KR20040104692A - 항응고제와 항부정맥성 옥사비스피딘을 포함하는 배합 산물 - Google Patents
항응고제와 항부정맥성 옥사비스피딘을 포함하는 배합 산물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 부정맥 또는 이의 응고 억제 합병증의 치료에 사용하기 위한 (1) 항응고제; 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 배합 산물을 제공한다.
Description
심방 세동(AF)은 속도 및 리듬 모두 비규칙적인 총체적으로 파괴된 심방 전기적 활성으로 특징지워진다. AF를 갖는 환자들은 표면 ECG로 측정시 심방 전기적 활성에서 또는 카테터 전극에 의해 기록된 전기 기록도 서열에서 외관상으로 식별 가능한 타이밍 패턴을 가지지 않는다.
AF 동안, 심방의 규칙적인 펌핑 작용은 심방 조직의 비규칙적이고 파괴된 진동하는 경련으로 대체된다. 이들 경련은 비규칙적인 심장 박동, 심계 항진, 불쾌감, 현기증 및/또는 협심증으로 경험될 수 있다. 더욱이, 심장의 불충분한 펌핑 작용은 혈류의 감소와 연관된 주요한 질병률을 초래한다. 더욱 심각하게는, 심장 산출량의 감소가 좌심방에서의 울혈 및 응혈을 초래할 수 있다. 좌심방에서 주로 유래되는 응혈은 덩어리로 제거되어, 혈류를 따라 기관(예, 뇌, 비장, 신장 등)으로 이동할 수 있다. 만약 이 덩어리가 뇌로 이동하면, 뇌 발작 및 심지어는 사망을 초래할 수 있다.
미국에서만도, AF는 약 200 만명의 인간들에게 영향을 미치고 있으며, 연간 약 160,000명이 새로 AF로 진단되고 있다. AF는 미국에서 연간 70,000건의 발작을 일으키며, 이들 환자들의 치료 비용은 연간 US$ 3.6조 이상이라고 추정된다. AF 자체를 위한 약물 치료 비용은 전세계적으로 연간 US$ 40억을 넘을 것이라고 예측된다.
AF는 "판막" AF 및 "비판막" AF(NVAF)의 2개의 광범위하게 정의된 군으로 분류할 수 있다. 판막 AF에서, 부정맥은 하나 이상의 심장 판막의 장애(예, 판막 질환) 또는 기계적(인공) 심장 판막의 존재에 기인한다. 반대로, NVAF는 주요 판막 질환 또는 인공 보철술이 부재하는 경우에 나타나는 AF이다.
국제 특허 출원 WO 01/28992의 옥사비스피딘 화합물은 심장 부정맥의 치료에 유용하다고 알려졌다. WO 01/28992는 본 명세서에 참고 문헌으로 편입된다. WO 01/28992의 청구항 1은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 나타낸다.
상기 화학식에서,
R1은 C1-12알킬(알킬기는 할로, 시아노, 니트로, 아릴, Het1, -C(O)R5a, -OR5b, -N(R6)R5c, -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d및 -S(O)2R9에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환 및/또는 종결됨)이거나, 또는 R1은 -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d또는 -S(0)2R9이고;
R5a내지 R5d는 독립하여 각각의 경우에서, H, C1-6알킬(후자의 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴 및 Het2에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환 및/또는 종결됨), 아릴 또는 Het3이거나, 또는 R5d는 R8과 함께, C3-6알킬렌(알킬렌기는 O 원자로 임의 차단 및/또는 하나 이상의 C1-3알킬기로 임의 치환됨)이며;
R6은 H, C1-6알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환 및/또는 종결됨), 아릴, -C(O)R10a, -C(O)OR10b또는 -C(O)N(H)R10c이고;
R10a, R10b및 R10c는 독립하여 C1-6알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환 및/또는 종결됨), 아릴이거나, 또는R10a는 H이며;
R7은 C1-12알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, C1-6알콕시 및 Het4에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환 및/또는 종결됨)이고;
R8은 H, C1-12알킬, C1-6알콕시(후자의 2개의 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C1-4알킬 및 C1-4알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환 및/또는 종결됨), -D-아릴, -D-아릴옥시, -D-Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -D-S(O)2R12a, -D-C(O)R11b, -D-C(O)OR12b, -D-C(O)N(R11c)R11d이거나, 또는 R8은 R5d와 함께, C3-6알킬렌(알킬렌기는 O 원자로 임의 차단 및/또는 하나 이상의 C1-3알킬기로 임의 치환됨)이며;
R11a내지 R11d는 독립하여 H, C1-6알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환 및/또는 종결됨), 아릴이거나, 또는 R11c및 R11d는 함께 C3-6알킬렌이고;
R9, R12a및 R12b는 독립하여 C1-6알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환 및/또는 종결됨) 또는 아릴이며;
D는 직접 결합 또는 C1-6알킬렌이고;
X는 O 또는 S이며;
R2는 H, 할로, C1-6알킬, -OR13, -E-N(R14)R15이거나, 또는 R3과 함께, =O이고;
R3은 H, C1-6알킬이거나, 또는 R2와 함께, =O이며;
R13은 H, C1-6알킬, -E-아릴, -E-Het6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b또는 -C(O)N(R17a)R17b이고;
R14는 H, C1-6알킬, -E-아릴, -E-Het6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b, -S(O)2R16c, -[C(O)]pN(R17a)R17b또는 -C(NH)NH2이며;
R15는 H, C1-6알킬, -E-아릴 또는 -C(O)R16d이고;
R16a내지 R16d는 독립하여 본 명세서에 사용된 각각의 경우에서, C1-6알킬(할로, 아릴 및 Het7에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환 및/또는 종결됨), 아릴, Het8이거나, 또는 R16a및 R16d는 독립하여 H이며;
R17a및 Rl7b는 독립하여 본 명세서에 사용된 각각의 경우에서, H 또는 C1-6알킬(할로, 아릴 및 Het9에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환 및/또는 종결됨), 아릴, Het10이거나, 또는 함께 O 원자로 임의 차단된 C3-6알킬렌이고;
E는 본 명세서에 사용된 각각의 경우에서 직접 결합 또는 C1-4알킬렌이며;
p는 1 또는 2이고;
Het1내지 Het10은 독립하여 산소, 질소 및/또는 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12원 헤테로시클기로서, 상기 기는 -OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R18a)R18b, -C(O)R18c, -C(O)OR18d, -C(O)N(R18e)R18f, -N(R18g)C(O)R18h및 -N(R18i)S(0)2R18j에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R18a내지 R18j는 독립하여 C1-6알킬, 아릴이거나, 또는 R18a내지 R18i는 독립하여 H이고;
A는 직접 결합, -J-, -J-N(R19)- 또는 -J-O-(후자의 2개의 기에서, N(R19)- 또는 O-는 R2및 R3을 함유하는 탄소 원자에 부착됨)이며;
B는 -Z-, -Z-N(R20)-, -N(R20)-Z-, -Z-S(O)n-, -Z-O-(후자의 2개의 기에서, Z는 R2및 R3을 함유하는 탄소 원자에 부착됨), -N(R20)C(O)O-Z-(후자의 기에서, -N(R20)은 R2및 R3을 함유하는 탄소 원자에 부착됨) 또는 -C(O)N(R20)-(후자의 기에서, -C(O)는 R2및 R3을 함유하는 탄소 원자에 부착됨)이고;
J는 -OH, 할로 및 아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-6알킬렌이며;
Z는 직접 결합 또는 C1-4알킬렌이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R19및 R20은 독립하여 H 또는 C1-6알킬이고;
G는 CH 또는 N이며;
R4는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C1-6알킬(-N(H)C(O)OR21a로 임의 종결됨), C1-6알콕시, -N(R22a)R22b, -C(O)R22c, -C(O)OR22d, -C(O)N(R22e)R22f, -N(R22g)C(O)R22h, -N(R22i)C(O)N(R22j)R22k, -N(R22m)S(0)2R21b, -S(O)2R21c및/또는 -OS(O)2R21d에서 선택된 하나 이상의 임의 치환기이고;
R2la내지 R21d는 독립하여 C1-6알킬이며;
R22a및 R22b는 독립하여 H, C1-6알킬이거나, 또는 함께 4 내지 7원 질소 함유 고리를 초래하는 C3-6알킬렌이고;
R22c내지 R22m은 독립하여 H 또는 C1-6알킬이며;
R41내지 R46은 독립하여 H 또는 C1-3알킬이고,
이 때, (a) 화합물이 3,7-디벤조일-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난이 아니고;
(b) A가 -J-N(R19)- 또는 -J-O-인 경우, (i) J가 C1알킬렌이 아니며; (ii) R2및 R3이 함께 =O가 아닌 경우, B가 -N(R20)-, -N(R20)-Z-(후자의 기에서, N(R20)은 R2및 R3을 함유하는 탄소 원자에 부착됨), -S(O)n-, -O- 또는 -N(R20)C(O)O-Z-가 아니고,
(c) R2가 -OR13또는 -N(R14)(R15)인 경우, (i) A가 -J-N(R19)- 또는 -J-O-가 아니며; (ii) B가 -N(R20)-, -N(R20)-Z-(후자의 기에서, N(R20)은 R2및 R3을 함유하는 탄소 원자에 부착됨), -S(O)n-, -O- 또는 -N(R20)C(O)O-Z-가 아니라는 가정하에,
각각의 아릴 및 아릴옥시기는 달리 설명된 바 없다면, 임의 치환된다.
