EP2148672A1 - Oxazolidinone zur behandlung und prophylaxe von pulmonaler hypertonie - Google Patents

Oxazolidinone zur behandlung und prophylaxe von pulmonaler hypertonie

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EP2148672A1
EP2148672A1 EP08735139A EP08735139A EP2148672A1 EP 2148672 A1 EP2148672 A1 EP 2148672A1 EP 08735139 A EP08735139 A EP 08735139A EP 08735139 A EP08735139 A EP 08735139A EP 2148672 A1 EP2148672 A1 EP 2148672A1
Authority
EP
European Patent Office
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pulmonary
salts
solvates
hypertension
compound
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP08735139A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Georges Von Degenfeld
Martina Klein
Elisabeth Perzborn
Joachim Hütter
Gerrit Weimann
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to the use of selective factor Xa inhibitors, in particular oxazolidinones of the formula (I), for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension.
  • Oxazolidinones of the formula (I) are known from WO 01/047919 and act in particular as selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa and as anticoagulants.
  • Oxazolidinones of formula (I) are selective factor Xa inhibitors and specifically inhibit only FXa.
  • An antithrombotic effect of factor Xa inhibitors has been demonstrated in numerous animal models (see U. Sinha, P. Ku, J. Malinowskd, B. Yan Zhu, RM Scarborough, K.K. Marlowe, PW, Wong, P. Hua Lin, SJ Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in the mode of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59, A. Betz, Recent Advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opinion. Ther.
  • factor Xa inhibitors can be preferably used in medicaments for the prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders.
  • Selective FXa inhibitors show a broad therapeutic window.
  • FXa inhibitors have an antithrombotic effect in thrombosis models without, or only slightly, prolonging bleeding time (see RJ Leadly, Coagulation Factor Xa inhibition: biological background and rational, Curr Top Med Chem 2001, 1 , 151-159). An individual dosage in anticoagulation with selective FXa inhibitors is therefore not necessary.
  • Pulmonary hypertension (Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice, 2003) is a progressive lung disease that may have multiple causes and lead to death if left untreated. This leads to an overload of the right heart withkherzinsuff ⁇ zienz up to the pump failure, which can lead to death.
  • Defintionsmother is at a pulmonary arterial hypertension (mPAP) of> 25 mmHg at rest or> 30 mmHg during exercise (normal value ⁇ 20 mmHg).
  • mPAP pulmonary arterial hypertension
  • the pathophysiology of pulmonary hypertension often includes thrombosis of the pulmonary vessels.
  • PAH primary pulmonary hypertension
  • New combination therapies are one of the most promising future treatment options for the treatment of pulmonary arterial hypertension (Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302).
  • P450 does not inhibit or inhibit CYP enzymes to a very limited extent (compare drug interactions in the combination therapy of bosentan and warfarin).
  • WO 2006/045756 mentions the combination of dipyridamole with rivaroxaban for the treatment of pulmonary hypertension, but without mentioning any findings.
  • dipyridamole has a variety of side effects, such as. Hypotension, cardiac arrest, cardiac arrhythmias, allergic reactions / aggravation of bronchial asthma (on tartrazine in hypersensitivity), bronchial asthma, hepatic enzyme elevation and liver failure.
  • dipyridamole shows interactions with other drugs such.
  • platelet aggregation inhibitors eg aspirin
  • anticoagulants eg warfarin
  • selective factor Xa inhibitors in particular oxazolidinones of the formula (I), are suitable for the treatment and prevention of pulmonary hypertension, in particular pulmonary arterial hypertension.
  • the present invention is the use of selective factor Xa inhibitors for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension, in particular pulmonary arterial hypertension.
  • the present invention particularly relates to the use of compounds of the formula (I)
  • R 1 is 2-thiophene which is substituted in the 5-position by a radical selected from the group consisting of chlorine, bromine, methyl and trifluoromethyl,
  • R 2 is DA-
  • radical "A” is phenylene
  • the group "A" in the meta position with respect to the linkage to the oxazolidinone may optionally be monosubstituted or disubstituted by a
  • Radical selected from the group of fluorine, chlorine, nitro, amino, trifluoromethyl, methyl and cyano
  • radical "D” represents a saturated 5- or 6-membered heterocycle which is linked to "A” via a nitrogen atom and which is in direct proximity to the linking one
  • Nitrogen atom has a carbonyl group and in which a ring carbon member may be replaced by a heteroatom from the series S, N and O,
  • Oxazolidinones were originally described essentially only as antibiotics, occasionally also as MAO inhibitors and fibrinogen antagonists (review: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), a small 5- [acyl-aminomethyl] group (preferably 5- [acetylaminomethyl]) appears to be essential for antibacterial activity.
  • Substituted aryl and heteroarylphenyloxazolidinones in which the monosubstituted or polysubstituted phenyl radical can be bonded to the N atom of the oxazolidinone ring and which can have an unsubstituted N-methyl-2-thiophenecarboxamide radical in the 5-position of the oxazolidinone ring, and Use as antibacterial substances are known from the US Patents 5,929,248, 5,801,246, 5,756,732, 5,654,435, 5,654,428 and 5,565,571.
