MXPA04010717A - Un producto de combinacion que comprende un anticoagulante y oxabispidinas antiarritmicas. - Google Patents
Un producto de combinacion que comprende un anticoagulante y oxabispidinas antiarritmicas.Info
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Abstract
Se proporciona un producto de combinacion que comprende: (1) un anticoagulante ; y (1) un compuestos que se define en la reivindicacion 1 del documento WO 01/28992 o (2) un compuesto segun la reivindicacion 34 de WO 01/28992 o (3) el Compuesto A o B o C o D (o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos) para utilizarse en el tratamiento de arritmia o una complicacion controlada de coagulacion de la misma.
Description
UN PRODUCTO DE COMBINACIÓN QUE COMPRENDE UN AN ICOAGULANTE Y OXABISPIDINAS ANTIARRÍTMICAS
Campo de la invención Esta invención se refiere a una nueva combinación de compuestos farmacéuticamente activos. En particular, la invención se refiere a una combinación de anticoagulante y ciertas oxabispidinas antiarritmicas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Antecedentes de la invención La fibrilación atrial (AF) está caracterizada por actividad eléctrica atrial grandemente desorganizada, que es irregular con respecto tanto a la velocidad como al ritmo. Los pacientes con AF no tienen un patrón de sincronización visualmente distinguible en la actividad eléctrica atrial cuando se miden por ECG superficial, o en secuencias de electrogramas registrados por electrodos de catéter. Durante la AF, la acción de bombeo regular del atrio se remplaza por espasmos irregulares, desorganizados y temblorosos del tejido atrial. Estos espasmos pueden experimentarse como latido cardiaco irregular, palpitaciones, molestia, mareo y/o angina de pecho. Además, la acción de bombeo ineficiente del corazón tiende a conducir a morbididad significativa relacionada con el flujo sanguíneo reducido. Más seriamente, la salida cardiaca reducida puede conducir a reserva de sangre en el atrio izquierdo y a la formación de coágulos sanguíneos. Los coágulos sanguíneos, la mayoría de las veces se originan en el atrio izquierdo, pueden mudarse y viajar a través del torrente sanguíneo hacia los órganos, por ejemplo el cerebro, bazo, ríñones, etc. Si el coágulo viaja al cerebro, esto puede originar ataque cerebral e incluso la muerte. En los Estados Unidos solamente, la AF afecta a un estimado de dos millones de personas, con aproximadamente 160,000 nuevo casos que se diagnostican cada año. Se ha estimado que la AF es responsable de 70, 000 ataques cada año en los Estados Unidos, y que el costo del tratamiento de estos pacientes es mayor de- 3.6 mil millones de dólares anualmente. El costo del tratamiento con fármacos para la AF sola se ha estimado que es mayor a 400 millones de dólares en todo el mundo cada año . La AF se puede clasificar. en dos grupos ampliamente definidos: AF "valvular" y AF "no valvular" (NVAF) . En la AF valvular, la arritmia se experimenta debido a un trastorno de una o más válvulas cardiacas (por ejemplo enfermedad valvular) , o a la presencia de válvulas cardiacas mecánicas (prótesis) . De manera contraria, la NVAF es la AF experimentada en el caso en que existe una ausencia de enfermedad valvular significativa o prótesis. En la solicitud de patente internacional WO 01/28992 se indica que los compuestos de oxabispidina son útiles en el tratamiento de arritmias cardiacas. El documento WO 01/28992 se incorpora por referencia en la presente. La reivindicación 1 de WO 01/28992 se refiere a: Un compuesto de la fórmula 1,
en donde R1 representa alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (cuyo grupo alquilo está sustituido opcionalmente y/o terminado por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro, arilo, Het1, -C(0)R5a, -OR5b, -N(R6)R5C, -C (O) (R8) R5d, y -S(0)2R9), ó R1 representa -C(0)XR7, -C(0)N(R8) R5d ó -S(0)2R9; R5a a R5d independientemente representan, en cada aparición, H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (cuyo último grupo está opcionaimente sustituido y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, arilo y Het2), arilo o Het3, -ó R5d, conjuntamente con R8, representa alquileno de 3 a 6 átomos de carbono (cuyo grupo alquileno está opcionaimente interrumpido por un átomo de oxigeno y/o está opcionaimente sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) ; R6 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionaimente sustituido y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo, -C(O)Rl0a, -C(0)OR10b ó -C (0) N (H) R10c; R10a, R10b y R10c independientemente representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionaimente sustituido y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo) , arilo, o R10a, representa H; R7 representa alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (opcionaimente sustituido y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y Het4); R8 representa Hp alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (cuyos últimos dos grupos están opcionaimente sustituidos y/o terminados por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , -D-arilo, -D-ariloxi, -D-Het5, -D-N(H)C(0)Rlla, -D-S (0)2R12a, -D-C(0)Rllb, -D-C ( O ) 0R12b, -D-C(0)N(Rllc)Rlld, ó R8, junto con R5d, representa alquileno de 3 a 6 átomos de carbono (cuyo grupo alquileno está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxigeno y/o está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) ; Rlla a Rlld independientemente representan H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo) , arilo, o Rllc y Rlld conjuntamente representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono; R9, R12a y R12b independientemente representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo) o arilo; D representa un enlace directo o alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; X representa 0 ó S; R2 representa H, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0R13, -E-N ( R14 ) R15 ó, junto con R3, representa =0; R3 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de R representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -E-arilo, -E-Het6, . -CÍO)R16a, -C¡0)OR16b ó -C{0)N{R17a)R17b; R14 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -E-arilo, -E-Het6, -C(0)R16a, -C(0)OR16b -S(0)2R16c, - [C(0) ]PN(R17a)R17b ó -C(NH)NH2; R15 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -E-arilo ó -C(0)R16d; R16a a R16d independientemente representan, en cada aparición cuando se usan en la presente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ( opcionalmente sustituido y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het7) , arilo, Het8, ó R16a y R16d independientemente representan H; R17a y R17b independientemente representan, en cada aparición cuando se utilizan en la presente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het9) , arilo, Het10, o con untamente representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxigeno; E representa, en cada aparición cuando se utilizan en la presente, un enlace directo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono;
p representa 1 o 2; Het1 a Het10 independientemente representan grupos heterociclicos de 5 a 12 miembros, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y/o azufre, cuyos grupos estén opcionalmente sustituidos por uno o más sustiíuyentes seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ariloxi, -N (R18a) R18b, -C(0)R18c, -C(0)OR18d, -C(0)N(R18c)R18f, -N (R18g) C (R18h) y -N(R13i-)S (0)2R18j; R18a a Risi independientemente representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ó R18a a R181 independientemente representan H; A representa un enlace directo, -J-, -J-N(R19)- ó -J-0- (e cuyos últimos dos grupos, N(R19¡- ó O- está acoplado al átomo de carbono que llevan R2 y R3) ; B representa -Z-, -Z-N(R20)-, -N(R20)-Z-, -Z-S(0)n-, -Z-Q- (en cuyos últimos dos grupos, Z está acoplado al átomo de carbono que lleva R2 y R3) , -N(R20)C(O)O-Z- (en cuyo último grupo, -N(R20) está acoplado al átomo de carbono que lleva R¿ y R3) ó -C(0)NÍR20)- {en cuyo último grupo, -C(O) está acoplado al átomo de carbono que lleva R2 y R3) ; J representa alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido y/o terminado por une c más sustituyentes seleccionados de OH, halo y amino; Z representa un enlace directo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; n representa 0, 1 ó 2; R19 y RJ0 independientemente representan H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; G representa CH o N; R4 representa uno o más sustituyentes opcionales seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente terminado por -N (H) C (O) 0R21a) ,¦ alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R22a) R22b, -C(0)R22c, -C(0)OR22d, -C (0) N (R22e) R2 f ,
-N (R22q) C (0) R22h, -N (R22i) C (0) N (R221 ) R221c, -N (R2 ffi) S (0) 2R21b,
-S(0)2R21c y/o -0S(0)2R21d; R21 a R21d independientemente representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R¿¿a y R22b independientemente representan H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o conjuntamente representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, dando como resultado un anillo que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros; R22c a R22n independientemente representan H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R41 a R46 independientemente representan H o alquilo de 1 a 3 átorr.os de carbono;
en donde cada grupo arilo y ariloxi, a no ser que se especifique de otra "manera, está opcionalmente sustituido; con la condición de que (a) el compuesto no sea: 3, 7-dibenzoil-9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano; (b) cuando A representa -J-N(R19)- ó -J-O-, entonces; (i) J no representa alquileno de 1 átomo de carbono; y
