JP2006176509A - 新規な置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびそれらの製造 - Google Patents

Abstract

【課題】新規な置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびそれらの製造を提供する。
【解決手段】本発明は一般式（Ｉ）の新規な置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、それらの製造方法、およびそれらのための中間体に関する。

【選択図】なし

Description

本発明は、新規な置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、それらの製造、およびそれらのための中間体に関する。

１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、活性な薬剤成分の製造のための重要な中間体である（（特許文献１）または（特許文献２）を参照されたい）。さらに、置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび関連化合物はそれら自体薬剤活性を有し、薬剤組成物で活性成分として使用されるかもしれない（（特許文献３）、（特許文献４）および（特許文献１）を参照されたい）。例えば、（特許文献４）は、キナーゼＩｔｋの阻害剤としての置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの使用を記載し、（特許文献１）は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン断片を、それらが抗ガン剤としての使用に好適である理由である、成長受容体のチロシンキナーゼ活性阻害剤として含有する活性成分の使用を記載し、そして（特許文献３）は、それらの抗ウィルス作用のためにヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）およびエイズ（ＡＩＤＳ）の治療のために、置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用する可能性を記載している。

１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンまたは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン単位を含有する化合物の様々な潜在的作用のために、例えば、活性な薬剤成分の製造に、もしくは他の病気の治療のための活性成分そのものとして好適である、または例えば溶解性、効能もしくは薬物動態学に関して公知の化合物より優れている、さらなるかかる置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの必要性が依然としてある。
国際公開第Ａ ２００４／００９６０１号パンフレット 国際公開第Ａ ２００４／０３９７９６号パンフレット 国際公開第Ａ ２００３／０８２２８９号パンフレット 国際公開第Ａ ２００４／０１６６０９号パンフレット

従って、かかる新規な置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを発見することが本発明の目的である。

本目的は、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の製造によって達成される。これらの化合物のどれも先行技術で今まで記載されていなかった。

本発明はこのように一般式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は、Ｈまたは場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルコキシ、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_４〜Ｃ_６−シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリール、好ましくはＣ_６〜Ｃ_２４−アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールオキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルコキシ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、トリ−Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルキルシリル基、そしてまたさらに芳香族化合物用の好適なＮＨ保護基であり、
ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはそれぞれ独立してＨまたは場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルコキシ、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_４〜Ｃ_６−シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリール、好ましくはＣ_６〜Ｃ_２４−アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールオキシもしくはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルコキシであり、
Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ独立してＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ_２、擬ハロゲン、ホルミルもしくは保護されたホルミル、カルボキシル、Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１８−フルオロアルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルコキシ、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１８−フルオロアルコキシ、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−フルオロアルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_４〜Ｃ_６−シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリール、好ましくはＣ_６〜Ｃ_２４−アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルまたはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルコキシであり、ここで、Ｒ^３がＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルであり、かつ、それがＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル基のアルキル部分によってピリジン環に結合している場合、このアルキル部分はＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル基のアリール部分とピリジン環との間に少なくとも２個の炭素原子を有し、そして
ＸはＣ_１〜Ｃ_１８−フルオロアルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−フルオロアルキルである）
の化合物を提供する。

本発明は同様に一般式（Ｉ）の化合物の塩も提供する。

Ｒ^１に可能である、芳香族化合物でさらに好適なＮＨ保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｗ．著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９９年、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ，Ｐｙｒａｚｏｌｅｓ，Ｉｎｄｏｌｅｓ，ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｒｏｍａｔｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、６１５−６３１ページから、当業者に公知である。