  • benzamidine-containing oxazolidinones are known as synthetic intermediates in the synthesis of factor Xa inhibitors or fibrinogen antagonists (WO 99/31092, EP 0 623 615).
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore encompasses the use of the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses the use of all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • prodrugs include compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • a saturated 5- or 6-membered heterocycle which is linked via a nitrogen atom and which has a carbonyl group in the direct vicinity of the linking nitrogen atom and in which a ring carbon member may be replaced by a heteroatom from the series S, N and O, is for example 2-oxo-pyrrolidin-1-yl , 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopiperazin-1-yl, 2-oxomorpholin-1-yl, 3-oxothiornorpholin-4-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidine 1-yl, 2-oxo-i, 3-oxazinan-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl and 2-oxo-tetrahydropyrimidin-1-yl.
  • Fig. 1 Maximum right-ventricular pressure
  • Fig. 2 Maximum right ventricular pressure
  • Fig. 3 Right ventricular hypertrophy
  • Fig. 4 Right ventricular hypertrophy
  • RVEDP right ventricular end-diastolic pressure
  • RVEDP right ventricular end-diastolic pressure
  • the compounds of formula (I) can be prepared by either
  • R 2 has the meaning given above
  • R 1 has the meaning given above
  • R 1 has the meaning given above
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • Suitable solvents for the processes described above are organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine, hexamethylphosphoric
  • Suitable activating or coupling reagents for the processes described herein are the reagents customarily used therefor, for example N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide. HCl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-hydroxy-1H-benzotriazole .H 2 O. and the same.
  • Suitable bases are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium or sodium or potassium or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or Amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylamine, 4-N, N-dimethylaminopyridine or pyridine.
  • the base may in this case be used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (H).
  • the reactions are generally carried out in a temperature range from -78 ° C to the reflux temperature, preferably in the range from 0 0 C to reflux temperature.
  • the reactions may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). In general, one works at atmospheric pressure.
  • Suitable selective oxidizing agents for the preparation of the epoxides and for the optionally carried out oxidation to the sulfone, sulfoxide or N-oxide are m-chloroperbenzoic acid (MCPBA), sodium metaperiodate, N-methylmorpholine N-oxide (NMO), monoperoxyphthalic acid or osmium tetroxide into consideration.
  • MCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • NMO N-methylmorpholine N-oxide
  • monoperoxyphthalic acid or osmium tetroxide monoperoxyphthalic acid or osmium tetroxide into consideration.
  • pulmonary hypertension encompasses certain forms of pulmonary hypertension, such as e.g. by the World Health Organization (WHO) (Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice 2003). Examples include pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in left heart disease, pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia, and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
  • WHO World Health Organization
  • CTEPH chronic thromboembolism
  • the "pulmonary arterial hypertension” includes the idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, formerly referred to as primary pulmonary hypertension), the familial Conditional Pulmonary Arterial Hypertension (FPAH) and Associated Pulmonary Arterial Hypertension (APAH) associated with collagenosis, congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HTV infections, the use of certain drugs and medications, with other disorders (thyroid disorders, Glycogen storage disorders, Gaucher's disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with diseases with significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • IPH idiopathic pulmonary arterial hypertension
  • FPAH familial Conditional Pulmonary Arterial Hypertension
  • APAH Associated Pulmonary Arterial Hypertension
  • Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
  • Pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
  • Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies).
  • Another object of the present invention is the use of selective factor Xa inhibitors for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis.
  • compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • lipid-lowering agents in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors
  • Coronary / vasodilators in particular ACE (angiotensin converting enzymes)
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • Stimulators of soluble guanylate cyclase Plasminogen activators (thrombolytics / fibrinolytics) and thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of the plasminogen activator inhibitor (P AI inhibitors) or inhibitors of the thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors);
  • anticoagulant substances anticoagulants
  • platelet aggregation inhibiting substances platelet aggregation inhibitors, antiplatelet agents
  • Fibrinogen receptor antagonists (glycoprotein IIb / ⁇ ia antagonists);
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in humans and animals by administering an effective amount of at least one selective factor Xa inhibitor or a drug containing at least one selective factor Xa-inhibitor in combination with an inert , non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in humans and animals by administering an effective amount of at least one compound of the invention or a drug containing at least one compound of the invention in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient ,
  • the medicaments to be produced according to the invention or to be used according to the invention comprise at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention which function and which rapidly and / or modify the delivery compounds according to the invention are those which contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as, for example.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include, among others, excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl).
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes for example inorganic pigments such as, for example, iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes for example inorganic pigments such as, for example, iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes for example inorganic pigments such as, for example, iron oxides
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • the compounds of the formula (I) in particular act as selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa and do not inhibit or only at significantly higher concentrations other serine proteases such as plasmin or trypsin.
  • Selective refers to those coagulation factor Xa inhibitors in which the IC 50 values for factor Xa inhibition are at least 100-fold smaller than the IC 50 values for the inhibition of other serine proteases, in particular plasmin and trypsin in which, with regard to the selectivity test methods, reference is made to the test methods described in the following Examples Aal) and Aa2).