(ii) B no representa -N(R20)-, -N(R20)-Z- (en cuyo último grupo N(R20) está acoplado al átomo de carbono que lleva R2 y R3), -S(0)n-, -O- ó -N(R20)CfO)O-Z- cuando R2 y R3 no representan co untamente =0; y (c) cuando R2 representa -0R13 ó -N(R14) (R15) , entonces; (i) A no representa -J-N(R19)- ó -J-0-; y-(ii) B no representa -N(R2C}-, -N(R20)-Z- (en cuyo último grupo N(R20) está acoplado al átomo de carbono que lleva R2 y R3) , -S(0)„-, -O- ó -N(R20)C(O)O-Z-; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta definición de aquí en adelante se denominará como un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992. La definición de "un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo" es aquella utilizada en WO 01/28992 que ahora se repite. Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen sales y solvatos. Las sales que se pueden mencionar incluyen sales por adición de ácido. Las sales especificas que se pueden mencionar incluyen sales de arilsulfonato, tales como toluensulfonato y, especialmente, sales de bencensulfonato. Los solvatos que se pueden mencionar incluyen hidratos, tales como monohidratos de los compuestos de la invención. Los derivados farmacéuticamente aceptables también incluyen, en la oxabispidina o (cuando G representa N) los nitrógenos de piridilo, sales de amonio cuaternario de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N-óxidos, con la condición de que cuando un N-óxido esté presenté: ningún grupo Het (Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het3, Het3 y Het10] contenga un átomo de azufre no oxidado; y/o n no represente 0 cuando B represente -Z-S(0)n_. Los compuestos de la invención pueden mostrar tautornerismo . Todas las formas tautoméricas y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención. La reivindicación 34 de WO 01/28992 proporciona una lista de compuestos como sigue: Un compuesto que es: 4- {2- [7- (3, 3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [ 3.3.1] ???-3-il] etil }benzonitrilo; 7- [4- (4-cianofenil ) -4- (3, 4-dimetoxifenoxi ) butil ] -N-etil-9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano-3-carboxamida; 4 - ( {3- [7- (3, 3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.13 ncn-3-iI3 propil}ainino)benzonitrilo;
4- {3- [7- (4-fluorobencil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] 2-hidroxipropoxi } benzonitrilo; 4- (2-{7- (2- (4-metoxifenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] ???-3-il ] etoxi (benzonitrilo; 4- [ ( (2S) -2-amino-3- {7- [2- ( lH-pirrol-l-il ) etil j -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] non-Sil] propil) oxi] benzonitrilo; 2- (7- [3- (4-cianoanilino)propill -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1 ] ???-3-il] etilcarbamato de ter-butilo; 2- {7- [4- (4-cianofenil)butil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-ilj etilcarbamato de ter-butilo; 2- { - [ ( 2S ) -3- ( 4-cianofenoxi ) -2-hidroxipropil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] etilcarbamato de ter-butilo; 4- (2-{7- [4- (4-piridinii)butil) -9-oxa-3f 7-diazabiciclo[3.3.1] ???-3-il } etoxi ) benzonitrilo; 2- {7- [4- (4-piridinil)butil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3. i] ???-3-il] etilcarbaraato de ter-butilo; 4-{3- [7- (3, 3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] ???-3-il ] -2-hidroxipropoxi Jbenzonitrilo; 4-{3-[7-(3, -dimetoxifenetil ) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il ] 2-hidroxipropoxi } benzonitrilo; 4-{2- [7- (3, 3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ??-3-il] etoxi } benzonitrilo; 4- { (3- Í7- '.cutiisuifor.il) -9-cxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] ???-3-il] propil }amino) benzonitrilo; 4- ( { 3- [7- ( 3, 4-dimetoxifenetil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] ???-3-il ] propil lamino) benzonitrilo; 4- [4- [7- (butilsulfonil ) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il ] -1- ( 3, 4-dimetoxifenoxi ) butil]benzonitriio; 4-{l- (3, -dimetoxifenoxi ) -4- [7- (3, 3-dimetil-2-oxobutil ) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-ilj util }benzonitrilc- 4-[4-[7-(3,4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] -1- (3, 4-dimetoxi enoxi ) butil ] benzonitrilo; 7- [3- (4-cianofenoxi ) -2- idroxipropil ] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano-3-carboxilato de 2- ( -acetil-l-piperazinil ) etilo; 7- [3- ( 4-cianotenoxi ) -2- idroxipropil-N-etil-9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano-3-carboxamida; 4-{3- [7- (butilsulfonil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1 ] non-3- il] -2-hidroxi-propoxi } benzonitrilo; 7- [2- ( 4-cianofenoxi ) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1 ] nonano-3-carboxilato de 2- ( 4-acetil-l-piperazinil ) e ilo; 7- [ 2- { 4-cianofenoxi ) etil] -N-etil-9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nor.ano-3-carboxamida;
4- { 2 - [7- (butilsulfonil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] ???-3-il·] etoxi} enzonitrilo; 4-{2- [7- (3, 4-dimetoxifenetil) -9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1] ???-3-il ] etoxi } benzonitrilo; 7- [3- ( -cianoanilino) ropil -9-OX3-3, 7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de 2- ( 4-acetil-l-piperazinil ) etilo; 7- [3- ( 4-cianoanilino) propil] -N-etil-9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3-3.1] nonano-3-carboxamida; 7- [4- (4-cianofenil) -4- (3, 4-dimetoxi-fenoxi ) util] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1 ] nonano- 3-carboxilato de 2- ( -acetii-l-piperazinil ) etilo; 4 - { 3- [7- (ciclopropilmetil ) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il] -2-hidroxipropoxi } benzonitrilo; 4-(3-{7-[2-(2, 3-dihidro-l, -benzodioxin-6-il ) -2-oxoetil] -9-oxa-3, -diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } -2-hidroxipropoxi ) benzonitrilo; 4-(3-{7-[3- ( -acetil-l-piperazinil ) propil ] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1 ] ???-3-il } -2-hidroxipropoxi ) benzonitrilo; 2- { 7- [3- (4 -cianofenoxi ) -2-hidroxipropil ] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ??-3-il } -N-isopropilacetamida; 4- (3- [7- [3- (etilsulfonil)propil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } -2-hidroxipropoxi ) benzonitrilo; 4- { 2-hidroxi-3- { - [2- (2-metoxietoxi etil] -9-oxa-3, 7 -diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il }propoxi ) benzoo.itrilo; 4- ( 2-hidroxi- 3- í 7- [2- ( 4-metoxifeni 1 -2-oxoet il] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il }propoxi ) enzonitrilo
4- ( {3- [7- (ciclopropilmetil) -9-oxa-3r 7-diazabiciclo [3.3.1 ] ???-3-il ] propil } amino) benzonitrilo; 4- [ (3- {7- [2- (2, 3-di idro-i, 4-benzodioxin-6-il) -2-oxoetil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-Sil }propil ) amino] benzonitrilo; 4-[ (3-{7-[2- ( -metí 1-1, 3-tiazol-5-il ) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ??-3-ii } propil ) amino] benzonitrilo; 4 - [ ( 3- {7 - [3- (4-acetil-l-piperazinil )i propil] -9-oxa-3, -diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}propil) amino] enzonitrilo; 2- { 7- [3- (4-cianoanilino)propil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } -N-isopropilacetamida; 4- [ (3- {7- [3-etilsulfonil) propil] -9~oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1 ] ???-3-il } propil ) amino] benzonitrilo; 4- [ (3- {7- [2- (2-metoxietoxi)etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3- i1 } propil ) amino] benzonitrilo; 4- ( {3-£7-(4-fluorobencil) -9-OX3-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] propil lamino) enzonitrilo; 4- [ (3-{ 7- [2- (4-metoxifenil) -2-oxoet II] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } propil) amino] benzonitrilo; 4- {2- [?- (ciclopropilmetil) -9-oxa-3r J-diazabiciclo [3.3. ] ???-3-il] etoxi } benzonitrilo;
4- (2- {7- [2- (2, 3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-6-il) -2-oxoetil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il }etoxi ) ben'zonitrilo; · 4- (2- {7- [2- (4-metil-l, 3-t iazol-5-il ) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } etoxi ) benzonitrilo; 4- (2-{7- [3- (4-acetil-l-piperazinil)propil] -9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1] non- 3- i1 } etoxi ) benzonitrilo; 2- { 7- [2- (4-cianofenoxi) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1 ] ???-3-il } -N-isopropilacetamida; 4- (2- {7- [3- (etilsulfonil ) ropil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] ???-3-il } etoxi ) benzonitrilo; 4- (2-{7- [2- (2-metoxietoxi) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] ???-3-il ] etoxi ) benzonitrilo; 4-{ 2- [7- (4-fluorobencil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] non-3- i1 ] etoxi } enzonitrilo; 4- ( {3- [7- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3. l]non-3-il] propil }sulfonil)benzonitrilo; 4- ( {3- [7- (cicLopropilmetil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il ] propil } sulfonil ) benzonitrilo; 4- [ (3- {7- [2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il ) -2-oxoetil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}propil ) sulfonil] enzonitri lo; 4- [ (3-{7- [2- ( 4-metil-l, 3-t iazol-5-il) etil] -9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-11 } ropil) sulfonil] benzonitrilo; 4- [ ( 3- {?- { 4-acetil-l-piperazinil ) ropil ] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-Sil } ropil) sulfonil benzonitrilo; 2- ( 7- { 3- [ ( 4-cianofenil ) sulfonil] propil } -9-oxa- 3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il ) - -isopropilacetamida; 4 - [ (3-{7- [3- (etilsulfonil) propil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } propil ) sulfonil ] benzonitrilo; 4-[ (3- {7- [2- (2-metoxietoxi ) etii] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } ropil ) sulfonil ] benzonitrilo; 4- ( {3- [7- (4-fluorobencil) -9-oxa-3, -diazabiciclo [3.3.1] non-3-i1 ] propil } sulfonil ) enzonitrilo; 4-[ 3-{7-[2- ( -metoxifenil ) -2-oxoetii} -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo[3.3.1] ???-3-il } ropil ) sulfonil ] enzonitrilo; 4 - [ (3-{7- [2- (4-fluorofenil) -2-oxoetil ] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } propil ) amino] benzonitrilo; 4- (2- {7- [2- (4 -fluorofenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] ???-3-il } etoxi ) benzonit ilo; 4-{2- [7- (tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-ii etoxi } benzonitrilo; 4- (3- {7- [2- (4-fluorofenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } -2-hidroxipropoxi ) benzonitrilo; 4- (2- idroxi-3- [7- ( tetra idro-2H-piran-2-ilmetil ) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il] prcpoxi }benzcr.itrilo;
4- ( {3- [7- (2-fluoro-3, 3-dimetiibutil ) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] on-3-il] propil } amino) benzonitrilo; 4- ( {3- [7- (2-hidroxi-3, 3-dimetilbutil) -9-oxa-3, 7 diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il ] propil } amino ) benzonitrilo; 4- ( {3- [7- (3, 3-dimetilbutil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] propil }amino ) benzonitrilo; 4- ( { 3- [7- (2-oxopropil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il ] propil } amino) benzonitrilo; 4-(2-{7-[3- ( -cianoanilino) propil ] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-i 1 } etoxi ) benzonitrilo; 4- (2- {7- [2- (4-cianofenoxi) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] non-3-i1 } etoxi ) benzoni rilo; 4- (2- {7- [2- (4-cianofenoxi) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-i1 } etil ) benzonitrilo; 4- {4 - [7- (3, 3-dimetii-2-oxobutil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1 ] on-3-i1] butil } enzonitrilo; 4- {2- [7- (2-fenoxietil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] on-3-i1 ] etoxi }benzonit ilo; 2-{7- [2- (4-cianofenoxi) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] non-3-i1 } -N, N-dietilacetamida; 4 - [ (3- {?- [4- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } propil ) amino] benzonitrilo
