TW200307549A - Pharmaceutical combination - Google Patents
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Description
200307549 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥活性化合物之新穎組合。尤其，本發 明係關於抗凝血劑與特定之抗心律不整氧雜雙吡啶（氧雜 雙吼唆（oxabispidine))或其醫藥接受性鹽之組合。 【先前技術】 心房纖維性顫動（AF)之特徵為極度紛亂之心房電活性， 其係在速率及節奏二者上均不規則。AF2病患在以表面 ECG測量之心房電活性上或以導管電極紀錄之電圖譜順序 上並沒有目視可辨識之時間圖案。 AF之過程中，心房之規則性泵浦作用係由心房組織之不 規則、紛亂及顫抖性痙攣取代。此等痙攣之經驗為不規則 跳。阵、不適、頭昏及/或心絞痛。另外，無效之心臟 泵浦作用會導致與血流下降有關之明顯病徵。更嚴重的是 ，心臟輸出下降造成血液聚集在左心房，且形成血液凝塊 ，血液凝塊（大部分由左心房產生）會以凝塊狀離開，且經血 流移動到器官中，例如腦、脾臟、腎臟等。若凝塊移到大 腦’則會導致大腦休克甚至死亡。 僅在美國，AF估計影響二百萬人口，且每年診斷出約 160,0〇〇個新增案例。估計在美國超過7〇,〇〇〇個休克係因八^ 所致，且治療此等病患之成本每年超過1；3$36億。單獨針對 AF治療之藥物之成本經估計全球每年超過υ§$4·〇億。 AF可分類成二廣義群組·· ”瓣膜”八？及，，非_瓣膜” af(nvaf) 、寸於辦膜AF〜律不整係因為一或多個心辮膜失調造成（ 84925 200307549 例如瓣膜症），或因機械式（人工補助器）心辮膜造成。相反 的’ NVAF為沒有明顯瓣膜疾病或人工補助器下之AF經驗。 國際專利申請案WO 01/28992號提出治療心臟心律不整 有用者。WO 0 1/28992號在此提出供參考。WO 01/28992號 之申請專利範圍第1項提出： 式I之化合物，
其中 R1代表CV,2烷基（該烷基可視情況以一或多個選自下列之群 組取代及/或封端：鹵基、氰基、硝基、芳基、Hetl、_c(〇)R5a 、-〇R5b、-N(R6)R、_C(0)XR7、_c(〇)N(R8)R5d、及 _s(〇)2R9) ，或 R1 代表-C(〇)XR7、_c(0)N(R8)R5st s(〇)2R9 ; IHR5d在各例中獨立代表H、CM基（後—基可視情況以 :或多個選自下列之取代基取代及/或封端：_〇h、函基、 氰基、硝基、芳基及Het2)，芳基或Het3,或與-起代 表C3.6伸院基（該伸院基可視情況插入〇原子及/或視情^ 一或多個CN3烷基取代）； R6代表h、Ci.6烧基（視情況以—或多個選自领、_基、氛 84925 ， 200307549 基、硝基及芳基之取代基取代及/或封端）、芳基' _c(〇)r 、-C(〇)〇R1()l^- C(O)N(H)R10c ;
RlOa、RlOb&Rl〇c獨 代 抆其H目达 幻乂代衣匕卜6烷基（視情況以一或多個選自 -ΟΗ、齒基、氰基、硝基及芳基之取代基取代及/或封端）、 芳基，或R1Ga代表Η ; R7代表CN12烷基（視情況以一或多個選自_〇η、鹵基、氰基 、硝基、芳基、CN0烷氧基及Het4之取代基取代及/或封端 R8代表H、C1-12絲、Ci 6烧氧基（後二者可視情況以一或多 個選自_〇H、齒基、氰基、硝基、Ci4烷基及垸氧基之 取代基取代及/或封端）； 芳基、七-芳氧基、-D-Het5、-D-N(H)C(〇)R"a、·&
S(〇)2Ri2a、 ，或R8與R -D，C(0)Rm“D_c(〇)〇Rm、-D_c(〇)N(RUe)Riid ^一起代表Cw伸烷基（該伸烷基可視情況插入〇 原子及/或視情況以一或多個3烷基取代）；
R至尺11〇1獨立代表H、Ch烷基（視情況以一或多個選自七H 鹵基、氰基、硝基及芳基之取代基取代及/或封端）、芳美 ，或Rue及R⑴一起代表C3_6伸烷基； 土 R、尺山及尺咖獨立代表CM烷基（視情況以一或多個選自 -OH、鹵基、氰基、硝基及芳基之取代基取代及/或封端）或 方基·， D代表直接鍵結或伸烷基； X代表〇或s ; R2代表Η、鹵基
Cw烷基、-OR13 …E-N(RM)Rh、或與r3 84925 200307549 一起代表=〇； R代表H、C1-6烧基，或與r2 一起代表=〇； R13代表 Η、Cl.6烷基、_E_ 芳基、_E_Het6、_c(〇)Ri6a、 -C(〇）〇R16b、或-C(0)N(R17a)Ri7b; R14代表 Η、Cl.6烷基、_E_ 芳基、_E_Het6、_c⑼R|6a、 -c(0)0Ri6b、_s(0)2Rl“、_[c(〇)]p(Rl7a)Ri7b或 (腿师2 ; R代表H、CN6烧基、-E-芳基或_c(〇)Ri6d ; R1“至Rl6d#用於纟文中時在各例中獨立代表C丨6院基（視情 況以-或多個選自齒基、芳基及此7之取代基取代及/或封 端）、芳基、Het8，或Rl6a&R16b獨立代表H ; R17aAR17b當肖於本文中時在各例中獨立代表叹^烧基（ 視情況以-或多個選自鹵基、芳基及Het9之取代基取代及/ 或封端）、芳基、Het^，或一起代表視情況插入〇原子之 伸烷基； ° 6 E當用於本文中時在各例中代表直接鍵結或C|-4伸烷基 P代表1或2 ; 至Η〆。獨立代表含一或多個選自氧、氮及/或硫雜原子 之五至十一員雜環基，該基可以一或多個選自_〇H、氧代、 鹵基、氰基、確基、（:16烧基、Ci6烧氧基、芳基、芳氧基 、-N(Ri8a)Rm、c(〇)ri8c -C(〇)N(R,8e)R^f -C(〇）〇Ri8d 、-N(Rl8g)C(〇)R18h、及 _N(R⑻）S(0)2RW ; 汉183至1118」獨立代表（：10烷基 '芳基或尺…至尺…獨立代表Η Α代表直接鍵結、小、小N(Rl9)”t小〇_(其中後二基，n(ri 或〇4系與帶有汉2及R3之碳原子附接）； 84925 -9- 200307549 B代表-z-、-Z-N(R2〇)-、-N(R20)-Z…-Z-S(〇)n-、-Ζ-〇-(其中 後二基中之z係與帶有R2及R3之碳原子附接）、 -Μΐ12α)(：(〇)〇-Ζ-(其中後一基中之_n(R2〇)係與帶有R2&R3 之碳原子附接）或-C(0)N(R2〇H其中後一基中之-c(〇）係與 帶有R2及R3之碳原子附接）； J代表視情況以一或多個獨立選自_〇H、鹵基及胺基之取代 基取代之CN6伸烷基； Z代表直接鍵結或c i_4伸院基； η代表0、1或2 ; R19及R2Q獨立代表H4C16烷基； G代表CH或N ; R4代表一或多個視情況選自_〇H、氰基、鹵基、硝基、ci 6 烷基（視情況以-N(H)C(0)〇R21a封端）、Cl-6烷氧基、-N(R22a)R22b C(0)R 、-C(〇)〇R22d、-C(0)N(R22e)R22f、_N(R22g)C(0)R22h、 -N(R2h)C(0)N(R22j)R22k、_N(R22m)s(〇)2R21b、_s⑴)2R21c&/ 或 »OS(〇)2R2^ ; 尺仏至尺叫獨立代表C丨.6烷基； R22m22%立代表H、Cu6烧基或一起代表c3 6伸烧基，形 成四-至七-員含氮之環； 至R22m獨立代表H或C"烷基；及 R4!至R46獨立代表Η或Cl.3烷基； 其中各芳基及芳氧基除非另有說明，否則均可視情況取代； 其條件為 (a)該化合物不為： 84925 -10- 200307549 醒基冬氧雜_3,7_二氮雜雙環并[η」]壬烧； ⑻當A代表+N(Ri9)u_〇·時，則： (i) J不代表（^伸烷基；及 (Η)當R2及R3不一起代表=0時，B不代表_N(R，、 -n(r2〇)-Z_(其中後一基中之N(R2〇)係與帶有r2及 之碳原子附接)、-s(0)n_、_0_或_n(r20)c(〇)〇_z_ :且 (C)當 R2代表-〇R13 4_N(Rl4)(Rl5)時，則 (i) A不代表-J_N(R19)-或-j-〇-;且 (ii) B不代表·Ν(Ι120)_、_N(R2〇)_z_(其中後一基中之 N(R2G)係與帶有…及尺3之碳原子附接卜_s⑴)n_、 -〇-或-N(R20)C(〇)O-Z-; 或其醫藥接受性衍生物。 該定義此後係指如WO 01/28992之申請專利範圍第i項中 定義之化合物。|，其醫藥接受性衍生物”之定義為如今重複 使用之WO 01/28992號中所用之定義。被提及之鹽包含酸加 成鹽。被提及之特定鹽包含芳基磺酸鹽，如甲苯磺酸鹽， 尤其是苯磺酸鹽。被提及之溶劑化物包含水合物，如本發 明化合物之單水合物。 氧雜雙吡啶（oxabispidine)或（當G代表N時）吼啶基氮處之 醫藥接受性衍生物亦包含C!·4烷基季銨鹽及氧化物，其條 件為當含N-氧化物時： 沒有一 HetCHet1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8 、Het9及Het1G)基含未經氧化<s-原子；及/或 84925 -11 - 200307549 當B代表-Z-S(0)n-時，n不代表〇。 所有互變體形式及其 本發明之化合物可以互變體呈現 混合物均包含於本發明之範圍中。 