  • the enzymatic activity of human factor Xa is measured by the reaction of a FXa-specific chromogenic substrate.
  • the factor Xa cleaves from the chromogenic substrate p-nitroaniline. The determinations are carried out in microtiter plates as follows.
  • the control is pure DMSO.
  • the chromogenic substrate 150 .mu.mol / 1 Pefachrome® FXa from Pentapharm
  • the absorbance at 405 nm is determined.
  • the extinctions of the test mixtures with test substance are compared with the control batches without test substance and from this the
  • test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases such as trypsin, plasmin.
  • trypsin 500 mU / ml
  • plasmin 3.2 nmol / l
  • the enzymatic reaction is then started by addition of the corresponding specific chromogenic substrates (Chromozym Trypsin® and Chromozym Plasmin®, from Roche Diagnostics) and the extinction is determined after 20 minutes at 405 nm. All determinations are carried out at 37 ° C.
  • the extinctions of the test mixtures with test substance are compared with the control samples without test substance and from this the IC 50 values are calculated.
  • the anticoagulant effect of the test substances is determined in vitro in human and rabbit plasma.
  • blood is taken using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a mixing ratio of sodium citrate / blood 1/9.
  • the blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 10 minutes at about 2500 g. The supernatant is pipetted off.
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick-test) is home or in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent using a commercial test kit (Neoplastin ® from Boehringer Man Hemoliance ® RecombiPlastin, Fa from Instrumentation Laboratory. ) certainly.
  • test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
  • the shunt is closed in the middle by a 3 cm polyethylene tube (PE 160) containing a roughened and looped nylon thread to create a thrombogenic surface.
  • PE 160 polyethylene tube
  • the extracorporeal circuit is maintained for 15 minutes. Then the shunt is removed and the nylon thread with the thrombus weighed immediately. The net weight of the nylon thread was determined before the start of the test.
  • the Test substances are administered either intravenously via the tail vein or animals monitored by gavage prior to application of the extracorporeal circuit.
  • Rat monocrotaline-induced pulmonary hypertension is a widely used animal model of pulmonary arterial hypertension.
  • the pyrrolizidine alkaloid monocrotalin becomes subcutaneous
  • the model uses male Sprague-Dawley rats. On day 0 the animals receive a subcutaneous injection of monocrotaline 60 mg / kg. The treatment of the animals begins before the monocrotaline injection and extends over a period of at least 28 days. At the end of the study hemodynamic examinations of the animals as well as a determination of arterial and central venous oxygen saturation are carried out. For hemodynamic measurement, the rats are initially anesthetized with pentobarbital 60 mg / kg.
  • the animals are then tracheotomized and artificially ventilated (frequency: 60 breaths / min, inspiration to expiration ratio: 50:50, positive end-expiratory pressure: 1 cm H 2 O, tidal volume: 10 ml / kg bw, FIO 2 : 0.5).
  • the anesthesia is maintained by isoflurane inhalation anesthesia.
  • Systemic blood pressure is determined in the left carotid artery using a Millar microtip catheter.
  • a polyethylene catheter is advanced via the right jugular vein into the right ventricle to determine right ventricular pressure.
  • Cardiac output is determined by thermodilution. Following hemodynamics, the heart is removed and the ratio of right to left ventricles including the septum is determined.
  • Example 1 shows both better efficacy and lower side effects compared to enoxaparin and warfarin.
  • Rats e.g., Rats or mice performed.
  • Rats e.g., Sprague-Dawley, body weight 200-25Og
  • mice e.g., C57 / BL6N; body weight 18-2Og
  • Appropriate control rats or mice are kept under normoxic conditions.
  • Chronic hypoxia of at least 14 days leads to the development of functionally and morphologically detectable rat and mouse pulmonary hypertension (literature: Dumitrascu et al, Circulation 2006, Koulmann et al, Am J Respir Crit Care Med 2006, Earley et al, Am J Physiol 2002).
  • Treatment of the animals begins before or at the beginning of the keeping in a controlled hypoxic atmosphere and extends over a period of at least 14 days.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 20 g of oral solution.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • i.v. solution The compound of the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5%, and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5%, and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Faktor Xa-Inhibitoren, insbesondere von Oxazolidinonen der Formel (I), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie.

Description

Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von selektiven Faktor Xa-Inhibitoren, insbesondere von Oxazolidinonen der Formel (I), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie.
Oxazolidinone der Formel (I) sind aus WO 01/047919 bekannt und wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und als Antikoagulantien.