상기 정의는 이하 WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물로 언급될 것이다. "이의 약학적으로 허용 가능한 유도체"의 정의는 반복하여 WO 01/28992에서 사용된 것이다. 약학적으로 허용 가능한 유도체에는 염 및 용매화물이 포함된다. 언급될 수 있는 염에는 산 부가 염이 포함된다. 언급될 수 있는 특정 염에는 톨루엔설포네이트 및, 특히, 벤젠설포네이트 염과 같은 아릴설포네이트 염이 포함된다. 언급될 수 있는 용매화물에는 본 발명의 화합물의 단일수화물과 같은 수화물이 포함된다.
N-옥시드가 존재하는 경우, Het(Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9및 Het10)기가 비산화된 S-원자를 함유하지 않으며; 및/또는 B가 -Z-S(O)n-인 경우 n이 0이 아니라는 가정하에, 약학적으로 허용 가능한 유도체에는 또한 옥사비스피딘 또는 (G가 N인 경우) 피리딜 질소, C1-4알킬 4차 암모늄 염 및 N-옥시드가 포함된다.
본 발명의 화합물은 호변화를 나타낼 수 있다. 모든 호변체 형태 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 이내에 포함된다.
WO 01/28992의 청구항 34는 이하와 같은 화합물들의 목록을 제공한다:
4-{2-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤조니트릴;
7-[4-(4-시아노페닐)-4-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]-N-에틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복사미드;
4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴;
4-3-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-히드록시프로폭시}벤조니트릴;
4-(2-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에톡시)벤조니트릴;
4-[((2S)-2-아미노-3-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}프로필)옥시]벤조니트릴;
tert-부틸 2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에틸카바메이트;
tert-부틸 2-{7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에틸카바메이트;
tert-부틸 2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.l]논-3-일}에틸카바메이트;
4-(2-{7-[4-(4-피리디닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에톡시)벤조니트릴;
tert-부틸 2-{7-[4-(4-피리디닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카바메이트;
4-{3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-히드록시프로폭시}벤조니트릴;
4-{3-[7-(3,4-디메톡시펜에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-히드록시프로폭시}벤조니트릴;
4-{2-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에톡시}벤조니트릴;
4-({3-[7-(부틸설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}-아미노)벤조니트릴;
4-({3-[7-(3,4-디메톡시펜에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴;
4-[4-[7-(부틸설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-1-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]벤조니트릴;
4-{1-(3,4-디메톡시페녹시)-4-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]부틸}벤조니트릴;
4-[4-[7-(3,4-디메톡시펜에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-1-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]벤조니트릴;
2-(4-아세틸-1-피페라지닐)에틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-에틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카복사미드;
4-{3-[7-(부틸설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-히드록시-프로폭시}벤조니트릴;
2-(4-아세틸-l-피페라지닐)에틸 7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트;
7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-에틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-노난-3-카복사미드;
4-{2-[7-(부틸설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}-벤조니트릴;
4-{2-[7-(3,4-디메톡시펜에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴;
2-(4-아세틸-l-피페라지닐)에틸 7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트;
7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-N-에틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-노난-3-카복사미드;
2-(4-아세틸-1-피페라지닐)에틸 7-[4-(4-시아노페닐)-4-(3,4-디메톡시-페녹시)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트;
4-{3-[7-(시클로프로필메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.l]논-3-일]-2-히드록시프로폭시}벤조니트릴;
4-(3-{7-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴;
4-(3-{7-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴;
2-{7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}-N-이소프로필아세트아미드;
4-(3-{7-[3-(에틸설포닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴;
4-(2-히드록시-3-{7-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;
4-(2-히드록시-3-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;
4-({3-[7-(시클로프로필메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-프로필}아미노)벤조니트릴;
4-[(3-{7-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.l]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;
4-[(3-{7-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;
4-{7-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;
2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-N-이소프로필아세트아미드;
4-[(3-{7-[3-(에틸설포닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-프로필)아미노]벤조니트릴;
4-{7-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;
4-({3-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}-아미노)벤조니트릴;
4-[(3-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;
4-{2-[7-(시클로프로필메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에톡시}벤조니트릴;
4-(2-{7-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴;
4-(2-{7-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에톡시)벤조니트릴;
4-(2-{7-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에톡시)벤조니트릴;
2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-N-이소프로필아세트아미드;
4-(2-{7-[3-(에틸설포닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에톡시)벤조니트릴;
4-(2-{7-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴;
4-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}-벤조니트릴;
4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}설포닐)벤조니트릴;
4-({3-[7-(시클로프로필메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-프로필}설포닐)벤조니트릴;
4-[(3-{7-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴;
4-[(3-{7-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴;
4-[(3-{7-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴;
2-(7-{3-[(4-시아노페닐)설포닐]프로필}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일)-N-이소프로필아세트아미드;
4-[(3-{7-[3-(에틸설포닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-프로필)설포닐]벤조니트릴;
4-[(3-{7-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴;
4-({3-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}설포닐)벤조니트릴;
4-[(3-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴;
4-[(3-{7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;
4-(2-{7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴;
4-{2-[7-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일]에톡시}벤조니트릴;
4-(3-{7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴;
4-{2-히드록시-3-[7-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로폭시}벤조니트릴;
4-({3-[7-(2-플루오로-3,3-디메틸부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴;
4-({3-[7-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴;
4-({3-[7-(3,3-디메틸부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-프로필}아미노)벤조니트릴;
4-([7-(2-옥소프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}-아미노)벤조니트릴;
4-(2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴;
4-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴;
4-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤조니트릴;
4-{4-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-부틸}벤조니트릴;
4-{2-[7-(2-페녹시에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}-벤조니트릴;
2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-N,N-디에틸아세트아미드;
4-[(3-{7-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;
4-({7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-메틸)벤조니트릴;
4-{2-[7-(2,4-디플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에톡시}벤조니트릴;
4-[(3-[7-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;
4-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-프로필)아미노]벤조니트릴;
4-{7-[3-(4-브로모페닐)-3-옥소프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;
4-{2-[7-(2,2-디플루오로에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}-벤조니트릴;