W0 01/28992之申請專利範 合物 圍第3 4項提供如下所列之化 化合物為： 丁基）-9 -氧雜_3,7-二氮雜雙環 4-{2-[7-(3,3-二甲基-2-氧代 并[3.3.1]壬-3-基]乙基}苄腈 7-[4-(4·氰基苯基甲氧基苯氧基）丁基]_ν•乙基_ 9-氧雜-3,7-二氮雜雙環并[3.31]壬烧_3邊酿胺； 4, ({3 [7_(3,3-一甲基乳代丁基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 并[3.3.1]壬-3-基]丙基}胺基）苄腈； 4-{3-[7-(4-氟〒基）_9-氧雜_3,7_二氮雜雙環并[331]壬_3_ 基]-2-羥基丙氧基}苄腈； 4-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基）·2·氧代以基]冬氧雜_3,7_二氮雜 雙環并[3·3·1]-壬-3_基}乙氧基）节腈； 4-[((2S)-2-胺基-3-{7-[2-(1Η-吼咯 _1_基）乙基氧雜一3 ' 二氮雜雙環并[3.3.1]壬-3-基}丙基）乙氧基]〒腈； 2-{7-[3-(4-氰基苯基）丁基]_9_氧雜-3,7-二氮雜雙環并 [3.3.1]-壬-3-基}乙基胺基甲酸第三丁酯； 2-{7-[4-(4-氰基苯基）丁基]_9-氧雜-3,7-二氮雜雙環并[3 3 ^ 壬-3-基}乙基胺基甲酸第三丁酯； 2-{7-[(28)-3-(4-氰基苯氧基）-2-羥基丙基]-9-氧雜、3,7_ 雜雙$衣弁[3.3.1]壬-3-基}乙基胺基甲酸第三丁 g旨； 84925 -12- 200307549 _3,7-二氮雜雙環并 4-(2-{7-[4-(4-吡啶基）丁基]氧雜 [3·3·1]壬-3-基}乙氧基）〒睛； 2-{7-[4-(4m)丁基]_9_氧雜_3,7·二氣雜雙環并[3•叫 壬-3-基}乙基胺基曱酸第三丁酯； 氣雜-3,7 -二氮雜雙環 4_{3-[7-(3,3-二甲基-2-氧代丁基）-9- 并[3.3.1]壬-3-基]-2_羥基丙氧基}苄睛 雜二氮雜雙環并 氧雜-3,7-二氮雜雙環 ‘ Π-[7-(3，4-二曱氧基苯乙基氧 [3·3·1]壬-3-基]-2-羥基丙氧基}苄腈； 4-{2-[7-(3,3-二曱基-2_氧代丁基）_9-并[3·3·1]壬-3-基]-乙氧基}苄腈； 心（{3-[7-(丁基磺醯基）-9-氧雜-3,7_二氮雜雙環并口丄”壬 3-基]丙基卜胺基）苄腈； 4_({3-[7-(3,4-二甲氧基苯乙基）_9-氧雜·3,7-二氮雜雙環并 [3.3.1] 壬-3-基]丙基}胺基）苄腈； 4-[心[7-(丁基磺醯基）-9-氧雜_3,7_二氮雜雙環并[3 31]壬-3-基]-1-(3,4-二甲氧基笨氧基）丁基]苄腈； ‘{1-(3,4-二甲氧基苯氧基）_4_[7-(3,3-二甲基氧代丁基兴 9-氧雜-3,7-二氮雜雙環并[3 31]壬-3-基]丁基}〒腈； 4_[4-[7-(3,4-二甲氧基苯乙基）-9-氧雜_3,7-二氮雜雙環并 [3.3.1] 壬-3-基]-1-(3,4-二甲氧基苯氧基）丁基]苄腈； 7-[3-(4 -氰基笨氧基）-2-羥基丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 并[3·3·1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙醯基_1_哌啡基）乙酯； 7-[3-(4-氰基苯氧基）_2_羥基丙基]^-乙基-9-氧雜-3,7-二氮 雜雙環并[3.3.1]壬烧-3-缓醯胺； 84925 -13 - 200307549 4-{3-[7-(丁基磺醯基）-9-氧雜_3,7-二氮雜雙環并[331]壬_ 3- 基]羥基-丙氧基腈； 7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基、氧雜_3,7_二氮雜雙環并[m] 壬烧-3 -竣酸2 _(4 -乙酿基-1 -暇π井基）乙g旨； 7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]·Ν_乙基氧雜_3，'二氮雜雙環 并[3·3·1]-壬烷-3-羧醯胺； 4- {2-[7-(丁基磺醯基）_9_氧雜·3,7_二氮雜雙環并[33.1]壬_ 3- 基]乙氧基}-苄腈； 4- {2-[7-(3,4-二曱氧基苯乙基）-9-氧雜_3,7_二氮雜雙環并 [3·3·1]壬-3-基]乙氧基}苄腈； 7，[3-(心氰基苯氧基）丙基]·9·氧雜-3,7_二氮雜雙環并[η」] 壬燒-3-緩酸2-(4_乙驗基-1-哌[I井基）乙醋； 7-[3-(4-氰基苯胺基）丙基]-Ν-乙基冬氧雜_3,7_二氮雜雙環 并[3.3.1]壬烷-3-羧醯胺； 7-[4-(4-氰&苯氧基）-4_(3,4_二？氧基_苯氧基）丁基]冬氧 雜-3,7-二氣雜雙環并[3.3]]壬院_3,酸2_(4_乙醯基-卜脈 口井基）乙S旨； Μ3-[7-(環丙基曱基）冬氧雜_3,7_二氮雜雙環并[3.31]壬_ 3-基]-2-羥基丙氧基}苄腈； 仁（3-{7-[2-(2,3-二氰 _1，4-笨并二噚-烯 3—卹-6-基）-2-氧代乙基 -氧雜-3,7 -二氮雜雙環并「3 3 11; 1甘 — 升^·0·1]壬基卜2-羥基丙氧基） 苄腈； t(3_{7_[3_(4-乙醢基小呢D井基）丙基]_9_氧雜I?·二氮雜雙 環并[3·3·1]-壬_3_基}-2-羥基丙氧基）苄腈； 84925 -14- 200307549 2-{7-[3-(4-氰基苯氧基>2_羥基丙基]-9_氧雜_37 環并[3.3.1]壬-3-基}·^異丙基乙醯胺； 4-(3-{7-[3-(乙基磺醯基）丙基]-9_氧雜_3,7•二氮雜雙環并 [3·3·1]壬-3-基}_2_羥基丙氧基）苄腈； 4-(2-經基_3_{7_[2·(2_甲氧基乙氧基）乙基]_9_氧雜Μ.二氮 雜雙環并[3.3.1]壬-3-基}丙氧基）〒腈； 乂 4-(2-經基_3_{7_[2·(4_曱氧基苯基）_2•氧代乙基]-9·氧雜-3,7-二氮雜變環并[3.3.1]壬-3_基}丙氧基）苄腈； 4-({3-[7-(環丙基甲基）_、氧雜_3,7-二氮雜雙環并1]壬 3-基]-丙基}胺基）苄腈； 4-[(3-{7-[2-(2,3-二氰-1，4-苯并二噚二烯基）_2_氧代乙基 ]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環并丙基）胺基]苄腈，· 4-[(3-{7-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基）乙基]-9-氧雜 q，7_二氮 雜雙環并[3.3.1]壬-3-基}丙基）胺基]〒腈； 4-[(3-{7_[3-(4-乙醯基-1-哌啡基）丙基]_9_氧雜_3,7_二氮雜 雙環并[3·3·1]壬-3-基}丙基）胺基]苄腈； 2-{7-[3-(4-氰基苯胺基）丙基]_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環并 [3.3.1]壬異丙基乙驢胺； 4-[(3-{7-[3-(乙基磺醯基）丙基]_9-氧雜-3,7-二氮雜雙環并 [3·3·1]壬_3_基}_丙基）胺基]苄腈； 4-[(3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]-9-氧雜- 3,7-二氮雜雙 環并[3·3.1]壬-3-基}丙基）胺基]节腈； 4-({3-[7-(4-氟苄基）-9-氧雜_3,7_二氮雜雙環并[3 31]壬 基]丙基}-胺基）〒腈； 84925 -15- 200307549 4例7例4·甲氧基苯基）-2_氧代乙基]I氧雜·3,7-二氛 雜雙％开[3.3.1]壬_3_基}丙基）胺基]〒腈，· 4-{2-[7-(環丙基甲某）9 Μ雜3 7 Τ暴）9乳雜-3,7-二氮雜雙環并[3.31]壬_ 3_基]乙氧基}苄腈； 4-(2-{7-[2-(mM.苯并二萼：烯· ]-9_氧雜-3,7-二氮雜雙環并礼戈 又衣开L 1J壬_3_基}乙氧基）〒腈； 4-(2-{7-[2-(4-曱基-1 3-噻。坐-5-基）r 其·I 〇 ^ 、， ，土主）I)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜 又％弁[3.3.1]壬-3_基}乙氧基）〒腈； 4仰-[3-(心乙酿基小義丙基]冬氧雜_3,7_二氮雜雙環 并[3_3·1]壬_3_基}乙氧基）〒腈； 2- {7-[2-(4_氰基苯氧基）乙基]冬氧雜力-二氮雜雙環并 [3.3.1]壬_3-基卜义異丙基乙醯胺； 4例7-[3-(乙基石黃醯基）丙基]冬氧雜_3,7_二氮雜雙環并 [3·3·1]壬-3-基}乙氧基）苄腈； 4 (2 [2β(2-甲乳基乙氧基）乙基卜、氧雜-3,7_二氮雜雙環 弁[3·3·1]壬_3_基}乙氧基）苄腈； 4 {2 [7-(4-1卞基）冬氧雜_3,7-二氮雜雙環并[m]壬| 基]乙氧基}-苄腈； t({3_l>(3,3-二甲基·2_氧代丁基）_9·氧雜-3,7-二氮雜雙環 并[3·3·1]壬-3-基]丙基}磺醯基）苄腈； 4-({3-[7·(環丙基曱基）·9,氧雜·口二氮雜雙環并m]壬- 3- 基]-丙基}磺醯基）〒腈； 4- 旧-{7-[2_(2,3_二氫笨并二曙二烯_6-基）_2_氧代乙基 ]_9-氧雜-3,7-二氣雜雙環并[331]壬_3_基}丙基）項蝴节 84925 -16- 200307549
4-[(3-{7-[2-(4-曱基-l，3-噻唑 _5_基）乙基]-9_ 氧雜·3，？_二氮 雜雙環并[3.3.1]壬-3-基}丙基）磺醯基]〒腈； 4-[(3-{7-[3-(4-乙醯基哌哄）丙基]-9-氧雜-3,7•二氮雜雙 %并[3.3.1]壬-3-基}丙基）磺醯基]苄腈； 2_(7-{3-[(4-氰基苯基）磺醯基]丙基卜、氧雜_3,7•二氮雜雙 環并[3.3.1]壬-3-基）-N-異丙基乙醯胺； \-[(3-{7-[3-(乙基石黃酿基）丙基]冬氧雜_3,7_二氮雜雙環并 [3.3.1]壬-3-基}丙基）石黃醯基]〒腈； t[(,3-{7_[2_(2_曱氧基乙氧基）乙基]冬氧雜_3,二氮雜雙 壞并[3.3.1]壬-3-基}丙基）磺醯基]苄腈； 4-({3-[7·(4_氟〒基）-9_氧雜_3,7-二氮雜雙環 基]丙基}磺醯基）-〒腈； 4-[(3-{7-[2_(4-甲氧基苯基）_2_氧雜一 &干、雜 雜雙％并[3·3·1]壬-3-基}丙基）磺醯基]苄腈； 似苯基R氧代乙基㈣雜·3,7•二氮雜雙 衣开[nl]壬_3_基卜丙基）胺基]〒腈； 氮雜雙環 4-(2-{7-[2-(心氟苯基）-2-氧代乙基卜9_氧雜·3，' 并[3·3·1]壬_3_基}乙氧基）τ腈； ， 氮雜雙環 4一{2-[1(四氫-2Η-吡喃_2_基甲基）-9_氧雜 并[3·3.1]壬_3_基]乙氧基}苄腈； ， 氮雜雙i| Μ3_(Η2-(4-氟苯基氧代乙基]j氧雜^入 开[3·3·1]壬-3-基卜2-羥基丙氧基）〒腈； 基邮_(四氫孤％喃_2_基甲基&氧m 84925 -17- 200307549 雜雙環并[3·3·1]壬-3-基]丙氧基}苄腈； ’二氮雜雙環并 4-({3-[7-(2-氟-3,3_二甲基丁基>9-氧雜 _3 [3.3.1]壬-3-基]丙基}胺基）苄腈； 4-({3-[7-(2-羥基-3,3-二甲基丁基）_9_ 氧雜 3 7 卜 、， 孔雜-3,7-二氮雜雙環 并[3·3·1]壬_3-基]丙基}胺基）苄腈； 4-({3-[7-(3,3-二甲基丁基）冬氧雜ί氮雜雙環并[3 壬-3-基]丙基}胺基）苄腈； · 氮雜雙環并[3.3.1]壬 4-({3-[7-(2-氧代丙基）-9-氧雜-3,7-二 3-基]丙基}胺基）〒腈； 二氮雜雙環并 二氮雜雙環并 4-(2-{7-[3-(4-氰基苯胺基）丙基]_9_氧雜 [3·3·1]壬-3-基}乙氧基）苄腈； 4-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]_9-氧雜_3 7_ [3·3·1]壬-3-基}乙氧基）苄腈； Μ2-{7_[2_(4·氰基苯氧基）乙基]_9•氧雜_3,7_:氮雜雙環并 [3·3·1]壬_3-基}乙基）苄腈； Μ4-[7-(3,3·二甲基_2.