には、出血はない。対照的に、エノキサパリンまたはワルファリンで処置された動物の半数は、各場合で、致死的な結果または動物を安楽死させる必要性を伴って、出血性合併症を発症した。まとめると、実施例１は、エノキサパリンおよびワルファリンと比較して、より良好な活性およびより少ない副作用の両方を示す。

表１：

表２：

ｄ）低酸素症モデル
この実験を齧歯類、例えばラットまたはマウスで実施する。ラット（例えば、Sprague-Dawley；体重２００−２５０ｇ）またはマウス（例えば、C57/BL6N；体重１８−２０ｇ）を、制御された低酸素雰囲気（１０％酸素）で飼育する。対応する対照ラットまたはマウスを、正常酸素圧条件下で飼育する。少なくとも１４日間にわたる慢性低酸素は、ラットおよびマウスで、機能的および形態的に検出可能な肺高血圧の発症を導く（参考文献: Dumitrascu et al, Circulation 2006; Koulmann et al, Am J Respir Crit Care Med 2006; Earley et al, Am J Physiol 2002)。

動物の処置（胃管栄養により、または、試験物質を飼料または飲用水に添加することにより、または、浸透圧式ミニポンプを介して）は、制御された低酸素雰囲気での飼育の前または開始時に始め、少なくとも１４日間にわたって続く。

試験終了時に、動物はイソフルラン麻酔（１.６−２％体積／体積、５０％酸素）下で血行動態的調査を受ける（Powerlab Systems, Chart 5 Software, ADinstruments GmbH, Spechbach）。Millar マイクロチップカテーテル（ラットには Millar SPR-320 2F、マウスには SPR 671）を利用して、全身の血圧を左頸動脈で測定する。右室圧の測定のために、ポリエチレンカテーテル（ラット）または Millar カテーテル (マウス、Millar SPR 671) を、右頸静脈を通して右心室に進める。血行動態測定に続き、心臓を取り出し、右室肥大を測定するために、中隔を含む左心室に対する右心室の重量比を決定する。加えて、血漿バイオマーカーおよび血漿物質レベルを測定するために、血漿サンプルを得る。

Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、次の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇ、および、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％濃度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。

経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel^{（登録商標）} (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigel の膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。

経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。

ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に充填するのに使用する。

Claims

式

［式中、
Ｒ^１は、塩素、臭素、メチルおよびトリフルオロメチルの群から選択されるラジカルにより５位で置換されている２−チオフェンであり、
Ｒ^２は、Ｄ−Ａ−である
｛ここで、ラジカル「Ａ」はフェニレンであり
（ここで、基「Ａ」は、必要に応じて、オキサゾリジノンへの結合に対してメタ位で、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルおよびシアノの群から選択される１個または２個のラジカルにより置換されていてもよい）、
そして、ラジカル「Ｄ」は、窒素原子を介して「Ａ」に結合しており、結合している窒素原子に隣接してカルボニル基を有し、１個の環内炭素員が、Ｓ、ＮおよびＯの群からのヘテロ原子により置き換えられていてもよい、飽和の５員または６員の複素環である｝］
の化合物、または、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の１つの、肺高血圧の処置および／または予防用の医薬の製造のための使用。
式（Ｉ）の化合物が、式

の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、または、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の１つであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
肺動脈高血圧の処置および／または予防用の医薬の製造のための、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つの使用。
特発性肺動脈高血圧、家族性肺動脈高血圧（ＦＰＡＨ）、並びに、膠原線維症、先天性全身−肺シャント、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染、特定の薬物および医薬の摂取に、甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害および脾摘出などの他の障害に、または、肺静脈閉塞症および肺毛細血管腫症などの重大な静脈／毛細血管の関与のある障害に関連する、随伴性肺動脈高血圧（ＡＰＡＨ）、並びに、新生児の持続性肺高血圧の処置および／または予防用の医薬の製造のための、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の１つの使用。
慢性閉塞性肺障害、間質性肺疾患、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病および体質的異常に関連する肺高血圧の処置および／または予防用の医薬の製造のための、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つの使用。
有効量の少なくとも１種の請求項１または請求項２に記載の化合物、または、少なくとも１種の請求項１または請求項２に記載の化合物を含む医薬を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて投与することによる、ヒトおよび動物における肺高血圧の制御方法。