CN1789265A - 新颖的取代的1H－吡咯并[2，3－b]吡啶及其制备方法 - Google Patents

新颖的取代的1H－吡咯并[2，3－b]吡啶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的新颖取代的1H－吡咯并[2，3－b]吡啶及其制备方法，并涉及其中间体。

Description

新颖的取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种新颖取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶及其制备方法，并涉及其中间体。
发明背景
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶是制备药物活性成分的重要中间体(参照，WO-A2004/009602或WO-A 2004/039796)。此外，取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和相关化合物本身可具有药物活性并可用作药物组合物中的活性成分(参照，WO-A03/0082289、WO-A 2004/016609和WO-A 2004/009601)。例如，WO-A 2004/016609描述取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶作为激酶Itk抑制剂的用途，WO-A 2004/009601描述含1H-吡咯并[2，3-b]吡啶片段的活性成分作为生长受体的酪氨酸激酶活性抑制剂的用途，这就是它们适合用作抗癌药物的原因，WO-A 03/082289描述使用取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶治疗由于其抗病毒作用的HIV和AIDS的可能性。
由于1H-吡咯并[2，3-b]吡啶或含1H-吡咯并[2，3-b]吡啶单元化合物的各种潜在作用，仍然需要适合例如制备治疗其它疾病的活性药物成分或本身作为活性成分的这种取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，或在溶解性、效力或药物动力学方面优于已知化合物的取代1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
发明内容
本发明目的是发现这种新颖取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
通过制备通式(I)的本发明化合物达到这一目的。迄今，先有技术中未描述这些化合物。
具体实施方式
因此，本发明提供通式(I)的化合物
式中，
R1是H或任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷基(较好是C1-C6烷基和C3-C6环烷基)、C1-C18烷氧基(较好是C1-C6烷氧基)、C2-C6链烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基(较好是C6-C24芳基)、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基、C5-C18芳基烷氧基、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-C(O)ORx或-C(O)NRxRy、三-C1-C18烷基甲硅烷基，对芳族化合物还是合适的NH保护基，
其中，Rx和Ry各自独立地是H或任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷基(较好是C1-C6烷基和C3-C6环烷基)、C1-C18烷氧基(较好是C1-C6烷氧基)、C2-C6链烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基(较好是C6-C24芳基)、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基或C5-C18芳基烷氧基，
R2和R3各自独立地是H、Cl、F、Br、NO2、拟卤素、甲酰基或保护的甲酰基、羧基、C(S)NH2、C(O)NH2、任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷基(较好是C1-C6烷基和C3-C6环烷基)、C1-C18氟烷基(较好是C1-C6氟烷基)、C1-C18烷氧基(较好是C1-C6烷氧基)、C1-C18氟烷氧基(较好是C1-C6氟烷氧基)、C2-C6链烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基(较好是C6-C24芳基)、C5-C18芳烷基或C5-C18芳基烷氧基，在R3是C5-C18芳烷基情况下，R3通过C5-C18芳基烷基的烷基部分连接到吡啶环，该烷基部分在C5-C18芳烷基的芳基部分和吡啶环之间具有至少2个碳原子，和