上記のＲ^１に好適な基の例には次のものが挙げられる：本発明との関連で、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙは、例えば、カーバメートまたはオキシカルボニル基、例えば場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_１８−アルコキシカルボニル、トリ−Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルキルシロキシカルボニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルコキシカルボニル基、特に２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメチルペンタ−３−イルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル基であってもよく；−ＳＯ_２Ｒ^ｘまたは−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙは、例えば、場合により置換されたＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルキルスルホニル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリールスルホニル基、特にｏ−、ｍ−、ｐ−トルエンスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−メトキシフェニルスルホニル、メシチレンスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル基であってもよく；場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_１８−アルキルまたはＣ_４〜Ｃ_２４−アリール基は、例えば、ビニル、２−クロロエチル、１−エトキシエチル、２−（２'−ピリジル）エチル、２−（４−ニトロフェニル）エチル基およびアリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３−メトキシ−または３，５−ジメトキシベンジル、２−ニトロベンジル、２，４−ジニトロフェニル、フェナシル、トリフェニルメチル基であってもよく；場合により置換されたトリ−Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルキルシリル基は、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル基であってもよく；場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル基はまた、例えば、ジメチルアミノエチル基であってもよく；場合により置換されたＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル基は、例えば、２−テトラヒドロピラニル基であってもよく；場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_１８−アルコキシ基は、例えば、メトキシメチル、ジエトキシメチル、２−クロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル基であってもよく；場合により置換されたＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルコキシ、ベンジルオキシメチル基および場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_１８−アルキルアミド、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリールアミドまたはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルアミドは、例えば、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、ジクロロメチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ジフェニルチオホスフィン基であってもよい。上記リストは一例として例示するのに役立ち、限定的なものと見なされるべきではない。

本発明は好ましくは、一般式（Ｉ）［式中Ｒ^１がＨ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ（ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはそれぞれ独立してＨまたは場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリールまたはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルである）であり、そしてＲ^１が好ましくはＨ、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−トルエンスルホニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルである］の化合物を提供する。好ましい実施形態では、Ｒ^１は−ＳＯ_２Ｒ^ｘまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ（ここで、Ｒ^ｘは場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリールまたはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルである）であり、好ましくはｐ−トルエンスルホニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルである。

本発明は好ましくは、一般式（Ｉ）（式中Ｒ^２がＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２４−アリールまたはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルである）の化合物をさらに提供する。

本発明は好ましくは、一般式（Ｉ）（式中Ｒ^３がＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ_２、ＣＮ、ホルミルもしくは保護されたホルミル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−フルオロアルコキシ、Ｃ_６〜Ｃ_２４−アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルコキシ、好ましくはＨまたはＣｌである）の化合物をさらに提供する。

本発明は好ましくは、一般式（Ｉ）（式中ＸがＣ_１〜Ｃ_６−フルオロアルキル、好ましくはＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３またはＣＦ（ＣＦ_３）_２、より好ましくはＣＦ_３である）の化合物をさらに提供する。

一般式（Ｉ）の前記に特定した化合物の１つもしくはそれ以上を含む混合物もまた、本発明の主題の一部を形成する。

Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３の定義に依存して、一般式（Ｉ）の化合物は鏡像異性体またはジアステレオマーの形で生じてもよい。本発明は、すべての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、任意のモル比での鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物をも包含する。

さらに、Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３の定義に依存して、一般式（Ｉ）の化合物は異なる互変異性体の形で生じてもよい。本発明は同様に、すべての可能な互変異性形および任意のモル比でのそれらの混合物をも包含する。

本発明の化合物の塩は、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の、無機または有機酸との生理学的に許容される塩であってもよい。無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸との塩、または有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、もしくはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン酸との塩が好ましい。

Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３の定義に依存して、本発明の化合物の塩は同様に、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の通例の塩基との生理学的に許容される塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニアもしくは有機アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミンもしくはメチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩、またはエタノールアミン、例えば２−ジエチルアミノエタノール、２−[（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］−エタノールの塩であってもよい。

アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシはそれぞれの場合で独立して、線状の、環式の、分岐のまたは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシ基である。同じことが、アリールアルキル基の非芳香族部分に、およびより複雑な置換基、例えばアルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニルなどのアルキル、アルキレンまたはアルコキシ成分に適用される。

Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピルまたは１−エチル−２−メチルプロピルであり、Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルキルはさらに、例えば、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチル、ピナコイル、アダマンチル、異性体メンチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシルまたはｎ−オクタデシルである。

Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシは、例えば、上記アルキル基に対応するアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどである。Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルコキシはまた、例えば、上記アルキル基に対応するアルコキシ基である。

Ｃ_１〜Ｃ_６−フルオロアルキルおよびＣ_１〜Ｃ_１８−フルオロアルキルは、例えば、上記アルキル基に対応する部分フッ素化またはペルフルオロ化アルキル基である。Ｃ_１〜Ｃ_６−フルオロアルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_１８−フルオロアルコキシは、例えば、上記アルコキシ基に対応する部分フッ素化またはペルフルオロ化アルコキシ基である。

Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルは、例えば、上記アルキル基に対応するアルケニル基、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルである。Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルは、例えば、上記アルキル基に対応するアルキニル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルである。Ｃ_４〜Ｃ_６−シクロアルケニルは、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。

アリールはそれぞれの場合で独立して、サイクル当たり０、１、２または３個の骨格炭素原子が、しかし全体分子中で少なくとも１個の骨格炭素原子が窒素、硫黄または酸素の群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、好ましくは６〜２４個の骨格炭素原子を有する炭素環芳香族基である、４〜２４個の骨格炭素原子を有する芳香族基である。同じことは、アリールアルキル基の芳香族部分に、およびより複雑な置換基、例えば、アリールスルホニル、アリールオキシカルボニルのアリール成分に適用される。

Ｃ_６〜Ｃ_２４−アリールの例はフェニル、ｏ−、ｐ−、ｍ−トリル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニルまたはフルオレニルであり、サイクル当たり０、１、２または３個の骨格炭素原子が、しかし全体分子中で少なくとも１個の骨格炭素原子が窒素、硫黄または酸素の群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい複素環式芳香族化合物Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリールの例は、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニルまたはジベンゾフラニルである。

アリールアルキルはそれぞれの場合で独立して、上で定義されるようなアリール基で１つ、多重にまたは完全に置換されていてもよい、上で定義されるような直鎖の、環式の、分岐のまたは非分岐のアルキル基である。

Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルは、例えば、ベンジルまたは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−フェニルエチルである。

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。擬ハロゲンは、例えば、シアニド、シアネートまたはチオシアネートであってもよい。

本発明の中身においては、一般にまたは好みの範囲内で、上記のおよび以下に記載されるすべての基の定義、パラメーターおよび例示は、互いに、すなわちまた、任意の所望のやり方で特定範囲と好みの範囲との間で組み合わせられてもよい。

Ｒ^１〜Ｒ^３基について可能な置換基には、多数の有機基、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン酸、スルホネート、保護されたアミノ、アルデヒド、ケト、カルボン酸エステル、カーボネート、カルボキシレート、シアノ、アルキルシランおよびアルコキシシラン基、およびまた場合により保護されたカルボキシルアミド基が含まれる。Ｒ^３がアリール−置換Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルキル基である場合、このアルキル基はアリール置換基とピリジン環との間に少なくとも２個の炭素原子を持たなければならない。

一般式（Ｉ）の化合物の例には、式（Ｉ−１）〜（Ｉ−４）の次の化合物が挙げられる。

一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、様々なルートによって簡単に製造することができる。

例えば、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ一般式（Ｉ）について定義されるようなものである）の化合物から、一般式（ＩＩ）の化合物を最初にハロゲン化によって一般式（ＶＩ）

（式中、Ｙはハロゲンである）の化合物に変換し、その次にそれらを、フルオロアルキル化剤を用いて一般式（Ｉ）の化合物（式中ＸがＣ_１〜Ｃ_１８−フルオロアルキルである）に変換することによって製造されてもよい。フルオロアルキル化剤でのかかる反応の原理は、例えば、Ｍ．Ａ．ＭｃＣｌｉｎｔｏｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９２、６５６５−６５８４ページに記載されている。

本発明は、一般式（ＶＩ）

（式中、Ｙはハロゲン、好ましくはＩであり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ上に定義されるようなものである）の化合物をフルオロアルキル化剤と反応させることによる、一般式（Ｉ）

（式中、ＸはＣ_１〜Ｃ_１８−フルオロアルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−フルオロアルキル、より好ましくはＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３またはＣＦ（ＣＦ_３）_２、最も好ましくはＣＦ_３であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ上に定義されるようなものである）の本発明の化合物の製造方法をさらに提供する。

本方法では、一般式（ＶＩ）（式中Ｙがハロゲン、好ましくはＩであり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ上に定義されたようなものである）の化合物は、例えば一般式（ＩＩ）の化合物から、前工程でのハロゲン化によって製造される。

本発明との関連で、有用なフルオロアルキル化剤は、例えば、一般式（ＩＩＩ）：
（Ｒ^４）_３Ｓｉ（Ｒ^Ｆ） （ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ^４は場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、そして
Ｒ^Ｆは線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−ペルフルオロアルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、より好ましくはＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３またはＣＦ（ＣＦ_３）_２である）のトリアルキル（ペルフルオロアルキル）シラン、
一般式（ＩＶ）：
ＣＦ_４−ｎＹ_ｎ （ＩＶ）
（式中、
ＹはＢｒまたはＩであり、
ｎは１または２である）の化合物、または、
一般式（Ｖ）：
ＣＦ_３ＣＯ_２Ｍ （Ｖ）
（式中、
Ｍはアルカリ金属カチオン、好ましくはＮａ^＋もしくはＫ^＋、またはＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、より好ましくはメチルである）のトリフルオロアセテートである。