4- ( { 7- [3- ( 4-cianoanilino) propil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] ???-3-il }metil) benzonitrilo; 4-\2- 7-(2f 4-difluorobencii j -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] etoxi } enzonitrilo; 4- [ { 3- { 7- [4- (difluorometoxi ) bencii] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] ???-3-il }propil) amino] enzonitrilo; 4- [ (3- (7- [2- (IH-pirrol-l-il) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1 ] ???-3-il }propil ) amino] benzonitrilo; 4- [ (3- f 7- [3- (4-bromofenil ) -3-oxopropil ] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il }propil ) amino] benzonitrilo; 4- {2- [7- (2, 2-difluoroetil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ??-3-il] etoxi }benzonitrilo; 4- ( { 3- p- (2-fenoxietil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] propil }amino)benzonitrilo; 4- (2- {7- [2- (lH-pirrol-l-il) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } etoxi ) benzonitrilo; 4-f((2S)-3-{7-[ (2S) -3- ( 4-cianofenoxi } -2-hidroxipropil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1 ] ???-3-il } -2-hidroxipropil ) oxi ] benzonitrilo; 4- [ ( (2S) -2-hidroxi-3-{7- [2- ( lH-pirrol-l-il) etil] -9-oxa-3, -diazabiciclo [3.3.1] non-3-il jpropil } cxi] benzonitrilo; 4-{2-{7-(3, 3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1 ] ???-3-il] etoxi } isoftalonitrilo; 4-(2-{7-[2- (4-metoxifenil ) -2-oxoetil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } etoxi) isoftalonitrilo; 4- (2- {7- [2- (lH-pirrol-l-il) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-i1 }etoxi) isoftalonitrilo;
2- { - [2- (2 , 4-ciicianofenoxi ) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [ 3.3.1 ] ???-3-il] etilcarbamato de ter-butilo; 4- ( { (2S) -2-araino-3- [7- ( 3, 3-dimetil-2-oxobutil ) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] propil } oxi ) -benzonitrilo; 4- [ { (2S) -2-amino-3-{7- [2- ( -metoxifenil } -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-i1 } propil ) oxi] benzonitrilo; 4- {3- [7- (3, 3-dimetiI-2-oxobutil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] ropoxi } enzonitrilo; 4- (3-{ - [2- (4-fluorofenil ) -2-oxoetill -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1 ] on-3-i1 }propoxi ) benzonitrilo; 4-(3-{7-[2- (IH-pirrol-l-il)etil] -9-oxa-3, 7-diaza iciclo [3.3.1] ??-3-il } ropoxi ) enzonitrilo; 4-(4-{7-[2- (lH-pirrol-l-il) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il }butil ) enzonitrilo; 4-{ [ (2S)-3- (7- {2- [4- (4-ter-butoxi) fenoxi] etil } -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-i1) -2-hidroxipropil ] oxi } -benzonitrilo; 4 - [ ( (2S) -3-{7- [2- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-l-il ) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } -2-hidroxipropil ) oxi] -benzonitrilo; 4- { 3- [7- ( imidazo [ 1 , 2-al piridin-2-ilmetil ) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-i1] propoxi } benzonitrilo ; 4- {3- [7- (2-fenoxietil) -9-oxa-3,7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il 3 propoxi } enzonitrilo;
4- (3- {7- [2- (3, 5-diraetil-lH-pirazol-l-il ) etil] -9-oxa-3 , -diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il }propoxi '} benzoni rilo; 4- ( {3- [7- (imidazo [1 , 2-a]piridin-2-ilmetil ) -9-oxa-3, 7 -diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] propil }amino) benzonitrilo; 4-({3-[7-(2, 4-difluorobencil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1 ] non-3 -i 1 ] propil } amino) benzonitrilo; 4-{ [3- (7-{2- [4- (ter-butoxi) fenoxi] etil}-9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il ) propil ] amino } benzonitrilo; 4-{2~ [7- (imidazo [1 , 2 -a ] iridin-2-iimeti i ) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] etoxi } benzonitrilo; 2-{ 7- [2- (4-cianofenoxi ) etil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3. l]non-3-il } etilcarbamato de ter-butilo; 4-{ [2- (7- {2- [4- (ter-butoxi ) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il ) propil] sulfonil Jbenzonitrilo; 4 - [ (3-{7- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non- 3- il ] propil ) sulfonil ] benzonitrilo; 4- ( { 3- [7- (2, -difluorobencil) -9-oxa- 3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-i1 ] propil } sulfonil ) benzonitrilo; 4- {2- [7- ( imidazo [ 1, 2-a]piridin-2-ilmetii) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [ 3.3.1 ] ???-3-il] etoxi } isoftanitrilo; 4-[2-(7-(2-[4- (ter-butoxi ) fenoxi] etil }-9-oxa-3, 7-diazabiciclo [.3.3.1] ???-3-iI) etoxi] isoftanitrilo; 4-(2-{7-[2-(3, 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) etil] -9-oxa- 3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-i 1 } etoxi ) isoftanit ilo; 4- (2- Í7- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-i 1 } util ) benzonitrilo; 4- { 4- [1- (imidazoí 1 , 2-a] piridin-2-ilmetil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] butil } benzonitrilo; 4-{4- [7- (2-fenoxietil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] ???-3-il] util }benzonitrilo; 4- (4- {7- [2- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-i1 } butil) benzonitrilo; 4- [3- (7-{2-oxo-2- [4- ( 1-pirrol idinil ) fenil ] etil } -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-i 1 ) propoxi ] benzonitrilo; 4- (3-{ 7- [2- (4-hidroxifenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il } propoxi ) benzonitrilo; 4- (3- {7- [2- (4-metilfenil) -2-oxoetil ] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1] ???-3-il } propoxi ) benzonitrilo; 4- (3-{ 7- [2- ( 4-metoxifenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ??-3-il } propoxi ) benzonitrilo; 4-(3-{7-[2- 2, 3-dihidro-l , -benzodioxin-6-il) -2-oxoetil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il } propoxi ) benzonitrilo; 4- (2- {7- [2- (2, 6-dimetilfenoxi) -i-metiletil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } etoxi ) enzonitrilo; 4- (3-{7- [2-OXO-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-ii) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] on-Sil Jpropoxi ) enzonitrilo; 2-{7- [3- (4-cianofenoxi)propil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3. i j ???-3-il } etilcarbamatc de ter-butiio;
N- (ter-butil) -N' - (2- (7- [3- ( 4-cianofenoxi ) propil] -9-oxa-3, 7 -diazabiciclo [3.3.1] non-3- ii } et il } urea; 2- { {7- [2- (4-cianofenoxi)etii] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il }metil ) -1-pirrolidincarboxilato de ter-butiio; 4-{ [3- (7-bencil-9-oxa-3, 7 -diazabiciclo [3.3.1] non-3-il) propil] aminoj-benzonitrilo; 4- [ ( 3- {7- [3- (4-cianoanilino) propil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } propil } amino] benzonitrilo; 2- {7- [2- (4-nitrofenoxi) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [ 3.3.1 ] ???-3-il } etilcarbamato de ter-butiló (m/z = 437) ; 2- [7- (2-{4- [ (metilsulfonil) amino] fenoxi } etil ) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [ 3.3.1 ] ???-3-il ] et ilcarbamato de ter-butilo; 2-{7- [2- (4-aminofenoxi) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [ 3.3.1] ???-3-il } etilcarbamato de ter-butilo; 4 - { (3- [ 7- ( fenilsulfonil ) -9-oxa-3, 7-diazab.iciclo [3.3.1] ???-3-il ] propil lamino ) benzonitrilo; o 4- ( {3- [7- (3, 3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] propil } amino ) benzamida . Esta lista de compuestos e incluyendo ios derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos como se definen en el documento WO 01/28992 se denominarán de aquí en adelante como un compuesto de la reivindicación PCT/SE02/00724 describe formulaciones de liberación modificada de los siguientes compuestos que se describen en WO 01/28992: (a) 4- ( {3- [7- (3, 3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-i1 ] propil jamino) enzonitrilo :
cuyo compuesto se denomina de aqui en adelante como Compuesto A. El Compuesto A se describe específicamente en-WO 01/28992 tanto en la forma de base libre como en la forma de una sal de bencensulfonato; (b) 2- { 7- [3- ( 4-cianoanilino) propil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } etilcarbamato de ter-butilo:
en la forma de la base libre, cuyo compuesto se denomina de aquí en adelante como compuesto B; (c) 2-{7-[4-(4-cianofenil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo- [3.3.1] ??-3-il } etilcarbamato de ter-butiio:
en la forma de la base libre, cuyo compuesto se denomina aquí en adelante como compuesto C; y (d) 2- {7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) hidroxipropil -9-oxa-3, 7-diazabiciclc [3.3.1] non-3-il } etilcarbaraato de ter-butilo:
en la forma libre de la base, cuyo compuesto se denomina de aquí en adelante como compuesto D. Las terapias actuales con fármacos para AF incluyen fármacos antiarrítmicos, administrados con miras a restablecer un latido cardiaco normal, y anticoagulante /o fármacos trombolíticos, administrados con miras a prevenir el trombo embolismo y/o el ataque cerebral. La coagulación es el resultado de una serie compleja de reacciones enzimáticas. Uno de los últimos pasos en esta serie de reacciones es la conversión de la proenzima protrombina a la enzima trombina activa. Se sabe que la trombina juega un papel central en la coagulación. Ésta activa las plaquetas, conduce a la agregación piaquetaria, convierte el fibrinógeno en monómeros de fibrina, que se polimerizan espontáneamente en polímeros de fibrina, y activa el factor XIII, el cual a su vez retícula los polímeros para formar fibrina insoluble. Además, ia trombina activa el factor V y el factor VIII que conducen a una generación de "retroalimentación positiva" de trombina a partir de protrombina. Sin embargo, se estima que solo 40% de los pacientes con AF podrían beneficiarse de terapia anticoagulante, debido a los riesgos asociados con los tratamientos existentes. Esto también incluye pacientes cuya terapia anticoagulante está en combinación con cardioversión (eléctrica o química) . En particular, de los anticoagulantes orales actualmente disponibles, la warfarina (un antagonista de la vitamina K) corre el riesgo del sangrado, y de la necesidad de control de laboratorio frecuente. Los antagonistas de vitamina K también demuestran un notable riesgo de interacción con otros fármacos y ciertos alimentos, por ejeiriplo: aquéllos que son ricos en vitamina K, y sus uso requieren monitorear el estado de coagulación sanguínea del paciente. La medicación que contiene ácido acetilsalicílicó (un agente antiplaquetario) también lleva el riesgo de sangrado. La coagulación sanguínea es el proceso clave involucrado en ambas homeostasis (por ejemplo la prevención de pérdida sanguínea de .un vaso dañado) y trombosis (por ejemplo la formación de un coágulo sanguíneo en un vaso sanguíneo, algunas veces conduce a la obstrucción del vaso) . Permanece una necesidad de una combinación de un fármaco antiarrítmico y un fármaco anticoagulante que tenga efectos colaterales menores que las terapias existentes y que favorezca el uso de tal combinación en un mayor porcentaje de pacientes con AF. Ninguno de los documentos anteriormente mencionados describe o sugiere la administración de un anticoagulante en conjunto con un compuesto como' se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992. Sorprendentemente, la administración de sólo una combinación tal da origen a efectos benéficos inesperados.