X是C1-C18氟烷基，较好是C1-C6氟烷基。
本发明还提供了通式(I)化合物的盐。
在对R1可能的芳族化合物中，合适的NH保护基对本领域技术人员而言是已知的，例如从Greene T.W.，Wuts P.G.W.的《有机合成的保护基》(Protective Groupsin Organic Synthesis)；John Wiley & Sons，Inc.1999，“咪唑、吡唑、吲哚和其它芳香杂环的保护作用”(Protection for Imidazoles，Pyrazoles，Indolesand other aromatic heterocycles)，615-631页获知。
上面列出的对R1的合适基团的例子包括如下：在本发明内容中，-C(O)ORx或-C(O)NRxRY可以是例如 氨基甲酸酯或 氧羰基(oxycarbonyl)，例如任选取代的C1-C18烷氧基羰基、三-C1-C18烷基甲硅烷氧基羰基、C3-C6环烷氧基羰基，具体是2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，4-二甲基戊-3-基氧基羰基、环己氧基羰基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基、金刚烷氧基羰基；-SO2Rx或-SO2NRxRy可以是例如任选取代的N，N-二-C1-C18烷基磺酰基、C4-C24芳基磺酰基，具体是邻-、间-、对-甲苯磺酰基、苯基磺酰基、对甲氧基苯基磺酰基、均三甲苯磺酰基、N，N-二甲基磺酰基；任选取代的C1-C18烷基或C4-C24芳基可以是例如乙烯基、2-氯乙基、1-乙氧基乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(4-硝基苯基)乙基和烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3-甲氧基-或3，5-二甲氧基苄基、2-硝基苄基、2，4-二硝基苯基、苯甲酰甲基、三苯基甲基；任选取代的 三-C 1 -C 18 烷基甲硅烷基可以是例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基；任选取代的C1-C18烷基还可以是例如二甲基氨基乙基；任选取代的 C 3 -C 6 环烷基可以是例如2-四氧吡喃基；任选取代的 C 1 -C 18 烷氧基可以是例如甲氧基甲基、二乙氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、新戊酰氧基甲基；任选取代的C3-C6 环烷 氧基、苄氧基甲基和任选取代的 C 1 -C 18 烷基酰胺、C 4 -C 24 芳基酰胺或C 5 -C 18 芳烷基 酰胺可以是例如羟基羰基、甲酰基、N，N-二甲基氨基羰基、二氯甲基羰基、叔丁基羰基、二苯基硫代膦基。上面所列出的基团用于以例子的方式说明，并不被认为是排他的。
本发明较好地提供了通式(I)的化合物，式中R1是H、-SO2Rx、-SO2RxRy、-C(O)ORx或-C(O)ORxRy，其中Rx和Ry各自独立地是H或任选取代的C1-C18烷基、C4-C24芳基或C5-C18芳烷基，R1较好是H、邻-、间-、对-甲苯磺酰基或叔丁氧基羰基。在优选的实施方式中，R1是-SO2Rx或C(O)ORx，其中Rx是任选取代的C1-C18烷基、C4-C24芳基或C5-C18芳烷基，较好是对甲苯磺酰基或叔丁氧基羰基。
本发明较好地还提供了通式(I)的化合物，式中R2是H、C1-C6烷基、C6-C24芳基或C5-C18芳烷基。
本发明较好还提供了通式(I)的化合物，式中R3是H、Cl、F、Br、NO2、CN、甲酰基或保护的甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C6-C24芳基、C5-C18芳烷基、C6-C18芳基烷氧基，优选H或Cl。
本发明较好还提供了通式(I)的化合物，式中X是C1-C6氟烷基，优选CF2、CF2CF3或CF(CF3)2，更优选CF3。
包含一种或多种上面列举的通式(I)的化合物的混合物也形成本发明目的的一部分。
根据R1、R2或R3的定义，通式(I)的化合物可以对映体或非对映体的形式出现。本发明包括所有的对映体、非对映体、外消旋体，任何摩尔比例的对映体或非对映体的混合物。
此外，根据R1、R2或R3的定义，通式(I)的化合物可以有不同的互变异构体形式出现。本发明同样包括所有可能的互变异构体形式以及它们以任何摩尔比例的混合物。
本发明化合物的盐可以是通式(I)的本发明化合物与无机酸或有机酸的生理学上可接受的盐。优选与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸的盐，与有机羧酸或磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸的盐。