Oxazolidinone der Formel (I) sind selektive Faktor Xa Inhibitoren und hemmen spezifisch nur FXa. Eine antithrombotische Wirkung von Faktor Xa-Inhibitoren konnte in zahlreichen Tiermodellen nachgewiesen werden (vgl. U. Sinha, P. Ku, J. Malinowskd, B. Yan Zhu, RM. Scarborough, C K. Marlowe, PW. Wong, P. Hua Lin, SJ. Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in modeis of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59; A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1007; K. Tsong Tan, A. Makin, G. YH Lip, Factor X inhibitors, Exp. Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799; J. Ruef, HA. Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781; MM. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, V267; ML. Quan, JM. Smallheer, The race to an orally active Factor Xa inhibitor, Recent advances, J. Current Opinion in Drug Discovery& Development 2004, 7, 460-469) sowie in klinischen Studien an Patienten (The Ephesus Study, Blood 2000, 96, 490a; The Penthifra Study, Blood 2000, 96, 490a; The Pentamaks Study, Blood 2000, 96, 490a-491a; The Pentathlon 2000 Study, Blood 2000, 96, 491a). Faktor Xa-Inhibitoren können deshalb bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen. Selektive FXa- Inhibitoren zeigen ein breites therapeutisches Fenster. In zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass FXa Inhibitoren in Thrombosemodellen eine antithrombotische Wirkung zeigen ohne, oder nur geringfügig, verlängernd auf Blutungszeiten zu wirken (vergl. RJ Leadly, Coagulationfactor Xa inhibition: biological background and rationale, Curr Top Med Chem 2001; 1, 151-159). Eine individuelle Dosierung bei Antikoagulation mit selektiven FXa Inhibitoren ist daher nicht notwendig.
Die Pulmonale Hypertonie (Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venedig 2003) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die verschiedene Ursachen haben kann und unbehandelt zum Tode führt. Es kommt hierbei zu einer Überlastung des rechten Herzens mit Rechtsherzinsuffϊzienz bis hin zum Pumpversagen, das zum Tode fuhren kann. Defintionsgemäß liegt bei einer chronischen pulmonalen Hypertonie ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) von >25 mmHg in Ruhe bzw. >30 mmHg unter Belastung vor (Normalwert <20 mmHg). Zur Pathophysiologie der pulmonalen Hypertonie gehört in vielen Fällen auch eine Thrombose der Pulmonalgefäße. Bei der pulmonalen arteriellen Hypertonie kann es zur Zunahme der Intima und Media (innere und mittlere Schicht der Gefäßwand) kommen, zu Thrombosierungen, danach folgt ein langsamer Umbau der Muskulatur zu Bindegewebe. Durch diese zunehmende Obliteration der Lungenstrombahn kommt es zu einer progredienten Belastung des rechten Herzens, die zu einer verminderten Auswurfleistung des rechten Herzens führt und letztlich in einem Rechtsherzversagen endet.
Bei der sogenannten primären pulmonalen Hypertonie (PAH), die ohne erkennbare Ursache auftritt, handelt es sich mit einer Prävalenz von 1-2 pro einer Million um eine äußerst seltene
Erkrankung (G.E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349). Das mittlere Alter der
Patienten wurde auf 36 Jahre geschätzt, nur 10% der Patienten waren über 60 Jahre alt. Deutlich mehr Frauen als Männer sind betroffen. Die sekundären Formen der pulmonalen Hypertonie haben, entsprechend der Vielfältigkeit der ihnen zugrunde liegenden Ursachen, unterschiedliche Verläufe, in jedem Falle handelt es sich jedoch um eine ernste Erkrankung mit hoher Sterblichkeit.
Bei der primären pulmonalen Hypertonie wird eine Gerinnungshemmung mit einem Vitamin K Antagonisten (Warfarin) empfohlen (American College of Chest Physicians). Auch bei anderen, sekundären Formen der pulmonalen Hypertonie wird in vielen Fällen eine chronische Behandlung mit Warfarin durchgeführt. Ein Nutzen dieser Therapie wurde bisher zwar noch nicht in adäquaten (prospektiv randomisierten und doppelblinden) klinischen Studien untersucht, kleinere Beobachtungsstudien weisen jedoch auf deutliche Überlebensvorteile für die Patentienten unter Warferin gegenüber Patentienten, die keine Antikoagulantien bekommen, hin. Im tierexperimentellen Modell für primäre pulmonale arterielle Hypertonie durch Injektion von Monocrotaline (MCT) in der Ratte, einem Standardmodell für diese Erkrankung, wurden Heparine untersucht, die jedoch keinen positiven Effekt zeigten.
Trotz aller Fortschritte in der Therapie der pulmonalen Hypertonie gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser schwerwiegenden Erkrankung. Auf dem Markt befindliche spezifische Therapien bei pulmonaler Hypertonie (z.B. Prostacyclin- Analoga, Endothelinrezeptor- Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibitoren) sind jedoch in der Lage, die Lebensqualität, die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern. Die Anwendbarkeit dieser Medikamente ist jedoch durch die z.T. gravierenden Nebenwirkungen und/oder aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. Der Zeitraum, über den unter einer spezifischen Therapie die klinische Situation der Patienten verbessert oder stabilisiert werden kann, ist begrenzt. Es erfolgt schließlich eine Therapieeskalation und somit eine Kombinationstherapie, bei der mehrere Medikamente gleichzeitig gegeben werden müssen. Neue Kombinationstherapien sind eine der aussichtsreichsten zukünftigen Therapieoptionen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302). Bei der Entwicklung neuer Therapien ist es zunehmend wichtig, dass diese mit den bekannten kombinierbar sind und keine Probleme bei der Metabolisierung erzeugen, z. B. P450 CYP-Enzyme nicht oder in nur sehr geringem Maße hemmen (vergleiche Arzneimittelinteraktionen bei der Kombinationstherapie von Bosentan und Warf arm).