Descripción de la Invención De acuerdo a un primer aspecto de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende : (1) un anticoagulante; y (2) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992. De acuerdo a un segundo aspecto de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende: (1) un anticoagulante; y (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO
01/28992. De acuerdo a un tercer aspecto de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende: (1) un anticoagulante; y (2) (a) 4- ( {3- [7- (3, 3-dimetil-2-oxobutil ) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il ] amino) enzonitrilo :
cuyo compuesto que se denomina de aquí en adelante como compuesto A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; o (b) 2- { 7- [3- ( -cianoanilino) ropii] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1 ] ???-3-il } etilcarbamato de ter-butilo:
en la forma de la base libre, compuesto que se denomina de aquí en adelante como compuesto B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: o (c.) 2-{7- [4- (4-cianofenil)butil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1 ] ???-3-il }etilcarbamato de ter-butilo:
en la forma de la base libre, compuesto que se denomina aquí en adelante como compuesto C o una (d) 2-{7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil ] -9-oxa-3 , 7 -diazabiciclo [3.3.1] non-3-i 1 }etilcarbamato de ter-butilo:
en la forma de la base libre, cuyo compuesto se denomina de aquí en adelante como compuesto D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde cada uno de los componentes (1) y (2) se formula en mezcla con un adyuvante, diiuyente o portador farmacéuticamente aceptable. El producto de combinación de acuerdo a la invención se proporciona para la administración de melagatran (o derivado del mismo) en conjunto con (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/23992 ó (3! el compuesto A o B o C o D {o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), y pueden de este modo estar presentes ya sea como formulaciones separadas, donde al menos una de estas formulaciones comprende melagatran y al menos una comprende (i) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 o el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), o puede estar presente (por ejemplo formulado) como una preparación combinada (por ejemplo presentada como una formulación simple que incluye melagatran y (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) ) . De este, modo, se proporciona además: (i) una formulación farmacéutica que incluye un anticoagulante y (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto de la reivindicación 34 de WO 01/23992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), en mezcla con un adyuvante, diiuyente o portador farmacéuticamente aceptable (cuya formulación se denomina de aquí en adelante como una "preparación combinada"); y (2) un equipo de partes que comprende los componentes: (a) una formulación farmacéutica que incluye un anticoagulante, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que incluye (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, cuyos componentes (a) y (b) cada uno se proporciona en una forma que es adecuada para la administración en conjunto con el otro. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de producción de un equipo de partes como se define anteriormente, cuyo método comprende dar un componente (a), como se define anteriormente, en asociación con un componente (b) , como se define anteriormente, haciendo de este modo a los dos componentes adecuados para la administración en conjunto uno con otro. Al dar los dos componentes "en asociación con" uno con otro, incluimos aquellos componentes (a) y (b) del equipo de partes que pueden ser: (i) proporcionados como formulaciones separadas (por ejemplo independientemente uno de otro) , que son posteriormente llevados con untamente para utilizarse en conjunto entre si en terapia de combinación; o (ii) empacados y presentados co untamente como componentes separados de un "paquete de combinación" para utilizarse en conjunto uno con otro en terapia de combinación . De este modo, se proporciona además un equipo de partes que comprende: (I) uno de los componentes (a) y (b) como se define en la presente; junto con (II) instrucciones para utilizar ese componente en conjunto con el otro de ios dos componentes. El equipo de partes descrito en la presente puede comprender más de una formulación que incluya . un anticoagulante, y/o más de una formulación que incluye una cantidad/dosis apropiada de (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto de la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), con el fin de proporcionar dosificación repetida. Si está presente más de una formulación (que comprenda cualquier compuesto activo) , tales formulaciones pueden ser las mismas, o pueden ser diferentes en términos de la dosis de un anticoagulante (o derivado) ó (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto de la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), composición química y/o forma física . Un aspecto adicional de la invención proporciona un método de tratamiento de una condición en donde se indica la terapia anticoagulante que comprende la administración de una formulación farmacéutica que incluye un anticoagulante, y (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéu icamente aceptable. Un aspecto adicional de la invención proporciona un método de tratamiento de una condición donde se indica la terapia anticoagulante (mediante la cual damos a entender en donde se requiera ant coagulación), que comprende la administración de: (a) una formulación farmacéutica que incluye un anticoagulante, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; en conjunto con (b) una formulación farmacéutica que incluye (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) , en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, a un paciente que sufre de, o es susceptible a, tal condición. Para evitar cualquier duda, como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" incluye tratamiento terapéutico y/o profiláctico. Con respecto a los equipos de partes como se describen en la presente, por "administración en conjunto con", incluimos esas formulaciones respectivas que comprenden un an icoagulante y (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), que se administran, secuencialmente, separadamente y/o simultáneamente, en el curso de tratamiento de la condición relevante, cuya condición puede ser aguda o crónica. De este modo, con respecto al producto de combinación de acuerdo a la invención, el término "administración en conjunto con" incluye esos dos componentes del producto de combinación
(meiagatran/derivado y (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el Compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos)) se administran (opcionalmente en forma repetida), o bien (en el caso de una preparación combinada) conjuntamente, ó (en el caso de un equipo de partes) suficientemente cercanos en tiempo, para lograr un efecto benéfico para el paciente, que sea mayor, en el curso del tratamiento de la condición relevante, que si una formulación comprende meiagatran/derivado, o una formulación que comprende (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el Compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), se administran (opcionalmente en forma repetida) solos, en ausencia del otro componente, en el mismo curso de tratamiento. La determinación de si una combinación proporciona un mayor efecto benéfico con respecto a, y sobre el curso de tratamiento de, una condición particular, dependerá de la condición a ser tratada o prevenida, pero se puede lograr rutinariamente por la persona experta. Además, en el contexto de un equipo de partes de acuerdo a la invención, el término "en conjunto con" incluye una u otra de las dos formulaciones que pueden ser administradas (opcionalmente en forma repetida) antes de, después de, y/o al mismo tiempo que, la administración con el otro componente. Cuando se utilicen en este contexto, los términos "administrado simultáneamente" y "administrado al mismo tiempo que" incluyen esas dosis individuales de un anticoagulante y (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el Compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) , se administran dentro de 48 horas (por ejemplo 24 horas) uno de otro. Las dosis adecuadas de un anticoagulante y (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de mamíferos, especialmente humanos, los pacientes se pueden determinar rutinariamente por el médico u otra persona experta, e incluyen las dosis respectivas descritas en los documentos de la técnica anterior relacionados al anticoagulante y oxabispidinas antiarrítmicas, que se mencionan anteriormente en la presente, las descripciones en cuyos documentos se incorporan por referencia en la presente. En el caso del anticoagulante, las dosis adecuadas de compuesto activo, en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de pacientes mamíferos, especialmente humanos, pueden estar en el intervalo de 0.1 mg una vez al día hasta 25 mg tres veces al día, y/o hasta 100 mg infundidos parenteralmente en un periodo de 24 horas, y en el intervalo de 0.1 mg una vez al día hasta 100 mg tres veces al día. En el caso de oxabispidinas antiarrítmicas, las dosis diarias típicas de (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/23992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), están en el intervalo de 10 a 2000 mg, por ejemplo 25, tal como 30, hasta 1200 mg de base libre (por ejemplo, en el caso de una sal, excluyendo cualquier peso resultante de la presencia de un contraion), Independientemente del número de composiciones (por ejemplo tabletas) que se administran durante el curso del día. Las dosis diarias preferidas están en el intervalo de 50 hasta 1000 mg, tales como 100 hasta 500 mg, por ejemplo 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ó 450 mg. Las dosis típicas en composiciones individuales de la invención (por ejemplo tabletas) están de este modo en el intervalo de 15 a 500 mg, por ejemplo de 40 a 400 mg, por ejemplo 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 rng, 350 mg ó 400 mg . Específicamente reclamada en la presente se encuentran las combinaciones de dosis específicas en donde cualquier dosis establecida para el melagatran y se combina con cualquier dosis establecida para la oxabispidina antiarrítmica, incluyendo las dosis establecidas como límites para los intervalos descritos.