根据R1、R2或R3的定义，本发明化合物的盐同样可以是通式(I)的本发明化合物与常用碱的生理学上可接受的盐，例如，碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，源自氨或有机胺如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺或甲基哌啶的铵盐，或乙醇胺的盐，例如2-二乙基氨基乙醇、2-[(2-羟基乙基)甲基氨基]-乙醇。
烷基、烯基、炔基或烷氧基在所有情况下独立地是直链、环、支链或未支化的烷基、烯基、炔基或烷氧基。同样应用于芳烷基的非芳族部分，更复杂的取代基例如烷基磺酰基、烷氧基羰基等的烷基、亚烷基或烷氧基部分。
C1-C6烷基是，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、仲戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、仲己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基，C1-C18烷基还可以是，例如，正庚基和正辛基、频哪基、金刚烷基、同质异构的薄荷基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十六烷基或正十八烷基。
C3-C6环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
C1-C6烷氧基是例如对应于上述烷基的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。C1-C18烷氧基例如也是对应于上述烷基的烷氧基。
C1-C6氟烷基和C1-C18氟烷基是例如对应于上述烷基的部分氟化或全氟化烷基。C1-C6氟烷氧基和C1-C18氟烷氧基是例如对应于上述烷氧基的部分氟化或全氟化的烷氧基。
C2-C6链烯基是例如对应于上述烷基的烯基，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。C2-C6炔基是例如对应于上述烷基的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。C4-C6环烷基是例如，环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
芳基在所有情况下独立地是具有4-24个碳原子骨架的芳族基团，其中，每个环上没有、有1个、2个或3个骨架碳原子，但整个分子上至少1个骨架碳原子可以被选自氮、硫或氧的杂原子取代，但优选碳环芳族基团有6-24个骨架碳原子。同样应用于芳烷基的芳族部分，和应用于更复杂取代基的芳基部分，例如，芳基磺酰基、芳氧基羰基。
C6-C24芳基的例子是苯基、邻-、对-、间-甲苯基、萘基、菲基、葸基或芴基；每个环上没有、有1个、2个或3个骨架碳原子，但整个分子上至少1个骨架碳原子可以被选自氮、硫或氧的杂原子取代的杂芳族C4-C24芳基的例子是；吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或异噁唑基、吲嗪基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、苯并呋喃基或二苯并呋喃基。
芳烷基在所有情况下独立地是按上面定义的直链、环、支链或未支化的烷基，它们可以被按上面定义的芳基单取代、多取代或全部取代。
C5-C18芳烷基是例如苄基或(R)-或(S)-1苯基乙基。
卤素可以是氟、氯、溴或碘。拟卤素可以是例如氰化物、氰酸盐或硫氰酸盐。
本发明内容中，所有基团定义、参数以及上面所述以及下面列出的，在一般或在优选范围之内的都可以相互结合，即具体范围和优选范围之间也可以以任何所需方式组合。
对R1-R3可能的取代基包括许多种有机基团，例如，烷基、环烷基、芳基、卤素、羟基、醚、硫醚、二硫化物、亚砜、磺酸、磺酸酯、保护的氨基、醛、酮、羧酸酯、碳酸酯、羧酸酯、氰基、烷基硅烷和烷氧基硅烷，还有任选保护的羧基酰胺基。在R3是芳基取代的C1-C18烷基时，该烷基在芳基取代基和吡啶环之间具有至少2个碳原子。
通式(I)化合物的例子包括如下式(I-1)至(I-4)的化合物：
通式(I)的本发明化合物可以按照各种路线的简单方式制备。
例如，通式(I)化合物可以由通式(II)的化合物制备
Figure A20051002283900112
其中，R1、R2和R3各自如对通式(I)定义，
首先通过卤化将通式(II)的化合物转变为通式(VI)的化合物，随后用氟烷基化剂将它们转变为其中X为C1-C18氟烷基的通式(I)的化合物。
Figure A20051002283900113
式中，Y是卤素。与氟烷基化剂的反应原理例如在M.A.McClinton，Tetrahedron，1992，6565-6584中描述。