好ましいフルオロアルキル化剤はトリフルオロメチル化剤である。それらは好ましくは一般式（ＩＩＩ）（式中Ｒ^ＦがＣＦ_３である）のものか、または一般式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）のものである。

本発明による方法は好ましくはフッ化物イオンの存在下で実施される。好適なフッ化物イオン源は、例えば、アルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムである。例えば、これらはフッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウムまたはフッ化テトラアルキルアンモニウムであってもよい。フッ化カリウムが特に好ましい。使用されるフッ化物の量は、一般式（Ｉ）で交換されるべきＸ（ハロゲン）の量を基準にして、例えば、１〜５倍、好ましくは１５〜３倍であってもよい。

本発明による方法は好ましくは触媒の存在下で実施される。好適な触媒は、例えば、亜鉛（フルオロアルキル化剤としてのＣＦ_２Ｂｒ_２用）、銅（フルオロアルキル化剤としてのＣＦ_２Ｂｒ_２またはＣＦ_３ＩまたはＣＦ_３Ｂｒ用）または銅（Ｉ）塩（フルオロアルキル化剤としての一般式（Ｖ）のトリフルオロアセテートおよび一般式（ＩＩＩ）のトリアルキル（ペルフルオロアルキル）シラン用）である。銅（Ｉ）塩が好ましく、特にヨウ化銅（Ｉ）またはシアン化銅（Ｉ）が好ましい。使用される触媒の量は、一般式（Ｉ）で交換されるべきＸ（ハロゲン）の量を基準にして、例えば、０．５〜５倍、好ましくは１５〜３倍であってもよい。

フルオロアルキル化剤との反応は好ましくは１つもしくはそれ以上の溶媒の存在下で、好ましくは１つもしくはそれ以上の非プロトン性溶媒の存在下で、より好ましくは１つもしくはそれ以上の極性非プロトン性溶媒の存在下で実施される。

好ましい極性非プロトン性溶媒は、カルボン酸誘導体、例えば、アセトニトリルもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、スルホンもしくはスルホキシド、例えばスルホランもしくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの溶媒の２つもしくはそれ以上の混合物である。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）が特に好ましい。

本発明による方法は好ましくは−１０℃〜１５０℃、より好ましくは０℃〜１００℃、最も好ましくは２０℃〜８０℃の温度で実施される。反応時間は好ましくは数時間、より好ましくは０．２〜２４時間、最も好ましくは１〜１８時間である。

保護ガス雰囲気、例えば窒素またはアルゴン雰囲気下での本発明による方法の実行が有利であるかもしれないが、絶対に必要であるわけではない。

本発明による方法は標準圧力、高圧または減圧下で、例えば０．５〜５バールの範囲で実施されてもよい。一般に、それは標準圧力で実施される。

本発明による方法は、例えば、一般式（Ｉ）（式中Ｘがハロゲンである）の化合物が最初にフッ化カリウムとヨウ化Ｃｕ（Ｉ）との混合物の存在下で適切な溶媒中で装入され、フルオロアルキル化剤が中に計量供給され、反応混合物が指定反応温度で撹拌されるようなやり方で実施される。反応が終了した後、反応混合物は、極性非プロトン性溶媒とゼロまたは低い混和性を有する少なくとも１つの有機溶媒上へ注がれ、場合により極性非プロトン性溶媒とゼロまたは低い混和性を有する有機溶媒で繰り返し抽出される。溶媒が除去された後、一般式（Ｉ）の化合物を単離することができる。混和性を下げるために、水が極性非プロトン性溶媒に加えられてもよい。

場合により水の添加後に、極性非プロトン性溶媒とのゼロまたは低い混和性を有する有用な有機溶媒には、例えば、エーテル、脂肪族化合物または脂環式化合物が含まれる。極性非プロトン性溶媒とのゼロまたは低い混和性を有する係る有機溶媒の例は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンである。