En cualquier caso, el médico, o la persona experta, será capaz de determinar la dosis real que será más adecuada para un paciente individual, la cual probablemente variará con la condición que se va a tratar, asi como con la edad, peso, sexo y respuesta del paciente y particular a ser tratado. Las dosis anteriormente mencionadas son ejemplares del caso promedio; por supuesto, pueden tratarse casos individuales en donde ameriten intervalos de dosificación mayores o menores, y como tales se encuentran dentro del alcance de esta invención. Cuando se administran formulaciones separadas, la secuencia en la cual pueden ser administradas las formulaciones que comprenden el anticoagulante, y la oxabispidina antiarritmica (o derivado de la misma) se pueden administrar ¡por ejemplo si, y en ese punto, tiene lugar la administración secuencial, separada y/o simultánea) se puede determinar por el médico o persona experta. Por ejemplo, la secuencia puede depender de muchos factores que serán evidentes para la persona experta, tales como, en cualquier tiempo durante el curso o periodo de tratamiento, una u otra de las formulaciones no pueda ser administrada al paciente por razones prácticas (por ejemplo el paciente está inconsciente y de este modo no le es posible tomar una formulación oral que comprenda ya sea el anticoagulante o la oxabispidina antiarrí ínica) . El método descrito en la presente puede tener la ventaja de que, en el tratamiento de condiciones en donde se indica la terapia anticoagulante, puede ser más conveniente para el médico y/o paciente que, sea más eficiente, menos tóxica que, tener un intervalo mas amplio de actividad que, ser más potente que, producir menores efectos colaterales que, o que pueda tener otras propiedades farmacológicas útiles sobre, métodos similares conocidos en la técnica anterior para el tratamiento de tales condiciones. El anticoagulante puede administrarse para el suministro sistémico utilizando medios apropiados de administración que son conocidos para la persona experta. De este modo, de acuerdo con la invención, el anticoagulante se puede administrar oralmente, intravenosamente, subcutáneamente, bucaimente, rectalmente, dérmicamente, nasalmente, traquealmente, bronquialmente , tópicamente, por cualquier otra ruta parenteral, o vía de inhalación, en la forma de una preparación farmacéutica que comprende el ingrediente activo en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno, y del paciente a ser tratado, así como de la ruta de administración, las composiciones se pueden administrar a dosis variantes. Los modos preteridos de suministro son sistémicos. Para el anticoagulante, los modos preferidos de administración son parenteral, más preferentemente intravenosa, y especialmente subcutánea. Para profármacos de t¡n anticoagulante, ios modos preferidos de administración son orales-. En el tratamiento terapéutico de mamíferos, y especialmente humanos, el anticoagulante se puede administrar solo, pero generalmente se administrará como una formulación farmacéutica en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, que se puede seleccionar con respecto a la ruta pretendida de administración y a la práctica farmacéutica estándar. El término anticoagulante como se utiliza en la presente incluye, pero no está limitado a, los siguientes, aspirina, warfarina, enoxaparina, heparina, heparina de bajo peso molecular, cilostazol, clopidogrel, ticlopidina, tirofiban, abciximab, dipiridamol, fracción de proteína en plasma, albúmina humana, dextrano de bajo peso molecular, hetastarch, reteplase, alteplase, estreptocinasa, urocinasa, dalteparina, filgastrin, inmunoglobulina, ginkolide B, hirudinas, foropafant, rocepafant, bivalirudina, derraatan-sulfato.mediolanum, eptilibatida, tirofiban, trombomodulina , abcxmab, dermatan-sulfato-opocrin de bajo peso molecular/ eptacog alfa, argatroban, fondaparinux sódico, tifacogina, lepirudina, desirudina, ??20?0, roxifiban, parnaparina sódico, hemoglobina humana (Hemosol) , hemoglobina bovina (Biopure), hemoglobina humana (Northfield) , antitrombina III, RSR 13, heparin-oral (Emisphere), antitrombina III transgénica, H37695, enoxaparina sódica, mesoglucano, CTC 111, bivalirudina, y cualesquiera derivados y/o combinaciones de los mismos. Los anticoagulantes preferidos incluyen aspirina y warfárina. Los inhibidores de trombina son los anticoagulantes más preferidos. Los inhibidores de trombina indicados en esta solicitud incluyen pero no están limitados a inhibidores de trombina de bajo peso molecular. El término "inhibidor de trombina de bajo peso molecular" se entenderá por aquellos expertos en la técnica. Puede entenderse que el término también incluye cualquier composición de interés (por ejemplo compuesto químico) que inhiba la trombina a un grado determinable experimentalmente en pruebas in vivo y/o in vitro, y que posea un peso molecular menor de aproximadamente 2,000, preferentemente menor de aproximadame te 1,000. Los inhibidores ¦ de trombina de bajo peso molecular, preferidos incluyen inhibidores de trombina a base de péptido, a base de aminoácido, y/o a base de análogo de péptido. El término "inhibidores de trombina a base de péptido, a base de aminoácido, y/o a base de análogo de péptido" se comprenderá por alguien experto en la técnica que incluye inhibidores de trombina de bajo peso molecular con uno a cuatro enlaces peptidicos, e incluye aquéllos descritos en el documento de revisión de Ciaesson en Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5, 411, asi como aquéllos descritos en la Patente US No. 4, 346, 078, Solicitudes de Patente Internacional WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO
94/20467, O 94/29336, WO 95/35309, O 95/23609, O
96/03374, WO 96/06832, O 96/06849, O 96/25426, O
96/32110, WO 97/01338, O 97/02284, WO 97/15190, O
97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, O 98/06740, WO
97/49404, O 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, O
98/01422, O 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, O
9/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, O 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 y wO 00/08014; y Solicitudes Europeas de Patente 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 y 623 596, las descripciones en todos los documentos se incorporan por referencia en la presente . En 1 presente solicitud, derivados de inhibidores de trom ina incluyen modificaciones químicas, tales como ásteres, profármacos y metabolitos, sean activos o inactivos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, de cualquiera de éstos, y solvatos de cualquier sal tal. Los inhibidores de trombina a base de péptido, de bajo peso molecular incluyen aquellos conocidos colectivamente como el "gatrans". Los gatrans particulares que se pueden mencionar incluyen HOOC-CH2- (R) Cha-Pic-Nag-H (conocido como inogatran) y HOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-H (conocido como melagatran) (ver Solicitud de Patente Internacional WO 93/11152 y WO 94/29336, respectivamente, y las listas de abreviaturas contenidas en éstos). La Solicitud de Patente Internacional WO 97/23499 describe diversos compuestos que se han encontrado como útiles como profármacos de inhibidores de trombina. Tales profármacos tienen la fórmula general Ra00C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-Rb en donde Ra representa H, bencilo o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Rb (que reemplaza uno de los átomos de hidrógeno en la unidad amidino de Pab-H) representa OH, OC(0)Rc ó C(0)ORd, Rc representa alquilo de 1 a 17 átomos de carbono, fenilo o 2-naftilo y Rd representa alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, fenilo, alquilfeniio de 1 a 3 átomos de carbono, ó 2-naftilo. Los compuestos preferidos incluyen RaOOC-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH, en donde Ra representa bencilo o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo etilo o isopropilo, especialmente EtOOC-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH. Los inhibidores de trombina mismos se describen en WO 94/29336. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un producto de combinación en todas las modalidades descritas anteriormente en este documento, incluyendo equipos de partes etc. en donde el anticoagulante es un inhibidor de trombina.- En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un producto de combinación en todas las modalidades descritas anteriormente en este documento, incluyendo equipos de partes etc. en donde el anticoagulante es un inhibidor de trornbina a base de péptido de bajo peso molecular diferente o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un producto de combinación en todas las modalidades descritas anteriormente en este documento, incluyendo equipos de partes etc. en donde el anticoagulante, y el inhibidor de trornbina a base de péptido de bajo peso molecular es diferente de melagatran o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional de la presente invención el anticoagulante preferido es melagatraii o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a un primer aspecto de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende: (1) melagatran o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo/ y (2) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992. De acuerdo a un segundo aspecto de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende: (1) melagatran o un derivado armacéuticamente aceptable del mismo; y (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO
01/28992. De acuerdo a un tercer aspecto de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende: (1) melagatran o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; y (2) (a) 4- ( {3- [7- (3, 3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] amino) benzonitrilo:
cuyo compuesto que se denomina de aquí en adelante como compuesto A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; o (b) 2- { 7- [3- ( 4-cianoanilino) ropil ] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1 ] ???-3-il } etilcarbamato de ter-butilo:
