CN1319976C - 化学中间体 - Google Patents

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CN1319976C CNB2003801013511A CN200380101351A CN1319976C CN 1319976 C CN1319976 C CN 1319976C CN B2003801013511 A CNB2003801013511 A CN B2003801013511A CN 200380101351 A CN200380101351 A CN 200380101351A CN 1319976 C CN1319976 C CN 1319976C
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Abstract

式I化合物的酸加成盐，其中R2代表C1-6烷基(任选地被选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的一个或多个取代基取代和/或封端)或芳基，其中各芳基和芳氧基除非另外说明，均可任选地被取代。

Description

化学中间体
技术领域
本发明涉及新的中间体及其在制备oxabispidine化合物的方法中的应用。
背景技术
确认的含有9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷(oxabispidine)结构的化合物的数目很少。因此，特别适合制备oxabispidine化合物的已知方法很少。
在Chem.Ber.96(11)，2827(1963)中公开了作为合成1，3-二氮杂-6-氧杂金刚烷的中间体的一些oxabispidine化合物。
在J.Org.Chem.31，277(1966)，ibid.61(25)，8897(1996)，ibid 63(5)，1566(1998)和ibid.64(3)，960(1999)中，公开了作为1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二醇氧化或1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二酮还原的意外产物的具有oxabispidine环结构的半缩醛(及有关化合物)。
在J.Org.Chem.32，2425(1967)中公开了作为试图将反-1，3-二甲基-1，5-二甲苯磺酰基-1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二醇乙酰化的产物的1，3-二甲基-3，7-二甲苯磺酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。
国际专利申请WO 01/28992描述了很多种oxabispidine化合物的合成，这些化合物显示出对于治疗心律不齐有用。所公开的化合物中有一些带有N-2-(叔丁氧羰基氨基)乙基取代基。
国际专利申请WO 02/083690特别公开了一种制备式I化合物方法
Figure C20038010135100061
其中R1代表H或者氨基保护基团，R2代表C1-6烷基(任选地被选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的一个或多个取代基取代和/或封端)或芳基，其中的各芳基和芳氧基除非另外指出，均可任选地被取代；
该方法包括使式II化合物
其中R1同以上定义，与以下任一种化合物反应：
(i)式III化合物
Figure C20038010135100072
其中R16代表未被取代的C1-4烷基、C1-4全氟烷基或苯基，该苯基可任选地被选自C1-6烷基、卤素、硝基和C1-6烷氧基的一个或多个取代基取代，R2的定义同上；或者
(ii)丙烯酰胺，形成式IV中间体
其中R1定义同上，随后使其与式R2-OH的醇以及促进或联合促进式IV化合物重排和氧化成异氰酸酯中间体的一种或几种试剂反应，接着该异氰酸酯与式R2-OH的醇反应，其中R2的定义同上。
以上申请还公开了一种制备其中R1代表H的式I化合物方法，该方法包括用所述方法制备其中R1代表氨基保护基团的相应的式I化合物，然后除去该化合物的氨基保护基团。在实施例3备择方案II中还公开了用氢氧化钠水溶液将[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐转化成游离碱。将得到的[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯在柠檬酸和5％pd/c存在下氢化，得到[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，它不经进一步纯化直接反应，得到(2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯。
现已发现某些新的固体盐比已知的方法具有优越性。
发明详述
根据本发明的第一方面，提供了式I化合物的酸加成盐
Figure C20038010135100081
其中R2代表C1-6烷基(任选地被选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的一个或多个取代基取代和/或封端)或芳基，其中各芳基和芳氧基除非另外说明，均可任选地被取代。
在第一方面，该酸加成盐的酸组分用式A表示
其中R16代表未被取代的C1-4烷基、C1-4全氟烷基或苯基，该苯基可任选地被选自C1-6烷基、卤素、硝基和C1-6烷氧基的一个或多个基团取代，R2的定义同上。可提到的具体的盐包括甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、对硝基苯磺酸盐、对溴苯硝酸盐、苯磺酸盐(besylate)和2，4，6-三甲基苯磺酸盐(mesitylate)。