4-({3-[7-(2-페녹시에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}-아미노)벤조니트릴;
4-(2-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에톡시)벤조니트릴;
4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로필)옥시]벤조니트릴;
4-[((25)-2-히드록시-3-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}프로필)옥시]벤조니트릴;
4-{2-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에톡시}이소프탈로니트릴;
4-(2-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에톡시)이소프탈로니트릴;
4-(2-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에톡시)이소프탈로니트릴;
tert-부틸 2-{7-[2-(2,4-디시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸카바메이트;
4-({(2S)-2-아미노-3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일]프로필}옥시)벤조니트릴;
4-[((2S)-2-아미노-3-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)옥시]벤조니트릴;
4-{3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-프로폭시}벤조니트릴;
4-(3-{7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;
4-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-프로폭시)벤조니트릴;
4-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-부틸)벤조니트릴;
4-[[(2S)-3-(7-{2-[4-(tert-부톡시)페녹시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조니트릴;
4-[((2S)-3-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로필)옥시]벤조니트릴;
4-{3-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일]프로폭시}벤조니트릴;
4-{3-[7-(2-페녹시에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로폭시}-벤조니트릴;
4-(3-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;
4-({3-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴;
4-({3-[7-(2,4-디플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-프로필}아미노)벤조니트릴;
4-{[3-(7-12-[4-(tert-부톡시)페녹시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일)프로필]아미노}벤조니트릴;
4-{2-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일]에톡시}벤조니트릴;
tert-부틸 2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에틸카바메이트;
4-{[3-(7-{2-[4-(tert-부톡시)페녹시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일)프로필]설포닐}벤조니트릴;
4-[(3-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴;
4-({3-[7-(2,4-디플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-프로필}설포닐)벤조니트릴;
4-2-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일]에톡시}이소프탈로니트릴;
4-[2-(7-{2-[4-(tert-부톡시)페녹시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일)에톡시]이소프탈로니트릴;
4-(2-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에톡시)이소프탈로니트릴;
4-(4-{7-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}부틸)벤조니트릴;
4-[4-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일]부틸}벤조니트릴;
4-{4-[7-(2-페녹시에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]부틸}-벤조니트릴;
4-(4-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}부틸)벤조니트릴;
4-[3-(7-{2-옥소-2-[4-(1-피롤리디닐)페닐]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일)프로폭시]벤조니트릴;
4-(3-{7-[2-(4-히드록시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;
4-(3-{7-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;
4-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;
4-(3-{7-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;
4-(2-{7-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴;
4-(3-{7-[2-옥소-2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;
tert-부틸 2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에틸카바메이트;
N-(tert-부틸)-N'-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비-시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;
tert-부틸 2-({7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}메틸)-1-피롤리덴카르복실레이트;
4-{[3-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]아미노}-벤조니트릴;
4-[(3-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;
tert-부틸 2-{7-[2-(4-니트로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에틸카바메이트(m/z = 437);
tert-부틸 2-[7-(2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페녹시}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸카바메이트;
tert-부틸 2-{7-[2-(4-아미노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에틸카바메이트;
4-({3-[7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}-아미노)벤조니트릴; 또는
4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3yl]프로필}아미노)벤자미드.
WO 01/28992에서 정의된 상기 화합물들의 목록 및 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체는 이하 WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물로 언급될 것이다.
CT/SE02/00724는 WO 01/28992에서 정의된 이하 화합물들의 개질된 방출 제제에 대해 공개한다:
(a) 4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴:
(상기 화합물을 이하 화합물 A로 언급하며, 화합물 A는 유리 염기의 형태 및 벤젠설포네이트 염의 형태 모두로 WO 01/28992에 상세하게 공개되어 있음)
(b) tert-부틸 2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸카바메이트:
(상기 화합물은 유리 염기의 형태이며, 이하 화합물 B로 언급함)
(c) tert-부틸 2-{7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3. 3.1]논-3-일}에틸카바메이트:
(상기 화합물은 유리 염기의 형태이며, 이하 화합물 C로 언급함)
(d) tert-부틸 2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카바메이트:
(상기 화합물은 유리 염기의 형태이며, 이하 화합물 D로 언급함).
AF를 위한 현재 약물 요법에는 정상 심장 박동으로 복구하기 위해 투여되는 항부정맥성 약물 및 혈전 색전증 및/또는 뇌 발작을 방지하기 위해 투여되는 항응고성 및/또는 혈전 용해성 약물이 포함된다.
응고는 복잡한 일련의 효소 반응의 결과이다. 이 일련의 반응의 최종 단계 중 하나는 효소원인 프로트롬빈을 활성 효소인 트롬빈으로 전환하는 것이다.
트롬빈은 응고시 중심적인 기능을 담당한다고 알려져 있다. 이는 혈소판을 활성화하여 혈소판 응집을 초래하며, 피브리노겐을 피브린 단량체로 전환시킨다. 전환된 피브린 단량체들은 피브린 중합체로 자발적으로 중합화되며, 인자 XIII를 활성화시키며, 차례로 중합체를 교차결합시켜 비가용성 피브린을 형성시킨다. 더욱이, 트롬빈은 인자 V 및 인자 VIII를 활성화시켜, 프로트롬빈으로부터 트롬빈으로의 "양성 피드백" 발생을 초래한다.
그러나, AF를 갖는 환자들의 40%만이 현존하는 치료와 연관된 위험으로 인해 항응고제 요법에서 이득을 보았다고 추측된다. 이에는 또한 항응고제 요법이 심장 충격기(전기적 또는 화학적)와 복합된 환자들도 포함된다. 특히, 현재 사용 가능한 경구 항응고제들 중에서 와르파린(비타민 K 길항제)은 출혈의 위험 및 빈번한 실험 통제 요구를 수반한다. 비타민 K 길항제는 또한 기타 약물 및 일부 식품(예, 비타민 K가 풍부한 식품)과의 두드러진 상호작용의 위험이 있으며, 이들의 사용시 환자의 혈액 응고 상태의 모니터링을 요구한다. 아세틸살리실산을 함유하는 약물(항혈소판제) 또한 출혈의 위험을 수반한다. 혈액 응고는 울혈증(즉, 손상된 혈관에서의 혈액 손실을 방해) 및 혈전증(즉, 혈관내 응혈의 형성, 때때로 혈관 폐쇄 초래) 모두에 포함되는 중요한 과정이다.
현존하는 요법보다 더 적은 부작용을 가지는 항부정맥성 약물과 항응고성 약물의 배합물에 대한 요구는 여전하며, 높은 %의 AF 환자들에서 이런한 배합물의 사용을 촉진할 것이다.
상기 언급된 문서들 중 어떤 것도 항응고제를 WO 01/28992의 청구항 1에서정의된 화합물과 함께 투여하는 것을 공개 또는 제안하지 않았다. 놀랍게도, 이러한 배합물의 투여가 예측하지 못한 유리한 효과를 초래하였다.
본 발명은 약학적으로 활성 있는 화합물의 신규한 배합물에 관한 것이다. 상세하게, 본 발명은 항응고제와 어떠한 항부정맥성 옥사비스피딘의 배합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 제1 양태에 따라, (1) 항응고제 및 (2) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물을 포함하는 배합 산물이 제공된다.
본 발명의 제2 양태에 따라, (1) 항응고제 및 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물을 포함하는 배합 산물이 제공된다.
본 발명의 제3 양태에 따라, (1) 항응고제 및 (2)
(a) 4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는
(화학식 A)
(상기 화합물을 이하 화합물 A로 언급함)
(b) tert-부틸 2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸카바메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는
(화학식 B)
(상기 화합물은 유리 염기의 형태이며, 이하 화합물 B로 언급함)
(c) tert-부틸 2-{7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸카바메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는
(화학식 C)
(상기 화합물은 유리 염기의 형태이며, 이하 화합물 C로 언급함)
(d) tert-부틸 2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카바메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
(화학식 D)
(상기 화합물은 유리 염기의 형태이며, 이하 화합물 D로 언급함).
을 포함하는 배합 산물이 제공되며, 각각의 성분 (1) 및 (2)는 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 제제화된다.
본 발명에 따른 배합 산물은 항응고제를 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)과 함께 투여하기 위해 제공되며, 이에 따라 이들 제제의 적어도 하나는 항응고제를 포함하며, 이들 제제의 적어도 하나는 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 분리 제제로 존재할 수 있거나, 또는 배합 제제(즉, 항응고제 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 단일 제제로 존재함)로 존재(즉, 제제화)할 수 있다.