WO 2006/045756 erwähnt die Kombination von Dipyridamol mit Rivaroxaban für die Behandlung der pulmonalen Hypertonie, jedoch ohne Befunde zu erwähnen. Dipyridamol hat jedoch eine Vielzahl an Nebenwirkungen, wie z. B. Hypotonie, Herzstillstand, Herzrhythmusstörungen, allergische Reaktionen/Verschlimmerung eines Asthma bronchiale (auf Tartrazin bei Überempfindlichkeit), Asthma Bronchiale, Leberenzymerhöhung und Leberversagen. Weiterhin zeigt Dipyridamol Interaktionen mit anderen Arzneimitteln wie z. B. Plättchenaggregations- hemmern (z. B. Aspirin) oder Antikoagulantien (z. B. Warfarin).
Wünschenswert ist es daher Verbindungen zu finden, die zur Therapie von pulmonaler Hypertonie eingesetzt werden können, damit die Therapie zu einer Normalisierung oder deutlichen Verbesserung relevanter Parameter, wie z. B. rechtsventrikulärem Druck, pulmonalem arteriellem Druck, Belastbarkeit und gemischt-venöser Sauerstoffsättigung, führt, eine deutliche Vereinfachung der Behandlung bewirkt, durch Vermeidung von Nebenwirkungen die Verträglichkeit und das Risiko vermindert, die Anwendung bei einer höheren Zahl von Patienten ermöglicht und Interaktionen mit anderen Artzneimitteln vermindert.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass selektive Faktor Xa-Inhibitoren, insbesondere Oxazolidinone der Formel (I), zur Behandlung und Verhinderung von pulmonaler Hypertonie, insbesondere pulmonaler arterieller Hypertonie, geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von selektiven Faktor Xa-Inhibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie, insbesondere pulmonaler arterieller Hypertonie.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere die Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R1 für 2-Thiophen steht, das in der 5 -Position substituiert ist durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl und Trifluormethyl,
R2 für D-A- steht,
wobei
der Rest „A" für Phenylen steht,
wobei
die Gruppe „A" in der meta-Position bezüglich der Verknüpfung zum Oxazolidinon gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem
Rest ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Methyl und Cyano,
und
der Rest „D" für einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der über ein Stickstoffatom mit „A" verknüpft ist und der in direkter Nachbarschaft zum verknüpfenden
Stickstoffatom eine Carbonylgruppe besitzt und in dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und O ersetzt sein kann,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie.
Ganz besonders bevorzugt ist hierbei die Verwendung der Verbindung 5-Chlor-N-({(55)-2-oxo-3- [4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l ,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel 1) mit der folgenden Formel
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie.
Oxazolidinone wurden ursprünglich im wesentlichen nur als Antibiotika, vereinzelt auch als MAO-Hemmer und Fibrinogen-Antagonisten beschrieben (Übersicht: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), wobei für die antibakterielle Wirkung eine kleine 5- [Acyl-aminomethyl]-gruppe (bevorzugt 5-[Acetyl-aminomethyl]) essentiell zu sein scheint.
Substituierte Aryl- und Heteroarylphenyloxazolidinone, bei denen an das N-Atom des Oxazolidinonrings ein ein- oder mehrfach substituierte Phenylrest gebunden sein kann und die in der 5-Position des Oxazolidinonrings einen unsubstituierten N-Methyl-2-thiophencarboxamid-Rest aufweisen können, sowie ihre Verwendung als antibakteriell wirkende Substanzen sind bekannt aus den U.S. -Patentschriften US 5 929 248, US 5 801 246, US 5 756 732, US 5 654 435, US 5 654 428 und US 5 565 571.
Darüber hinaus sind benzamidinhaltige Oxazolidinone als synthetische Zwischenstufen bei der Synthese von Faktor Xa-Inhibitoren bzw. Fibrinogenantagonisten bekannt (WO 99/31092, EP 0 623 615).
Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen, nachstehend auch als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet, sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereo- isomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Verwendung der Enantiomeren oder Diastereomeren und ihrer jeweiligen Mischungen. Sofem die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung sämtlicher tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische An- Wendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Ein gesättigter 5- oder 6-gliedriger Heterocvclus. der über ein Stickstoffatom verknüpft ist und der in direkter Nachbarschaft zum verknüpfenden Stickstoffatom eine Carbonylgruppe besitzt und in dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und O ersetzt sein kann, ist bespielsweise 2-Oxo-pyrrolidin-l-yl, 2-Oxo-piperidin-l-yl, 2-Oxo-piperazin-l-yl, 2-Oxo- morpholin-1-yl, 3-Oxo-thiornorpholin-4-yl, 2-Oxo-1 ,3-oxazolidin-1-yl, 2-Oxo-i ,3-oxazinan-1-yl, 2- Oxo-imidazolidin-1-yl und 2-Oxo-tetrahydropyrimidin-1-yl.