本发明还提供了制备通式(I)的本发明化合物的方法
式中，X是C1-C18氟烷基，优选C1-C6氟烷基，更优选CF3、CF2CF3或CF(CF3)2，最优选CF3，且R1、R2和R3各自如上面定义。该方法为，使通式(VI)的化合物与一种氟烷基化剂反应，
式中，Y是卤素，较好是I，且R1、R2和R3各自如上面定义。
这一方法中，通式(VI)的化合物(其中Y是卤素，较好是I，R1、R2和R3各自如上面定义)可以提供在前一步骤例如从通式(II)化合物的卤化制备。
本发明内容中，有用的氟烷基化剂是例如通式(III)的三烷基(全氟烷基)硅烷
                           (R4)3Si(RF)(III)
式中，
R4是任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷基，较好是C1-C6烷基，和
RF是直链、支链或环的C1-C18全氟烷基，较好是C1-C6全氟烷基，更好是CF3、CF2CF3或CF(CF3)2，
通式(IV)的化合物
                            CF4-nYn(IV)
式中，
Y是Br或I，和
N是1或2，
或通式(V)的三氟乙酸盐
                     CF3CO2M       (V)
式中，
M是碱金属阳离子，较好是Na+或K+，或C1-C18烷基，较好是C1-C6烷基，更好是甲基。
优选的氟烷基化剂是三氟甲基化剂。较好是通式(III)且式中RF是CF3的那些，或是通式(IV)或(V)的那些。
本发明的方法较好在氟化物离子存在下进行。合适的氟化物离子源是例如碱金属氟化物或氟化四烷基铵。例如，这些氟化物离子源可以是氟化钾、氟化钠、氟化铯或氟化四烷基铵。特别优选氟化钾。氟化物的量，以通式(I)中交换的X(卤素)的量为基准，例如为1-5倍，较好1.5-3倍。
本发明的方法较好在催化剂存在下进行。合适的催化剂是例如，锌(对CF2BR2，作为氟烷基化剂)、铜(对CF2BR2或CF3I或CF3Br，作为氟烷基化剂)或铜(I)盐(对通式(V)的三氟乙酸酯和通式(III)的三烷基(全氟烷基)硅烷，作为氟烷基化剂)。优选铜(I)盐，特别优选碘化铜(I)或氰化铜(I)。催化剂的量，以通式(I)中交换的X(卤素)的量为基准，例如为0.5-5倍，较好1.5-3倍。
与氟烷基化剂的反应较好在一种或多种溶剂存在下进行，较好在一种或多种质子惰性溶剂存在下，更好在一种或多种偶极质子惰性溶剂存在下进行。
优选的偶极质子惰性溶剂是：
羧酸衍生物，例如，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基咪唑啉酮(DMI)、砜或亚砜，例如，环丁砜或二甲基亚砜(DMSO)，或这些溶剂的两种或多种的混合物。特别优选N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基咪唑啉酮(DMI)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
本发明方法优选在-10℃至150℃下进行，更好在0-100℃，最好在20-80℃下进行。反应时间较好为几小时，更好为0.2-24小时，最好为1-18小时。
本发明方法在保护性气氛例如氮气或氩气下进行更有利，但并不是绝对必需的。
本发明方法可以在标准压力、升高压力或降低压力下，例如在0.5-5巴范围进行。一般在标准压力下进行。
本发明方法例如可以下面方式进行，开始时，在氟化钾和碘化铜(I)混合物存在下，在合适溶剂中加入通式(I)(其中X是卤素)的化合物，计量加入氟烷基化剂，在列举的反应温度下搅拌该反应混合物。反应结束后，将反应混合物倒入至少一种与偶极质子惰性溶剂溶混性为0或低溶混性的有机溶剂，并任选用与偶极质子惰性溶剂溶混性为0或低溶混性的有机溶剂进行重复萃取。除去溶剂后，分离出通式(I)的化合物。为降低溶混性，可以在偶极质子惰性溶剂中加入水。
任选加入水后，与偶极质子惰性溶剂混溶性为0或低混溶性的有用有机溶剂包括例如，醚、脂族或脂环族化合物。与偶极质子惰性溶剂混溶性为0或低混溶性的这种有机溶剂的例子是甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷。
在优选的实施方式中，通式(I)(其中Y是卤素)的化合物在芳族NH基团上有一个保护基，该保护基具有上面对R1的定义，除了H，较好是-SO2Rx或C(O)ORx，其中Rx是任选取代的C1-C18烷基、C4-C24芳基或C5-C18芳烷基，较好是邻-、间-或特别是对甲苯磺酰基或叔丁氧基羰基。这种保护基可以在与氟烷基化剂反应之前或之后除去。还可能选择性制备在芳族NH基团上含这种保护基的通式(I)的化合物。
在又一个优选实施方式中，从芳族NH基团除去保护基以及与氟烷基化剂的反应在一个步骤中进行。