따라서, 이하의 것들이 추가 제공된다:
(1) 항응고제 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제(이 제제를 이하 "배합 제제"로 언급함); 및
(2) (a) 항응고제를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제; 및 (b) (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제를 성분으로 포함하는 부분들의 킷트로서, 성분 (a) 및 (b)는 서로와 함께 투여에 적합한 형태로 각각 제공됨.
본 발명의 추가 양태에 따라, 상기 정의된 성분 (a)를 상기 정의된 성분 (b)와 함께 회합시키는 단계, 및 이에 따라 2개의 성분을 서로와 함께 투여에 적합하게 하는 단계를 포함하는 상기 정의된 부분들의 킷트의 제조 방법이 제공된다.
2개의 성분을 서로와 "함께" 모음으로써, 부분들의 킷트의 성분 (a) 및 (b)가 (i) 분리 제제로 (즉, 서로와 독립하여) 제공되고 복합 요법시 서로와 함께 사용하기 위해 이후 함께 모으거나, 또는 (ii) 복합 요법시 서로와 함께 사용하기 위해 "복합 팩"의 분리된 성분으로 함께 포장 및 존재할 수 있음이 포함된다.
따라서, (I) 상기 정의된 성분 (a) 및 (b) 중 하나를 (II) 2개의 성분의 서로와 함께 성분을 사용하는 지시서와 함께 포함하는 부분들의 킷트가 추가 제공된다.
본 명세서에 정의된 부분들의 킷트는 반복적 투여를 제공하기 위해 항응고제를 포함하는 하나 이상의 제제 및/또는 적절한 양/투여량의 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 제제(활성 화합물 포함)가 존재하는 경우, 이러한 제제는 항응고제(또는 유도체) 또는 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 투여량, 화학적 조성 및/또는 물리적 형태가 동일 또는 상이할 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 항응고제, 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제를 투여하는 단계를 포함하는 항응고제 요법이 지시되는 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 (a) 항응고제를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제를 (b) (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 약학적으로허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제와 함께, 질병에 걸렸거나 질병에 감수성이 있는 환자들에게 투여하는 단계를 포함하는 항응고제 요법이 지시되는 질병(항응고가 요구되는 것을 의미함)의 치료 방법을 제공한다.
의심을 피하기 위해, 본 명세서에 사용된 용어 "치료"에는 치료적 및/또는 예방적 치료가 포함된다.
본 명세서에 서술된 부분들의 킷트에 대하여, "함께 투여"한다는 것에는 항응고제 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 개별적인 제제를 상응하는 질병(급성 또는 만성일 수 있음)의 치료 과정을 통해 순차적, 분리적 및/또는 동시적으로 투여하는 것이 포함된다.
따라서, 본 발명에 따른 복합 산물에 대해, 용어 "함께 투여"한다는 것에는 항응고제를 포함하는 제제 또는 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 제제를 다른 성분의 부재하에 동일한 치료 과정을 통해 단독으로 (임의 반복적으로) 투여하기 보다는, 배합 산물의 2가지 성분(항응고제 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염))을 함께(배합 제제의 경우) 또는 충분히 근접한 시간내에(부분들의 킷트의 경우) 환자들에게 더 유리한효과를 주기 위해 상응하는 질병의 치료 과정을 통해 (임의 반복적으로) 투여하는 것이 포함된다. 배합물이 특정 질병에 대해 및 특정 질병의 치료 과정을 통해 더 유리한 효과를 제공하는지 여부의 결정은 치료 또는 예방될 질병에 의존할 것이나, 당업자에 의해 일상적으로 얻어질 수도 있다.
추가적으로, 본 발명의 부분들의 킷트의 문맥에서, 용어 "함께"에는 2개의 제제 중 하나의 제제 또는 다른 제제가 다른 성분의 투여 이전, 이후 및/또는 동시에 (임의 반복적으로) 투여될 수 있음이 포함된다. 이 문맥에서 사용시, 용어 "동시적 투여" 및 "동시 투여"에는 개별적인 투여량의 항응고제 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 서로와 48 시간 이내(예, 24 시간)에 투여하는 것이 포함된다.
포유 동물, 특히 인간 환자의 치료적 및/또는 예방적 치료에 있어서, 적절한 투여량의 항응고제 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)는 의료업자 또는 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있으며, 상기 언급된 항응고제 및 항부정맥성 옥사비스피딘에 관한 선행 기술 문서(본 문서의 내용들은 본 명세서에서 참고 문헌으로 편입됨)에 서술된 개별적인 투여량이 포함된다.
항응고제의 경우, 포유 동물, 특히 인간의 치료적 및/또는 예방적 치료에 있어 적합한 투여량의 활성 화합물은 하루에 한번 0.1 mg 내지 하루에 3번 25 mg 및/또는 24 시간에 걸쳐 비경구적으로 주입된 100 mg까지의 범위, 및 하루에 한번 0.1 mg 내지 하루에 3번 100 mg의 범위일 수 있다.
항부정맥성 옥사비스피딘의 경우, 전형적인 하루 투여량의 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)는 하루 동안 투여되는 조성물(예, 타블렛)의 수와 관계없이 10 내지 2000 mg의 범위, 예컨대, 30과 같은 25 내지 1200 mg의 유리 염기의 범위(즉, 염의 경우, 반대 이온의 존재로 인한 어떠한 중량 제외)일 수 있다. 바람직한 하루 투여량은 100 내지 500 mg과 같은 50 내지 1000 mg의 범위이며, 예컨대, 150mg, 200mg, 250 mg, 300mg, 350mg, 400mg 또는 450mg이다. 따라서, 본 발명의 개별적인 조성물(예, 타블렛)의 전형적인 투여량은 15 내지 500 mg의 범위, 예컨대, 40 내지 400 mg의 범위이며, 예컨대, 150mg, 200mg, 250 mg, 300mg, 350mg 또는 400mg이다.
항응고제에 대해 언급된 어떠한 투여량 및 서술된 범위에 대해 제한되어 언급된 투여량을 비롯하여 항부정맥성 옥사비스피딘에 대해 언급된 어떠한 투여량과 배합된 특정 고정된 투여량 배합물이 본 명세서에서 상세하게 청구된다.
어떠한 경우에, 의사 또는 당업자는 치료될 특정 환자의 나이, 체중, 성별 및 반응은 물론, 치료될 질병에 따라 다양한 개별적인 환자에 가장 적합할 수 있는 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 상기 언급된 투여량은 평균적인 경우의 예시이다; 물론 더 높은 또는 더 낮은 투여량 범위도 허용되며, 본 발명의 범위 이내인 개별적인 예들이 존재할 수 있다.
분리 제제가 투여되는 경우, 항응고제 및 항부정맥성 옥사비스피딘(또는 이의 유도체)을 포함하는 제제가 투여될 수 있는 순서(즉, 순차적, 분리적 및/또는 동시적 투여가 일어나는지의 여부 및 지점)는 의사 또는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예컨대, 이 순서는 치료 과정 또는 기간 중 어떠한 때에, 하나의 제제 또는 다른 제제가 실질적 이유로 환자에게 투여될 수 없는지와 같은(예, 환자가 의식 불명이여서, 항응고제 또는 항부정맥성 옥사비스피딘을 포함하는 경구 제제를 섭취할 수 없는 경우), 당업자에게 명백한 많은 요인들에 의존할 수 있다.
본 명세서에 서술된 방법은 항응고제 요법이 지시되는 질병의 치료시, 이러한 질병의 치료에 대해 선행 기술 분야에 공지된 유사한 방법들보다, 의사 및/또는 환자에게 보다 편리하고, 보다 효율적이며, 보다 적은 독성을 가지며, 보다 광범위한 활성을 가지며, 보다 막강하며, 보다 적은 부작용을 가지거나 기타 유용한 약리학적 성질을 가질 수 있다.
항응고제는 당업자에게 공지된 적절한 투여 수단을 사용하여 전신 송달용으로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라, 항응고제는 경구적, 정맥내, 피하, 구강, 직장, 피부, 비강, 도관, 기관지, 국부, 어떠한 기타 비경구 경로에 의해, 또는 흡입을 통해, 활성 성분을 포함하는 약학 제제의 형태로, 약학적으로 허용 가능한 제형으로 투여될 수 있다. 투여 경로는 물론, 치료될 장애 및 환자에 따라, 조성물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.