Erklärungen zu den Figuren:
Fig. 1: Maximaler rechts-ventrikulärer Druck
Fig. 2: Maximaler rechts-ventrikulärer Druck
Fig. 3: Rechtsventrikuläre Hypertrophie
Fig. 4: Rechtsventrikuläre Hypertrophie
Fig. 5: rechtsventrikulärer end-diastolischer Druck (RVEDP)
Fig. 6: rechtsventrikulärer end-diastolischer Druck (RVEDP)
Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man entweder
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder aber mit den entsprechenden Carbonsäurehalogeniden, vorzugsweise Carbonsäurechloriden, oder aber mit den entsprechenden symmetrischen oder gemischten Carbonsäureanhydriden der zuvor definierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel (El)
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivierungs- oder Kupplungsreagenzes und/oder einer Base, umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einem geeigneten selektiven Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel in das entsprechenden Epoxid der allgemeinen Formel
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
und durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators mit einem Amin der allgemeinen Formel
R2 - NH2 (VI),
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt und
anschließend in inertem Lösungsmittel in Anwesenheit von Phosgen oder Phosgenäquivalenten wie z.B. Carbonyldiimidazol (CDI) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) cyclisiert.
Als Lösemittel für die zuvor beschriebenen Verfahren eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Lösemittelgemische der zuvor genannten Lösemittel einzusetzen.
Als Aktivierungs- oder Kupplungsreagenzien für die zuvor beschriebenen Verfahren eignen hierbei die hierfür üblicherweise verwendeten Reagenzien, beispielsweise N'-(3- Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid • HCl, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxy-1H- benzotriazol • H2O und dergleichen.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium- bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropylamin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin oder Pyridin. Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (H), eingesetzt werden.
Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflusstemperatur, bevorzugt im Bereich von 00C bis Rückflusstemperatur.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als geeignete selektive Oxidationsmittel sowohl für die Herstellung der Epoxide als auch für die gegebenenfalls durchgeführte Oxidation zum Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid kommen beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), Natriummetaperiodat, N-Methylmorpholin-N- oxid (NMO), Monoperoxyphthalsäure oder Osmiumtetroxid in Betracht.
Hinsichtlich der Herstellung der Epoxide werden die hierfür üblichen Herstellungsbedingungen angewandt.
Hinsichtlich der näheren Verfahrensbedingungen für die gegebenenfalls durchgeführte Oxidation zum Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid kann verwiesen werden auf die folgende Literatur: M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680 sowie WO 97/10223.
Die Verbindungen der Formeln (H), (ELT), (IV) und (VT) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar. Für Oxazolidinone, insbesondere die benötigten 5- (Aminomethyl)-2-oxooxazolidine, vgl. WO 98/01446; WO 93/23384; WO 97/03072; J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W. A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
Die Verfahren zur Synthese von Oxazolidinonen der Formel (I) sind ausführlich beschrieben in WO 01/047919.
Der Begriff "pulmonale Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind (Clinical Classifi- cation of Pulmonary Hypertension, Venedig 2003). Als Beispiele seien genannt, die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH).
Die „pulmonale arterielle Hypertonie" beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (APAH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HTV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillaren Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen.
Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler.
Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveoläre Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen.
Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombembolischen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von selektiven Faktor Xa- Inhibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- mhibitoren;
• Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)-
Inhibitoren; AII-(Angiotensin II)-Rezeptor-Antagonisten; ß-Adrenozeptor-Antagonisten; alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten; Diuretika; Calciumkanal-Blocker; Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise
Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase; • Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (P AI-Inhibitoren) oder Inhibitoren des Thrombin-akti vierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren);
• antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien);
• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) ;
• Fibrinogen-Rezeptor- Antagonisten (Glycoprotein-IIb/πia- Antagonisten);
• Antiarrhythmika;
• Kinase-Inhibitoren;
• Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase;
• Prostacyclin-Analoga;
• Endothelin-Rezeptor-Antagonisten;
• sowie Phosphodiesterase-Inhibitoren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens eines selektiven Faktor Xa-Inhibitors oder eines Arzneimittels, enthaltend mindestens einen selektiven Faktor Xa-mhibitor in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Arzneimittels, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Die entsprechend der erfindungsgemäßen Verwendung herzustellenden oder erfindungsgemäß zu verwendenden Arzneimittel enthalten mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen. Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die er- fmdungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsförmen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen.
Beispiele
A. Herstellungbeispiele
Ausgangsverbindungen
Die Synthesen der Ausgansverbindungen sind ausführlich beschrieben in WO 01/047919.
Ausführungsbeispiele
ynthesen der Ausfuhrungsbeispiele sind ausführlich beschrieben in WO 01/047919.
B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Verbindungen der Formel (I) wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen wie Plasmin oder Trypsin.