好ましい実施形態では、一般式（ＶＩ）（式中Ｙがハロゲンである）の化合物は、Ｈを別としてＲ^１について上に指定された定義のものを有してもよい保護基、好ましくは−ＳＯ_２Ｒ^ｘまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ 基（ここで、Ｒ^ｘは場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリールまたはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルである）、好ましくはｏ−、ｍ−もしくは特にｐ−トルエンスルホニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルを芳香族ＮＨ基上に有する。この保護基は、フルオロアルキル化剤との反応前または後に除去されてもよい。芳香族ＮＨ基上にこの保護基を含有する一般式（Ｉ）の化合物を選択的に製造することもまた可能である。

さらに好ましい実施形態では、芳香族ＮＨ基からの保護基の除去およびフルオロアルキル化剤との反応は一工程で達成される。

上記の本発明による方法の一例として、一般式（Ｉ）（式中ＸがＣＦ_３である）の化合物は一般式（ＩＩ）の化合物から、最初に、一般式（ＶＩ）（式中Ｙがハロゲンである）の化合物へのハロゲン化、その次に銅（Ｉ）塩の存在下で、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）と、アルカリ金属フッ化物、好ましくはフッ化カリウムまたはフッ化セシウムとの存在下で、および極性非プロトン性溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、トリアルキル（ペルフルオロアルキル）シラン、好ましくはトリメチルトリフルオロメチルシランとの、もしくはトリフルオロアセテート、好ましくはトリフルオロ酢酸ナトリウムもしくはトリフルオロ酢酸カリウムもしくはトリフルオロ酢酸メチルとの反応によって、または銅の存在下でおよび極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）中でジブロモジフルオロメタンとの反応によって製造されてもよい。一般式（ＶＩ）（式中ＸがＢｒである）の化合物を経由して、一般式（Ｉ）（式中ＸがまたＣＦ_３である）の化合物を、Ｚｎの存在下でヨードトリフルオロメタンとの、またはＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン）およびハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、例えば（Ｂｕ_４Ｎ）Ｂｒの存在下でブロモトリフルオロメタンとの反応によって製造することが可能である（この主題に関しては、Ｍ．Ａ．ＭｃＣｌｉｎｔｏｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９２年、６５６５−６５８４ページを参照されたい）。

一般式（ＶＩ）［式中ＹがＣＯＲ^５（ここで、Ｒ^５はハロゲン、ＯＨまたは場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキルオキシ、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリールオキシ、好ましくはＣ_６〜Ｃ_２４−アリールオキシもしくはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルオキシである）である］の化合物から、ＳＦ_４／ＨＦとの反応によって、一般式（Ｉ）（式中ＸがＣＦ_３である）の本発明の化合物を製造することもまた可能である。ＳＦ_４／ＨＦまたはＤＡＳＴ／ＮａＦとのかかる反応は、例えば、Ｗａｎｇ，Ｃ．Ｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ，３４，３１９−４００ページまたはＨｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３５，５１３−６３７ページに記載されている。

本発明は、このように、一般式（ＶＩ）

［式中、Ｙは、ＣＯＲ^５（ここで、Ｒ^５がハロゲン、ＯＨまたは場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキルオキシ、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリールオキシ、好ましくはＣ_６〜Ｃ_２４−アリールオキシ、もしくはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルオキシである）であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ上に定義されるようなものである］の化合物を、場合によりＨＦの存在下でＳＦ_４と、または場合によりＮａＦの存在下でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）と反応させることによる、
一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ上に定義されるようなものである）の本発明の化合物の製造方法をさらに提供する。

一般式（ＶＩ）（式中ＹがＣＯＲ^５である）の化合物は、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７８（１９５６）、１２４７−１２４９ページに記載されているように製造することができる。

本発明による方法は、好ましくは過剰のＨＦの存在下で実施される。ＨＦの量は、例えば、一般式（ＶＩ）の化合物の量を基準にして１０〜３０当量であってもよい。

本発明による方法は、１つもしくはそれ以上の溶媒の存在下でまたは不存在下で実施されてもよい。好適な溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンである。

本発明による方法は標準圧力、高圧または減圧で、例えば０．５〜５バールの範囲で実施されてもよい。一般に、それは標準圧力で実施される。

本発明による方法は好ましくは８０℃〜１４０℃の温度で実施される。反応時間は好ましくは数時間、より好ましくは０．２〜２４時間、最も好ましくは１〜１８時間である。

保護ガス雰囲気、例えば窒素またはアルゴン雰囲気下での本発明による方法の実行が有利であるかもしれないが、絶対に必要であるわけではない。

本発明による方法は、特に穏やかな条件下で一般式（Ｉ）の化合物の製造を可能にする。これは、副反応、例えば、一般式（ＶＩ）（式中ＹがＩである）の化合物の二量化が実質的に抑えられることを可能にする。