氧代丁基）冬氧雜_3,7_二氮雜雙環 并[3.3.1]壬-3-基]丁基}苄腈； 4-{2-[7-(2-丙氧基乙基）·9_氧雜_3,7_二氮雜雙環并[η壬 -3-基]乙氧基}苄腈； 雜二氮雜雙環并 2·{7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]_9_氧 [3.3_1]壬-3-基}-队^二乙基乙醯胺； ^[(,3-{7-[4-(4_氟苯基）_4_氧代丁基]_9_氧雜_3:二氮雜雔 環并[3.3.1]壬_3_基}丙基）胺基]节腈； 又 心（{7-[3-(4-氰基苯胺基）丙基、氣雜 土」虱亦隹-3,7-二氮雜雙環并 84925 -18- 200307549 [3·3·1]壬-3-基}甲基）苄腈； 氮雜雙環并[3.3.1]壬 4-{2-[7-(2,4-二氟〒基）-9-氧雜-3,7-二 基]乙氧基}〒·腈； 4-[(3-{7-[4_(二氟甲氧基）〒基]_、氧雜二氮雜雙環并 [3.3.1]壬-3-基}丙基）胺基]苄腈； 4-[(3-{7-[2-(1Η’ 口各小基）乙基]冬氧雜_3,7-二氮雜雙環并 [3·3·1]壬_3_基}丙基）胺基]苄腈； 心[(3-{7-[3-(4-溴苯基）-3-氧代丙基]·9_氧 雜-3，7-二氮雜雙 環并[3·3·1]壬-3-基}丙基）胺基]苄腈； 4-{2-[7-(2,2-二氟乙基）-9-氧雜_3,7-二 -3-基]乙氧基}苄腈； 氮雜雙環并[3.3.1]壬 4-({3-[7-(2-苯氧基乙基）_9-氧雜_3,7_二氮雜雙環并[331] 壬-3-基]丙基}胺基）苄腈； 4-(2-{7-[2-(1Η_Π比洛小基）乙基]_9氧雜_3,7_二氮雜雙環并 [3.3.1]壬-3-基}乙氧基）苄腈； 44((23)-3-(7-^)-3-(4-氰基苯氧基）々·經基丙基]冬氧雜_ 3,7-二氮雜雙環并基丙基）氧基]节睛； 4-U⑽-2-經基-3-{7·[2_(1Η|各基）乙基]_9_ 氧雜 _3,7· 二氮雜雙環并[3.3.1]壬-3_基}丙基）氧基]苄腈； 4_{2-[7-(3,3-二f基_2·氧代丁基）-9_氧雜-3,7_二氮雜雙環 并[3·3·1]壬-3-基]乙氧基}異笨二甲腈； 4-(2_{7·[2-(4_甲氧基苯基）士氧代乙基]_9_氧雜_3,7_二氮雜 雙環并[3.3.1]壬_3-基}乙氧基）異苯二甲腈； ，7- 雜雙環并 4-(2-{7_[2_(1Η_吼，各小基）乙基]_9_氧雜_3 84925 -19- 200307549 [3.3.1] 壬-3_基}乙氧基）異苯二甲腈； 2,-{7-[2-(2,4·二氰基苯氧基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 并[3.3.1]壬-3-基}乙基胺基甲酸第三丁酯； 4-({(2S)-2-胺基_3_[7_(3,3_二甲基_2_氧代丁基）+氧雜〜_ 二氮雜雙環并[3.3.1]壬-3-基]丙基}氧基）苄腈； ， 4-[((2S)-2-胺基_3_{7_[2_(4·曱氧基苯基）_2_氧代乙基卜9·氧 雜-3,7-二氮雜雙環并[3.3,1]壬_3_基}丙基）氧基]苄腈；手 4:{3-[7-(3,3-二曱基_2_氧代丁基氧雜-3,7_二氮雜雙環 并[3·3·1]壬-3-基]丙氧基}节膳； 4-(3-{7_[2似苯基）_2.氧代乙基]_9韵_3,7_:氮雜雙環 并[3·3·1]壬_3_基}丙氧基）苄腈； 4-(3-{7-[2-(1H_^m)乙基]冬氧雜_3,7_二氮雜雙環并 [3·3·1]壬_3_基}丙氧基）苄腈； 心(4-{7]2.(lH-D[tm)乙基]·9_氧雜_3,7_:氮雜雙環并 [3.3.1] 壬-3-基} 丁基）苄腈； 咪唑并n，2_a]吡啶一2_基甲基）_9-氧雜 雙環并[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈； 4 {3-[7-(2-苯氧基乙基）冬氧雜-3,7-二氮雜雙環并[3壬 -3_基]丙氧基}苄腈； · · M3-{7-[2-(3,5-二甲基一见吼口各小基）乙基]_9·氧雜」，厂二 4-{[(2卟3-(7-{2_[4_(第三丁氧基）丙氧基]乙基卜9_氧雜-3,7-二氮雜雙環并基）_2_經基丙基]氧基斤睛； 心[((2外3-{7_[2_(3,5_二曱基_，比哈小基）乙基卜9_氧雜-二氮雜雙環并[^收丄幻领基丙基成基汗睛； 氮雜 84925 -20- 200307549 氮雜雙環并[3.3.1]壬-3-基}丙氧基）〒腈； 4-({3-[7-(咪唑并n，2-a]吼啶_2-基甲基）-9_氧雜夂二—亡 雙環并[3.3‘1]壬-3-基]丙基}胺基）苄腈； 氮‘ 4-({3-[7-(2,4-二氟苄基>9-氧雜-3,7-二氮雜雙環并， 壬-3-基]丙基}胺基）〒腈； .°’1] 4-{[3-(7-{2-[4-(第三丁氧基）苯氧基]乙基卜9•氧雜一 — 雜雙壞并[3·3·1]壬基）丙基]胺基}苄腈； 氮 心{2-[7-(咪唑并Π，孓a]吡啶基甲基）-9_氧雜」，夂二一 雙環并[3·3·1]壬基]乙氧基}苄腈； 氮雜 2-{7_[2作氰基苯氧基）乙基]冬氧雜二氮雜錐产、， [3.3.1]壬-3-基}乙基胺基甲酸第三丁酯； 衣开 4-{[3-(7-{2-[4-(第三丁氧基）苯氧基]乙基卜9·氧雜^ 7 雜雙％并[3.3.1]壬-3-基）丙基]磺醯基}苄腈； 4-[(3-{7-[2-(3,5-二甲基_1Η-吡唑基）乙基]_9_氧雜」一 氮雜雙環并[3.3.1]壬_3-基}丙基）績醢基]节腈； ’7 — 4-({j-[7-(2,4-二氟苄基）_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環并 壬-3-基]丙基}磺醯基）苄腈； °'1-* 4_{2_[7十米°坐并[1，2_a«。定-2-基甲基）-9-氧雜_3 7二— 雙環并基]乙氧基}異苯二甲腈；，—乳雜 4-[2-(7-{2-[4-(第三丁氧基）苯氧基]乙基}冬氧雜 雜雙環并[3·3.1]壬-3-基）乙氧基]異苯二甲腈；，、氮 4-(2-{7-[2-(3,5_二甲基 _1H_m•基）乙基]氧雜 氮雜雙環并乙氧基）異苯二甲腈；，-— 4_(4_{7_[2_(出_味。坐_4•基）乙基 一虱雜雙環并 84925 -21 - 200307549 [3·3·1]壬-3_基} 丁基）苄腈； ΜΜ7十米。坐并㈣·2_基曱基）_9•氧雜力-雙環并[3.3.1]壬-3-基]丁基}节腈； 欠’ 4-{4-[7-(2-苯氧基乙基）冬氧雜_3,7_二氮雜雙環并[3·3壬 -3-基]丁基}苄腈； 4-(Μ7-[2-(3,5-二甲基_1Η,σ坐小基）乙基]_9_氧雜二 氮雜雙環并[3.3.1]壬-3-基} 丁基）〒腈； 心[^(7-{2-氧代-2-[4-(1-吡咯啶基）苯基]乙基}_9-氧雜n 一氮雜雙環并[3.3.1]壬-3-基）丙氧基]苄腈； 4-(3-{7-[2-(4-經基苯基）·2-氧代乙基]冬氧雜-3,7_二氮雜雙 環并[3.3.1]壬-3-基}丙氧基）苄腈； 又 4-(3-{7-[2-(4-甲基苯基）-2-氧代乙基]-9-氧雜-3,7-二 環并[3·3·1]壬_3-基}丙氧基）苄腈； 4-(3-{7-[2-(4-甲氧基苯基）_2_氧代乙基卜9_氧雜-3,7•二氮雜 雙環并[3.3.1]壬_3-基}丙氧基）苄腈； 4 (3-{7-[2-(2,3-一氰-1，4-苯并二嗜二烯-6-基）_2-氧代乙基 ]-9-氧雜_3,7-二氮雜雙環并[3 31]壬_3-基}丙氧基）苄腈； 4-(2-{7-[2-(2,6-二甲基苯氧基）_1_甲基乙基]_9_氧雜」孓二 氮雜雙環并-[3.3·1]壬-3-基}乙氧基）苄腈； 4·(3-{7·[2-氧代 _2·(3-氧代 _3,4-二氰-2Η-1，4_苯并二噚二烯· 6-基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環并[3.3.1]壬_3_基}丙氧 基）〒腈； ^ 2-{7-[3-(4-氰基苯氧基）丙基]_9_氧雜-3,7-二氮雜雙環并 [3·3·1]-壬-3-基}乙基胺基甲酸第三丁酯； 84925 -22- 200307549 N_(第二丁基>Ν’·（2_{7-[3-(4-氰基苯氧基）丙基卜、氧雜· 3,7_二氮雜雙環并[3.3.1]壬-3-基}乙基）尿素； 2-({7-[2-(4-氰基笨氧基）乙基氧雜_3,7_二氮雜雙環并 [j.3.1]壬-3-基}甲基）-ΐ-α比洛咬魏酸第三丁 g旨； ‘{[3-(7-苄基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環并[3.3.1]壬_3_基）丙 基]胺基}-T腈； ' 4-[(3-{7-[3-(4-氰基苯胺基）丙基]-9-氧雜_3,7_二氮雜雙環 并[j. 3.1 ]壬-3 -基}丙基）胺基]〒腈； 2-{7-[2-(4-硝基苯氧基）乙基]-9-氧雜_3,7_二氮雜雙環并 [3.3.1]壬-3-基}乙基胺基曱酸第三丁酯（m/z=437); 2-[7-(2-{4-[(甲基石黃酿基）胺基]苯氧基}乙基）氧雜·-二 氮雜雙環并[3.3.1]壬-3-基]乙基胺基甲酸第三丁酯； 2-{7-[2-(4-胺基苯氧基）乙基]-9-氧雜_3,7_二氮雜雙環并 [3·3·1]壬-3_基}乙基胺基甲酸第三丁酯； 4-({3_[7-(苯基磺醯基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環并[3.3.1]壬_ 3 -基]丙基}胺基）节腈；或 4_({3-[7-(3,3-二甲基-2-氧代丁基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 并[3·3·1]壬_3_基]丙基}胺基）苄腈。 W〇01/28992中所列化合物及包含化合物之醫藥接受性 鹽在此後係指WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化合 物。 PCT/SE02/00724揭示WO0l/2 8992號中所述下列化合物 之經改質釋出調配物： (&)4-({3-[7-(3,3-二甲基-2-氧代丁基）_9-氧雜-3,7-二氮雜環 84925 -23 - 200307549 并[3·3·1]壬-j-基]丙基}胺基）节睛；
