JP2005529140A - 抗凝固剤及び抗不整脈オキサビスピジンを含む複合生成物 - Google Patents

抗凝固剤及び抗不整脈オキサビスピジンを含む複合生成物 Download PDF

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ロス−ローゼンダール，アン−シャルロッテ
スヴァーンヘイジ，エリザベス
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Abstract

不整脈又はその凝固関連併発症(coagulation-controlled complication)の治療に用いるための（１）抗凝固剤；及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を含む複合生成物を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、薬剤学的に活性な化合物の新規な組み合わせに関する。特に、本発明は、抗凝固剤とある一定の抗不整脈オキサビスピジン又はその製薬的に受容される塩との組み合わせに関する。
発明の背景
心房細動（ＡＦ）は、速度及び律動(rate and rhythm)の両方に関して不規則である、大きく混乱した心房の電気的活動を特徴とする。ＡＦを有する患者は、表面ＥＣＯによる測定時の心房電気的活動に、又はカテーテル電極によって記録されるエレクトログラム・シーケンスに視覚的に識別可能なタイミング・パターンを有さない。
ＡＦ中は、心房の規則的なポンピング作用が、心房組織の不規則で、混乱した、震える痙攣によって取って代わられる。これらの痙攣は、不規則な心臓鼓動、心悸亢進、不快感、眩暈及び／又は狭心症として経験される可能性がある。さらに、心臓の不充分なポンピング作用が、血流量の減少に関連して、顕著な致死率を招く傾向がある。さらに重大なことには、心拍出量の低下が左心房における血液プール及び凝血の形成を招く可能性がある。大抵は左心房から発生する血液凝塊は、凝塊として移動して、血流を通して、例えば、脳、脾臓、腎臓等のような器官にまで運ばれる可能性がある。該凝塊が脳に運ばれる場合には、これが脳卒中及び死亡さえも惹起する可能性がある。
合衆国のみにおいても、ＡＦは推定２００万人を冒しており、毎年約１６万の新しい症例が診断されている。合衆国では、ＡＦは毎年７万を超える発作の原因となっており、これらの患者を治療する費用は年間３６億米国ドル以上であることが、推定されている。ＡＦのみの薬物治療の費用は、世界規模で毎年４億米国ドルを超えると推定されている。
ＡＦは２つの大ざっぱに定義されたグループ：“弁膜性”ＡＦ及び“非弁膜性”ＡＦ（ＮＶＡＦ）に分類される。弁膜性ＡＦでは、１つ以上の心臓弁の障害（例えば、弁膜疾患）、又は機械的（人工の）心臓弁の存在のために不整脈が経験される。逆に言えば、ＮＶＡＦは、有意な弁膜疾患も人工装具も存在しない場合の症例で経験されるＡＦである。
国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２のオキサビスピジン化合物は、心臓不整脈の治療に有効であるとして適応される。ＷＯ０１／２８９９２は、本明細書に援用される。ＷＯ０１／２８９９２の請求項１は、下記のように書かれている：
式Ｉ：
Figure 2005529140
で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体、上記式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル（該アルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から選択される１つ以上の基によって置換されていてもよいか若しくはこれらを末端に有していてもよい(terminated)）を表す、又はＲ１は−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄ若しくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９を表す；
Ｒ５ａ〜Ｒ５ｄは、独立的に、各出現において、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（後者の基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール及びＨｅｔ２から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよいか若しくはこれらを末端に有していてもよい）、アリール若しくはＨｅｔ３を表す、又はＲ５ｄは、Ｒ８と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６アルキレン（該アルキレン基はＯ原子によって中断されていてもよい、及び／若しくは１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル基によって置換されていてもよい）を表す；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい及び／若しくはこれらを末端に有していてもよい）、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１０ｃを表す；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃは、独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい及び／若しくはこれらを末端に有していてもよい）、アリールを表すか、又はＲ１０ａはＨを表す；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＨｅｔ４から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい及び／若しくはこれらを末端に有していてもよい）を表す；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（後者の２つの基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい及び／若しくはこれらを末端に有していてもよい）、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ５、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｒ１１ｄを表す、又はＲ８は、Ｒ５ｄと共に、Ｃ３−Ｃ６アルキレン（該アルキレン基はＯ原子によって中断されていてもよい、及び／若しくは１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル基によって置換されていてもよい）を表す；
Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい及び／若しくはこれらを末端に有していてもよい）、アリールを表すか、又はＲ１１ｃ及びＲ１１ｄは共に、Ｃ３−Ｃ６アルキレンを表す；
Ｒ９、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい及び／若しくはこれらを末端に有していてもよい）、又はアリールを表す；
Ｄは、直接結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンを表す；
Ｘは、Ｏ又はＳを表す；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１３、−Ｅ−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５を表すか、又はＲ３と共に、＝Ｏを表す；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すか、又はＲ２と共に、＝Ｏを表す；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂを表す；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２を表す；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｄを表す；
Ｒ１６ａ〜Ｒ１６ｄは、独立的に、本明細書に用いられる場合の各出現において、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ７から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい及び／若しくはこれらを末端に有していてもよい）、アリール、Ｈｅｔ８を表す、又はＲ１６ａ及びＲ１６ｄは、独立的に、Ｈを表す；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、独立的に、本明細書に用いられる場合の各出現において、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ９から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい及び／若しくはこれらを末端に有していてもよい）、アリール、Ｈｅｔ１０を表す、又はＲ１７ａ及びＲ１７ｂは一緒に、Ｏ原子によって中断されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキレンを表す；
Ｅは、本明細書に用いられる場合の各出現において、直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレンを表す；
ｐは、１又は２を表す；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１０は、独立的に、酸素、窒素及び／若しくは硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１２員複素環基を表す、該基は−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１８ａ）Ｒ１８ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｅ）Ｒ１８ｆ、−Ｎ（Ｒ１８ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｈ及び−Ｎ（Ｒ１８ｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ｊから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ１８ａ〜Ｒ１８ｊは、独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールを表す、又はＲ１８ａ〜Ｒ１８ｉは、独立的に、Ｈを表す；
Ａは、直接結合、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９）−又は−Ｊ−Ｏ−（後者の２つの基において、Ｎ（Ｒ１９）−又はＯ−は、Ｒ２及びＲ３を有する炭素原子に結合する）を表す；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｚ−Ｏ−（後者の２つの基において、Ｚは、Ｒ２及びＲ３を有する炭素原子に結合する）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−（後者の基において、−Ｎ（Ｒ２０）は、Ｒ２及びＲ３を有する炭素原子に結合する）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−（後者の基において、−Ｃ（Ｏ）は、Ｒ２及びＲ３を有する炭素原子に結合する）を表す；