바람직한 송달 양식은 전신 송달이다. 항응고제의 경우, 바람직한 투여 양식은 비경구 투여이며, 더욱 바람직하게는 정맥내 투여, 특히 바람직하게는 피하 투여이다. 항응고제의 프로드러그의 경우, 바람직한 투여 양식은 경구 투여이다.
포유 동물 및 특히 인간의 치료적 치료에 있어서, 항응고제는 단독으로 투여될 수 있으나, 약학 제제로서, 의도된 투여 경로 및 표준 약학 관습에 따라 선택될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 투여되는 것이 일반적일 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 항응고제에는 아스피린, 와르파린, 엔옥사파린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 실로스타졸, 클로피도그렐, 티클로피딘, 티로피반, 아브식시맵, 디피리다몰, 혈장 단백질 분획, 인간 알부민, 저분자량 덱스트란, 헤타스타치, 레테플라즈, 알테를라즈, 스트렙토키나제, 우로키나제, 달테파린, 필그라스틴, 면역글로블린, 진코리드 B, 히루딘, 포로파판트, 로세파판트, 비발리루딘, 데르마탄 설페이트 메디올라넘, 에프틸리바티드, 티로피반, 트롬보모둘린, 아브스맵, 저분자량 데르마탄 설페이트-오포크린, 에프타코그 알파, 아르가트로반, 폰다파리넉스 나트륨, 티파코진, 레피루딘, 데시루딘, OP2000, 록시피반, 파르나파린 나트륨, 인간 헤모글로빈(Hemosol), 소 헤모글로빈(Biopure), 인간 헤모글로빈(Northfield), 항트롬빈 III, RSR 13, 헤파린-경구(Emisphere) 유전자도입 항트롬빈 III, H37695, 엔옥사파린 나트륨, 메소글리칸, CTC 111, 비발리루딘, 및 이들의 어떠한 유도체 및/또는 배합물이 포함되나, 이로 제한되지 않는다.
바람직한 항응고제에는 아스피린 또는 와르파린이 포함된다.
트롬빈 저해제가 더욱 바람직한 항응고제이다. 본 출원에서 언급된 트롬빈저해제에는 저분자량 트롬빈 저해제가 포함되나, 이로 제한되지 않는다. 용어 "저분자량 트롬빈 저해제"는 본 기술 분야의 당업자에게 이해될 것이다. 이 용어는 또한 생체내 및/또는 시험관내 시험에서 실험적으로 측정가능한 범위까지 트롬빈을 저해하며, 약 2,000 이하, 바람직하게는 약 1,000 이하의 분자량을 가지는 어떠한 조성물(예, 화학 화합물)을 포함한다고 이해될 것이다.
바람직한 저분자량 트롬빈 저해제에는 저분자량 펩티드계, 아미노산계, 및/또는 펩티드 유사체계 트롬빈 저해제가 포함된다.
용어 "저분자량 펩티드계, 아미노산계, 및/또는 펩티드 유사체계 트롬빈 저해제"는 본 기술 분야의 당업자에게 잘 이해될 것이고, 1개 내지 4개의 펩티드 결합을 갖는 저분자량 트롬빈 저해제가 포함되며, [Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5, 411]의 Claesson에 의한 리뷰 논문에서 서술된 것들, 및 미국 특허 제4,346,078호, 국제 특허 출원 WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 및 WO 00/08014; 및 유럽 특허 출원 제648780호, 제468231호, 제559046호, 제641779호, 제185390호, 제526877호, 제542525호, 제195212호, 제362002호, 제364344호, 제530167호, 제293881호, 제686642호, 제669317호, 제601459호 및 제623596호에 공개된 것들(이들 모든 문서들의 내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 편입됨)이 포함된다.
본 출원에서, 트롬빈 저해제의 유도체에는 화학적 개질체, 예컨대, 에스터, 프로드러그 및 대사산물(활성 또는 비활성이든지), 및 이들 중 어떤 것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 예컨대, 수화물, 및 이러한 염 중 어떤 것의 용매화물이 포함된다.
바람직한 저분자량 펩티드계 트롬빈 저해제에는 "가트란"으로 통합적으로 알려진 것들이 포함된다. 언급될 수 있는 특정 가트란에는 HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H(이노가트란으로 알려짐) 및 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(멜라가트란으로 알려짐)가 포함된다(국제 특허 출원 WO 93/11152 및 WO 94/29336를 각각 참조하며, 약자 목록은 그 출원에 포함되어 있음).
국제 특허 출원 WO 97/23499는 트롬빈 저해제의 프로드러그로 유용하다고 알려진 여러 화합물들을 공개한다. 상기 프로드러그는 일반 화학식 RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Rb를 가지며, 이 화학식에서, Ra는 H, 벤질 또는 C1-10알킬이고, Rb(Pab-H의 아미디노 단위내에 수소 원자 중 하나를 대체함)는 OH, OC(O)Rc또는 C(O)ORd이며, Rc는 C1-17알킬, 페닐 또는 2-나프틸이고, Rd는 C1-12알킬, 페닐, C1-3알킬페닐 또는2-나프틸이다. 바람직한 화합물에는 RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(이 화학식에서, Ra는 벤질 또는 C1-10알킬, 예컨대, 에틸 또는 이소프로필임), 특히 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH가 포함된다. 활성 트롬빈 저해제 자체는 WO 94/29336에 공개되어 있다.
또 다른 추가 양태에서, 본 발명은 항응고제가 트롬빈-저해제인 부분들의 킷트 등을 포함하는 본 명세서에서 전술된 모든 구체예들의 배합 산물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 항응고제가 저분자량 펩티드계 트롬빈 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체인 부분들의 킷트 등을 포함하는 본 명세서에서 전술된 모든 구체예들의 배합 산물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 항응고제 및 트롬빈-저해제 및 저분자량 펩티드계 트롬빈 저해제가 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체가 아닌 부분들의 킷트 등을 포함하는 본 명세서에서 전술된 모든 구체예들의 배합 산물을 제공한다.
본 발명의 여전히 추가적인 양태에서, 바람직한 항응고제는 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체이다.
본 발명의 제1 양태에 따라, (1) 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체; 및 (2) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물을 포함하는 배합 산물이 제공된다.
본 발명의 제2 양태에 따라, (1) 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체; 및 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물을 포함하는 배합 산물이 제공된다.
본 발명의 제3 양태에 따라, (1) 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체; 및 (2)
(a) 4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는
(화학식 A)
(상기 화합물을 이하 화합물 A로 언급함)
(b) tert-부틸 2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸카바메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는
(화학식 B)
(상기 화합물은 유리 염기의 형태이며, 이하 화합물 B로 언급함)
(c) tert-부틸 2-{7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸카바메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는
(화학식 C)
(상기 화합물은 유리 염기의 형태이며, 이하 화합물 C로 언급함)
(d) tert-부틸 2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카바메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
(화학식 D)
(상기 화합물은 유리 염기의 형태이며, 이하 화합물 D로 언급함).
을 포함하는 배합 산물이 제공되며, 각각의 성분 (1) 및 (2)는 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 제제화된다.
본 발명에 따른 배합 산물은 멜라가트란(또는 이의 유도체)을 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)와 함께 투여하기 위해 제공되며, 이에 따라 이들 제제의 적어도 하나는 멜라가트란을 포함하며, 이들 제제의 적어도 하나는 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 분리 제제로 존재할 수 있거나, 또는 배합 제제(즉, 항응고제 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 단일 제제로 존재함)로 존재(즉, 제제화)할 수 있다.
따라서, 이하의 것들이 추가 제공된다:
(1) 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제(이 제제를 이하 "배합 제제"로 언급함); 및
(2) (a) 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제; 및 (b) (1)WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제를 성분으로 포함하는 부분들의 킷트로서, 성분 (a) 및 (b)는 서로와 함께 투여에 적합한 형태로 각각 제공됨.