該化合物此後稱之為化合物A。化合物A尤其揭示於WO 01/28992中，且為游離鹼形式及苯磺酸鹽形式二種； (b) 2-{7-[3-(4-氰基苯胺基）丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環并 [3·3·1]壬-3-基}乙基胺基曱酸第三丁酯：
為游離鹼形式，該化合物此後稱之為化合物Β · (c) 2-{7-[4-(4-氰基苯基）丁基]-9-氧雜二氮雜雙環并 [3.3.1]壬-3-基}乙基胺基甲酸第三丁酯： 84925 -24- 200307549
為游離鹼形式，該化合物此後稱之為化合物c ;及 (句2-{7-[(28)-3-(4-氰基苯氧基）_2-羥基丙基]-9-氧雜-3,7 一氮雜雙環并[3.3.1]壬-3-基}乙基胺基曱酸第三丁酯： /
NC
為游離鹼形式，該化合物此後稱之為化合物〇。 目刖針對AF之醫藥療法包含經投藥以重建正常心跳之抗 心律：整藥物，經投藥以預防血栓性栓塞症及/或大腦休克 之抗凝結劑及/或血小板藥物。 凝結為-複雜系列之酵素反應結果。該系列反應之最終 步驟為將㈣凝血梅源轉化成活化之酵素凝血。 ^血已知在凝塊中松演主要角^其會使灰小板活化， 小板凝聚’將纖維素源轉化成會自動聚合成纖維蛋 84925 -25- 200307549
白聚合物之纖維蛋白單胃’及接著使聚合物交聯形成不可 溶纖維蛋白+ V 犟再玄臼之活化因子χΠΙ。另外，凝血活化因子V及因子 VI11造成來自前凝血之凝血之’，正反饋，，產生。 —=叨，由於現有治療之風險，因此估計僅40%之AF病患 ‘知抗减、、、°劑治療之效益。此亦包含其抗凝結劑治療係與 凝=轉化（電或化學）結合之病患。尤其，對於現行使用之;; 服抗/旋結齊1，沃法另阻凝劑（維他命Κ拮抗劑）會有出血之風 口此而要經常性之實驗室控制。維他命κ拮抗劑亦證 =與其他藥物及某些食品作狀明顯風險，例如富含維他 Ρ且其使用上需要偵測病患血液凝結狀態者。含乙醯基 揚^ (抗血小板劑）之醫藥亦具有出血之風險。血液凝結為 止二（亦即避免血液由受損之血f流失）及血栓形成（亦即在 血管中形成血塊，有時會導致血管阻塞）二者中包含之主要 過程。 其需要結合比現行治療之副作用少之抗心、律不整藥物及 抗凝結劑藥物’且可提升較高百分比之AF病患使用該結合 物0 /又有一種上述文獻揭示或建議與w〇〇丨/28992之申請專 利範圍第1項中疋義之化合物結合投與抗凝結劑。意外的， 僅只是該結合之投藥即可獲得出乎意料之外且有效之作用。 【發明内容】 本發明第-目的係提供一種組合產物，包括： (1) 抗凝結劑，·及 (2) 如WO G1/28992之中請專利範圍第旧_定義之化合物。 84925 -26- 200307549 本發明第二目的係提供—種組合產物，包括·· (1) 抗凝結劑；及 (2) 如WO 01/28992之中請專利範圍第34項中定義之化合物。 本發明第三目的係提供—種組合產物，包括： (1) 抗凝結劑；及 (2) (a)4-({3-[7-(3,3-二甲基 _2-氧代丁基）j氧雜 環并[3.3.1]壬-3_基]丙基}胺基）〒腈，· ’、·，·二氮雜 0
該化合物此後稱之為化合物A，或其醫藥接受 (b) 2-{7-[3-(4-氰基笨胺基）丙基]_9-氧雜_3,7、， [3.3.1]壬-3-基}乙基胺基甲酸第三丁酯： 性鹽； 或 氮雜雙環并
NC 〇
84925 27- 200307549 為游離驗形式’该化合物此後稱之為化合物B或其醫藥接受 性鹽；或 (c) 2-{7-[4-(4-氰基苯基）丁基]-9-氧雜-3,7_二氮雜雙環并 -[3.3.1]壬-3-基}乙基胺基甲酸第三丁酯： 〇
0 NC 為游離驗形式，該化合物此後稱之為化合物C或其醫藥接為 性鹽；及 (d) 2-{7-[(2S)-3-(4 -氰基苯氧基）-2-經基丙基]-9 -氧雜_3 7_ 二氮雜雙環并[3.3.1]壬-3-基}乙基胺基甲酸第三丁醋：
為游離驗形式’该化合物此後稱之為化合物D或其醫藥接^^ 性鹽； 84925 -28- 200307549 其中各化合物（1)及（2)係一與醫藥可接受之佐藥、稀釋劑或 載劑預混合調配。 本發明之組合產物可提供投予與（OWO 〇1/28992之申請 專利範圍第1項中定義之化合物，或（2)w〇 〇1/28992之申請 專利範圍第34項之化合物，或（3)化合物八或6或〇或〇(或其 面藥接文性鹽）併用之抗凝結劑，其中此等調配物之至少之 一包括抗凝結劑，且至少之一包括〇)▽〇〇1/28992之申請 專利範圍第1項中定義之化合物，或（2)w〇 〇1/28992之申請 專利粑圍第34項之化合物，或化合物A4B或C4D(或其醫 藥接叉性鹽），或可以以合併之製劑（亦即以包含抗凝結較及 (1)W〇〇 1/2 8992之申請專利範圍第}項中定義之化合物或 W〇01/28992之申請專利範圍第34項之化合物，或（3)化合 物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽））。 因此本發明尚提供： (1) 一種醫藥調配物，包含抗凝結劑及（^WO 〇1/28992之申 。月專利靶圍第1項中定義之化合物或（2)w〇〇1/28992之申 。月專利範圍第34項之化合物，或（3)與醫藥可接受佐藥、稀 釋蜊或载劑預混合之化合物A或B或c或D(或其醫藥接受性 鹽），（該調配物此後稱之為”結合製劑„);及 (2) 包括成分之零件配件； (a) 包括與醫藥可接受之佐藥、稀釋劑或載劑預混合之抗^ 凝結劑；及 (b) 4藥調配物，包含抗凝結劑及（OWO 〇1/28992之申請專 利乾圍第1項中定義之化合物或（2)w〇 〇1/28992之申請專 84925 -29- 200307549 利範圍第34項之化合物，或（3)與醫藥可接受佐藥、稀釋劑 或載劑預混合之化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽） ’其成分（a)及（b)各以適合與其他配合投藥之形式提供。 本發明另一目的係提供一種製造上述定義之零件套組之 方法，該方法包括使上面定義之成分（a)與上面定義之成分 (b)結合，因此使二成分適合彼此配合投藥。 藉由使二成分彼此π結合在一起，，，零件套組之成分（a)及 (b)可： (i) k供分開之调配物（亦即彼此獨立）’接著使其與療法乡士 合彼此配合使用；或 (i i)在合併治療中彼此配合使用之以π結合包裝”之分離成 分一起之包裝及表現。 因此，另外係提供一種零件套組，包括： (I) 如上面定義之成分（a)及（b)之一；結合 (Π)用於使成分與二成分之其他成分配合使用之設備。 本文中所述零件套組可包括超過一種包含抗凝結劑之調 配物，及/或超過一種包含適量劑量之（l)WO 01/28992之申 請專利範圍第1項中定義之化合物或（2)WO 01/28992之中 請專利範圍第34項之化合物，或（3)化合物A或B或C或D(或 其醫藥接受性鹽）調配物，以提供重複之劑量。若含有超過 一種之調配物（包括活性化合物），則該調配物可依抗凝結劑 (或衍生物）或（1)W〇 01/28992之申請專利範圍第1項中定義 之化合物或（2)WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化合 物，或（3)化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽），化學組 84925 -30- 200307549 成及/或物理形式為相同，或不同。 本發明另-目的係提供一種治療顯示抗凝結劑療效之症 狀之方法，該方法包括投與包含抗凝結劑，及（1)wo 01/28992之申請專利範圍篦中宕羞 J專巳固弟1項肀疋義之化合物或（2)w〇 0 W之申請專利範圍第34項之化合物，或⑺與醫藥可 接受佐藥、稀釋劑或载劑預混合之化合物八❹或(或 其醫藥接受性鹽）之醫藥調配物。 本發明另一目的係提供一種治療顯示抗凝結劑療效之症 狀（意指需要抗凝結）之方法，該方法包括投與： ⑷包含與醫藥可接受之佐藥、稀釋及或載劑預混合之抗 凝結劑；配合 ⑻醫藥調配物’包含⑴w〇 〇1/28992之申請專利範圍第} 項中定義之化合物或（2)WO 0 1/28992之申請專利範圍第34 項之化合物’或（3)與醫藥可接受佐藥、稀釋劑或載劑預混 合之化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽），於罹患或易 罹患該症狀之病患。 為避免受質疑’本發明所用之”治療”一詞包含治療及/或 預防性治療。 針對本文中所述之零件套組’ ”配合投藥”包含包括抗凝 結劑及（l)WO 01/28992之申請專利範圍第1項中定義之化 合物或（2)W〇 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物， 或（3)化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽）之個別調配 物係在相關症狀之治療過程中’依序、分開及/或同時投藥 ，該症狀可為急性或慢性。 