通过对上述本发明方法举例方式，由通式(II)化合物制备通式(I)(其中X是CF3)的化合物，具体方法如下，开始时，通过卤化得到通式(VI)化合物，随后在铜(I)盐较好碘化铜(I)和碱金属氟化物较好是氟化钾或氟化铯存在下，并在偶极质子惰性溶剂例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，与三烷基(全氟烷基)硅烷较好是三甲基三氟甲基硅烷反应，或与三氟乙酸盐较好是三氟乙酸钠或三氟乙酸钾或者三氟乙酸甲酯反应，或者，在铜存在下，在偶极质子惰性溶剂例如N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)中与二溴二氟甲烷反应。还可能通过在Zn存在下与碘三氟甲烷反应或在TMEDA(四甲基乙二胺)和卤化四烷基铵例如(Bu4N)Br存在下与溴三氟甲烷反应，由通式(VI)(其中X是Br)的化合物制备通式(I)化合物，其中X是CF3(关于此主题，如在M.A.McClinton，tetrahedron，1992，6565-6584)。
通过与SF4/HF的反应，还可能由通式(VI)的化合物制备通式(I)(其中X是CF3)的化合物，所述通式(VI)中，Y是COR5，R5是卤素、OH或任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷氧基(较好是C1-C6烷氧基)、C4-C24芳氧基(较好是C6-C24芳氧基)或C5-C18芳基烷氧基。这种与SF4/HF或DAST/NaF的反应例如在WangC.L.J.，Org.React，34,319-400或Hudlick，M.，Org.React.35,513-637有描述。
本发明还提供制备通式(I)的本发明化合物的方法
式中，X、R1、R2和R3各自如上面定义。该方法为：使式(VI)的化合物与SF4任选在HF存在下反应，或与三氟化二乙基氨基硫(DAST)，任选在NaF存在下，
Figure A20051002283900152
式中，Y是COR5，R5是卤素、OH或任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷氧基(较好是C1-C6烷氧基)、C4-C24芳氧基(较好是C6-C24芳氧基)或C5-C18芳基烷氧基，R1、R2和R3各自如上面定义。
例如，按照J.Amer.Chem.Soc.1956，78，1247-1249中所述，可以制备通式(VI)的化合物，其中Y是COR5。
本发明的方法优选在过量HF存在下进行，例如，HF量为基于通式(VI)化合物量的10-30当量。
本发明方法可以在一种或多种溶剂存在下或没有溶剂存在下进行。合适的溶剂例如是卤代烃，例如二氯甲烷。
本发明方法可以在标准压力、升高压力或降低压力下，例如在0.5-5巴范围进行。一般在标准压力下进行。
本发明方法较好在80-140℃的温度进行。反应时间较好为数小时，更好为0.2-24小时，最好为1-18小时。
本发明方法在保护性气氛例如氮气或氩气气氛下进行更有利，但并不是绝对必需的。
本发明方法可以在特别温和条件下制备通式(I)化合物。这基本上抑制通式(VI)(其中Y是I)的化合物的副反应，例如二聚作用。
目前，在文献中还没有描述通式(VI)化合物的数据，因此，通式(VI)化合物同样构成本发明主题的一部分。
式中，
R1是H或任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷基(较好是C1-C6烷基和C3-C6环烷基)、C1-C18烷氧基(较好是C1-C6烷氧基)、C2-C6链烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基(较好是C6-C24芳基)、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基、C5-C18芳基烷氧基、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-C(O)ORx或-C(O)NRxRy、三-C1-C18烷基甲硅烷基，对芳族化合物还是合适的NH保护基，
其中，Rx和Ry各自独立地是H或任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷基(较好是C1-C6烷基和C3-C6环烷基)、C1-C18烷氧基(较好是C1-C6烷氧基)、C2-C6链烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基(较好是C6-C24芳基)、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基或C5-C18芳基烷氧基，