Ｊは、−ＯＨ、ハロ及びアミノから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレンを表す；
Ｚは、直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキレンを表す；
ｎは、０、１又は２を表す；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立的に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルを表す；
Ｇは、ＣＨ又はＮを表す；
Ｒ４は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ａによって任意にこれらを末端に有していてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｅ）Ｒ２２ｆ、−Ｎ（Ｒ２２ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｈ、−Ｎ（Ｒ２２ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｊ）Ｒ２２ｋ、−Ｎ（Ｒ２２ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ及び／又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２１ｄから選択される１つ以上の任意の置換基を表す；
Ｒ２１ａ〜Ｒ２１ｄは、独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキルを表す；
Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルを表す、又はＲ２２ａ及びＲ２２ｂは一緒に、Ｃ３−Ｃ６アルキレンを表し、４〜７員の窒素含有環を生じる；
Ｒ２２ｃ〜Ｒ２２ｍは、独立的に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルを表す；並びに
Ｒ４１〜Ｒ４６は、独立的に、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルを表す；
上記において、各アリール及びアリールオキシ基は、他に指定しない限り、置換されていてもよい；
但し、（ａ）該化合物は、３，７−ジベンゾイル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンではない；（ｂ）Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９）−又は−Ｊ−Ｏ−を表す場合に、（ｉ）ＪはＣ１アルキレンを表さず、（ｉｉ）Ｂは−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｚ−（後者の基において、Ｎ（Ｒ２０）は、Ｒ２及びＲ３を有する炭素原子に結合する）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表さない、このときにＲ２及びＲ３は一緒に＝Ｏを表さない；並びに（ｃ）Ｒ２が−ＯＲ１３又は−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）を表す場合に、（ｉ）Ａは−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９）−及び−Ｊ−Ｏ−を表さない；及び（ｉｉ）Ｂは−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｚ−（後者の基において、Ｎ（Ｒ２０）は、Ｒ２及びＲ３を有する炭素原子に結合する）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表さない。
この定義は、以下で、ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物として言及される。“その製薬的に受容される誘導体”の定義は、ここで繰り返されるＷＯ０１／２８９９２で用いられる定義である。製薬的に受容される誘導体は、塩及び溶媒和物を包含する。挙げることができる塩は、酸付加塩を包含する。挙げることができる具体的な塩は、アリールスルホン酸塩、例えば、トルエンスルホン酸塩、特に、ベンゼンスルホン酸塩を包含する。挙げることができる溶媒和物は、水和物、例えば、本発明の化合物の１水和物を包含する。
製薬的に受容される誘導体はさらに、オキサビスピジン又は（ＧがＮを表す場合に）ピリジル窒素において、Ｃ１−Ｃ４アルキル第４級アンモニウム塩及びＮ−酸化物を包含する、但し、Ｎ−酸化物が存在する場合に、Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０）基は、非酸化Ｓ原子を含有せず、及び／又はＢが−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表す場合に、ｎは０を表さない。
本発明の化合物は、互変異性を示す可能性がある。全ての互変異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４は、下記のような化合物のリストを提供している：
化合物：
４−｛２−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチル｝ベンゾニトリル；
７−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−エチル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド；
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
４−｛３−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル；
４−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル；
４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）ベンゾニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノン−３−イル｝エチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノン−３−イル｝エチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバメート；
４−（２−｛７−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−エトキシ）ベンゾニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛７−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノン−３−イル｝エチルカルバメート；
４−｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル；
４−｛３−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル；
４−｛２−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ｝ベンゾニトリル；
４−（｛３−［７−（ブチルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
４−（｛３−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
４−［４−［７−（ブチルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル；
４−｛１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル｝ベンゾニトリル；
４−［４−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル；
２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート；
７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−エチル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド；
４−｛３−［７−（ブチルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル；
２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル ７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート；
７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−エチル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボキサミド；
４−｛２−［７−（ブチルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝−ベンゾニトリル；
４−｛２−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝−ベンゾニトリル；
２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル ７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート；
７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−Ｎ−エチル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボキサミド；
２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル ７−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート；
４−｛３−［７−（シクロプロピルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル；
４−（３−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル；
４−（３−｛７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル；
２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
４−（３−｛７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル；
４−（２−ヒドロキシ−３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル；
４−（２−ヒドロキシ−３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル；
４−（｛３−［７−（シクロプロピルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
４−［（３−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル；