84925 200307549 因此’針對本發明之組合產物，”配合投藥”一詞包含組 合產物（抗凝結劑及（l)w〇01/28992之申請專利範圍第i項 中定義之化合物或（2)WO 01/28992之申請專利範圍第34項 之化合物，或（3)化合物八或3或C*D(或其醫藥接受性鹽）) 之二成分係一起（合併之製劑時）或在時間上足夠緊密（零件 套組時）的投藥（視情況重複），使病患獲得有利之作用，其 係在相關症狀之治療過程中優於包括抗凝結劑之調配物， 或包括（l)W〇 01/28992之申請專利範圍第}項中定義之化 合物或（2)W〇 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物， 或（3)化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽）之一在沒有 另一成分存在下，於相同治療過程中單獨投藥（視情況重複 )。決定在特殊症狀之治療過程中是否可提供較大之有利作 用將依據治療或預防之症狀而定，但可由熟習本技藝者不 厭其煩的達成。 再者’本發明零件套組之内容中，，，配合，，一詞包含二調 配物之一種或另一種可在其他成分投藥之前、之後及/或同 4才又$ (視情況重複）。當本文中使用”同時投藥，，及，，同一時 間投藥”時，包含單獨劑量之抗凝結劑及（1)w〇〇i/28992之 申凊專利範圍第1項中定義之化合物或（2)W0 〇1/28992之 申明專利範圍第34項之化合物，或（3)化合物八或6或C*D( 或其醫藥接受性鹽）係在48小時中（例如24小時）彼此投藥。 抗凝結劑及（1)W〇（H/28992之申請專利範圍第}項中定 義之化合物或（2)WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化 合物，或（3)化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽）在治療 84925 -32- 200307549 及/或預防性治療哺乳動物（尤其是人類）患者之適當劑量可 由藥劑師及其他熟習者依常規決定，且包含與之前提及之 抗凝結劑與抗心律不整氧雜雙吡啶（oxabispidines)有關之 先前技藝文獻中討論之個別劑量，該文獻之揭示在此提出 供參考。 對於抗凝結劑’治療及/或預防性治療哺乳動物（尤其是人 類）之活性化合物適用劑量可為每日一次〇.丨毫克至每曰三 次25毫克’及/或至多24小時内100毫克非經腸胃融合，且 為每曰一次0.1毫克至每曰三次1〇〇毫克。 在抗〜律不整氧雜雙吼唆（〇xabiSpidines)之情況下， (1)W〇01/28992之申請專利範圍第1項中定義之化合物或（2) W〇01/28992之申請專利範圍第34項之化合物，或（3)化合 物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽）之一般每曰劑量為i 〇 至2000¾克，例如25如30至1200毫克之游離鹼（亦即若為鹽 日令’不包含因對等離子存在造成之任何重量），與在每曰過 程中投藥之組合物（例如錠劑）之數目無關。較好之美日劑量 為5〇至1000毫克，如10〇至500毫克，例如150毫克、200毫 克、250宅克、3〇〇毫克、35〇毫克、4〇〇毫克或45〇毫克。本 舍明之單獨組合物（路如錠劑）中之一般劑量因此為1 $至$ 笔克，例如40至400毫克，例如150毫克，200毫克，250毫 克，300毫克、350毫克或4〇〇毫克。 本文中尤其主張者為特定固定劑量之結合，其中任何劑 里均私疋抗旋結劑，且與指定之抗心律不整氧雜雙吡啶 (oxab1Spidme)之任何劑量合併，包含所述範圍限制之劑量。 84925 200307549 【實施方式】 任何情況下，醫師及熟習本技藝者應可決定最適合個別 病患之實際劑量，該劑量同樣的可隨著欲治療之症狀以及 年齡、體重、性別與治療之特殊病患之反應而變。上述劑 量為平均狀況之實例，當然對於個別情況可為較高或較低 劑量範圍，且均在本發明範圍中。 當投予分離之調配物時，包括抗凝結劑及抗心律不整氧 雜雙吡啶（oxabispidine)之調配物之順序（亦即是否投藥、及 在哪一點，連續、分開及/或同時投藥）均可由醫師及熟習本 技蟄者決定。例如，該順序可依熟習本技藝者已知之許多 因素而定，如治療之過程中是否投藥或任何時間投藥，其 一或另一調配物基於實務上之理由均無法投藥與病患（例 如該病患無意識，且因此服用包括抗凝結劑或抗心律不整 氧雜雙吡啶（oxabispidine)之口服調配物）。 本文中所述方法之優點為在治療顯示抗凝結劑療效之症 狀中’對於醫師及/或病患會比先前技#之治療該症狀之己 知方法更方便，更有效，更無#性、具有更廣範圍之漆枝 ’更有效力’I生更少之副作用’或可具有較佳之有用# 藥性質。 抗凝結劑可使用熟習本技蓺者p 4 減 仪π有匕知之適當投藥裝置投辨 針對系統輸送。 因此，依據本發明，抗凝結劑可口服、靜脈内'皮下、 頻内、直腸内、皮膚、鼻内、氣管内'支氣管内、局部、 任何其他非腸胃路徑或經由吸入，以包括活性成分之醫鱗 84925 -34- 200307549 製劑，依醫華接a 西梁接文性之劑型 ，以及投藥之路徑，… 欲，°療之症狀及病患 鈐$ 、、、σ物可在任何不同劑量下投藥。 月t之較佳模式為系 ^ 式為非經腸胃，最杯失κ〆 又呆乏季乂仏杈 结劑之1藥 為靜脈内’且最好為皮下。針對抗凝 、.”丨之:^ ’投藥之較佳模式為口服。 獨= 之治療處置中，其抗凝結劑可單 ，又sU與醫樂可接受之佐藥、稀釋劑或載劑( ”可針對欲投_之路徑及標準醫藥實務選擇）預混合之醫 藥調配物投藥。 本文中所用之抗凝結劑一詞包含（但不限）下列阿斯匹靈 、沃法另阻凝劑、若殺帕靈（en〇xaparin)、肝素、低分子量 肝素 '西羅塔式（cll〇staz〇1)、若比舵雷（cl〇pid〇gMl)、提克 羅吡。疋（ticl〇pidine)、提羅非并⑴r〇fiban)、阿析美（abciximab) 苐比達默（dipyridamole)、血襞蛋白部分、人類精蛋白、 低分子3：葡萄聚糖、和他澱粉（hetastarch)、雷特陪（retepiase) 、阿特陪（alteplase)、溶栓腾、尿激騰、達特帕靈（daheparin) 、非加斯 >丁（filgrastin)、免疫果琳（immunoglogulin)、銀杏 苦内酯B、水蛭素、服羅陪分（foropafant)、羅式陪分 (rocepafant)、雙凡路咬（bivalirudin)、第美坦（dermatan)硫 酸鹽美第蘭（mediolanum)、依替里倍肽（eptilibatide)、替羅 瓣（tironban)、羅浦默度林（thrombomodulin)、阿析美 (abcxmab)、低分子量第美坦（dermatan)硫酸鹽-歐浦靈 (opoerin)、依塔科（eptacog)a、阿加特般（argatroban)、豐 打里木鈉（fondaparinux sodium)、替非可經（tifacogin)、蠢 84925 -35- 200307549 批 °定（lepirudin)、第析魯 °定（desirudin)、OP2000、羅析非般 (roxiHban)、帕那帕琳（parnaparin)鈉、人類血紅素（Hemosol) 、牛血紅素（Biopure)、人類血紅素（NorthHeld)、抗凝血劑 III、RSR 13、肝素-口服（Emisphere)、遺傳性凝血III、H37695 、若沙帕靈（enoxaparin)鈉、美縮里抗（mesoglycan)、CTC 111、雙凡里魯啶（bivalirudin)及其任何衍生物及/或結合物。 較佳之抗凝結劑包含阿斯匹靈或沃法另阻凝劑。 凝血抑制劑為更好之抗凝結劑。凝血抑制劑在該應用中 係指（但不限）低分子量凝血抑制劑。11低分子量凝血抑制劑’’ 將為熟習本技藝者所了解。該名詞經了解亦包含在活體内 及/或活體外可抑制凝血至實驗室可測定程度，且其分子量 低於約2,000，較好低於約1，000之物質（亦即化學化合物）之 任何組合。 較佳之低分子量凝血抑制劑包含低分子量以肽為主、以 胺基酸為主及/或以肽類似物為主之凝血抑制劑。 "低分子量以肽為主、以胺基酸為主及/或以肽類似物為 主之凝血抑制劑”將為熟習本技藝者所習知，且包含具有一 至四個狀鍵結之低分子量凝血抑制劑，且包含Claesson in Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5，411以及美國專利申請案第 4,346,078、國際專利申請案 W〇 93/1 1 152，W〇 93/1 8060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, W〇 97/02284, W〇 97/15 190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, 84925 -36- 200307549 WO 98/06740, WO 97/49404，WO 97/1 1693，WO 97/24135, WO 97/47299，WO 98/01422，WO 98/57932，WO 99/29664, W〇 98/06741，WO 99/37668，WO 99/3761 1，WO 98/37075, WO 99/00371，WO 99/28297，WO 99/29670，WO 99/40072, W〇 99/543 13，WO 96/3 1504，WO 00/01704及 W〇 00/08014 ;及歐洲專利申請案第 648 780, 468 23 1，559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525，195 212, 362 002, 364 344, 530 1 67, 293 881，686 642, 669 3 17, 601 459 及 623 596(所有文 獻之揭示均在此提出供參考）之回顧文獻中所述者。 本申請案中，凝血抑制劑之衍生物包含化學改質，如酯 、前藥及代謝物（不管活化或未活化），及任何此等之醫藥接 受性鹽及溶劑化物如水合物，及任何該炎之溶劑化物。 較佳之低分子量以肽為主之凝血抑制劑包含整體已知如 π葛騰（gatrans)n者。提及之特殊gatrans包含HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H (已知如伊若葛騰（inogatran))及1*10〇(：· CH2_(R)Cgl-Aze-Pab-H(已知如美拉葛騰（melagatran))(分別 見國際專利申請案WO 93/1 1 1 52及WO 94/29336，且本文中 含所列之簡寫）。 國際專利申請案WO 97/23499揭示已經發現可用作凝血 抑制劑前藥之許多化合物，該前藥之一般式為 RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Rb 其中之Ra代表Η、苄基或烷基，Rb(取代Pab-H之脒基單 元中之氫原子之一）代表OH、OC(0)Re或C(〇）ORd、，Rc代 表<^.17烷基、苯基或2-萘基，且Rd代表CN12烷基、苯基、 84925 -37- 200307549