一般式（ＶＩ）

（式中、
Ｒ^１は、Ｈまたは場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルコキシ、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_４〜Ｃ_６−シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリール、好ましくはＣ_６〜Ｃ_２４−アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールオキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルコキシ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、トリ−Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルキルシリル基、ならびにまたさらに芳香族化合物用の好適なＮＨ保護基であり、
ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはそれぞれ独立してＨまたは場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルコキシ、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_４〜Ｃ_６−シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリール、好ましくはＣ_６〜Ｃ_２４−アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールオキシもしくはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルコキシであり、
Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ独立してＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ_２、擬ハロゲン、ホルミルもしくは保護されたホルミル、カルボキシル、Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１８−フルオロアルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルコキシ、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１８−フルオロアルコキシ、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−フルオロアルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_４〜Ｃ_６−シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリール、好ましくはＣ_６〜Ｃ_２４−アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルまたはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルコキシであり、ここで、Ｒ^３がＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルであり、かつ、それがＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル基のアルキル部分によってピリジン環に結合している場合、このアルキル部分はＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル基のアリール部分とピリジン環との間に少なくとも２個の炭素原子を有し、そして
ＹはハロゲンまたはＲ^５がハロゲン、ＯＨまたは場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキルオキシ、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリールオキシ、好ましくはＣ_６〜Ｃ_２４−アリールオキシもしくはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルオキシであるＣＯＲ^５であり、
式中、Ｒ^１，Ｒ^２またはＲ^３基の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つはＨではない）
の化合物は今まで文献に記載されず、それゆえ、本発明の主題の一部を同様に形成する。

好ましい実施形態では、一般式（ＶＩ）の本発明の化合物中のＲ^１はＨではない。これらの本発明の化合物では、Ｒ^１はより好ましくは−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ，または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ（ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはそれぞれ独立してＨまたは場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリールまたはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルである）、好ましくは−ＳＯ_２Ｒ^ｘまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、より好ましくはｏ−、ｍ−もしくは特にｐ−トルエンスルホニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルである。

一般式（ＶＩ）の本発明の化合物の例は、例えば、式（ＶＩ−１）および（ＶＩ−２）の次の化合物である。

一般式（ＶＩ）の本発明の化合物は、特に本発明による上記方法で、一般式（Ｉ）の化合物を製造するのに際だって好適である。

一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、例えば、活性な薬剤成分の製造のための中間体として好適であるか、またはそれ自体薬剤活性を有し、活性な薬剤成分として好適である。一般式（Ｉ）の本発明の化合物から製造される活性な薬剤成分または一般式（Ｉ）の本発明の化合物はそれ自体、例えば、溶解性、効能または薬物動態学に関して、公知の化合物により優れているかもしれない。

次に続く実施例は、一例として本発明を例示するのに役立ち、限定するものとして解釈されるべきではない。

[１）４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＶＩ−２）の製造]

２５０ｇ（１．６４モル）の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを最初に、３２８ｇ（５．８５モル）の粉状ＫＯＨと一緒に３０００ｍＬのＤＭＦに装入し、０℃に冷却した。３０００ｍＬのＤＭＦ中の４１６ｇ（１．６４モル）のヨウ素の溶液を、この懸濁液に冷却しながら滴下し、滴下が完了すると、懸濁液を０℃でさらに４時間撹拌した。反応が完了すると、混合物を氷水に撹拌しながら加え、形成した固体を吸引濾別し、その次に高真空下で乾燥させた。合計４０３ｇ（１．４５モル、８８％）の４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを無色固体として単離した。

１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−芳香族）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−芳香族）、８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−芳香族）、１２．４５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ）。

ＬＣ−ＭＳ：２７８［Ｍ＋］

[２）４−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＶＩ−１）の製造]