４−［（３−｛７−［２−（４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル；
４−［（３−｛７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル；
２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
４−［（３−｛７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−プロピル）アミノ］ベンゾニトリル；
４−［（３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル；
４−［｛３−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝−アミノ］ベンゾニトリル；
４−［（３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル；
４−｛２−［７−（シクロプロピルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−エトキシ｝ベンゾニトリル；
４−（２−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル；
４−（２−｛７−［２−（４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル；
４−（２−｛７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル；
２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
４−（２−｛７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−エトキシ）ベンゾニトリル；
４−（２−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル；
４−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル；
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル；
４−（｛３−［７−（シクロプロピルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル；
４−［（３−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル；
４−［（３−｛７−［２−（４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル；
４−［（３−｛７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル；
２−（７−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
４−［（３−｛７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル；
４−［（３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル；
４−［｛３−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル；
４−［（３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル；
４−［（３−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル；
４−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル；
４−｛２−［７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル；
４−（３−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル；
４−｛２−ヒドロキシ−３−［７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ｝ベンゾニトリル；
４−（｛３−［７−（２−フルオロ−３，３−ジメチルブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
４−（｛３−［７−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチルブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
４−（｛３−［７−（２−オキソプロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
４−（２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル；
４−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル；
４−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチル）ベンゾニトリル；
４−｛４−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル｝ベンゾニトリル；
４−｛２−［７−（２−フェノキシエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル；
２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド；
４−［（３−｛７−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル；
４−（｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
４−｛２−［７−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル；
４−［（３−｛７−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル；
４−［（３−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル；
４−［（３−｛７−［３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル；
４−｛２−［７−（２，２−ジフルオロエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル；
４−（｛３−［７−（２−フェノキシエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
４−（２−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル；
４−［（（２Ｓ）−３−｛７−（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル；
４−［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）オキシ］ベンゾニトリル；
４−｛２−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝イソフタロニトリル；
４−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）イソフタロニトリル；
４−（２−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）イソフタロニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛７−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバメート；
４−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝オキシ）ベンゾニトリル；
４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）オキシ］ベンゾニトリル；
４−｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ｝ベンゾニトリル；
４−（３−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル；
４−（３−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル；
４−（４−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝ブチル）ベンゾニトリル；
４−｛［（２Ｓ）−３−（７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝ベンゾニトリル；
４−［（（２Ｓ）−３−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル；
４−｛３−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ｝ベンゾニトリル；
４−｛３−［７−（２−フェノキシエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ｝ベンゾニトリル；
４−（３−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル；
４−（｛３−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
４−（｛３−［７−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
４−｛［３−（７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル；
４−｛２−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバメート；
４−｛［３−（７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］スルホニル｝ベンゾニトリル；
４−［（３−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル；
４−（｛３−［７−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル；
４−｛２−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝イソフタロニトリル；
４−［２−（７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エトキシ］イソフタロニトリル；
４−（２−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）イソフタロニトリル；
４−（４−｛７−［２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝ブチル）ベンゾニトリル；
４−｛４−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル｝ベンゾニトリル；
４−｛４−［７−（２−フェノキシエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル｝ベンゾニトリル；