Ci_3烷基苯基或2_萘基。較佳之化合物包含Ra〇〇C_CHr (FOCgl-Aze-Pab-OH，其中Ra代表苄基或Ci i〇烷基，例如乙 基或異丙基’尤其是Et〇〇C-CH2-(R)Cg卜Aze-Pab-ΟΗ。該活 化凝血抑制劑本身係揭示於w〇 94/29336中。 本發明另一目的是提供一種該文獻中先前敘述之所有具 體例中之組合產物，包含零件套組等，其中之抗凝結劑為 凝血抑制劑。 本發明另一目的係提供一種該文獻中前述之所有具體例 之組合產物’包含零件等套組，其中之抗凝結劑為低分子 ϊ以肽為主之凝血抑制劑或其醫藥接受性衍生物。 本發明另一目的利提供一種該文獻中前述之所有具體例 之組合產物’包含零件等套組，其中之抗凝結劑及凝血抑 制劑以及低分子量以肽為主之凝血抑制劑不為美拉葛騰 (melagatran)或其醫藥接受性衍生物。 依本發明又另一目的，較佳之抗凝血劑為美拉葛騰 (melagatran)或其醫藥接受性衍生物。 本發明第一目的係提供一種組合產物，包括： (1) 美拉葛騰（melagatran)或其醫藥接受性衍生物；及 (2) W〇〇1/28992之申請專利範圍第i項中定義之化合物。 本發明第二目的係提供組合產物，包括 (1) 美拉葛騰（melagatran)或其醫藥接受性衍生物；及 (2) W〇 〇1/28"2之申請專利範圍第34項巾定義之化合物。 本發明第三目的係提供組合產物，包括 (1)美拉葛騰（melagatran)或其醫藥接受性衍生物；及 84925 -38- 200307549 (2)(a) 4-({3-[7-(3,3-二曱基-2-氧代丁基）_9_ 氧雜 _3,7_二氮 雜環并[3·3·1]壬-3-基]丙基}胺基）节腈··
該化合物此後稱之為化合物A，或其醫藥接受性鹽；或 (b) 2-{7-[3-(4 -氰基苯胺基）丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環 并- [3.3.1]壬-3-基}乙基胺基甲酸第三丁 §旨：
NC 為游離驗形式，該化合物此後稱之為化合物Β或其醫藥接兵 性鹽；或 (c) 2-{7-[4-(4-氰基苯基）丁基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環并 '[3.3.1]壬-3-基}乙基胺基甲酸第三丁酯： 84925 -39- 200307549
為游離鹼形式，該化合物此後稱之為化合物c或其醫藥接受 性鹽；及 (d) 2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基）_2_羥基丙基]_9_氧雜-3,7. 一氮雜雙環并[3.3.1]壬-3-基}乙基胺基甲酸第三丁酯：
為游離鹼形式，該化合物此後稱之為化合物D或其醫藥接受 性鹽； 其中各化合物（1)及（2)係一與醫藥可接受之佐藥、稀釋劑或 栽劑預混合調配。 本發明之組合產物可提供與（l)WO 01/28992之申請專利 範圍第1項中定義之化合物，或（2)W〇 01/28992之申請專利 範圍第34項之化合物，或（3)化合物A或B或C或D(或其醫藥 接受性鹽）配合之美拉葛騰（melagatran)(或其衍生物）投藥 84925 -40- 200307549 ’且因此可以分開之調配物呈現，其中此等調配物之至少 之一包括美拉葛騰（1^1叫“1^11)及包括（1)\¥〇01/2 8992之申 請專利範圍第1項中定義之化合物，或（2) WO 01/28992之申 請專利範圍第34項之化合物，或化合物A或B或C或D(或其 醫藥接受性鹽）之之至少之一，或可以結合之製劑（亦即表示 以包含美拉葛騰（11^1383。&11)及（1)\¥〇 01/2 8992之申請專利 範圍第1項中定義之化合物，或（2)w〇 01/28992之申請專利 範圍第34項之化合物，或（3)化合物a或B或C或D(或其醫藥 接受性鹽）之單一調配物）呈現（亦即調配）。 因此，本發明尚提供： (1) 一種醫藥调配物，包含美拉葛騰（meiagatran)及（i)w〇 0 1/28992之申凊專利範圍第1項中定義之化合物或（2) w〇 01/2 8992之申清專利範圍第34項之化合物，或（3)與醫藥可 接文佐藥、稀釋劑或載劑預混合之化合物A或B或c或D(或 其醫藥接受性鹽），（該調配物此後稱之為，，結合製劑"）；及 (2) 包括成分之零件配件： ⑷包含與醫藥可接受之佐藥、稀釋劑或載劑預混合之美 拉葛騰（melagatran);及 ⑻醫藥調西己物，包含⑴WO 01/28992之申請專利範圍第i 項中定義之化合物或（2)W〇 〇1/28992之中請專利範圍第^ 項之化合物，或(3)與醫藥可接受佐藥、稀釋劑或載劑預混 合之化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽)，其中之成分 (a)及（b)各以適合與其他配合投藥之形式提供。 本發明另-目的係提供—種製造上述定義之零件套組之 84925 •41 - 200307549 方法，該方法包括使上面定義之成分（a)與上面定義之成分 (b)結合，因此使二成分適合彼此配合投藥。 藉由使二成分彼此π結合在一起"，零件套組之成分（a)及 (b)可為： (0 提供分開之調配物（亦即彼此獨立），接著使其與療法結 合彼此配合使用；或 (Π)在合併治療中彼此配合使用之以”結合包裝”之分離成 分一起之包裝及表現。 因此，本發明另提供一種零件套組，包括： (I) 如上面定義之成分（a)及（b)之一；結合 (II) 用於使成分與二成分之其他成分配合使用之設備。 本文中所述零件套組可包括超過一種包含適量/劑量之 美拉葛騰（melagatran)調配物，及/或超過一種包含適量劑量 之（1)W〇 01/28992之申請專利範圍第i項中定義之化合物 或（2)WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物，或（3) 化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽）之調配物，以提供 重複之劑量。若含有超過一種之調配物（包括活性化合物） ’則該調配物可依美拉葛騰（meUgatran)(或衍生物）或 (1)W〇01/28992之申請專利範圍第丨項中定義之化合物或（2) WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物，或（3)化合 物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽），化學組成及/或物理形 式為相同’或不同。 本^月另目的係提供一種治療顯示抗凝結劑療效之症 狀之方法，該方法包括投與包含美拉葛騰（melagat酿)（或其 84925 -42- 200307549 醫樂接受性衍生物）及（l)WO 01/28992之申过直$丨 月寻利範圍第1 項中定義之化合物或（2)WO 〇1/28992之申士主蜜心 T 5月專利範圍第34 項之化合物，或（3)與醫藥可接受佐藥、稀 子⑷4載劑預混 合之化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽 較磁^ |樂調配 物。 本發明另一目的係提供一種治療顯示抗凝結劑療效之症 狀（意指需要抗凝結）之方法，該方法包括投予· ’ (a) 包含與醫藥可接受之佐藥、稀釋及或載劑預混合之美 拉葛騰（melagatran);配合 (b) 醫藥調配物，包含（1)W〇 01/28992之申請專利範圍第i 項中定義之化合物或（2)WO 01/28992之申請專利範圍第34 項之化合物，或（3)與醫藥可接受佐藥、稀釋劑或載劑預混 合之化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽），於罹串、咬易 罹患該症狀之病患。 為避免受吳疑’本發明所用之π治療M —詞包含治療及/或 預防性治療。 針對本文中所述之零件套組，π配合投藥”包含包括美拉 葛騰（melagatran)(或其衍生物）及（l)WO 01/28992之申請專 利範圍第1項中定義之化合物或（2)W〇 01/28992之申請專 利範圍第34項之化合物，或（3)化合物A或B或C或D(或其醫 藥接受性鹽）之個別調配物係在相關症狀之治療過程中，依 序、分開及/或同時投藥，該症狀可為急性或慢性。 因此，針對本發明之組合產物，’’配合投藥”一詞包含組 合產物（美拉葛騰（melagatran)/衍生物及（1)W〇 01/28992之 84925 -43 - 200307549 申請專利範圍第i項中定義之化合物或（2) W〇0 1/28992之 申請專利範圍第34項之化合物，或（3)化合物Α或Β或C或D( 或其醫藥接受性鹽））之二成分係一起（合併之製劑時）或在 時間上足夠緊密（零件套組時）的投藥（視情況重複），使病患 獲得有利之作用，其係在相關症狀之治療過程中優於包括 美拉葛騰（melagatran)/衍生物之調配物，或包括（i)w〇 01/28992之申請專利範圍第1項中定義之化合物或（2)w〇 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物，或（3)化合物a 或B或C或D(或其醫藥接受性鹽）之一在沒有另一成分存在 下，於相同治療過程中單獨投藥（視情況重複）。