본 발명의 추가 양태에 따라, 상기 정의된 성분 (a)를 상기 정의된 성분 (b)와 함께 회합시키는 단계, 및 이에 따라 2개의 성분을 서로와 함께 투여에 적합하게 하는 단계를 포함하는 상기 정의된 부분들의 킷트의 제조 방법이 제공된다.
2개의 성분을 서로와 "함께" 모음으로써, 부분들의 킷트의 성분 (a) 및 (b)가 (i) 분리 제제로 (즉, 서로와 독립하여) 제공되고 복합 요법시 서로와 함께 사용하기 위해 이후 함께 모으거나, 또는 (ii) 복합 요법시 서로와 함께 사용하기 위해 "복합 팩"의 분리된 성분으로 함께 포장 및 존재할 수 있음이 포함된다.
따라서, (I) 상기 정의된 성분 (a) 및 (b) 중 하나를 (II) 2개의 성분의 서로와 함께 성분을 사용하는 지시서와 함께 포함하는 부분들의 킷트가 추가 제공된다.
본 명세서에 정의된 부분들의 킷트는 반복적 투여를 제공하기 위해 적절한 양/투여량의 멜라가트란 또는 이의 유도체를 포함하는 하나 이상의 제제 및/또는 적절한 양/투여량의 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 제제(활성 화합물 포함)가 존재하는 경우, 이러한 제제는 멜라가트란(또는 유도체) 또는 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 투여량, 화학적 조성 및/또는 물리적 형태가 동일 또는 상이할 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 멜라가트란(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제를 투여하는 단계를 포함하는 항응고제 요법이 지시되는 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 (a) 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한염을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제를 (b) (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제와 함께, 질병에 걸렸거나 질병에 감수성이 있는 환자들에게 투여하는 단계를 포함하는 항응고제 요법이 지시되는 질병(항응고가 요구되는 것을 의미함)의 치료 방법을 제공한다.
의심을 피하기 위해, 본 명세서에 사용된 용어 "치료"에는 치료적 및/또는 예방적 치료가 포함된다.
본 명세서에 서술된 부분들의 킷트에 대하여, "함께 투여"한다는 것에는 멜라가트란(또는 이의 유도체) 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 개별적인 제제를 상응하는 질병(급성 또는 만성일 수 있음)의 치료 과정을 통해 순차적, 분리적 및/또는 동시적으로 투여하는 것이 포함된다.
따라서, 본 발명에 따른 복합 산물에 대해, 용어 "함께 투여"한다는 것에는 멜라가트란/유도체를 포함하는 제제 또는 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 제제를 다른 성분의 부재하에 동일한 치료 과정을 통해 단독으로 (임의 반복적으로) 투여하기 보다는, 배합 산물의 2가지 성분(멜라가트란/유도체 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염))을 함께(배합 제제의 경우) 또는 충분히 근접한 시간내에(부분들의 킷트의 경우) 환자들에게 더 유리한 효과를 주기 위해 상응하는 질병의 치료 과정을 통해 (임의 반복적으로) 투여하는 것이 포함된다. 배합물이 특정 질병에 대해 및 특정 질병의 치료 과정을 통해 더 유리한 효과를 제공하는지 여부의 결정은 치료 또는 예방될 질병에 의존할 것이나, 당업자에 의해 일상적으로 얻어질 수도 있다.
추가적으로, 본 발명의 부분들의 킷트의 문맥에서, 용어 "함께"에는 2개의 제제 중 하나의 제제 또는 다른 제제가 다른 성분의 투여 이전, 이후 및/또는 동시에 (임의 반복적으로) 투여될 수 있음이 포함된다. 이 문맥에서 사용시, 용어 "동시적 투여" 및 "동시 투여"에는 개별적인 투여량의 멜라가트란(또는 이의 유도체) 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 서로와 48 시간 이내(예, 24 시간)에 투여하는 것이 포함된다.
멜라가트란의 "약학적으로 허용 가능한 유도체"에는 염(예, 약학적으로 허용 가능한 비독성 유기산 또는 무기산 부가 염) 및 용매화물이 포함된다. 이 용어가 적절하게 멜라가트란과 동일한 생물학적 작용 및/또는 활성을 가지는 유도체들을 포함한다는 것은 이해될 것이다. 더욱이, 본 발명의 목적을 위해, 이 용어는 또한멜라가트란의 프로드러그를 포함한다. 멜라가트란의 "프로드러그"에는 경구 또는 비경구 투여 이후, 생체내에서 실험적으로 검출 가능한 양으로, 미리 결정된 시간 이내에서(예, 6 내지 24 시간 이내의 투여 간격(즉, 하루에 한번 내지 4번)) 적절하게 멜라가트란으로 대사되는 어떠한 조성물이 포함된다. 의심을 피하기 위해, 용어 "비경구" 투여에는 경구 투여가 아닌 모든 투여 형태가 포함된다.
언급될 수 있는 멜라가트란의 프로드러그에는 국제 특허 출원 WO 97/23499에서 공개된 것들이 포함된다. 바람직한 프로드러그는 화학식 R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(약자 목록은 상기 또는 WO 97/23499를 참조)의 것으로서, 이 화학식에서, R1은 C1-10알킬 또는 벤질, 예컨대, 직선형 또는 분지형 C1-6알킬(예, C1-4알킬, 특히, 메틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸 및 특히, 에틸)이고, OH기는 Pab내 아미디노 수소 중 하나를 대체한다. 특히 바람직한 프로드러그는 EtO2C-CH2-RCgl-Aze-Pab-OH이다; WO 97/23499의 실시예 17; 글라이신, N-[l-시클로헥실-2-[2-[[[[4-[(히드록시이미노)아미노메틸]-페닐]메틸]아미노]카르보닐]-1-아제티디닐]-2-옥소에틸]-, 에틸 에스터, [S-(R*,S*)]-.
포유 동물, 특히 인간 환자의 치료적 및/또는 예방적 치료에 있어서, 적절한 투여량의 멜라가트란 및 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한염)는 의료업자 또는 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있으며, 상기 언급된 멜라가트란(또는 이의 유도체(프로드러그 포함)) 및 항부정맥성 옥사비스피딘에 관한 선행 기술 문서(본 문서의 내용들은 본 명세서에서 참고 문헌으로 편입됨)에 서술된 개별적인 투여량이 포함된다.
멜라가트란의 경우, 포유 동물, 특히 인간 환자의 치료적 및/또는 예방적 치료에 있어 적합한 투여량의 활성 화합물, 이의 프로드러그 및 유도체는 개별적인 질병의 치료 과정을 통해 5 Tmol/L까지의 평균 혈장 농도를 제공하는 범위, 예컨대, 0.001 내지 5 Tmol/L의 범위가 포함된다. 따라서, 적절한 투여량은 상기 상세하게 언급된 것들을 비롯하여, 멜라가트란의 경우 하루에 한번 0.1 mg 내지 하루에 3번 25 mg 및/또는 24 시간에 걸쳐 비경구적으로 주입된 100 mg까지의 범위이고, 멜라가트란의 프로드러그의 경우에는 하루에 한번 0.1 mg 내지 하루에 3번 100 mg의 범위일 수 있다. 프로드러그가 Et02C-CH2-RCgl-Aze-Pab-OH인 경우, 바람직한 투여량은 12 mg, 24 mg, 36 mg, 48 mg, 60 mg 또는 72 mg에서 선택된다.
항부정맥성 옥사비스피딘의 경우, 전형적인 하루 투여량의 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)는 하루 동안 투여되는 조성물(예, 타블렛)의 수와 관계없이 10 내지 2000 mg의 범위, 예컨대, 30과 같은 25 내지 1200 mg의 유리 염기의 범위(즉, 염의 경우, 반대 이온의 존재로 인한 어떠한 중량 제외)일 수 있다. 바람직한 하루 투여량은 100내지 500 mg과 같은 50 내지 1000 mg의 범위이며, 예컨대, 250 mg이다. 따라서, 본 발명의 개별적인 조성물(예, 타블렛)의 전형적인 투여량은 15 내지 500 mg의 범위, 예컨대, 40 내지 400 mg의 범위이다.