en la forma de la base libre, compuesto que se denomina de aquí en adelante como compuesto B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: o (c) 2- {7- [4- (4-cianofenil)butil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1 ] ???-3-il }etilcarbarnato de ter-butilo:
en la forma de la base libre, compuesto que se denomina de aquí en adelante como compuesto C o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o 5
(d) 2-{7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de ter-butilo:
en la forma de la base libre, cuyo compuesto se denomina de aquí en adelante como compuesto D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde cada uno de los componentes (1) y (2) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador-farmacéuticamente aceptable. El producto de combinación de acuerdo a la invención se proporciona para la administración de melagatran (o derivado del mismo) en conjunto con (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de VIO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de O 01/23992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), y pueden de este modo estar presentes ya sea como formulaciones separadas, donde al menos una de estas formulaciones comprende melagatran y al menos una comprende (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 o el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), o puede estar presente (por ejemplo formulado) como una preparación combinada (por ejemplo presentada como una formulación simple que incluye melagatran y (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) ) . De este modo, se proporciona además: (1) una formulación farmacéutica que incluye melagatran o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto de la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) , en mezcla con un adyuvante, di luye e o portador farmacéuticamente aceptable (cuya formulación se denomina de aquí en adelante como una "preparación combinada"); y (2) un equipo de partes que comprende los componentes : (a) una formulación farmacéutica que incluye melagatran o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que incluye (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de ios mismos) en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, cuyos componentes (a) y (b) cada uno se proporciona en una forma que es adecuada para la administración en conjunto con el otro. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de producción de un equipo de partes como se define anteriormente, cuyo método comprende dar un componente (a) , como se define anteriormente, en asociación con -un componente ib), cerno se 5
define anteriormente, haciendo de este modo a los dos componentes adecuados para ia .administración en conjunto uno con otro. Al dar los dos componentes "en asociación con" uno con otro, incluimos aquellos componentes (a) y (b) del equipo de partes que pueden ser: (i) proporcionados corno 'formulaciones separadas (por ejemplo independientemente uno de otro), que son posteriormente llevados con untamente para utilizarse en conjunto entre si en terapia de combinación; o (ii) empacados y presentados conjuntamente como componentes separados de un "paquete de combinación" para utilizarse en conjunto uno con otro en terapia de combinación. De este modo, se proporciona además un equipo de partes que comprende: (I) uno de los componentes (a) y (b) como se define en la presente; junto con (II) instrucciones para utilizar ese componente en conjunto con el otro de los dos componentes. El equipo de partes descrito en la presente puede comprender más de una formulación que incluya una cantidad/dosis apropiada de melagatran o un derivado del mismo, y/o más de una formulación que incluya una cantidad/dosis apropiada de (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto de la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), con el fin de proporcionar dosificación repetida. Si está presente más de una formulación (que comprenda cualquier compuesto activo), tales formulaciones pueden ser las mismas, o pueden ser diferentes en términos de la dosis de melagatran (o derivado) ó (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto de la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), composición quimica y/o forma física . Un aspecto adicional de la invención proporciona un método de tratamiento de una condición en donde se indica la terapia anticoagulante que comprende la administración de una formulación farmacéutica que incluye melagatran (o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo), y (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B c C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Un aspecto adicional de la invención proporciona un método de tratamiento de una condición donde se indica la terapia anticoagulante (mediante la cual damos a entender en donde se requiera anticoagulación), que comprende la administración de: (aj una formulación farmacéutica que incluye melagatran o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o' portador farmacéuticamente aceptable; en conjunto con (b) una formulación farmacéutica que incluye (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación. 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) , en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, a un paciente que sufre de, o es susceptible a, tal condición. Para evitar cualquier duda, como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" incluye tratamiento terapéutico y/o profiláctico.
Con respecto a los equipos de partes como se describen en la presente, por "administración en conjunto con", incluimos esas formulaciones respectivas que comprenden melagatran (o derivado del mismo) y (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales armacéuticamente aceptables de los mismos), que se administran, secuencialmente, separadamente y/o simultáneamente, en el curso de tratamiento de la condición relevante, cuya condición puede ser aguda o crónica. De este modo, con respecto al producto de combinación de acuerdo a la invención, el término "administración en conjunto con" incluye esos dos componentes del producto de combinación
(melagatran/derivado y (1) un compuesto como se define en la reivindicación .1 de. WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el Compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos)) se administran- ( opcionalmente en forma repetida), o bien (en el caso de una preparación combinada) conjuntamente, ó (en el caso de un equipo de partes) suficientemente cercanos en tiempo, para lograr un efecto benéfico para el paciente, que sea mayor, en el curso del tratamiento de la condición relevante, que si una formulación comprende melagatran/derivado, o una formulación que comprende (i) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el Compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), se administran {opcionalmente en forma repetida) solos, en ausencia del otro componente, en el mismo curse de tratamiento. La determinación de si una combinación proporciona un mayor efecto benéfico con respecto a, y sobre el curso de tratamiento de, una condición particular, dependerá de la condición a ser tratada o prevenida, pero se puede lograr rutinariamente por la persona experta. Además, en el contexto de un equipo de partes de acuerdo a la invención, el término "en conjunto con" incluye una u otra de las dos formulaciones que pueden ser administradas (opcionalmente en forma repetida) antes de, después de, y/o al mismo tiempo que, la administ ación con el otro componente. Cuando se utilicen en este contexto, los términos "administrado simultáneamente" y "administrado al mismo tiempo que" incluyen esas dosis individuales de melagatran (o derivado del mismo) y (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el Compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), se administran dentro de 48 horas (por ejemplo 24 horas) uno de otro. "Derivados farmacéuticamente aceptables" de melagatran incluye sales (por ejemplo sales por adición de ácido orgánico e inorgánico, no tóxico, farmacéuticamente aceptable) y solvatos. Se apreciará que el término además incluye derivados que tienen la misma función biológica y/o actividad que melagatran, como sea apropiado. Además, para fines de esta invención, el término también incluye profármacos de melagatran. "Profármacos" de melagatran incluyen cualquier composición de interés, después de la administración oral o parenteral, se metabolice in vivo para formar ya sea melagatran, como sea apropiado, en una cantidad experimentalmente detectable, y dentro de un tiempo predeterminado (por ejemplo dentro de un intervalo de dosificación entre 6 y 24 horas (por ejemplo una vez a cuatro veces diariamente) ) . Para evitar cualquier duda, el término administración "parenteral" incluye todas las formas de administración diferentes a la administración oral . Los profárrnacos de rnelagatran que pueden ser mencionados incluyen aquellos descritos en la solicitud de patente internacional WO 97/23499. Los profármacos preferidos son aquellos de la fórmula R102C-CK2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH (ver la lista anterior de abreviaturas o en WO 97/23499), en donde R1 representa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o bencilo, tal como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo y, particularmente, etilo) y el grupo OH reemplaza uno de los hidrógenos de amidino en Pab. Un profármaco particularmente preferido es Et02C-C¾-RCgl-Aze-Pab-OH; Ejemplo 17 de WO 97/23499; glicina, N-[l-ciciohexil] -2- [2- [ [ [ [4- [ {hidroxiimino) aminometil] fenil] -metil] amino] carbonil] -1-azetidinil ] -2-oxoetilo] -, éster etílico, [S- (R*f S*) ] . Las dosis adecuadas de rnelagatran y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de mamíferos, especialmente humanos, los pacientes se pueden determinar rutinariamente por el médico u otra persona experta, e incluyen las dosis respectivas descritas en los documentos de la técnica anterior relacionados a melagatran (o derivados (profármacos incluidos) de los mismos), y oxabispidinas antiarrítmicas, que se mencionan anteriormente en la presente, las descripciones en cuyos documentos se incorporan por referencia en la presente. En el caso de melagatran, las dosis adecuadas de compuesto activo, profármacos y derivados de los mismos, en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de pacientes mamíferos, especialmente humanos, incluyen aquellas que dan una concentración plasmática media de hasta 5 Tmol/L, por ejemplo en el intervalo