決定在特殊 症狀之治療過程中是否可提供較大之有利作用將依據治療 或預防之症狀而定，但可由熟習本技藝者不厭其煩的達成。 再者，本發明零件套組之内容中，"配合，，一詞包含二調 配物之一種或另一種可在其他成分投藥之前、之後及/或同 時投藥（視情況重複）。當本文中使用，’同時投藥，，及，，同一時 間设樂時，包含單獨劑量之美拉葛騰（melagatran)(或其衍 生物）及（1)W0 01/28992之申請專利範圍第i項中定義之化 合物或（2) W0 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物， 或（3)化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽）係在48小時 中（例如24小時）彼此投藥。 美拉葛騰（melagatran)之，’醫藥接受性衍生物，，包含鹽（例 如醬樂可接文之無毋有機或無機酸加成鹽）及溶劑化物。應 了解該名詞尚包含具有與美拉葛騰同生物 功能及/或活性之衍生物。再者，針對本發明之目的，該名 84925 -44- 200307549 詞亦包含美拉葛騰（melagatran)之前藥。美拉葛騰 (melagatran)之”前藥”包含可後續口服或非經腸胃投藥之物 質之任何組成，其於活體内及預定之時間内（例如6至24小 時之劑量時間（亦即每日一至四次）内）新陳代謝形成實驗上 可偵測量之美拉葛騰（melagatran)(若適當）。為避免受質疑 ，因此”非經腸胃”投藥包含其口服投藥以外之所有形式之 投藥。 提及之美拉葛騰（melagatran)前藥包含國際專利申請案 第WO 97/23499中揭示者。較佳之前藥為式Rl〇2C-CH^ (R)Cgl-Aze-Pab-OH(見 WO 97/23499 中所列之簡寫），其中 Ri 代表CN1G烧機或苄基，如直鏈或支鏈匕^烷基（例如c14烷基 ，尤其是甲基、正-丙基、異丙基、第三丁基，尤其是乙基 )及取代Pab中之眯基氫之一之〇H基。最佳之前藥為以〇2(> CH2-RCgl-Aze_Pab-〇H ; WO 97/23499之實例 17 ;甘胺酸； N-[l-環己基-2-[2-[[[[4-[(羥基亞胺基）胺基甲基]-苯基]曱基] 胺基]碳基]-1-吖丁啶基]-2-氧代乙基]-、乙酯、[S-(R*，S*)]-。 美拉葛騰（melagatran)及其醫藥接受性鹽、（1)W〇 01/28992之申請專利範圍第1項中定義之化合物或（2)WO 01/28992之申晴專利範圍第34項之化合物，或（3)化合物A 或B或C或D(或其醫藥接受性鹽）在治療及/或預防性治療哺 乳動物尤其是人類之適當劑量可由藥劑師或熟習本技藝者 依常理決定’且包含先前技藝文獻中與美拉葛騰 (melagatran)(或其衍生物（包含前藥））及抗心律不整氧雜雙 吡啶（oxabispidines)有關之先前技藝文獻（於之前提及，且 84925 -45- 200307549 该文獻之揭示均在此提出供參考）中討論之個別劑量。 對於美拉葛騰（melagatran)，活性化合物、前藥及其衍生 物在治療及/或預防性治療哺乳動物尤其是人類之適用劑 里包含在相關症狀之治療過程中，使平均血紫濃度至多5 Tmol/L之里’例如〇.〇〇 1至5 Tmol/L。適當之劑量因此可為 每曰一次0.1¾克至每日三次25毫克，及/或針對美拉葛騰 (melagatran)在24小時過程中至多1〇〇毫克之非經腸胃融合 ，且針對先前特別提及之包含美拉葛騰（melagatran)之前 藥，為每曰一次0.1毫克至每曰三次1〇〇毫克。當前藥為
Et〇2C_CH2-RCgl-Aze-Pab-OH時，較佳之劑量係選自12毫克 ，24¾克、36宅克、48毫克、60毫克或72毫克。 若為抗心律不整氧雜雙吼°定（oxabispidines)，則（l)w〇 01/28992之申請專利範圍第1項中定義之化合物，或（2)w〇 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物，或（3)化合物a 或B或C或D(或其醫藥接受性鹽）之每曰劑量為1 〇毫克至 2〇〇〇毫克，例如25如30至1200毫克之游離鹼（亦即若為鹽時 不包S因對專離子造成之任何重量），且與在每日過程中投 藥之組合物（例如錠劑）數量無關。較佳之每曰劑量為5〇至 1000¾克，如1〇〇至5〇〇毫克，例如250毫克。本發明單獨組 合物（例如錠劑）之一般劑量因此在15至500毫克，例如4〇至 400毫克之間。 本文中特別主張特定固定劑量之結合物，其中之任何劑 i係針對美拉葛騰（melagatran)提出，且係與針對抗心律不 整之氧雜雙吡啶（oxabispidine)所列之任何劑量結合，包含 84925 -46- 200307549 上述範圍之限制所列之劑量。 任何狀況下’醫師及熟習本技藝者應可決定最適合個別 病患之實際劑量，其量同樣的可依欲治療之症狀、以及年 齡、體重、性別及欲治療之特殊病患之反應而變。上述之 刈里為平均個案之實例；當然可依個別情況調整其較高或 車父低劑量範圍，且均在本發明範圍中。 當投予分離之調配物時，包括美拉葛或其 不丁生物）及抗心律不整氧雜雙吡啶（〇xabispidineX或其衍生 物）之調配物順序（亦即是否投藥、及在哪一點，連續、分開 及/或同時投藥）均可由醫師及熟習本技藝者決定。例如，該 順序可依熟習本技藝者已知之許多因素而定，如治療之過 程中是否投藥或任何時間投藥，其一或另一調配物基於實 務上之理由均無法投藥與病患（例如該病患無意識，且因此 服用包括美拉葛騰（melagatran)或抗心律不整氧雜雙吡啶 (oxabispidine)之口服調配物）。 本文中所述方法之優點為在治療顯示抗凝結劑療效之症 狀中，對於醫師及/或病患會比先前技藝之治療該症狀之已 知方法更方便，更有效，更無毒性、具有更廣範圍之活性 ，更有效力，產生更少之副作用，或可具有較佳之有用醫 藥性質。 美拉葛騰（melagatran)及其衍生物可使用熟習本技藝者 已知之適當投藥裝置投藥，針對系統輸送。 因此，依據本發明，美拉葛騰（melagatran)及其衍生物可 口服、靜脈内、皮下、頰内、直腸内、皮膚、鼻内、氣管 84925 -47- 200307549 内、支氣管内、局部、任何盆 一他非腸胃路徑或經由吸入， 以包括活性成分之醫藥製劑， 攸西藥接受性之劑型投藥。 依欲治療之症狀及病患，以及 ’、 仅杲之路從，組合物可在任 何不同劑量下投藥。 輸送之較佳模式為系統。針對枋 、、 T 了彳几破結劑，投樂之較佳模 式為非經腸胃，最好為靜脈内， 丘瑕好為皮下。針對抗凝 結劑之前藥，投藥之較佳模式為口服。 在哺乳動物尤其是人類之治療處置中，美拉葛騰 (meUgatran)及其衍生物可單獨投藥m旦通常係㈣醫藥可 接受之佐藥、稀釋劑或載劑預混合之醫藥調配物投藥，其 可針對投藥及標準醫藥實務選擇。 美拉葛騰（melagatran)及其衍生物（包含前藥）投藥所用之 適當調配物揭示於文獻中，例如特別是國際專利申請案w〇
94/29336，WO 96/14084，WO 96/16671，WO 97/23499，WO 97/39770, WO 97/45 138, WO 98/16252，WO 99/27912，WO 99/27913, WO 00/12043及WO 00/1 3671(該文獻之揭示在此 提出供參考）中所述。此外，適當調配物之製劑可由熟習本 技藝者使用慣用之技術達成。 本發明之結合物係用於預防及治療心臟心律不整，尤其 是心房及心室之心律不整（如心房纖維性顫動（例如心房不 規則跳動））及NVAF。 本發明之結合物因此可治療或預防心臟疾病，或與心臟 疾病有關之疾病，其中相信心律不整扮演主要角色，包含 局部出血性心臟疾病、突發性心臟病發作、心肌衰弱梗塞 84925 -48 - 200307549 、：臟衰竭、心臟外科手術及血栓性栓塞正情況。 熟習本技藝者所了解之” 】_之局部缺血疾病"一詞包含造 體之部分血流受限之任彳 , ^ 、 仃症狀。本文中，該名詞亦了解向 δ血液及/或器官、組織箄中 、'寺中之血技形成及過度凝結。 熟習本技藝者應了解"血检形成，，—詞包含動物包含μ 中a栓之形成、發展或存在，且會造餘塞及/或局部出血 。該名詞因此可包含如萎縮性血栓形成、動脈血栓形成、 心臟血栓形成、冠狀血栓形成、遲緩血栓形成、感染性血 栓形成、外傷之血栓形成及靜脈血栓形成。 ”過度凝結性"一詞包含血液比通常更輕易凝結之任何狀 態0 熟習本技藝者戶斤了解之” NVAF，，— t司意指極度不整之心 ^電活性’其在速率及節奏上均不規則，造成過度凝結狀 心且粍加左心至（尤其是左心房）血拴形成之風險。該名詞 因此亦可了解包含AF(在沒有心瓣膜疾病（大部分為風濕症 患者之心瓣膜疾病，例如冠狀狹窄症）、或義肢下之慢性、 持、.’ί〖生永久性及/或間歇性（陣發性）），且不包含具有風 性冠狀狹窄症之病患。 特別提及之病狀包含具有NVAF或處於其危險之病患之 局部出血性心臟病、心肌衰弱梗塞、系統性插管症狀例如 腎臟、脾臟等，尤其是大腦之局部出血及/或因非大腦血拴 形成或栓塞造成之大腦局部出血之預防/治療（換言之，治療 /預防血栓或局部出血、中風及短暫性局部缺出血發作（丁IA) 。熟習本技藝者應了解處於中風危險之具NVAF病患一般 84925 -49- 200307549 包含上年紀之患者（例如年齡超過75歲者）；具有複雜健康因 素之患者，如高血壓、左心室功能不良（例如左心室之排出 功能（LVEF)低於40%)、症候型充血性心臟衰竭、糖尿病（ 尤其是年齡65歲或更大之病患）；及/或具有中風病史之病患 。丁 IA及/或系統性栓塞，所有該因素均會造成病患中風及/ 或血栓性栓塞症之情況。 