保護ガス雰囲気（アルゴン）下、６３．５ｇ（１．５９モル）の水素化ナトリウムを１０００ｍＬの無水ＴＨＦ中に懸濁させた。これに、０〜５℃の温度に冷却しながら、３０００ｍＬの無水ＴＨＦ中の４０２ｇ（１．４４モル）の４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの溶液を滴下し、反応混合物を滴下の完了後さらに１５分間撹拌するままにした。その次に、３５８ｇ（１．８８モル）の塩化ｐ−トルエンスルホニルを分割して、温度が５〜１０℃に保たれるようなやり方で反応混合物に加えた。添加が終了した後、混合物を２０℃になるに任せ、この温度でさらなる時間撹拌した。変換が完了すると（変換をＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を２０Ｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および１０Ｌの酢酸エチルと混合し、抽出し、そして有機相を取り出した。水相を各時１０Ｌの酢酸エチルでさらに２回抽出し、有機相を一緒にし、乾燥し、そして水流減圧で揮発性成分を除去した。結晶性粗生成物を精製するために、それをジクロロメタンに溶かし、シリカゲルを用いてクロマトグラフにかけた（ＣＨ_２Ｃｌ_２：４０／６０石油エーテル＝３：７）。溶剤を除去した後、結晶スラリーをジエチルエーテル中で抽出撹拌し、固体を吸引濾別し、高真空下に２０℃で乾燥させた。合計３７２ｇ（０．８６モル、６０％）の４−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを無色固体として単離した。

１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）、７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｈ−芳香族）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−芳香族）、８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｈ−芳香族）、８．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−芳香族）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−芳香族）。

ＬＣ−ＭＳ：４３２ ［Ｍ＋］

[３）４−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−４）の製造]

保護ガス雰囲気（アルゴン）下、２３．１ｇ（０．３９８モル）の乾燥フッ化カリウムと７５．７ｇ（０．３９８モル）のヨウ化銅（Ｉ）とを一緒に滴定し、わずかに緑がかった着色が現れるまで１０分間かき混ぜながら高真空下で２２０℃に加熱した。保護ガス雰囲気（アルゴン）下で反応フラスコに最初に、フッ化カリウムとヨウ化銅（Ｉ）との焼成混合物を１７０ｍＬの無水ＮＭＰおよび１７０ｍＬの無水ＤＭＦと一緒に装入し、その次に８６ｇ（０．１９９モル）の４−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを分割して、撹拌しながら２０℃で導入して薄灰色の懸濁液を形成させた。６２．１ｇ（０．４３７モル）のトリメチルトリフルオロメチルシランを２０分内で反応混合物に滴下し、混合物を２０℃で１８時間撹拌するままにした。変換が完了すると（変換をＧＣでモニタリング）、反応混合物を２０００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加え、有機相をデカンテーションし、残渣を１０００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでもう１回分散させた。一緒にした有機相を各時２０００ｍＬの水で３回洗浄し、その次にＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾過および水流減圧での揮発性成分の除去により、５０．１ｇ（０．１３４モル、６７％）の４−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが、ベージュ色固体としてもたらされた。

１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３７（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）、７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｈ−芳香族）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−芳香族）、８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｈ−芳香族）、８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−芳香族）、８．６７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−芳香族）。

ＬＣ−ＭＳ：３７４［Ｍ＋］

[４）４−クロロ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２）の製造]

５２．３ｇ（２００ミリモル）のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを、２５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の３０ｇ（８０．０ミリモル）の４−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの溶液に加え、混合物を２０℃で２０分間撹拌する。変換が完了すると（ＴＬＣモニタリング）、混合物を３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液と混合し、その次に各時５００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、水流減圧で揮発性成分を除去する。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝３０：１）での結晶性粗生成物の精製により、１３．１ｇ（５９．５ミリモル、７４％）の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが、ベージュ色固体としてもたらされた。

１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−芳香族）、８．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−芳香族）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−芳香族）、１２．８８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ）．