４−（４−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝ブチル）ベンゾニトリル；
４−［３−（７−｛２−オキソ−２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロポキシ］ベンゾニトリル；
４−（３−｛７−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル；
４−（３−｛７−［２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル；
４−（３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル；
４−（３−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル；
４−（２−｛７−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチルエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル；
４−（３−｛７−［２−オキソ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバメート；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチル）尿素；
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート；
４−｛［３−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］アミノ｝−ベンゾニトリル；
４−［（３−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛７−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバメート（ｍ／ｚ＝４３７）；
ｔｅｒｔ−ブチル−２−［７−（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛７−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバメート；
４−（｛３−［７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；又は
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンズアミド。
ＷＯ０１／２８９９２で定義されている化合物（化合物の製薬的に受容される塩を包含する）のこのリストを、以下では、ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物と呼ぶ。
ＰＣＴ／ＳＥ０２／００７２４は、ＷＯ０１／２８９９２に記載されている下記化合物の調節放出性製剤を開示している：
（ａ）４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル：
Figure 2005529140
この化合物は、以下では、化合物Ａと呼ばれる。化合物Ａは、遊離塩基の形態及びベンゼンスルホン酸塩の形態の両方でＷＯ０１／２８９９２に具体的に開示されている；
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバメート：
Figure 2005529140
これは遊離塩基の形態であり、この化合物は以下では化合物Ｂと呼ばれる；
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバメート：
Figure 2005529140
これは遊離塩基の形態であり、この化合物は以下では化合物Ｃと呼ばれる；及び
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバメート：
Figure 2005529140
これは遊離塩基の形態であり、この化合物は以下では化合物Ｄと呼ばれる。
ＡＦに対する現在の薬物療法は、正常な心臓鼓動の回復の見地から投与される抗不整脈薬、並びに血栓塞栓症及び／又は脳発作の予防の見地から投与される抗凝固剤及び／又は血栓溶解薬を包含する。
凝固は、一連の複雑な酵素反応の結果である。この一連の反応における最終的な段階の１つは、プロ酵素プロトロンビンの、活性酵素トロンビンへの転化である。
トロンビンが、凝固において中心的な役割を果たすことが知られている。トロンビンは血小板を活性化して、血小板凝集をもたらし、フィブリノゲンを、自発的に重合してフィブリンポリマーになるフィブリンモノマーに転化させ、第ＸＩＩＩ因子を活性化する、第ＸＩＩＩ因子は次に該ポリマーを架橋させて、不溶性フィブリンを形成する。その上、トロンビンは第Ｖ因子及び第ＶＩＩＩ因子を活性化して、プロトロンビンからトロンビンの“ポジティブ・フィードバック”発生をもたらす。
しかし、既存治療に関連した危険性のために、抗凝固剤療法の恩恵を受ける筈であるＡＦ患者の４０％のみが恩恵を受けるに過ぎないことが推定される。これには、電気的除細動（電気的又は化学的）と組み合わせた抗凝固剤療法を受けた患者も包含される。特に、現在入手可能な経口抗凝固剤のなかで、ワルファリン（ビタミンＫアンタゴニスト）は出血の危険性と、頻繁な検査室管理の必要性を有する。ビタミンＫアンタゴニストはさらに、他の薬物及びある種の食物、例えば、ビタミンＫに富んでいる食物との相互作用の注目に値する危険性を実証しており、それらの使用は、患者の血液凝固状態のモニターリングを必要とする。アセチルサリチル酸（抗血小板剤）を含有する薬剤も出血の危険性を有する。血液凝固は、止血（即ち、損傷した血管からの血液損失の阻止）及び血栓症（即ち、
時には血管閉塞をもたらす、血管内の血液凝塊の形成）の両方に関与する重要なプロセスである。
既存の療法よりも副作用が少なく、ＡＦ患者のより高い割合においてその使用が奨励されるような、抗不整脈薬と抗凝固剤との組み合わせの必要性が依然としてある。
上記参考文献のいずれも、ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物と組み合わせた抗凝固剤の投与を開示も、示唆もしていない。驚くべきことに、まさにこのような組み合わせは、予想外に有益な効果を招来する。
本発明の第１態様によると、（１）抗凝固剤；及び（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物を含む複合生成物を提供する。
本発明の第２態様によると、（１）抗凝固剤；及び（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物を含む複合生成物を提供する。
本発明の第３態様によると、（１）抗凝固剤；及び（２）（ａ）式：
Figure 2005529140
で示され、以下では化合物Ａと呼ばれる４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル若しくはその製薬的に受容される塩；又は（ｂ）遊離塩基の形態で、式：
Figure 2005529140
で示され、以下では化合物Ｂと呼ばれるｔｅｒｔ−ブチル ２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバメート若しくはその製薬的に受容される塩；又は（ｃ）遊離塩基の形態で、式：
Figure 2005529140
で示され、以下では化合物Ｃと呼ばれるｔｅｒｔ−ブチル ２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバメート若しくはその製薬的に受容される塩；又は（ｄ）遊離塩基の形態で、式：
Figure 2005529140
で示され、以下では化合物Ｄと呼ばれるｔｅｒｔ−ブチル ２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバメート若しくはその製薬的に受容される塩を含む複合生成物であって、成分（１）及び（２）の各々が製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として製剤化されている複合生成物を提供する。
本発明による複合生成物は、（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）と組み合わせた抗凝固剤の投与を可能にし、したがって、本発明による複合生成物は、別々の製剤としても提示されうるし（この場合、該製剤の少なくとも１つが抗凝固剤を含み、少なくとも１つが（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を含む）、或いは複合製剤としても提示されうる（即ち、製剤化されることができる）（つまり、抗凝固剤及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を包含する単独製剤として提示される）。
したがって、さらに、下記：
（１）抗凝固剤及び(1)ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は(2)ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は(3)化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤（該製剤を以下では“複合製剤”と呼ぶ）；並びに
（２）下記成分：（ａ）抗凝固剤を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤；及び（ｂ）(1)ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は(2)ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は(3)化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤を含み、成分（ａ）及び（ｂ）がそれぞれ、他方との組み合わせ投与に適した形態で備えられているパーツ・キット(a kit of parts)
が提供される。
本発明の他の態様によると、上記で定義したパーツ・キットの製造方法であって、上記で定義した成分（ａ）を、上記で定義した成分（ｂ）と一緒にして、該２成分を、相互との組み合わせ投与に適したものにすることを含む方法が提供される。
該２成分を相互と“一緒に”することには、パーツ・キットの成分（ａ）及び（ｂ）を（ｉ）別々の製剤として（即ち、相互から独立的に）提供し、その後に、複合療法において相互に組み合わせて用いるために一緒にすることができること；又は（ｉｉ）複合療法に相互に組み合わせて用いるために、“複合パック”の分離した成分として一緒に包装して提示することができることが、包含される。
したがって、（Ｉ）本明細書で定義する成分（ａ）及び（ｂ）の一方を；（ＩＩ）該成分を該２成分の他方と組み合わせて用いるための使用説明書と共に含むパーツ・キットが、さらに提供される。
本明細書に記載するパーツ・キットは、反復投与を可能にするために、抗凝固剤を包含する製剤を１つより多く、及び／又は適当な量／投与量の（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を包含する製剤を１つより多く含むことができる。製剤（いずれか１種類の活性化合物を含む）が１つより多く存在する場合に、このような製剤は、抗凝固剤（又はその誘導体）或いは（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）の投与量、化学的組成及び／又は物理的形態に関して、同じであることも又は異なることもできる。