本發明另一目的係提供一種治療心律不整之方法，該方 法包括對罹患或易罹患該症狀之患者投予本發明之結合物。 本發明另一目的係提供一種治療心房纖維性顫動之方法 ，該方法包括對罹患或易罹患該症狀之患者本發明之結合 物0 本發明另一目的係提供一種治療心悸之方法，該方法包 括對罹患或易罹患該症狀之患者本發明之結合物。 為避免受質疑，”處置”包含症狀之治療性處置以及預防。 希望本發明之結合物可提供下列優點之一或多種。成分 間之相辅相成係藉由： -反應率； 〜病患存活率； -疾病發展之時間； -在相同功效下使劑量降低之劑量/反應影響。 相反的’期望本發明之結合物可提供下列優點之 種： 在類似/改善之效力下降低毒性/減少副作用； 改善物理性質例如儲存安定性、流動性等； 84925 -50- 200307549 2調配例如減低藥物/藥物之不相容性問題. :低頭樂之藥物/藥物作用問題，例如因其他 成其醫藥物可能之新陳代謝改變； 、乍用造 改善病患之服從性； 改善生活品質； 方便之投藥方式；或 減低因其他藥物之存在造成其醫藥物之作用降低。 ▲希望本發明之結合物可使病患因治療及預防心房纖維化 頸動易罹患中風之中風意外下降。 改善病患之服從性可以以熟習本技藝者已知之方法證明 ，例如，供給病患含本發明結合物之罩板包裝，其中紀錄 自罩板包裝移出藥物之日期及時間。 本發明另一目的係提供一種製備先前所述組合產物之方 法’包括調配（1)所需劑量之本文先前所述美拉葛騰 (melagatran)或其醫藥接受性衍生物與醫藥接受性稀釋劑 或載劑，接著依先前所述之劑量調配（l)WO 01/28992之申 請專利範圍第1項中定義之化合物，或（2)WO 01/28992之申 請專利範圍第34項之化合物，或（3)化合物A或B或C或D(或 其醫藥接受性鹽）與醫藥可接受之稀釋劑或載劑，接著合併 此等調配物，以獲得本文先前所述之組合產物。 84925 -51 -
Claims (1)
- 200307549 拾、申請專利範圍： 1. 一種組合產物，其包含： (a) 抗凝結劑；及 (b) (l)W〇 01/28992之申請專利範圍第丨項中定義之化合 物，或（2)WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物， 或（3)化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽）， 其中各成分（a)及（b)係與醫藥可接受之佐藥、稀釋劑或載 劑預混合調配。 2. 如申請專利範圍第1項之組合產物，其包含與醫藥可接受 之佐藥、稀釋劑或載劑預混合之包含抗凝結劑及（丨）w〇 01/2 8992之申請專利範圍第i項中定義之化合物或（2)w〇 01/28 992之申請專利範圍第34項之化合物，或（3)化合物A 或B或C或D(或其醫藥接受性鹽）或其醫藥接受性衍生物 之醫藥調配物。 J ·如申清專利範圍弟1項之組合產物，其包含下列成分之零 件套組： (a) 包含與醫藥可接受之佐藥、稀釋劑或載劑預混合之抗 凝結劑之醫藥調配物；及 (b) 與醫藥可接受之佐藥、稀釋劑或載劑預混合之包含 (l)WO 01/28992之申請專利範圍第1項中定義之化合 物或（2)W〇01/28992之申請專利範圍第34項之化合 物，或（3)化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽）之 醫樂调配物該成分（a)及（b)各以適合與其他配合投藥 之形式提供。 84925 200307549 4·如申請專利範圍第3 員之零件套組，其中成分（a)及（b)在治 療需要抗凝結劑 σ療之症狀中適合連續、分開及/或同時 使用。 5·如申請專利範圍笫 凝結劑為凝血抑制劑。 至4項任一項之組合產物，其t該抗 6. 如申清專利範圍第5百 員之組合產物，其中該凝血抑制劑為 低分子量凝血抑制杰丨 ' ^ ’包έ低分子量以肽為主、以胺基 酸為主及/或以肽類似物為主之凝血抑制劑。 7, 如申請專利範圍第6項之組合產物’其中該凝血抑制劑為 低刀子里减血抑制劑’包含低分子量以肽為主、以胺基 酸為主及/或以肽類似物為主之凝均制劑。 8. 如先前中請專利範圍任_項之組合產物’其中該抗凝結 片J或4血抑制劑為除美拉葛騰（meh糾⑽）或其醫藥接受 性衍生物以外者。 9. 如申請專利範圍第⑴項任一項之組合產物，其包含化 合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽）。 10, -種製造如中請專利範圍第3至9項任_項之零件套組之 方法，該方法包括使如申請專利範圍第3至9項任一項中 定義之成分（a)與如申請專利範圍第3至9項任一 之成分（b)結合，因此使二成分適合彼此配合使用。、 11 · 一種零件套組，包括： (I) 如申請專利範圍第3至9項任一頊Φ ^装 丄 貝仕項中疋義之成分⑷及 (b);結合 (II) 使該成分與二成分之另一種配合使用之設備。 84925 -2- 200307549 $種~療心律不整之方法，該方法包括對罹患或易罹患 °、亥症狀之病患投予如申請專利範圍第1至9項任一項中定 、、、且β產物或如申凊專利範圍第11項中定義之焚件套 組。 ν 13. =種如申請專利範圍第1至9項任一項中定義之組合產物 j如申請專利範圍第u項中定義之零件套組在製造治療 或預防需要抗凝結劑治療之症狀之醫藥上之應用。 14. 種應用，該應用為抗凝結劑及（1)W〇01/28992之申請專 利範圍第1項中定義之化合物或（2)wo 〇1/28992之申請專 利範圍第34項之化合物，或（3)化合物八或8或〔或〇(或其 醫藥接受性鹽）於製造治療或預防需要抗凝結劑治療之症 狀之醫藥上之應用。 1 5 · —種組合產物，其包含： U)美拉葛騰（melagatran)或其醫藥接受性衍生物；及 (b)(l)WO 01/28992之申請專利範圍第1項中定義之化 合物，或（2)WO 0 1/28992之申請專利範圍第34項之化合物 ’或（3)化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽）， 其中各成分（a)及（b)係與醫藥可接受之佐藥、稀釋劑或載 劑預混合調配。 16.如申請專利範圍第15項之組合產物’該產物包括與醫藥 可接受之佐藥、稀釋劑或載劑預混合之包含美拉葛騰 (〇^^&的11)及（1声0 01/28992之申請專利範圍第1項中 定義之化合物或（2)WO 01/28992之申請專利範圍第^項 之化合物，或（3)化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性越' 84925 200307549 或其醫藥接受性衍生物之醫藥調配物。 17·如申請專利範圍第15項之組合產物，其包含下列成分之 零件套組： U)與醫藥可接受之佐藥、稀釋劑或載劑預混合之包含美 拉葛騰（melagatran)醫藥調配物；及 (b)包含與醫藥可接受之佐藥、稀釋劑或載劑預混合之 (1)W〇 01/28992之申請專利範圍第}項中定義之化合 物或（2)W〇 01/28992之申請專利範圍第34項之化合 物，或（3)化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽）之 醫藥調配物， 該成分（a)及（b)各以適合與其他配合投藥之形式提供。 18·如申請專利範圍第17項之零件套组，其中該成分（a)及（b) 在需要抗凝結劑治療之症狀中適合連續、分開及/或同時 使用。 1 9·如申請專利範圍第15至18項任一項之組合產物，其中該 美拉葛騰（melagatran)衍生物為美拉葛騰（meiagatran)2 前藥。 20.如申請專利範圍第19項之組合產物，其中該前藥為下式 之前藥 R1〇2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 其中R1代表直鏈或支鏈Cu烷基，且OH基取代Pab中之脉 基氫之一。 2 1 ·如申請專利範圍第20項之組合產物，其中該ri代表甲基 、乙基、正丙基、異丙基或第三丁基。 84925 200307549 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 如申請專利範圍第21項之組合產物，其中該前藥為甘胺 酸、Ν-Π-環己m[[[[Mm基亞胺基）胺基甲基]•苯基 ]甲基]胺基μ炭基Η-α丫丁 α定基]_2_氧代乙基]_、乙醋、[s_ (R*，S*)] — 如申請專利範圍第15至22項任-項之組合產物，其包含 化合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽 -種製造如申請專利範圍第17至23項任—項之零件套組 之方法，該方法包括使如中請專利範圍第17至23項任一 項中定義之成分（a)與如申請專利範圍第17至23項任一項 中定義之成分（b)結合，因此使二成分適合彼此配合投藥。 一種零件套組，其包含： ⑴如申請專利範圍第17至23項任一項中定義之成分（心 及（b)，結合 (Π)使该成分與二成分之另一種配合使用之設備。 一種治療心律不整之方法，該方法包括對罹患或易罹患 該症狀之病患投予如申請專利範圍第丨5至23項任一項中 定義之組合產物或如申請專利範圍第25項中定義之零件 套組。 種如申明專利範圍弟1 5至2 3項任一項中定義之組合產 物或如申請專利範圍第25項中定義之零件套組於製造治 療或預防需要抗凝結劑治療之症狀之藥劑上之用途。 一種美拉葛騰（melagatran)或其醫藥接受性衍生物及 (1) W〇 01/28992之申請專利範圍第i項中定義之化合物或 (2) WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物或（3)化 84925 200307549 合物A或B或C或D(或其醫藥接受性鹽）於製造治療或預防 需要抗凝結劑治療之症狀之藥劑之用途。 84925 6- 200307549 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··84925
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