ＬＣ−ＭＳ：２２０［Ｍ＋］

Claims (16)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、Ｈまたは場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_４〜Ｃ_６−シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールオキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルコキシ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙもしくはトリ−Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルキルシリル基（ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはそれぞれ独立してＨまたは場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_４〜Ｃ_６−シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールオキシもしくはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルコキシである）であり、
   Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ独立してＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ_２、擬ハロゲン、ホルミルもしくは保護されたホルミル、カルボキシル、Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１８−フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１８−フルオロアルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_４〜Ｃ_６−シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルまたはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルコキシであり、ここで、Ｒ^３がＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルであり、かつ、それがＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル基のアルキル部分によってピリジン環に結合している場合、このアルキル部分はＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル基のアリール部分とピリジン環との間に少なくとも２個の炭素原子を有し、そして
   ＸはＣ_１〜Ｃ_１８−フルオロアルキルである］
   の化合物ならびに一般式（Ｉ）の化合物の塩。
2. Ｒ^１がＨまたは−ＳＯ_２Ｒ^ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ（ここで、Ｒ^ｘは場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリールまたはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルである）であり、好ましくはＨ、ｐ−トルエンスルホニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２がＨまたはＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２４−アリールもしくはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルであることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ^３がＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ_２、ＣＮ、ホルミルもしくは保護されたホルミル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−フルオロアルコキシ、Ｃ_６〜Ｃ_２４−アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルコキシ、好ましくはＨまたはＣｌであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
5. ＸがＣ_１〜Ｃ_６−フルオロアルキル、好ましくはＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３またはＣＦ（ＣＦ_３）_２であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物を含む混合物。
7. 一般式（ＶＩ）
   

   

   （式中、Ｙはハロゲン、好ましくはＩであり、そしてＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ請求項１から４のいずれか一項に定義されるようなものである）の化合物をフルオロアルキル化剤と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ請求項１から４のいずれか一項に定義されるようなものである）
   の化合物の製造方法。
8. ＸがＣＦ_３であり、そしてフルオロアルキル化剤がトリフルオロメチル化剤であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
9. 前記反応が１つもしくはそれ以上の溶媒の存在下で実施されることを特徴とする、請求項７または８に記載の方法。
10. 一般式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ^１がＨであり、そしてＸ、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ請求項１から４のいずれか一項に定義されるようなものである）が、フッ化物イオンの存在下で製造されることを特徴とする、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 一般式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ^１がＨであり、そしてＸ、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ請求項１から４のいずれか一項に定義されるようなものである）が、触媒の存在下で製造されることを特徴とする、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 一般式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ^１がＨであり、そしてＸ、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ請求項１から４のいずれか一項に定義されるようなものである）が、前記フルオロアルキル化剤との反応後に、一般式（Ｉ）の化合物［式中Ｒ^１が−ＳＯ_２Ｒ^ｘまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ（ここで、Ｒ^ｘは場合により置換Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリールまたはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルである）、好ましくはＨ、ｐ−トルエンスルホニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルであり、そしてＸ、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ請求項１から４のいずれか一項に定義されるようなものである］から製造されることを特徴とする、請求項７から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 一般式（ＶＩ）
    

    

    （式中、Ｙは、式中Ｒ^５がハロゲン、ＯＨまたは場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキルオキシ、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリールオキシ、好ましくはＣ_６〜Ｃ_２４−アリールオキシもしくはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルオキシであるＣＯＲ^５であり、そして
    Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ請求項１から４のいずれか一項に定義されるようなものである）の化合物を、場合によりＨＦの存在下で、ＳＦ_４と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
    

    

    （式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ請求項１から４のいずれか一項に定義されるようなものである）
    の化合物の製造方法。
14. 一般式（ＶＩ）
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１は、Ｈまたは場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_４〜Ｃ_６−シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールオキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルコキシ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙもしくはトリ−Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルキルシリル基（ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはそれぞれ独立してＨまたは場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_４〜Ｃ_６−シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールオキシもしくはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルコキシである）であり、
    Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ独立してＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ_２、擬ハロゲン、ホルミルもしくは保護されたホルミル、カルボキシル、Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２， Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１８−フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１８−フルオロアルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_４〜Ｃ_６−シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルまたはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルコキシであり、ここで、Ｒ^３がＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルであり、かつ、それがＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル基のアルキル部分によってピリジン環に結合している場合、このアルキル部分はＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキル基のアリール部分とピリジン環との間に少なくとも２個の炭素原子を有し、そして
    Ｙは、ハロゲンまたはＣＯＲ^５（式中Ｒ^５がハロゲン、ＯＨまたは場合により置換された線状の、分岐のもしくは環式のＣ_１〜Ｃ_１８−アルキルオキシ、Ｃ_４〜Ｃ_２４−アリールオキシ、もしくはＣ_５〜Ｃ_１８−アリールアルキルオキシである）であり、
    式中、Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３基の少なくとも１つはＨではない］
    の化合物。
15. 一般式（Ｉ）の化合物を製造するための一般式（ＶＩ）の化合物の使用。
16. 活性な薬剤成分の製造用の中間体としての一般式（Ｉ）の化合物の使用。