本発明の他の態様は、抗凝固剤療法が適応される状態の治療方法であって、抗凝固剤、及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤を投与することを含む治療方法を提供する。
本発明の他の態様は、抗凝固剤療法が適応される状態（抗凝固が必要である状態を意味する）の治療方法であって、該状態に罹患した又は罹患し易い患者に、（ａ）抗凝固剤を製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤を、（ｂ）（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤と組み合わせて投与することを含む治療方法を提供する。
疑いを避けるために、本明細書で用いる限り、“治療(treatment)”なる用語は、治療的及び／又は予防的処置を包含する。
本明細書に記載するパーツ・キットに関して、“組み合わせ投与(administration in conjunction with)”には、抗凝固剤、及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を含む各製剤を、急性であっても又は慢性であってもよい、関連する状態の治療過程にわたって、逐次に、別々に及び／又は同時に投与することが包含される。
したがって、本発明による複合生成物に関して、“組み合わせ投与”なる用語は、複合生成物の２成分（抗凝固剤、及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩））が、（複合製剤の場合には）一緒に又は（パーツ・キットの場合には）時間的に充分に密接して、関連する状態の治療過程にわたって（場合によっては反復して）投与されることにより、抗凝固剤を含む製剤或いは（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を含む製剤のいずれか一方が単独で、他方の製剤の不存在下において、同じ治療過程にわたって（場合によっては反復して）投与される場合よりも大きい、患者に対する有効な効果を可能にすることを包含する。組み合わせが特定の状態の治療に関して及び該治療過程にわたって、より大きい有効な効果を及ぼすかどうかの判断は、治療されるべき又は予防されるべき状態に依存するが、当業者によってルーチンに成し遂げられることができる。
さらに、本発明によるパーツ・キットに関して、“組み合わせて(in conjunction with)”なる用語は、該２製剤のいずれか一方を、他方の成分の投与の前、後及び／又は他方の成分の投与と同時に（場合によっては反復して）投与することができることを包含する。これに関連して用いる場合に、“同時に投与する”及び“・・・と同時に投与する”なる用語は、抗凝固剤及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）の個々の投与量が、相互から４８時間以内（例えば２４時間）に投与されることを包含する。
哺乳動物、特にヒトの患者の治療的及び／又は予防的処置における抗凝固剤及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）の適当な投与量は、医師又は他の当業者によってルーチンに決定されることができ、本明細書で前述した抗凝固剤及び抗不整脈作用オキサビスピジン類(antiarrhythmic oxabispidines)に関する先行技術資料（該資料の開示は本明細書に援用される）に記載されている各投与量を包含する。
抗凝固剤の場合には、哺乳動物、特にヒトの患者の治療的及び／又は予防的処置における活性化合物の適当な投与量は、０．１ｍｇ１日１回〜２５ｍｇ１日３回の範囲内、及び／又は１００ｍｇまで２４時間にわたって非経口的に注入、及び０．１ｍｇ１日１回〜１００ｍｇ１日３回の範囲内でありうる。
抗不整脈オキサビスピジンの場合には、（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）の典型的な１日投与量は、該１日の経過中に投与される組成物（例えば、錠剤）の数に関係なく、遊離塩基（即ち、塩の場合には、対イオンの存在に起因する重量を除外して）１０〜２０００ｍｇの範囲内、例えば２５〜１２００ｍｇ、例えば３０ｍｇである。好ましい１日量は５０〜１０００ｍｇの範囲内、例えば１００〜５００ｍｇ、例えば、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は４５０ｍｇである。したがって、本発明の個々の組成物（例えば、錠剤）の適当な投与量は、１５〜５００ｍｇの範囲内、例えば４０〜４００ｍｇ、例えば１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ又は４００ｍｇである。
上記範囲の限界として記載された投与量を含めて、抗凝固剤に関して挙げた任意の投与量を、抗不整脈オキサビスピジンに関して挙げた任意の投与量と組み合わせた、具体的な一定の投与量組み合わせを、本明細書では具体的に特許請求する。
いずれにしろ、医師又は当業者は、個々の患者に最も適切である実際の投与量を決定することができるが、このような投与量は、治療されるべき状態、並びに治療されるべき特定患者の年齢、体重、性別及び反応によって変化するように思われる。上記投与量は平均的な場合の例示であり、もちろん、これらより高い又は低い投与量範囲が有利である個々の場合が存在する可能性があり、このような投与量範囲は、本発明の範囲内である。
別々の製剤を投与する場合には、抗凝固剤を含む製剤及び抗不整脈オキサビスピジン（又はその誘導体）を含む製剤を投与する順序（即ち、逐次、別々及び／又は同時投与のいずれを、如何なる時点で行なうか）は、医師又は当業者によって決定することができる。例えば、該順序は、当業者に明らかであるような、多くの要因、例えば、該製剤のいずれか一方が、治療過程中又は治療期間中の如何なる時点においても、実際的な理由から患者に投与することができない（例えば、患者が意識不明であり、抗凝固剤又は抗不整脈オキサビスピジンのいずれかを含む経口製剤を服用することができない）と言ったような要因に依存する。
本明細書に記載した方法は、抗凝固剤療法が適応される状態の治療において、該方法が医師及び／又は患者にとって、このような状態の治療のために先行技術で知られた、同様な方法に比べて、より便利であり、より効果的であり、より低毒性であり、より広い範囲の活性を有し、より有力であり、より少ない副作用を生じうる、又は該方法が、このような状態の治療のために先行技術で知られた同様な方法を凌駕する、他の有用な薬理学的性質を有しうるという利点を有することができる。
抗凝固剤は、全身デリバリーのために、当業者に知られた、適当な投与手段を用いて投与することができる。
したがって、本発明によると、抗凝固剤を経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、経皮、鼻腔、気管、気管支、局所、任意の他の非経口経路によって、又は吸入によって、製薬的に受容される投与形中に有効成分を含む医薬製剤の形態で投与することができる。治療されるべき障害及び患者、並びに投与経路に依存して、該組成物を種々な投与量で投与することができる。
好ましいデリバリー形式は全身的である。抗凝固剤に関しては、好ましい投与形式は非経口的であり、より好ましくは静脈内、特に皮下である。抗凝固剤のプロドラッグに関しては、好ましい投与形式は経口である。
哺乳動物、特にヒトの治療的処置では、その抗凝固剤は単独で投与することができるが、一般には、予定の投与経路及び標準の製薬方法(pharmaceutical practice)に充分に注意して選択することができる、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーと混和した医薬製剤として投与される。
本明細書で用いる抗凝固剤なる用語は、非限定的に、下記：アスピリン、ワルファリン、エノキサパリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、シロスタゾール(cilostazol)、クロピドグレル(clopidogrel)、チクロピジン、チロフィバン、ジピリダモール、血漿タンパク質画分、ヒトアルブミン、低分子量デキサトラン、ヘタスターチ、レテプラーセ(reteplase)、アルテプラーセ(alteplase)、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、ダルテパリン(dalteparine)、フィルグラスチン、免疫グログリン(immunoglogulin）、ギンコリドＢ、ヒルジン、ホロパファント、ロセパファント、ビバリルジン、デルマタン硫酸メジオラヌム(dermatan sulfate mediolanum)、エプチリバチド(eptilibatide)、チロフィバン、トロンボモジュリン、アボクスマブ(abcxmab)、低分子量デルマタン硫酸オポクリン、エプタコグα(eptacog alfa)、アルガトロバン、フォンダパリヌクス・ナトリウム、チファコギン、レピルジン、デシルジン、ＯＰ２０００、ロキシフィバン、パルナパリン・ナトリウム、ヒトヘモグロビン（Ｈｅｍｏｓｏｌ）、ウシヘモグロビン（Ｂｉｏｐｕｒｅ）、ヒトヘモグロビン（Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ）、アンチトロンビンＩＩＩ、ＲＳＲ１３、ヘパリン−オーラル(heparin-oral)（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ）トランスジェニック・アンチトロンビンＩＩＩ、Ｈ３７６９５、エノキサパリン・ナトリウム、メソグリカン、ＣＴＣＩＩＩ、ビバリルジン、及びこれらの任意の誘導体及び／又は組み合わせを包含する。
好ましい抗凝固剤はアスピリン又はワルファリンを包含する。
トロンビン阻害剤がより好ましい抗凝固剤である。本出願に引用したトロンビン阻害剤は、非限定的に、低分子量トロンビン阻害剤を包含する。“低分子量トロンビン阻害剤”なる用語は、当業者によって理解されるであろう。該用語はさらに、ｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で実験的に測定可能な程度にトロンビンを阻害し、約２，０００未満、好ましくは約１，０００未満の分子量を有する、任意の組成の物質(any composition of matter)（例えば化学化合物）を包含するように理解することもできる。
好ましい低分子量トロンビン阻害剤は、低分子量の、ペプチドに基づく、アミノ酸に基づく、及び／又はペプチド類似体に基づくトロンビン阻害剤を包含する。
“低分子量の、ペプチドに基づく、アミノ酸に基づく、及び／又はペプチド類似体に基づくトロンビン阻害剤”なる用語は、１〜４個のペプチド結合を有する低分子量のトロンビン阻害剤を包含すると、当業者によって充分に理解されると思われ、Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌ．Ｆａｂｒｉｎ．（１９９４）５，４１１におけるＣｌａｅｓｓｏｎによる概観論文に記載されているもの、並びに米国特許第４，３４６，０７８号、国際特許出願ＷＯ９３／１１１５２、ＷＯ９３／１８０６０、ＷＯ９３／０５０６９、ＷＯ９４／２０４６７、ＷＯ９４／２９３３６、ＷＯ９５／３５３０９、ＷＯ９５／２３６０９、ＷＯ９６／０３３７４、ＷＯ９６／０６８３２、ＷＯ９６／０６８４９、ＷＯ９６／２５４２６、ＷＯ９６／３２１１０、ＷＯ９７／０１３３８、ＷＯ９７／０２２８４、ＷＯ９７／１５１９０、ＷＯ９７／３０７０８、ＷＯ９７／４００２４、ＷＯ９７／１４６５７７、ＷＯ９８／０６７４０、ＷＯ９７／４９４０４、ＷＯ９７／１１６９３、ＷＯ９７／２４１３５、ＷＯ９７／４７２９９、ＷＯ９８／０１４２２、ＷＯ９８／５７９３２、ＷＯ９９／２９６６４、ＷＯ９８／０６７４１、ＷＯ９９／３７６６８、ＷＯ９９／３７６１１、ＷＯ９８／３７０７５、ＷＯ９９／００３７１、ＷＯ９９／２８２９７、ＷＯ９９／２９６７０、ＷＯ９９／４００７２、ＷＯ９９／５４３１３、ＷＯ９６／３１５０４、ＷＯ００／０１７０４及びＷＯ００／０８０１４；並びにヨーロッパ特許出願６４８７８０、４６８２３１、５５９０４６、６４１７７９、１８５３９０、５２６８７７、５４２５２５、１９５２１２、３６２００２、３６４３４４、５３０１６７、２９３８８１、６８６６４２、６６９３１７、６０１４５９及び６２３５９６に開示されているものを包含する、これらの資料の全てにおける開示は本明細書に援用される。