Als „selektiv" werden solche Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die IC50- Werte für die Faktor Xa-Inhibierung gegenüber den IC50- Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Plasmin und Trypsin, um mindestens das 100-fache kleiner sind, wobei bezüglich der Testmethoden für die Selektivität Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden der Beispiele A.a.l) und A.a.2).
Vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen können durch folgende Methoden festgestellt werden.
a) Testbeschreibung (in vitro)
a.l) Messung der Faktor Xa-Hemmung
Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wird über die Umsetzung eines für den FXa-spezifischen chromogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet der Faktor Xa aus dem chromogenen Substrat p-Nitroanilin ab. Die Bestimmungen werden wie folgt in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Die Prüfsubstanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO gelöst und für 10 Minuten mit humanem FXa (0,5 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 150 mmol/1 NaCl, 0,1 % BSA (bovine serum albumine), pH = 8,3) bei 25°C inkubiert. Als Kontrolle dient reines DMSO. Anschließend wird das chromogene Substrat (150 μmol/1 Pefachrome® FXa von der Firma Pentapharm) hinzugefügt. Nach 20 Minuten Inkubationsdauer bei 25°C wird die Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50- Werte berechnet.
a.2). Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der selektiven FXa-Inhibition werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Trypsin, Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Trypsin (500 mU/ml) und Plasmin (3,2 nmol/1) werden diese Enzyme in Tris-Puffer (100 mmol/1, 20 mmol/1 CaCl2, pH = 8,0) gelöst und für 10 Minuten mit Prüfsubstanz oder Lösungsmittel inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe der entsprechenden spezifischen chromogenen Substrate (Chromozym Trypsin® und Chromozym Plasmin®; Fa. Roche Diagnostics) die enzymatische Reaktion gestartet und die Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle Bestimmungen werden bei 37°C durchgeführt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollproben ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50- Werte berechnet.
a.3) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Kaninchenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0,11 molaren Natriumcitrat- Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 10 Minuten bei ca. 2500 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick- Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mann- heim oder Hemoliance® RecombiPlastin, Fa. von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo")
b) Arteriovenöses Shunt-Modell (Ratte)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB: WU) mit einem Gewicht von 200-250 g werden mit einer Rompun/Ketavet Lösung narkotisiert (12 mg/kg/50 mg/kg). Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Zur Erstellung des extracorporalen Shunts wird jeweils ein 10 cm langer Polyethylenschlauch (PE 60) in die beiden freipräparierten Gefäße eingebunden. Der Shunt wird in der Mitte über einen 3 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthält, geschlossen. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens war vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanzvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
c) Bestimmung der Wirkung bei pulmonaler Hypotenie (in vivo)
Die Monocrotalin-induzierte pulmonale Hypertonie der Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für pulmonal arterielle Hypertonie. Das Pyrrolizidinalkaloid Monocrotalin wird nach subkutaner
Injektion in der Leber zum toxischen Monocrotalinpyrrol metabolisiert und fuhrt innerhalb weniger Tage zu einer Endothelschädigung und Gerinnungsaktivierung und Thrombosebildung im
Lungenkreislauf, gefolgt von einem Remodeling der kleinen pulmonalen Arterien
(Mediahypertrophie, de-novo Muskularisierung). Eine einmalige subkutane Injektion ist ausreichend, um bei Ratten innerhalb von 4 Wochen eine ausgeprägte pulmonale Hypertonie zu induzieren.
Für das Modell werden männliche Sprague-Dawley-Ratten verwendet. An Tag 0 erhalten die Tiere eine subkutane Injektion Monocrotalin 60 mg/kg. Die Behandlung der Tiere beginnt vor der Monocrotalin-Injektion und erstreckt sich über einen Zeitraum von mindestens 28 Tagen. Am Studienende erfolgen hämodynamische Untersuchungen der Tiere sowie eine Ermittlung der arteriellen und zentralvenösen Sauerstoffsättigung. Für die hämodynamische Messung werden die Ratten initial mit Pentobarbital 60 mg/kg anästhesiert. Anschließend werden die Tiere tracheotomiert und künstlich beatmet (Frequenz: 60 Atemzüge/Min; Verhältnis Inspiration zu Exspiration: 50:50; positiver endexspiratorische Druck: 1 cm H2O; Atemzugvolumen: 10 ml/kg KGW; FIO2: 0.5). Die Narkose wird durch Isofluran-Inhalationsnarkose aufrechterhalten. Der systemische Blutdruck wird in der linken A. carotis mittels eines Millar-Microtip-Katheters ermittelt. Ein Polyethylenkatheter wird über die rechte V. jugularis in den rechten Ventrikel vorgeschoben zur Bestimmung des rechten Ventrikeldruckes. Das Herzminutenvolumen wird mittels Thermodilution ermittelt. Im Anschluß an die Hämodynamik wird das Herz entnommen und das Verhältnis rechter zu linker Ventrikel inclusive Septum bestimmt.