de 0.001 a 5 Tmol/L en el curso de tratamiento de la condición relevante. Las dosis adecuadas de este modo pueden estar en el intervalo de 0.1 mg una vez al día hasta 25 mg tres veces al día, y/o hasta 100 mg infundidos parenteralmente en un periodo de 24 horas, para melagatran, y en el intervalo de 0.1 mg una vez al día hasta 100 mg tres veces al día para profármacos de melagatran que incluyen aquellos específicamente mencionados anteriormente. En el caso en donde el profármaco es Et02C-CH2-RCgl-Aze-Pab-OH, entonces la dosis preferida se selecciona de 12 mg, 24 mg, 36 mg, 48 mg, 60 mg ó 72 mg. En el caso de oxabispidinas antiarrítmicas, las dosis diarias típicas de (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 6 (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), están en el intervalo de 10 a 2000 mg, por ejemplo 25, tal como 30, hasta 1200 mg de base libre (por ejemplo, en el caso de una sal, excluyendo cualquier peso resultante de la presencia de un contraion) , independientemente del número de composiciones (por ejemplo tabletas) que se administran durante el curso del día. Las dosis diarias preferidas están en el intervalo de 50 hasta 1000 mg, tales como 100 hasta 500 mg, por ejemplo 250 mg . Las dosis típicas en composiciones individuales de la invención (por ejemplo tabletas) están de este modo en el intervalo de 15 a 500 mg, por ejemplo de 40 a 400 mg. Específicamente reclamada en la presente se encuentran las combinaciones de dosis específicas en donde cualquier dosis establecida para el melagatran y se combina con cualquier dosis establecida para la oxabispidina antiarrítmica, incluyendo las dosis establecidas como límites para los intervalos descritos. En cualquier caso, el médico, o la persona experta, será capaz de determinar la dosis real que será más adecuada para un paciente individual, la cual probablemente variará con la condición que se va a tratar, así como con la edad, peso, sexo y respuesta del paciente y particular a ser tratado. Las dosis anteriormente mencionadas son ejemplares del caso promedio; por supuesto, pueden tratarse casos individuales en donde ameriten intervalos de dosificación mayores o menores, y como tales se encuentran dentro del alcance de esta invención. Cuando se administran formulaciones separadas, la secuencia en la cual pueden ser administradas las formulaciones que comprenden melagatran {o derivado del mismo) , y la oxabispidina antiarrítmica (o derivado de la misma) (por ejemplo si tiene lugar, en cualquier punto, la administración secuencial, separada y/o simultánea) se puede determinar por el médico o persona experta. Por ej em lo, la secuencia puede depender de muchos factores que serán evidentes para la persona experta, tales como, en cualquier tiempo durante el curso o periodo de tratamiento, una otra de las formulaciones no pueda ser administrada al paciente por razones prácticas (por ejemplo el paciente está inconsciente y de este modo no le es posible tomar una formulación oral que comprenda ya sea el melagatran o la oxabispidina antiarritmica) . El método descrito en la presente puede tener la ventaja de que, en el tratamiento de condiciones en donde se indica la terapia anticoagulante, puede ser m s conveniente para el médico y/o paciente que, sea más eficiente, menos tóxica que, tener un intervalo mas amplio de actividad que, ser más potente que, producir menores efectos colaterales que, o que pueda tener otras propiedades farmacológicas útiles sobre, métodos similares conocidos en la técnica anterior para el tratamiento de tales condiciones. El melagatran, y derivados del mismo, pueden administrarse para el suministro sistémico utilizando medios apropiados de administración que son conocidos para la persona experta. De este modo, de acuerdo con la invención, el melagatran, y derivados del mismo, se pueden administrar oralmente, intravenosamente, subcutáneamente, bucalrnente, rectalmente, dérmicamente, nasalmente, traquealmente , parenteral, o vía de inhalación, en la forma de una preparación farmacéutica que comprende el ingrediente activo en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno, y del paciente a ser tratado, asi como de la ruta de administración, las composiciones se pueden administrar a dosis variantes. Los modos preferidos de suministro son sistémicos. Para el melagatran, ios modos preferidos de administración son parenteral, más preferentemente intravenosa, y especialmente subcutánea. Para profármacos de melagatran, los modos preferidos de administración son orales . En el tratamiento terapéutico de mamíferos, y especialmente humanos, el melagatran y derivados del mismo se pueden administrar solos, pero generalmente se administrarán como una formulación farmacéutica en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, que se pueden seleccionar con respecto a la ruta pretendida de administración y a la práctica farmacéutica estándar . Las formulaciones adecuadas para utilizarse en la administración de melagatran y derivados (incluyendo profármacos) del mismo se describen en la literatura, por ejemplo como se describe entre otros en las solicitudes de patente internacional WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/12043 y WO 00/13671, las descripciones en cuyos documentos se incorporan por referencia en la presente. De otra manera, la preparación de formulaciones adecuadas se puede lograr de manera no inventiva por la persona experta utilizando técnicas rutinarias. Las combinaciones de la presente invención son útiles tanto en la profilaxis como en el tratamiento de arritmias cardiacas, en particular arritmias atriales y ventriculares (tales como fibrilación atrial (por ejemplo agitación atrial)) y VAF. Las ¦ combinaciones de la invención de este modo están indicadas en el tratamiento o profilaxis de enfermedades cardiacas, o en indicaciones relacionadas con enfermedades cardiacas, en las cuales se cree que las arritmias juegan un papel principal, incluyendo trastornos cardiacos isquémicos, ataque cardiaco repentino, infarto al miocardio, insuficiencia cardiaca, cirugía cardiaca y eventos tromboembólieos . El término "trastornos isauémicos" se entenderé por aquellos expertos en la técnica que incluye cualquier condición, los resultados de la cual incluyen una restricción en el flujo sanguíneo en alguna parte del cuerpo. En este contexto, el término se entenderá que también incluye trombosis e hipercoagulabil idad en sangre y/o órganos, tejidos, etc. El término "trombosis" se entenderá por aquellos expertos en la técnica que incluye la formación, desarrollo o presencia de un trombo en animales, incluyendo el ser humano, y los cuales pueden dar como resultado embolismo y/o isquemia. El término por lo tanto puede incluir condiciones tales como trombosis atrófica, trombosis arterial, trombosis cardiaca, trombosis coronaria, trombosis reptante, trombosis infecciosa, trombosis mesentérica, trombosis placentaria, trombosis propagativa, trombosis traumática y trombosis venosa. El término "hipercoagulabil idad" incluye cualquier estado en el que la sangre se coagule más rápidamente de lo usual. El término "NVAF" se puede entender por aquellos expertos en la técnica que significa a groso modo actividad eléctrica atrial desorganizada, que es irregular con respecto a la frecuencia asi como al ritmo, que conduce a un estado hipercoagulable y a un riesgo incrementado de trombosis que se origina de las cámaras izquierdas cardiacas, y particularmente el atrio izquierdo. El término puede de este modo comprenderse que incluye NVAF (crónica, persistente, permanente y/o intermitente íparoxismal) ) en ausencia de enfermedad valvular cardiaca (la mayoría de las veces enfermedad valvular cardiaca reumática por ejemplo estenosis mitral), o prótesis, y excluir a pacientes con estenosis mitra! reumática. Los estados de enfermedad particulares que se pueden mencionar incluyen la prevención/tratamiento de enfermedad cardiaca isquémica, infarto al miocardio, eventos embólicos sistémicos por ejemplo en los ríñones, bazo, etc., y, más particularmente, de isquemia cerebral, incluyendo trombosis cerebral, embolismo cerebral y/o isquemia cerebral asociada con trombosis no cerebral o embolismó (en otras palabras, el tratamiento/pro ilaxis de ataque trombótico, o isquémico, y de ataque isquémico transitorio (TIA) ) en pacientes con, o en riesgo de, NVAF. La persona experta apreciará que los pacientes con NVAF que están en riesgo de ataque incluyen pacientes de avanzada edad generalmente (por ejemplo aquellos con una edad mayor salud, tales como "hipertensión, disfunción ventricular izquierda (por ejemplo fracción de expulsión ventricular izquierda (LVEF) de menos de 40%), insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, diabetes mellitus (especialmente en aquellos pacientes de 65 años de edad o mayores); y/o enfermedad cardiaca coronaria o arterial (especialmente en aquellos pacientes de 65 años de edad o mayores); y/o pacientes con una historia de ataque, TIA y o embolismo sistémico, todos de tales factores pueden predisponer a dichos pacientes al ataque y/o eventos tromboembólicos . De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de una arritmia, cuyo método comprende la administración de la combinación de la invención a una persona que sufre de, o es susceptible, a tal condición. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de fibrilacion atrial, cuyo método comprende la administración de una combinación de la invención para una persona . que sufre de, o es susceptible a, tal condición. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de agitación atrial, cuyo método comprende la administración de -una combinación de la invención para una persona que sufre de, o es susceptible a, tal condición. Para evitar cualquier duda, por "tratamiento" incluimos el tratamiento terapéutico, asi como la profilaxis, de una condición. Se espera que las combinaciones de la presente invención puedan proporcionar una o más de las siguientes ventajas. Sinergia entre los componentes en términos de: Velocidad de respuesta Proporción de supervivencia de pacientes Tiempo para la progresión de la enfermedad Efectos de dosis/respuesta que conducen a dosis menores con la misma eficacia. Alternativamente, se espera que las combinaciones de la presente invención puedan proporcionar una o más de las siguientes ventajas: . menor toxicidad/efectos colaterales reducidos con eficacia similar/mejorada; propiedades físicas mejoradas, por ejemplo estabilidad al almacenamiento, propiedades de flujo, etc.; facilidad de formulación por ejemplo, problemas reducidos de f rmaco/incompatibilidad de fármaco; problemas reducidos de interacción de fármaco/interacción de fármaco en la administración, por ejemplo posibles cambios en el metabolismo de un fármaco provocados por el efecto del otro fármaco; cumplimiento mejorado del paciente; calidad de vida mejorada; regímenes de dosificación convenientes; o carencia de efectos de disminución de un fármaco causado por la presencia del otro fármaco. Se espera que la combinación de la presente invención conducirá a una incidencia reducida de ataques en pacientes susceptibles a los ataques mediante el tratamiento y prevención de fibrilación atrial . El cumplimiento mejorado del paciente se puede demostrar por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo al suministrarles a pacientes paquetes tipo blister que contienen la combinación de la presente invención, donde se registran la fecha y el tiempo de retiro de un fármaco del empaque tipo blister. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un producto de combinación como se describe anteriormente, que comprende la formulación de (1) una dosis de melagatran o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe anteriormente, con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y posteriormente la formulación de (1) un compuesto como se define en la reivindicación i de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en una dosis como se describe anteriormente en la presente, con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y posteriormente la combinación de estas formulaciones para proporcionar un producto de combinación como se describe anteriormente . El producto de combinación de la presente invención se puede utilizar tanto en conversión de AF al ritmo sinusal normal y asi como en el mantenimiento del ritmo sinusal. El producto de combinación de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento de fibrilación atrial sintomática asi como asintomática . El producto de combinación de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento de AF paroxismal, AF persistente y AF permanente. Las proporciones del compuesto activo en el producto de combinación de la preserve invención pueden estar en el intervalo de 100:1, 50:1, 20:1, 10:1, 5:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:5, 1:10, 1:50 ó 1:100. La presente invención por lo tanto proporciona la ventaja adicional de que permite diseñar el tratamiento de acuerdo a las necesidades de población particular de pacientes. Ejemplos de tal población particular de pacientes son: 1) pacientes de edad avanzada, especialmente mayores de 60 años, preferentemente mayores de 70, más preferentemente mayores de 80; 2} pacientes femeninos; 3) pacientes que sufren de cualquiera de las condiciones siguientes; hipertensión, insuficiencia cardiaca, y diabetes . El producto de combinación de la presente invención, es aditivo o sinérgico en efecto en el tratamiento de AF, en particular AF paroxismal, AF persistente y AF permanente de una población particular de pacientes. Ejemplos de tal población particular de pacientes son: 1) pacientes de edad avanzada, especialmente mayores de 60, preferentemente mayores de 70, más preferentemente mayores de 80; 2) pacientes femeninos; 3) pacientes que sufren de cualquiera de las condiciones siguientes; hipertensión, insuficiencia cardiaca, y diabetes .
Claims (28)
1. Un producto de combinación que comprende: (a) un anticoagulante; y (b) (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en donde cada uno de los componentes se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
2. Un producto de combinación según la reivindicación 1, que comprende una formulación farmacéutica que incluye un anticoagulante, y (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
3. Un producto de combinación segur. la reivindicación 1, que comprende un equipo de partes que comprenden los componentes: (a) una formulación farmacéutica que incluye un anticoagulante, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que incluye (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 o (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, cuyos, componentes (a) y (b) cada uno se proporciona en una forma que es adecuada para la administración en conjunto con el otro.
4. Un equipo de partes según la reivindicación 3, donde los componentes (a) y (b) son adecuados para el uso secuencia!, separado /o simultáneo en el tratamiento de una condición donde se indica terapia anticoagulante.
5. Un producto de combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el anticoagulante es un inhibidor de trombina.
6. Un producto de combinación según la reivindicación 5, en donde el inhibidor de trombina es un inhibidor de trombina de bajo peso molecular, que incluye inhibidores de trombina a base de péptido, a base de aminoácido, y/o a base de análogo de péptido, de bajo peso molecular .
7. Un producto de combinación según la reivindicación 6, en donde el inhibidor de trombina de bajo peso molecular es un inhibidor de trombina a base de péptido, a base de aminoácido, y/o a base de análogo de péptido, de bajo peso molecular.
8. Un producto de combinación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el anticoagulante, o el inhibidor de trombina, o es diferente que el meiagatran o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un producto de combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende el Compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) .
10. Un método de fabricación de un equipo de partes según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, cuyo método comprende dar un componente (a), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en asociación con un componente (b) . como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, haciendo de este modo a los dos componentes adecuados para la administración en conjunto uno con otro.
11. Un equipo de partes que ' comprende : (I) uno de los componentes (a) y (b) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9; junto con (II) instrucciones para usar ese componente en conjunto con el otro de los dos componentes .
12. Un método de tratamiento de arritmia, que comprende la administración de un producto de combinación como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 ó un equipo de partes como se define en la reivindicación 11 a un paciente que sufre de, o es susceptible a, tal condició .
13. El uso de un producto de combinación como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 ó un equipo de partes como se define en la reivindicación 11, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición en donde se indica la terapia anticoagulante .
14. El uso de anticoagulante o. un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y (1) un compuesto como se define en la rei indicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el Compuesto A o B o C o D ¡o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición en donde se indica la terapia anticoagulante.
15. Un producto de combinación que comprende: (a) melagatran o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en donde cada uno de los componentes se formula en mezcla con un adyuvante, diluyante o portador farmacéuticaiTiente aceptable .
16. Un producto de combinación según la reivindicación 15, que comprende una formulación farmacéutica que incluye melagatran o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
17, Un producto de combinación según la reivindicación 15, que comprende un equipo de partes que comprenden los componentes: (a) una formulación farmacéutica que incluye melagatran o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que incluye (i) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 o (3) el compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, cuyos componentes (a) y (b) cada uno se proporciona en una forma que es adecuada para la administración en conjunto con el otro.
18. Un equipo de partes según la reivindicación 17, en donde los componentes (a) y (b) son adecuados para el uso secuencial, separado y/o simultáneo en el tratamiento de una condición donde se indica terapia anticoagulante.
19. Un producto de combinación según cualquie de las reivindicaciones 15 a 18, en donde el derivado melagatran es un profármaco de melagatran.
20. Un producto de combinación según la reivindicación 19, en donde el profármaco es de la fórmula R102C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH, en donde R1 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y el grupo OH reemplaza uno de los hidrógenos de amidino en Pab.
21. Un producto de combinación según la reivindicación 20, en donde R1 representa metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o t-butilo.
22. Un producto de combinación según la reivindicación 21, donde el proférmaco es Glicina, N-[l-ciclohexil-2- [2- [ [ [ [4- [ (hidroxiimino)aminometil] fenil] -metil] amino] carbonil] -1-acetidinil] ] -2-oxoetil] -, éster etílico, [S- ( R* , S* ) ] .
23. Un producto de combinación según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, que comprende el Compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) .
24. Un método de fabricación de un equipo de partes según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, cuyo método comprende dar un componente (a), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, en asociación con un componente (b) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, haciendo de este modo a los dos componentes adecuados para la administración en conjunto uno con otro.
25. Un equipo de partes que comprende: (I) uno de los componentes (a) y (b) corno se define en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23; junto con (II) instrucciones para usar ese componente en conjunto con el otro de ios dos componentes.
26. Un método de tratamiento de arritmia, que comprende ia administración de un producto de combinación como se define en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23 ó un equipo de partes como se define en la reivindicación 25 a un paciente que sufre de, o es susceptible a, tal condición.
27. El uso de un producto de combinación como se define en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23 ó un equipo de partes como se define en la reivindicación 25, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición en donde se indica la terapia anticoagulante .
28. El uso de melagatran o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y (1) un compuesto como se define en la reivindicación 1 de WO 01/28992 ó (2) un compuesto según la reivindicación 34 de WO 01/28992 ó (3) el Compuesto A o B o C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición en donde se indica la terapia anticoagulante.
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