R2和R3各自独立地是H、Cl、F、Br、NO2、拟卤素、甲酰基或保护的甲酰基、羧基、C(S)NH2、C(O)NH2、任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷基(较好是C1-C6烷基和C3-C6环烷基)、C1-C18氟烷基(较好是C1-C6氟烷基)、C1-C18烷氧基(较好是C1-C6烷氧基)、C1-C18氟烷氧基(较好是C1-C6氟烷氧基)、C2-C6链烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基(较好是C6-C24芳基)、C5-C18芳烷基或C5-C18芳基烷氧基，在R3是C5-C18芳烷基情况下，R3通过C5-C18芳烷基的烷基部分连接到吡啶环，该烷基部分在C5-C18芳烷基的芳基部分和吡啶环之间具有至少2个碳原子，和
X是卤素或COR5，其中，R5是卤素、OH或任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷氧基(较好是C1-C6烷氧基)、C4-C24芳氧基(较好是C6-C24芳氧基)或C5-C18芳基烷氧基，
R1、R2和R3中至少G一个，较好至少2个不是H。
在一个优选实施方式中，通式(VI)的本发明化合物中的R1不是H。在这些本发明化合物中，R1更好是-SO2Rx、-SO2NRxRy、-C(O)ORx或-C(O)NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是H或任选取代的C1-C18烷基、C4-C24芳基或C5-C18芳烷基，较好是-SO2Rx或C(O)ORx，更好是邻-、间-或特别是对甲苯磺酰基或叔丁氧基羰基。
本发明通式(VI)的化合物的例子例如是下面化学式(VI-1)和(VI-2)的化合物：
本发明通式(VI)的化合物显著地适合制备通式(I)化合物，特别是采用根据本发明的上述方法。
本发明通式(I)的化合物适合用作例如制备活性药物成分的中间体，或其本身就具有药物活性并适合用作活性药物成分。
由本发明通式(I)化合物制备的活性药物成分或本发明通式(I)化合物本身在溶解性、效力或药物动力学方面优于已知化合物。
下面实施例以举例方式说明本发明，但并不构成限制。
实施例
1)制备4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(VI-2)
Figure A20051002283900172
在3000ml DMF中一起加入250克(1.64摩尔)4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶与328克(5.85摩尔)粉状KOH，并冷却到0℃。冷却下，在该悬浮液中滴加416克(1.64摩尔)碘的3000ml DMF溶液。添加结束后，悬浮液在0℃再搅拌4小时。反应结束后，搅拌下将化合物加到冰水中，通过抽吸过滤出形成的固体，随后在高真空下干燥。分离出总量403克(1.45摩尔，88％)4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为无色固体。
1H NMR(DMSO)：7.21(d，1H，H-芳族)，7.81(d，1H，H-芳族)，8.19(d，1H，H-芳族)，12.45(bs，1H，N-H)。
LC-MS：278[M+]
2)制备4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-3-1H-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶(VI-1)
在保护气氛(氩气)下，将63.5克(1.59摩尔)氢化钠悬浮在1000ml无水THF中。在0-5℃，冷却下，在该悬浮液中滴加402克(1.44摩尔)4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的3000ml无水THF溶液。添加结束后，搅拌该反应混合物15分钟。随后，以温度保持在5-10℃之间的方式，在反应混合物中分批加入358克(1.88摩尔)对甲苯磺酰基氯。添加结束后，使混合物温度达到20℃，并在此温度下再搅拌1小时。完成转化(TLC检测转化)后，反应混合物与20升饱和碳酸氢钠溶液和10升乙酸乙酯混合，并萃取，除去有机相。水相用乙酸乙酯萃取两次以上，每次用10升乙酸乙酯，合并有机相，干燥和在水喷射真空下除去挥发组分。为纯化结晶粗产物，粗产物被吸收在二氯甲烷中，用硅胶进行层析(CH2Cl2∶40/60石油醚＝3∶7)。除去溶剂后，结晶浆在二乙醚中搅拌，通过抽吸过滤出固体，20℃高真空下干燥。分离出总量372克(0.86摩尔，60％)4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为无色固体。
1H NMR(DMSO)：2.35(s，3H，-CH3)，7.44(d，2H，H-芳族)，7.46(d，1H，H-芳族)，8.02(d，2H，H-芳族)，8.23(s，1H，H-芳族)，8.34(d，1H，H-芳族)。
LC-MS：432[M+]
3)制备4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(I-4)