멜라가트란에 대해 언급된 어떠한 투여량 및 서술된 범위에 대해 제한되어 언급된 투여량을 비롯하여 항부정맥성 옥사비스피딘에 대해 언급된 어떠한 투여량과 배합된 특정 고정된 투여량 배합물이 본 명세서에서 상세하게 청구된다.
어떠한 경우에, 의사 또는 당업자는 치료될 특정 환자의 나이, 체중, 성별 및 반응은 물론, 치료될 질병에 따라 다양한 개별적인 환자에 가장 적합할 수 있는 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 상기 언급된 투여량은 평균적인 경우의 예시이다; 물론 더 높은 또는 더 낮은 투여량 범위도 허용되며, 본 발명의 범위 이내인 개별적인 예들이 존재할 수 있다.
분리 제제가 투여되는 경우, 멜라가트란(또는 이의 유도체) 및 항부정맥성 옥사비스피딘(또는 이의 유도체)을 포함하는 제제가 투여될 수 있는 순서(즉, 순차적, 분리적 및/또는 동시적 투여가 일어나는지의 여부 및 지점)는 의사 또는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예컨대, 이 순서는 치료 과정 또는 기간 중 어떠한 때에, 하나의 제제 또는 다른 제제가 실질적 이유로 환자에게 투여될 수 없는지와 같은(예, 환자가 의식 불명이여서, 멜라가트란 또는 항부정맥성 옥사비스피딘을 포함하는 경구 제제를 섭취할 수 없는 경우), 당업자에게 명백한 많은 요인들에 의존할 수 있다.
본 명세서에 서술된 방법은 항응고제 요법이 지시되는 질병의 치료시, 이러한 질병의 치료에 대해 선행 기술 분야에 공지된 유사한 방법들보다, 의사 및/또는 환자에게 보다 편리하고, 보다 효율적이며, 보다 적은 독성을 가지며, 보다 광범위한 활성을 가지며, 보다 막강하며, 보다 적은 부작용을 가지거나 기타 유용한 약리학적 성질을 가질 수 있다.
멜라가트란 및 이의 유도체는 당업자에게 공지된 적절한 투여 수단을 사용하여 전신 송달용으로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라, 멜라가트란 및 이의 유도체는 경구적, 정맥내, 피하, 구강, 직장, 피부, 비강, 도관, 기관지, 국부, 어떠한 기타 비경구 경로에 의해, 또는 흡입을 통해, 활성 성분을 포함하는 약학 제제의 형태로, 약학적으로 허용 가능한 제형으로 투여될 수 있다. 투여 경로는 물론, 치료될 장애 및 환자에 따라, 조성물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.
바람직한 송달 양식은 전신 송달이다. 멜라가트란의 경우, 바람직한 투여 양식은 비경구 투여이며, 더욱 바람직하게는 정맥내 투여, 특히 바람직하게는 피하 투여이다. 멜라가트란의 프로드러그의 경우, 바람직한 투여 양식은 경구 투여이다.
포유 동물 및 특히 인간의 치료적 치료에 있어서, 멜라가트란 및 이의 유도체는 단독으로 투여될 수 있으나, 약학 제제로서, 의도된 투여 경로 및 표준 약학 관습에 따라 선택될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 투여되는 것이 일반적일 것이다.
멜라가트란 및 이의 유도체(프로드러그 포함)를 투여하는데 사용하기 위한 적합한 제제는 문헌, 예컨대, 특히, 국제 특허 출원 WO 94/29336, WO 96/14084, WO96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/12043 및 WO 00/13671(이 문서들의 내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 편입됨)에 서술되어 있다. 다른 방법으로, 적절한 제제의 제조는 당업자가 일상적인 기술을 사용하여 비발명적으로 얻을 수도 있다.
본 발명의 조성물은 심장 부정맥, 특히, 심방 및 심실 부정맥(심방 세동(예, 심방 조동))및 NVAF의 예방 및 치료 모두에 유용하다.
따라서, 본 발명의 조성물은 허혈성 심장 장애, 갑작스런 심장 마비, 심근 경색증, 심부전, 심장 수술 및 혈전 색전증을 비롯한 부정맥이 주요한 역할을 담당한다고 여겨지는 심장 질환 또는 심장 질환과 연관된 질환의 치료 또는 예방에 사용된다.
용어 "허혈성 장애"는 신체의 일부에서 혈류의 제한을 초래하는 어떠한 질병이 포함되는 것으로 본 기술 분야의 당업자에게 이해될 것이다. 이 문맥에서, 이 용어에는 또한 혈액 및/또는 기관, 조직 등에서의 혈전증 및 과다응고증이 포함된다고 이해될 것이다.
용어 "혈전증"에는 인간을 비롯한 동물에서 색전증 및/또는 국소 빈혈을 초래하는 혈전의 형성, 발달 또는 존재가 포함된다고 본 기술 분야의 당업자에게 이해될 것이다. 따라서, 이 용어에는 위축성 혈전증, 동맥 혈전증, 심장 혈전증, 관상 혈전증, 잠행성 혈전증, 감염성 혈전증, 장간막 혈전증, 태반 혈전증, 증식성 혈전증, 외상성 혈전증 및 정맥 혈전증과 같은 질병이 포함될 수 있다
용어 "과다응고증"에는 혈액이 정상보다 더욱 쉽게 응고되는 어떠한 상태가포함된다.
용어 "NVAF"는 과다응고증 상태 및 좌심장 챔버 및 특히 좌심방에서 기원한 혈전증의 위험 증가를 초래하는, 속도 및 리듬 모두 비규칙적인 총체적으로 파괴된 심방 전기적 활성을 의미한다고 본 기술 분야 당업자에게 이해될 것이다. 따라서, 이 용어는 또한 심장 판막 질환(대부분 류마티즘성 심장 판막 질환, 예, 승모판 협착증), 또는 인공 보철술의 부재하의 AF(만성, 지속성, 영구성 및/또는 간헐성(발작성))를 포함하며, 류마티즘성 승모판 협착증을 갖는 환자는 배제하는 것으로 이해될 수 있다.
언급될 수 있는 특정 질환 상태에는 NVAF를 갖는 환자 또는 이 위험을 갖는 환자에서의 비뇌 혈전증 또는 색전증과 연관된 뇌 혈전증, 뇌 색전증 및/또는 뇌 국소 빈혈을 비롯한, 신장, 비장 등에서의 허혈성 심장 질환, 심근 경색, 전신성 색전증 및 특히, 뇌 국소 빈혈의 예방/치료(다른 말로, 혈전성 또는 허혈성 발작 및 일과성 뇌 허혈증(TIA)의 치료/예방)가 포함된다. 당업자라면 발작의 위험을 갖는 NVAF를 갖는 환자들에는 일반적으로 고령인 환자들(예, 75세 이상의 환자들); 고혈압, 좌심실 기능 장애(예, 40% 이하의 좌심실 분출 분획(LVEF)), 증후성 울혈성 심부전, 당뇨(특히, 65세 이상의 환자들) 및/또는 관상 심장 또는 동맥 질환(특히, 65세 이상의 환자들)과 같은 복합성 건강 인자들을 갖는 환자들; 및/또는 발작, TIA 및/또는 전신성 색전증의 병력을 갖는 환자들이 포함됨을 이해할 것이며, 이들 모든 인자들은 이러한 환자들에게 발작 및/또는 혈전 색전증을 걸리기 쉽게 할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 부정맥에 걸렸거나 부정맥에 감수성이 있는 인간들에게 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 부정맥의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 심방 세동에 걸렸거나 심방 세동에 감수성이 있는 인간들에게 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 심방 세동의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 심방 조동에 걸렸거나 심방 조동에 감수성이 있는 인간들에게 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 심방 조동의 치료 방법이 제공된다.
의심을 피하기 위해, "치료"에는 질병의 예방은 물론 치료도 포함된다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 하기 이점들을 제공할 수 있다고 기대된다. 반응률, 환자 생존률, 질병의 진행 시간, 및 동일한 효율성을 갖으며 더 낮은 투여량을 초래하는 투여량/반응 효과면에서 성분들간의 시너지가 일어난다.