本出願では、トロンビン阻害剤の誘導体は、例えば、活性であるか不活性であるかに拘わらず、エステル、プロドラッグ及び代謝産物のような化学的修飾、並びにこれらの任意の製薬的に受容される塩及び例えば水和物のような溶媒和物、及び該塩の任意の溶媒和物を包含する。
好ましい低分子量の、ペプチドに基づくトロンビン阻害剤は、包括的に“ガトラン(gatrans)”として知られるものを包含する。挙げることができる、特定のガトランは、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｉｃ−Ｎａｇ−Ｈ（イノガトランとして知られる）及びＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（メラガトランとして知られる）（それぞれ、国際特許出願ＷＯ９３／１１１５２及びＷＯ９４／２９３３６と、それらに含有される略語のリストを参照のこと）を包含する。
国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９は、トロンビン阻害剤のプロドラッグとして有用であると判明している、多くの化合物を開示している。上記プロドラッグは一般式：
ＲａＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｒｂ
を有する、上記式中、ＲａはＨ、ベンジル又はＣ１−Ｃ１０アルキルを表し、Ｒｂ（Ｐａｂ−Ｈのアミジノ単位における水素原子の１つと置換する）は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ又はＣ（Ｏ）ＯＲｄを表し、ＲｃはＣ１−Ｃ１７アルキル、フェニル又は２−ナフチルを表し、ＲｄはＣ１−Ｃ１２アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニル又は２−ナフチルを表す。好ましい化合物は、ＲａＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ［式中、Ｒａはベンジル又はＣ１−Ｃ１０アルキル、例えばエチル又はイソプロピルを表す］、特に、ＥｔＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨを包含する。活性トロンビン阻害剤それ自体はＷＯ９４／２９３３６に開示されている。
さらに他の態様では、本発明は、抗凝固剤がトロンビン阻害剤である、パーツ・キット等を包含する、本明細書で上述した全ての実施態様における複合生成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、抗凝固剤が低分子量の、ペプチドに基づくトロンビン阻害剤その他又はその製薬的に受容される誘導体である、パーツ・キット等を包含する、本明細書で上述した全ての実施態様における複合生成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、抗凝固剤、トロンビン阻害剤及び低分子量の、ペプチドに基づくトロンビン阻害剤がメラガトラン及びその製薬的に受容される誘導体以外である、パーツ・キット等を包含する、本明細書で上述した全ての実施態様における複合生成物を提供する。
本発明のさらに他の態様では、好ましい抗凝固剤はメラガトラン又はその製薬的に受容される誘導体である。
本発明の第１態様によると、（１）メラガトラン又はその製薬的に受容される誘導体、及び（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物を含む複合生成物が提供される。
本発明の第２態様によると、（１）メラガトラン又はその製薬的に受容される誘導体、及び（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物を含む複合生成物が提供される。
本発明の第３態様によると、
（１）メラガトラン又はその製薬的に受容される誘導体、及び
（２）（ａ）４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル：
Figure 2005529140
（この化合物は、以下では、化合物Ａと呼ばれる）若しくはその製薬的に受容される塩；又は
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバメート：
Figure 2005529140
（これは遊離塩基の形態であり、この化合物は以下では化合物Ｂと呼ばれる）若しくはその製薬的に受容される塩；又は
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバメート：
Figure 2005529140
（これは遊離塩基の形態であり、この化合物は以下では化合物Ｃと呼ばれる）若しくはその製薬的に受容される塩；又は
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバメート：
Figure 2005529140
（これは遊離塩基の形態であり、この化合物は以下では化合物Ｄと呼ばれる）若しくはその製薬的に受容される塩
を含み、成分（１）及び（２）の各々が製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として製剤化されている複合生成物が提供される。
本発明による複合生成物は、（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）と組み合わせたメラガトラン（又はその誘導体）の投与を可能にし、したがって、本発明による複合生成物は、別々の製剤としても提示されうるし（この場合、該製剤の少なくとも１つがメラガトランを含み、少なくとも１つが（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を含む）、或いは複合製剤としても提示されうる（即ち、製剤化されることができる）（即ち、メラガトラン及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を包含する単独製剤として提示される）。
したがって、さらに、下記：
（１）メラガトラン又はその製薬的に受容される誘導体及び(1)ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は(2)ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は(3)化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤（該製剤を以下では“複合製剤”と呼ぶ）；並びに
（２）下記成分：（ａ）メラガトラン又はその製薬的に受容される誘導体を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤；及び（ｂ）(1)ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は(2)ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は(3)化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤を含み、成分（ａ）及び（ｂ）がそれぞれ、他方との組み合わせ投与に適した形態で備えられているパーツ・キット
が提供される。
本発明の他の態様によると、上記で定義したパーツ・キットの製造方法であって、上記で定義した成分（ａ）を、上記で定義した成分（ｂ）と一緒にして、該２成分を、相互との組み合わせ投与に適したものにすることを含む方法が提供される。
該２成分を相互と“一緒に”することには、パーツ・キットの成分（ａ）及び（ｂ）を
（ｉ）別々の製剤として（即ち、相互から独立的に）提供し、その後に、複合療法に相互に組み合わせて用いるために一緒にすることができること；又は
（ｉｉ）複合療法に相互に組み合わせて用いるために、“複合パック”の分離した成分として一緒に包装して、提示することができることが、包含される。
したがって、（Ｉ）本明細書で定義する成分（ａ）及び（ｂ）の一方を；（ＩＩ）該成分を該２成分の他方と組み合わせて用いるための使用説明書と共に含むパーツ・キットが、さらに提供される。
本明細書に記載するパーツ・キットは、反復投与を可能にするために、適当な量／投与量のメラガトラン若しくはその誘導体を包含する製剤を１つより多く、及び／又は適当な量／投与量の（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を包含する製剤を１つより多く含むことができる。製剤（いずれか１種類の活性化合物を含む）が１つより多く存在する場合に、このような製剤は、メラガトラン（又はその誘導体）或いは（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）の投与量、化学的組成及び／又は物理的形態に関して、同じであることも又は異なることもできる。
本発明の他の態様は、抗凝固剤療法が適応される状態の治療方法であって、メラガトラン（又はその誘導体）、及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤を投与することを含む治療方法を提供する。
本発明の他の態様は、抗凝固剤療法が適応される状態（抗凝固が必要である状態を意味する）の治療方法であって、該状態に罹患した又は罹患し易い患者に、（ａ）メラガトラン又はその製薬的に受容される誘導体を製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤を、（ｂ）（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤と組み合わせて投与することを含む治療方法を提供する。
疑いを避けるために、本明細書で用いる限り、“治療”なる用語は、治療的及び／又は予防的処置を包含する。
本明細書に記載するパーツ・キットに関して、“組み合わせ投与”には、メラガトラン（又はその誘導体）、及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を含む各製剤を、急性であっても又は慢性であってもよい、関連する状態の治療過程にわたって、逐次に、別々に及び／又は同時に投与することが包含される。
したがって、本発明による複合生成物に関して、“組み合わせ投与”なる用語は、複合生成物の２成分（メラガトラン／誘導体、及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩））が、（複合製剤の場合には）一緒に又は（パーツ・キットの場合には）時間的に充分に密接して、関連する状態の治療過程にわたって（場合によっては反復して）投与されて、メラガトラン／誘導体を含む製剤或いは（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を含む製剤のいずれか一方が単独で、他方の製剤の不存在下において、同じ治療過程にわたって（場合によっては反復して）投与される場合よりも大きい、患者に対する有効な効果を可能にすることを包含する。組み合わせが特定の状態の治療に関して及び該治療過程にわたって、より大きい有効な効果を及ぼすかどうかの判断は、治療されるべき又は予防されるべき状態に依存するが、当業者によってルーチンに成し遂げられることができる。