Es zeigte sich eine dosisabhängige Verbesserung der Hämodynamik im rechten Herzen und im Lungenkreislauf sowie der Rechtsherzhypertrophie: maximaler pulmonal-arterieller Druck (RVPmax), rechtsventrikulärer systolischer (maximaler) Druck, rechtsventrikulärer enddiastolischer Druck (RVEDP), rechtsventrikuläre maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dtmax), das Gewicht des rechten Herzens relativ zu dem des linken Herzens einschließlich Scheidewand (RV/(LV+S)) und der globalen kardialen Pumpleistung (Cardiac Output (CO)). Im Gegensatz hierzu zeigt das Antithrombotikum Enoxaparin, ein niedermolekulares Heparin, keine Wirkung, und Warfarin eine signifikant geringere Wirkung, die jedoch zudem mit einer erhöhten Blutungskomplikationen erkauft wird. Es gab keine Blutungen bei den mit Beispiel 1 behandelten Tieren. Demgegenüber kam es bei jeweils der Hälfte der mit Enoxaparin oder Warfarin behandelten Tieren zu Blutungskomplikationen mit entweder letalem Ausgang oder mit der Notwendigkeit, die Tiere zu euthanasieren. Zusammenfassend sieht man mit Beispiel 1 sowohl eine bessere Wirksamkeit als auch geringere Nebenwirkungen im Vergleich zu Enoxaparin und Warfarin.
Tabelle 1 :
Tabelle 2:
d) Hypoxiemodell
Der Versuch wird in Nagetieren, z.B. Ratten oder Mäusen durchgeführt. Ratten (z.B. Sprague- Dawley; Körpergewicht 200-25Og) bzw. Mäuse (z.B. C57/BL6N; Körpergewicht 18-2Og) werden in kontrollierter hypoxischer Atmosphäre (10% Sauerstoff) gehalten. Entsprechende Kontrollratten bzw. -Mäuse werden unter normoxischen Bedingungen gehalten. Chronische Hypoxie von mindestens 14 Tagen führt zu der Entwicklung einer funktionell und morphologisch nachweisbaren pulmonalen Hypertonie in Ratte und Maus (Literatur: Dumitrascu et al, Circulation 2006; Koulmann et al, Am J Respir Crit Care Med 2006; Earley et al, Am J Physiol 2002).
Die Behandlung der Tiere (per Gavage oder durch Zusatz der Testsubstanzen im Futter oder Trinkwasser oder über osmotische Minipumpen) beginnt vor oder mit Beginn der Haltung in kontrollierter hypoxischer Atmosphäre und erstreckt sich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen.
Am Studienende erfolgen hämodynamische Untersuchungen der Tiere (Powerlab Systems, Chart 5 Software, ADinstruments GmbH, Spechbach) unter Isofluran-Narkose (1.6 - 2% vol/vol, 50% Sauerstoff). Der systemische Blutdruck wird in der linken A. carotis mittels eines Millar-Microtip- Katheters (Miliar SPR-320 2F für Ratte bzw. SPR 671 für Maus) ermittelt. Ein Polyethylenkatheter (Ratte) bzw. Millarkatheter (Maus, Miliar SPR 671) wird über die rechte Vena jugularis in den rechten Ventrikel vorgeschoben zur Bestimmung des rechten Ventrikeldruckes. Im Anschluß an die Hämodynamik wird das Herz entnommen und zur Bestimmung der rechtsventrikulären Hypertrophie das Gewichts-Verhältnis rechter zu linker Ventrikel inklusive Septum bestimmt. Weiterhin werden Plasmaproben zur Bestimmung von Plasmabiomarkern und Plasmasubstanzspiegeln gewonnen.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprflche
1. Verwendung einer Verbindung der Formel
in welcher
R1 für 2-Thiophen steht, das in der 5-Position substituiert ist durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl und Tπfluormethyl,
R2 für D-A- steht,
wobei
der Rest „A" für Phenylen steht,
wobei
die Gruppe „A" in der meta-Position bezüglich der Verknüpfung zum Oxazolidmon gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Tπfluormethyl, Methyl und Cyano,
und
der Rest „D" für einen gesättigten 5- oder 6-gliedπgen Heterocyclus steht, der über ein Stickstoffatom mit „A" verknüpft ist und der in direkter Nachbarschaft zum verknüpfenden Stickstoffatom eine Carbonylgruppe besitzt und in dem ein Ring- Kohlenstoffghed durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und O ersetzt sein kann,
oder eines ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}- methyl)thiophen-2-carboxamid der Formel
oder eines ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze ist.
3. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, oder eines ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler arterieller Hypertonie
4. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, oder eines ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung und/oder Prophylaxe von Idiopathischer Pulmonaler Arterieller Hypertonie, Familiär bedingter Pulmonaler Arterieller Hypertonie (FPAH) oder der Assoziierten Pulmonal-Arteriellen Hypertonie (APAH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HTV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen wie
Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen und Splenekto- mie, oder mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillaren Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie der persistierenden pulmonalen Hypertonie der Neugeborenen.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, oder eines ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, interstitiellen Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingten Fehlbildungen.
6. Verfahren zur Bekämpfung von pulmonaler Hypertonie in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, oder eines Arzneimittels, enthaltend mindestens eine Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
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