Figure A20051002283900191
在保护气氛(氩气)下，一起滴定23.1克(0.398摩尔)干的氟化钾和75.7克(0.398摩尔)碘化铜(I)，高真空下加热到220℃，搅拌10分钟，直到出现淡绿色。开始时，在保护气氛(氩气)下，在反应烧瓶中加入氟化钾和碘化铜(I)的焙烧混合物和170毫升无水NMP和170毫升无水DMF，随后，在20℃，搅拌下分批加入86克(0.199摩尔)4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，形成淡灰色悬浮液。20分钟内，在该反应混合物中滴加62.1克(0.437摩尔)三甲基三氟甲基硅烷，在20℃搅拌该混合物18小时。完成转化(GC检测转化)后，将反应混合物加入到2000毫升甲基叔丁基醚中，滗析出有机相，残余物用1000毫升甲基叔丁基醚分散一次以上。合并的有机相用水洗涤三次，每2000毫升水，随后用MgSO4干燥。在水喷射真空下过滤和除去挥发组分，得到50.1克(0.134摩尔，67％)4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为米色固体。
1H NMR(DMSO)：2.37(s，3H，-CH3)，7.48(d，2H，H-芳族)，7.62(d，1H，H-芳族)，8.12(d，2H，H-芳族)，8.47(d，1H，H-芳族)，8.67(s，1H，H-芳族)。
LC-MS：374[M+]
4)制备4-氯-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(I-2)
将52.3克(200毫摩尔)氟化四叔丁基铵加入到30克(80.0毫摩尔)4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在250毫升无水THF的溶液，20℃搅拌该混合物20分钟。完成转化(TLC检测转化)后，混合物与300毫升饱和碳酸氢钠溶液混合，随后用乙酸乙酯萃取三次，每次500毫升。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用MgSO4干燥，在水喷射真空下除去挥发组分。通过硅胶层析(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)对结晶粗产物进行纯化，得到13.1克(59.5毫摩尔，74％)4-氯-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为米色固体。
1H NMR(DMSO)：7.40(d，1H，H-芳族)，8.28(s，1H，H-芳族)，8.34(d，1H，H-芳族)，12.88(br，1H，N-H)。
LC-MS：220[M+]。

Claims (16)

1.一种通式(I)的化合物及其盐：
式中，
R1是H或任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷基、C1-C18烷氧基、C2-C6链烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基、C5-C18芳基烷氧基、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-C(O)ORx或-C(O)NRxRy或三-C1-C18烷基甲硅烷基，
其中，Rx和Ry各自独立地是H或任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷基、C1-C18烷氧基、C2-C6链烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基或C5-C18芳基烷氧基，
R2和R3各自独立地是H、Cl、F、Br、NO2、拟卤素、甲酰基或保护的甲酰基、羧基、C(S)NH2、C(O)NH2、任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷基、C1-C18氟烷基、C1-C18烷氧基、C1-C18氟烷氧基、C2-C6链烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基、C5-C18芳烷基或C5-C18芳基烷氧基，在R3是C5-C18芳烷基情况下，R3通过C5-C18芳基烷基的烷基部分连接到吡啶环，该烷基部分在C5-C18芳烷基的芳基部分和吡啶环之间具有至少2个碳原子，和