선택적으로, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 하기 이점을 제공할 수 있다고 기대된다: 유사한/개선된 효율을 갖으나 더 낮은 독성/감소된 부작용; 개선된 물리적 성질, 예컨대, 저장 안정성, 유동성 등; 제제화의 용이성, 예컨대, 감소된 약물/약물 비양립성 문제점; 투여시 감소된 약물/약물 상호작용 문제점, 예컨대, 다른 약물의 효과에서 기인하는 한가지 약물의 대사시의 변화 가능성; 개선된 환자 컴플라이언스; 개선된 삶의 질; 편리한 투여 섭생; 또는 다른 약물의 존재에 의해 초래되는 한가지 약물의 감소 효과의 결여.
본 발명의 조성물은 발작을 일으키기 쉬운 환자에게서 심방 세동의 치료 및 예방에 의해 발작의 발생 위험을 감소시킬 수 있다고 기대된다.
개선된 환자 컴플라이언스는 본 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법, 예컨대, 본 발명의 조성물을 포함하는 발포제 팩을 환자에게 공급함으로써 이루어질 수 있으며, 이 때, 발포제 팩으로부터 약물의 제거 날짜 및 시간은 기록되어 진다.
본 발명의 추가 양태에서, (1) 전술된 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 투여량을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 제제화하는 단계; 및 이 후, 전술된 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 투여량을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 제제화하는 단계; 및 이 후, 이들 제제들을 배합하여 전술된 배합 산물을 제공하는 단계를 포함하는, 전술된 배합 산물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 조성 산물은 정상 시누스 리듬으로 AF의 전환 및 이 시누스 리듬의 유지 모두에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성 산물은 증후성 및 비증후성 심방 세동 모두의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성 산물은 발작성 AF, 지속성 AF 및 영구성 AF의 치료에 사용될 수 있다 .
본 발명의 배합 산물에서 활성 화합물의 비는 100:1, 50:1, 20:1, 10:1,5:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:5, 1:10, 1:50 또는 1:100의 범위일 수 있다.
따라서, 본 발명은 특정 환자 집단의 치료시 요구되는 재단을 가능케 하는 부가적인 이점을 제공한다. 이러한 특정 환자 집단의 예는 1) 고령인 환자, 특히 60세 이상의 환자, 바람직하게는 70세 이상의 환자, 더욱 바람직하게는 80세 이상의 환자; 2) 여성 환자; 3) 고혈압, 심부전 및 당뇨 중 어떤 것에 걸린 환자이다.
본 발명의 배합 산물은 특정 환자 집단의 AF, 특히, 발작성 AF, 지속성 AF 및 영구성 AF의 치료에 부가적이거나 시너지적인 영향을 준다. 이러한 특정 환자 집단의 예는 1) 고령인 환자, 특히 60세 이상의 환자, 바람직하게는 70세 이상의 환자, 더욱 바람직하게는 80세 이상의 환자; 2) 여성 환자; 3) 고혈압, 심부전 및 당뇨 중 어떤 것에 걸린 환자이다.
Claims (28)
- (a) 항응고제; 및 (b) (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 배합 산물로서, 각각의 성분 (a) 및 (b)는 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 제제화된 것인 배합 산물.
- 제1항에 있어서, 항응고제, 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제를 포함하는 배합 산물.
- 제1항에 있어서, (a) 항응고제를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제; 및 (b) (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제를 성분으로 포함하는 부분들의 킷트를 포함하는 배합 산물로서, 성분 (a) 및 (b)는 서로와 함께 투여에적합한 형태로 각각 제공되는 것인 배합 산물.
- 제3항에 있어서, 성분 (a) 및 (b)가 항응고제 요법이 지시되는 질병의 치료에서 순차적, 분리적 및/또는 동시적 사용에 적합한 것인 부분들의 킷트.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항응고제가 트롬빈 저해제인 것인 배합 산물.
- 제5항에 있어서, 트롬빈 저해제가 저분자량 펩티드계, 아미노산계, 및/또는 펩티드 유사체계 트롬빈 저해제를 포함하는 저분자량 트롬빈 저해제인 것인 배합 산물.
- 제6항에 있어서, 저분자량 트롬빈 저해제가 저분자량 펩티드계, 아미노산계, 및/또는 펩티드 유사체계 트롬빈 저해제인 것인 배합 산물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항응고제 또는 트롬빈 저해제가 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체가 아닌 것인 배합 산물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 배합 산물.
- 제3항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에서 정의된 성분 (a)를 제3항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에서 정의된 성분 (b)와 함께 회합시키는 단계, 및 이에 따라 2개의 성분을 서로와 함께 투여에 적합하게 하는 단계를 포함하는 제3항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에서 정의된 부분들의 킷트의 제조 방법.
- (I) 제3항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에서 정의된 성분 (a) 및 (b) 중 하나를 (II) 2개의 성분의 서로와 함께 성분을 사용하는 지시서와 함께 포함하는 부분들의 킷트.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에서 정의된 배합 산물 또는 제11항에서 정의된 부분들의 킷트를 부정맥에 걸렸거나 부정맥에 감수성이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 부정맥의 치료 방법.
- 항응고제 요법이 지시되는 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에서 정의된 배합 산물 또는 제11항에서 정의된 부분들의 킷트의 용도.
- 항응고제 요법이 지시되는 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 항응고제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 용도.
- (a) 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체; 및 (b) (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 배합 산물로서, 각각의 성분 (a) 및 (b)는 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 제제화되는 것인 배합 산물.
- 제15항에 있어서, 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제를 포함하는 배합 산물.
- 제15항에 있어서, (a) 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제;및 (b) (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제를 성분으로 포함하는 부분들의 킷트를 포함하는 배합 산물로서, 성분 (a) 및 (b)는 서로와 함께 투여에 적합한 형태로 각각 제공되는 것인 배합 산물.
- 제17항에 있어서, 성분 (a) 및 (b)가 항응고제 요법이 지시되는 질병의 치료에서 순차적, 분리적 및/또는 동시적 사용에 적합한 것인 부분들의 킷트.
- 제15항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 멜라가트란의 유도체가 멜라가트란의 프로드러그인 것인 배합 산물.
- 제19항에 있어서, 프로드러그가 화학식 R102C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH인 것인배합 산물로서, 상기 화학식에서 R1은 직선형 또는 분지형 C1-6알킬이고, OH기는 Pab에서 아미디노 수소 중 하나를 대체하는 것인 배합 산물.
- 제20항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 t-부틸인 것인배합 산물.
- 제21항에 있어서, 프로드러그가 글라이신, N-[l-시클로헥실-2-[2-[[[[4-[(히드록시이미노)아미노메틸]페닐]메틸]아미노]카르보닐]-1-아제티디닐]-2-옥소에틸]-, 에틸 에스터, [S-(R*,S*)]-인 것인 배합 산물.
- 제15항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 배합 산물.
- 제17항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에서 정의된 성분 (a)를 제17항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에서 정의된 성분 (b)와 함께 회합시키는 단계, 및 이에 따라 2개의 성분을 서로와 함께 투여에 적합하게 하는 단계를 포함하는 제17항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에서 정의된 부분들의 킷트의 제조 방법.
- (I) 제17항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에서 정의된 성분 (a) 및 (b) 중 하나를 (II) 2개의 성분의 서로와 함께 성분을 사용하는 지시서와 함께 포함하는 부분들의 킷트.
- 제15항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에서 정의된 배합 산물 또는 제25항에서 정의된 부분들의 킷트를 부정맥에 걸렸거나 부정맥에 감수성이 있는 환자에게투여하는 단계를 포함하는 부정맥의 치료 방법.
- 항응고제 요법이 지시되는 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제15항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에서 정의된 배합 산물 또는 제25항에서 정의된 부분들의 킷트의 용도.
- 항응고제 요법이 지시되는 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체 및 (1) WO 01/28992의 청구항 1에서 정의된 화합물 또는 (2) WO 01/28992의 청구항 34에서 정의된 화합물 또는 (3) 화합물 A 또는 B 또는 C 또는 D(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 용도.
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