さらに、本発明によるパーツ・キットに関して、“組み合わせて”なる用語は、該２製剤のいずれか一方を、他方の成分の投与の前、後及び／又は他方の成分の投与と同時に（場合によっては反復して）投与することができることを包含する。これに関連して用いる場合に、“同時に投与する”及び“・・・と同時に投与する”なる用語は、メラガトラン（又はその誘導体）及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）の個々の投与量が、相互から４８時間以内（例えば２４時間）に投与されることを包含する。
メラガトランの“製薬的に受容される誘導体”は、塩（例えば、製薬的に受容される非毒性の有機酸付加塩又は無機酸付加塩）及び溶媒和物を包含する。この用語がさらに、メラガトランと同じ機能及び／又は活性を必要に応じて有する誘導体を包含することは、理解されるであろう。さらに、本発明のために、この用語はメラガトランのプロドラッグをも包含する。メラガトランの“プロドラッグ”は、経口又は非経口投与後に、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝されて、必要に応じて、いずれかのメラガトランを実験的に検出可能な量で、及び所定の時間内（例えば、６〜２４時間の投与間隔内（即ち、１日１回〜４回））に形成する任意の組成の物質を包含する。疑いを避けるために、“非経口”投与なる用語は、経口投与以外のあらゆる投与形式を包含する。
挙げることができる、メラガトランのプロドラッグは、国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９に開示されているものを包含する。好ましいプロドラッグは、式：Ｒ１Ｏ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨで示されるものである（上記又はＷＯ９７／２３４９９における略語のリストを参照のこと）、上記式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ１０アルキル又はベンジル、例えば直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル、具体的には、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル及び特に、エチル）を表し、ＯＨ基はＰａｂ中のアミジノ水素の１つに置換する。特に好ましいプロドラッグは、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；ＷＯ９７／２３４９９の実施例１７；グリシン、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−［２−［［［［４−［（ヒドロキシイミノ）アミノメチル］−フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−１−アゼチジニル］−２−オキソエチル］−、エチルエステル、［Ｓ−（Ｒ＊、Ｓ＊）］−である。
哺乳動物、特にヒトの患者の治療的及び／又は予防的処置におけるメラガトラン及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）の適当な投与量は、医師又は他の当業者によってルーチンに決定されることができ、本明細書で前述したメラガトラン（又はその誘導体（プロドラッグを包含する））及び抗不整脈オキサビスピジンに関する先行技術資料（該資料の開示は本明細書に援用される）に記載されている各投与量を包含する。
メラガトランの場合に、哺乳動物、特にヒトの患者の治療的及び／又は予防的処置における活性化合物、プロドラッグ及びその誘導体の適当な投与量は、関連する状態の治療過程にわたって、５Ｔｍｏｌ／Ｌまでの、例えば０．００１〜５Ｔｍｏｌ／Ｌの範囲内の平均血漿濃度を与えるような投与量を包含する。したがって、適当な投与量は、メガトランに関しては、０．１ｍｇ１日１回から２５ｍｇ１日３回までの範囲内、及び／又は２４時間にわたって１００ｍｇまで非経口的注入、並びに具体的に上述したものを包含するメガトランのプロドラッグに関しては、０．１ｍｇ１日１回から１００ｍｇ１日３回までの範囲内であることができる。プロドラッグがＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨである場合には、好ましい投与量は、１２ｍｇ、２４ｍｇ、３６ｍｇ、４８ｍｇ、６０ｍｇ又は７２ｍｇから選択される。
抗不整脈オキサビスピジンの場合には、（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）の典型的な１日投与量は、該１日の経過中に投与される組成物（例えば、錠剤）の数に関係なく、遊離塩基（即ち、塩の場合には、対イオンの存在に起因する重量を除外して）１０〜２０００ｍｇの範囲内、例えば２５〜１２００ｍｇ、例えば３０ｍｇである。好ましい１日量は５０〜１０００ｍｇの範囲内、例えば１００〜５００ｍｇ、例えば、２５０ｍｇである。したがって、本発明の個々の組成物（例えば、錠剤）中の典型的な投与量は、１５〜５００ｍｇの範囲内、例えば４０〜４００ｍｇの範囲内である。
上記範囲の限界として記載された投与量を含めて、メラガトランに関して挙げた任意の投与量を、抗不整脈オキサビスピジンに関して挙げた任意の投与量と組み合わせた、具体的な一定の投与量組み合わせを、本明細書では具体的に特許請求する。
いずれにしろ、医師又は当業者は、個々の患者に最も適切である実際の投与量を決定することができるが、このような投与量は、治療されるべき状態、並びに治療されるべき特定患者の年齢、体重、性別及び反応によって変化するように思われる。上記投与量は平均的な場合の例示であり、もちろん、これらより高い又は低い投与量範囲が有利である個々の場合が存在する可能性があり、このような投与量範囲は、本発明の範囲内である。
別々の製剤を投与する場合には、メラガトラン（又はその誘導体）を含む製剤及び抗不整脈オキサビスピジン（又はその誘導体）を含む製剤を投与する順序（即ち、逐次、別々及び／又は同時投与のいずれを、如何なる時点で行なうか）は、医師又は当業者によって決定することができる。例えば、該順序は、当業者に明らかであるような、多くの要因、例えば、該製剤のいずれか一方が、治療過程中又は治療期間中の如何なる時点においても、実際的な理由から患者に投与することができない（例えば、患者が意識不明であり、抗凝固剤又は抗不整脈オキサビスピジンのいずれかを含む経口製剤を服用することができない）と言ったような要因に依存する。
本明細書に記載した方法は、抗凝固剤療法が適応される状態の治療において、該方法が医師及び／又は患者にとって、このような状態の治療のために先行技術で知られた、同様な方法に比べて、より便利であり、より効果的であり、より低毒性であり、より広い範囲の活性を有し、より有力であり、より少ない副作用を生じうる、又は該方法が、このような状態の治療のために先行技術で知られた同様な方法を凌駕する、他の有用な薬理学的性質を有しうるという利点を有することができる。
メラガトラン及びその誘導体は、全身デリバリーのために、当業者に知られた、適当な投与手段を用いて投与することができる。
したがって、本発明によると、メラガトラン及びその誘導体を経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、経皮、鼻腔、気管、気管支、局所、任意の他の非経口経路によって、又は吸入によって、製薬的に受容される投与形中に有効成分を含む医薬製剤の形態で投与することができる。治療されるべき障害及び患者、並びに投与経路に依存して、該組成物を種々な投与量で投与することができる。
好ましいデリバリー形式は全身的である。メラガトランに関しては、好ましい投与形式は非経口的であり、より好ましくは静脈内、特に皮下である。メラガトランのプロドラッグに関しては、好ましい投与形式は経口である。
哺乳動物、特にヒトの治療的処置では、メラガトラン及びその誘導体は単独で投与することができるが、一般には、予定の投与経路及び標準の製薬方法に充分に注意して選択することができる、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーと混和した医薬製剤として投与される。
メラガトラン及びその誘導体（プロドラッグを包含する）の投与に用いるための適当な製剤は、例えば、特に、国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６、ＷＯ９６／１４０８４、ＷＯ９６／１６６７１、ＷＯ９７／２３４９９、ＷＯ９７／３９７７０、ＷＯ９７／４５１３８、ＷＯ９８／１６２５２、ＷＯ９９／２７９１２、ＷＯ９９／２７９１３、ＷＯ００／１２０４３及びＷＯ００／１３６７１（これらの資料における開示は本明細書に援用される）中に記載されているように、文献に記載されている。さもなくば、適当な製剤の調製は、非発明的に(non-inventively)、当業者によってルーチンの手法を用いて達成されることができる。
本発明の組み合わせは、心臓不整脈、特に、心房性不整脈及び心室性不整脈（例えば、心房細動（例えば、心房粗動））及びＮＶＡＦの予防と治療の両方に有用である。
したがって、本発明の組み合わせは、心臓疾患の治療又は予防に、或いは、虚血性心臓障害、突然の心臓発作、心筋梗塞、心不全、心臓手術及び血栓塞栓性イベントを包含する、不整脈が重要な役割を果たすと考えられる心臓疾患に関連した適応症に適応される。
“虚血性障害”なる用語が、結果として身体の一部における血流制限を惹起する、任意の状態を包含することは、当業者によって理解されるであろう。これに関連して、この用語が、血液及び／又は器官、組織等における血栓症及び凝固性亢進を包含することも理解されるであろう。
“血栓症”なる用語が、ヒトを含めた動物における血栓の形成、発達又は存在を包含し、塞栓症及び／又は虚血を惹起する可能性があることは、当業者によって理解されるであろう。したがって、この用語は、血液渋滞性血栓症、動脈血栓症、心臓血栓症、冠動脈血栓症、移動血栓症、感染性血栓症、腸間膜血栓症、胎盤血栓症、広汎性血栓症、外傷性血栓症、及び静脈血栓症のような状態を包含しうる。
“凝固性亢進”なる用語は、血液が通常よりも凝固し易い、任意の状態を包含する。
“ＮＶＡＦ”なる用語が、速度及び律動の両方に関して不規則であり、凝固性亢進状態と左心腔(left heart chambers)、特に左心室から発生する血栓症の危険性上昇とを招来する、肉眼的に混乱した心房電気活性を意味することは、当業者によって理解されうるであろう。したがって、この用語が、心臓弁膜症（大抵は、リウマチ性心臓弁膜症、例えば、僧帽弁狭窄）及び人工器官の不存在下でのＡＦ（慢性、持続性、永続性及び／又は間欠性（発作性））を包含し、リウマチ性僧帽弁狭窄を有する患者を除外することも、理解されうるであろう。
挙げることができる、特定の疾患状態は、ＮＶＡＦを有する又はＮＶＡＦの危険性がある患者における、虚血性心臓疾患、心筋梗塞、例えば腎臓、脾臓等における全身性塞栓性イベントの予防／治療、より詳しくは、脳血栓症、脳塞栓症及び／又は非脳血栓症若しくは塞栓症に関連した脳虚血を包含する脳虚血の予防／治療（換言すると、血栓性又は虚血性発作及び一過性虚血性発作（ＴＩＡ）の治療／予防）を包含する。当業者は、発作の危険性があるＮＶＡＦ患者が、一般に中年を過ぎた患者（例えば、７５歳過ぎの年齢の患者）；複雑な健康要因、例えば、高血圧、左心室機能不全（例えば、４０％未満の左心室駆出分画（ＬＶＥＦ））、症候性うっ血心不全、糖尿病（特に、６５歳以上の患者における）及び／又は冠動脈性心臓若しくは動脈疾患（特に、６５歳以上の患者における）等を有する患者；及び／又は発作、ＴＩＡ及び／若しくは全身性塞栓症の病歴を有する患者を包含し、これらの要因の全てが、このような患者を発作及び／又は血栓塞栓性イベントに罹り易くする可能性があることを認識するであろう。