X是C1-C18氟烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是H或-SO2Rx或-C(O)ORx，其中，Rx是任选取代C1-C18烷基、C4-C24芳基或C5-C18芳烷基、较好是H、对甲苯磺酰基或叔丁氧基羰基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R2是H或C1-C6烷基、C6-C24芳基或C5-C18芳烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，R3是H、Cl、F、Br、NO2、CN、甲酰基或保护的甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C6-C24芳基、C5-C18芳烷基、C5-C18芳基烷氧基，较好是H或Cl。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，X是C1-C6氟烷基，较好是CF3、CF2CF3或CF(CF3)2。
6.包含一种或多种如权利要求1-5中任一项所述的化合物的混合物。
7.一种制备通式(I)化合物的方法，
式中，X、R1、R2和R3各自如权利要求1-4中任一项定义，
其特征在于，通式(VI)化合物与一种氟烷基化剂反应，
Figure A2005100228390003C2
式中，Y是卤素，较好是I，R1、R2和R3各自如权利要求1-4中任一项定义。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，X是CF3，氟烷基化剂是三氟甲基化剂。
9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述反应在一种或多种溶剂存在下进行。
10.如权利要求7-9中任一项所述的方法，其特征在于，通式(I)的化合物，其中R1是H，X、R2和R3各自如权利要求1-4中任一项定义，所述化合物在氟化物离子存在下制备。
11.如权利要求7-10中任一项所述的方法，其特征在于，通式(I)的化合物，其中R1是H，X、R2和R3各自如权利要求1-4中任一项定义，所述化合物在催化剂存在下制备。
12.如权利要求7-11中任一项所述的方法，其特征在于，通式(I)的化合物，其中R1是H，X、R2和R3各自如权利要求1-4中任一项定义，所述化合物与氟烷基化剂反应后，由通式(I)化合物制备，其中，R1是-SO2Rx或-C(O)ORx，Rx是任选取代C1-C18烷基、C4-C24芳基或C5-C18芳烷基、较好是H、对甲苯磺酰基或叔丁基羰基，X、R2和R3各自按照权利要求1-4中任一项定义。
13.一种制备通式(I)化合物的方法，
Figure A2005100228390004C1
式中，X、R1、R2和R3各自如权利要求1-4中任一项定义，
其特征在于，通式(VI)化合物与SF4，任选在HF存在下反应，
式中，Y是COR5，R5是卤素、OH或任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷氧基、较好C1-C6烷氧基、C4-C24芳氧基、较好C6-C24芳氧基或C5-C18芳基烷氧基，
R1、R2和R3各自如权利要求1-4中任一项定义。
14.一种通式(VI)的化合物，
式中，
R1是H或任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷基、C1-C18烷氧基、C2-C6链烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基、C5-C18芳基烷氧基、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-C(O)ORx或-C(O)NRxRy或三-C1-C18烷基甲硅烷基，
其中，Rx和Ry各自独立地是H或任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷基、C1-C18烷氧基、C2-C6链烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基或C5-C18芳基烷氧基，
R2和R3各自独立地是H、Cl、F、Br、NO2、拟卤素、甲酰基或保护的甲酰基、羧基、C(S)NH2、C(O)NH2、任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷基、C1-C18氟烷基、C1-C18烷氧基、C1-C18氟烷氧基、C2-C6链烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基、C5-C18芳烷基或C5-C18芳基烷氧基，在R3是C5-C18芳烷基情况下，R3通过C5-C18芳烷基的烷基部分连接到吡啶环，该烷基部分在C5-C18芳烷基的芳基部分和吡啶环之间具有至少2个碳原子，和
Y是卤素或COR5，其中，R5是卤素、OH或任选取代的直链、支链或环的C1-C18烷氧基、C4-C24芳氧基或C5-C18芳基烷氧基，
R1、R2和R3中至少一个不是H。
15.通式(VI)化合物用于制备通式(I)化合物的用途。
16.通式(I)化合物作为制备药物活性成分的中间体的用途。
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