本発明の他の態様によると、不整脈の治療方法であって、このような状態に罹患している又は罹患し易い人に本発明の組み合わせを投与することを含む治療方法が提供される。
本発明の他の態様によると、心房細動の治療方法であって、このような状態に罹患している又は罹患し易い人に本発明の組み合わせを投与することを含む治療方法が提供される。
本発明の他の態様によると、心房粗動の治療方法であって、このような状態に罹患している又は罹患し易い人に本発明の組み合わせを投与することを含む治療方法が提供される。
疑いを避けるために、“治療”には、状態の治療的処置並びに予防的処置が包含される。
本発明の組み合わせが、下記利点の１つ以上を与える可能性があることが期待される。反応速度、患者生存率、悪化までの時間、低用量で同じ効果をもたらす用量／反応効果という点からの成分間の相乗効果。
或いは、本発明の組み合わせが、下記利点の１つ以上を与える可能性があることが期待される：同様な／改良された効果でありながら、低い毒性／軽減した副作用；改良された物理的性質、例えば、貯蔵安定性、流動性等；製剤化の容易さ、例えば、薬物／薬物不適合性問題の少ないこと；例えば、他方の薬物の影響によって惹起される、一方の薬物の代謝の可能な変化のような、投与時の薬物／薬物相互作用問題の少ないこと；改良された患者コンプライアンス；改良されたクオリティ・オブ・ライフ；投与計画の立て易さ(convenient dosing regimes)；又は、他方の薬物の存在によって惹起される、一方の薬物の効果逓減の無いこと。
本発明の組み合わせが、心房細動を治療し、予防することによって、発作を起こし易い患者の発作発生率を減少させることが期待される。
患者コンプライアンスの改良は、当業者に知られた方法によって、例えば、本発明の組み合わせを含有するブリスターパックを患者に与えて、ブリスターパックから薬物を取り出す日時を記録することによって実証することができる。
さらなる態様では、本発明は、前述した複合生成物の調製方法であって、本明細書に前述した、（１）メラガトラン又はその製薬的に受容される誘導体の用量を製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に製剤化し；次に、本明細書に前述した用量での（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に製剤化し；次に、これらの製剤を組み合わせて、本明細書に前述したような複合生成物を形成することを含む方法を提供する。
本発明の複合生成物は、ＡＦから正常な洞律動への転換と、上記洞律動の維持の両方に用いることができる。
本発明の複合生成物は、症候性と無症候性の両方の心房細動に用いることができる。
本発明の複合生成物は、発作性ＡＦ、持続性ＡＦ及び永続性ＡＦの治療に用いることができる。
本発明の複合生成物中の活性化合物の割合は、１００：１、５０：１、２０：１、１０：１、５：１、２：１、１：１、１：２、１：５、１：１０、１：５０又は１：１００の範囲内であることができる。
したがって、本発明は、特定の患者集団のニーズに合わせて治療を調整することを可能にするという付加的な利点を提供する。このような特定の患者集団の例は、（１）特に６０歳過ぎ、好ましくは７０歳過ぎ、より好ましくは８０歳過ぎの、年配の患者；（２）女性患者；（３）下記状態：高血圧、心不全及び糖尿病のいずれかに罹患した患者である。
本発明の複合生成物は、特定の患者集団のＡＦ、特に発作性ＡＦ、持続性ＡＦ及び永続性ＡＦの治療効果において加算的又は相乗的のいずれかである。このような特定の患者集団の例は、（１）特に６０歳過ぎ、好ましくは７０歳過ぎ、より好ましくは８０歳過ぎの、年配の患者；（２）女性患者；（３）下記状態：高血圧、心不全及び糖尿病のいずれかに罹患した患者である。

Claims (28)

  1. 以下を含む複合生成物：
    （ａ）抗凝固剤；及び
    （ｂ）（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）
    であって、成分（ａ）及び（ｂ）の各々が、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として製剤化されている複合生成物。
  2. 抗凝固剤；及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）又はこれらの製薬的に受容される誘導体を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤を含む、請求項１記載の複合生成物。
  3. 以下の成分：
    （ａ）抗凝固剤を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤；及び
    （ｂ）（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤
    を含み、成分（ａ）及び（ｂ）がそれぞれ、他方と組み合わせて投与されるために適した形態で備えられているパーツ・キットを含む、請求項１記載の複合生成物。
  4. 成分（ａ）及び（ｂ）が、抗凝固剤療法が適応される状態の治療において、逐次、分離及び／又は同時使用されるために適している、請求項３記載のパーツ・キット。
  5. 該抗凝固剤がトロンビン阻害剤である、請求項１〜４のいずれかに記載の複合生成物。
  6. 該トロンビン阻害剤が低分子量トロンビン阻害剤であり、低分子量の、ペプチドに基づく、アミノ酸に基づく及び／又はペプチド類似体に基づくトロンビン阻害剤を包含する、請求項５記載の複合生成物。
  7. 低分子量トロンビン阻害剤が、低分子量の、ペプチドに基づく、アミノ酸に基づく及び／又はペプチド類似体に基づくトロンビン阻害剤である、請求項６記載の複合生成物。
  8. 抗凝固剤又はトロンビン阻害剤が、メラガトラン及びその製薬的に受容される塩以外である、請求項１〜７のいずれかに記載の複合生成物。
  9. 化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の複合生成物。
  10. 請求項３〜９のいずれかで定義した成分（ａ）を、請求項３〜９のいずれかで定義した成分（ｂ）と一緒にし、これら２成分を相互に組み合わせて投与するために適したものにすることを含む、請求項３〜９のいずれかで定義したパーツ・キットの製造方法。
  11. （Ｉ）請求項３〜９のいずれかで定義した成分（ａ）及び（ｂ）の一方；を
    （ＩＩ）該成分を該２成分の他方と組み合わせて用いるための使用説明書
    と一緒に含むパーツ・キット。
  12. 不整脈の治療方法であって、請求項１〜９のいずれかで定義した複合生成物又は請求項１１で定義したパーツ・キットを、該状態に罹患した又は罹患し易い患者に投与することを含む方法。
  13. 請求項１〜９のいずれかで定義した複合生成物又は請求項１１で定義したパーツ・キットの、抗凝固剤療法が適応される状態の治療又は予防のための薬剤を製造するための使用。
  14. 抗凝固剤又はその製薬的に受容される誘導体及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）の、抗凝固剤療法が適応される状態の治療又は予防のための薬剤を製造するための使用。
  15. 以下を含む複合生成物：
    （ａ）メラガトラン又はその製薬的に受容される誘導体；及び
    （ｂ）（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）
    であって、成分（ａ）又は（ｂ）の各々が製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤若しくはキャリヤーとの混和物として製剤化されている複合生成物。
  16. メラガトラン又はその製薬的に受容される誘導体；及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）又はこれらの製薬的に受容される誘導体を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤若しくはキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤を含む、請求項１５記載の複合生成物。
  17. 以下の成分：
    （ａ）メラガトラン又はその製薬的に受容される誘導体を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤；及び
    （ｂ）（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混和物として包含する医薬製剤
    を含み、成分（ａ）及び（ｂ）がそれぞれ、他方と組み合わせて投与されるために適した形態で備えられているパーツ・キットを含む、請求項１５記載の複合生成物。
  18. 成分（ａ）及び（ｂ）が、抗凝固剤療法が適応される状態の治療において、逐次、分離及び／又は同時使用されるために適する、請求項１７記載のパーツ・キット。
  19. メラガトランの該誘導体がメラガトランのプロドラッグである、請求項１５〜１８のいずれかに記載の複合生成物。
  20. 該プロドラッグが式：
    Ｒ１Ｏ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
    ［式中、Ｒ１は直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＯＨ基はＰａｂ中のアミジノ水素の１つに置換する］
    で示される、請求項１９記載の複合生成物。
  21. Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル又はｔ−ブチルを表す、請求項２０記載の複合生成物。
  22. 該プロドラッグがグリシン、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−［２−［［［［４−［（ヒドロキシイミノ）アミノメチル］−フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−１−アゼチジニル］−２−オキソエチル］−、エチルエステル、［Ｓ−（Ｒ＊、Ｓ＊）］−である、請求項２１記載の複合生成物。
  23. 化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）を含む、請求項１５〜２２のいずれかに記載の複合生成物。
  24. 請求項１７〜２３のいずれかで定義した成分（ａ）を、請求項１７〜２３のいずれかで定義した成分（ｂ）と一緒にして、該２成分を相互との組み合わせ投与に適したものにすることを含む、請求項１７〜２３のいずれかで定義したパーツ・キットの製造方法。
  25. （Ｉ）請求項１７〜２３のいずれかで定義した成分（ａ）及び（ｂ）の一方；を
    （ＩＩ）該成分を該２成分の他方と組み合わせて用いるための使用説明書
    と共に含む、パーツ・キット。
  26. 不整脈の治療方法であって、請求項１５〜２３のいずれかで定義した複合生成物又は請求項２５で定義したパーツ・キットを、該状態に罹患した又は該状態に罹患し易い患者に投与することを含む治療方法。
  27. 抗凝固剤療法が適応される状態の治療又は予防のための薬剤を製造するための、請求項１５〜２３のいずれかで定義した複合生成物又は請求項２５で定義したパーツ・キットの使用。
  28. 抗凝固剤療法が適応される状態の治療又は予防のための薬剤を製造するための、メラガトラン又はその製薬的に受容される誘導体及び（１）ＷＯ０１／２８９９２の請求項１で定義されている化合物又は（２）ＷＯ０１／２８９９２の請求項３４の化合物又は（３）化合物Ａ若しくはＢ若しくはＣ若しくはＤ（又はこれらの製薬的に受容される塩）の使用。
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