在一个方面，该盐是固体形式。
在另一方面，该盐是[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸。
在另一方面，本发明提供了一种制备式II化合物的方法
Figure C20038010135100083
其中R1代表式Ia的结构片段
Figure C20038010135100091
其中A代表CH2，R3代表-OH或-N(H)R7；
R4代表H、C1-6烷基，或者与R3合起来代表＝O；
R5代表苯基或吡啶基，该二基团均可任选地被选自-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR13a封端)、C1-6烷氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14i)C(O)N(R14J)R14k、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d取代；
R7代表H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b、-S(O)2R9c、-[C(O)]pN(R10a)R10b或-C(NH)NH2；
R9a至R9b在本文中使用时每次出现均独立地代表C1-6烷基(任选地被选自卤素、芳基和Het2的一个或多个取代基取代和/或封端)、芳基、Het3、或者R9a和R9b独立地代表H；
R10a和R10b在本文中使用时每次出现均独立地代表H或C1-6烷基(任选地被选自卤素、芳基和Het4的一个或多个取代基取代和/或封端)、芳基、Het5，或者合起来代表可任选地被一个氧原子间断的C3-6亚烷基；
E在本文中使用时每次出现均代表一个直接键或C1-4亚烷基；
B代表-Z-、-Z-N(R12)、-N(R12)-Z-、-Z-S(O)n-或-Z-O-(其中后两个基团内Z与带有R3和R4的碳原子相连)；
Z代表一个直接键或C1-4亚烷基；
R11和R12独立地代表H或C1-6烷基；
R13a至R13d独立地代表C1-6烷基；
R14a和R14b独立地代表H、C1-6烷基、或者合起来代表C3-6亚烷基，形成一个4至7元的含氮环；
R14c至R14m独立地代表H或C1-6烷基；
n代表0、1或2；
P代表1或2；
Het1至Het5在本文中使用时每次出现均代表5至12元的杂环基团，其中含有选自氧、氮和/或硫的一个或多个杂原子，该杂环可任选地被选自＝O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h和-N(R15i)S(O)2R15j的一个或多个取代基取代；
R15a至R15j独立地代表C1-6烷基、芳基、或者R15a至R15i独立地代表H；
R2代表C1-6烷基(任选地被选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的一个或多个取代基取代和/或封端)或芳基，其中各芳基和芳氧基除非另外说明，均可任选地被取代；
其中，式I化合物的一种盐
其中R2同以上定义，与式III化合物在0-100℃的某个温度，例如在高温(如60℃至回流温度)下于水和碱(例如碳酸钠)存在下反应
其中Y代表O或N(R7)，R4，R5，R7和B的定义同上。
第一方面，该盐在此方法进行之前已经以固体形式被分离。
第二方面包括一种制备2-{7-{(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯的方法，该方法包括[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的盐与4-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]苄腈在0-100℃的温度和水及碱(例如碳酸钠)存在下反应。
在该方法的另一方面，使用[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的分离盐，特别是2，4，6-三甲基苯磺酸盐。
在该方法中使用水作为反应介质在废物处置和环境后果方面有重要优点。
这里使用的“芳基”一词包括C6-10芳基，例如苯基、萘基等。“芳氧基”一词包括C6-10芳氧基，例如苯氧基、萘氧基等。为避免不确定性，这里提到的芳氧基是通过氧基的O-原子连结到分子的其余部分。
除非另外指明，芳基和芳氧基可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d(其中R13b至R13d和R14a至R14m同以上定义)。当被取代时，芳基和芳氧基优选被1-3个取代基取代。
本文使用的“卤素”一词包括氟、氯、溴和碘。
可提到的Het(Het1至Het5)基团包括含有1-4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)且其中环系的总原子数为5-12的基团。Het(Het1至Het5)基团可以是完全饱和的、全芳族的、部分芳族的和/或双环的。可提到的杂环基团包括苯并二烷基、苯并二氧杂环庚烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并嗪酮基、苯并噻吩基、苯并二氢吡喃基、邻二氮杂萘基、二烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、异喹啉基、异唑基、吗啉基、唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑基、噻吩基、二氢苯并噻喃基、三唑基等。Het(Het1至Het5)基团上的取代基可以位于环系中的任何原子(包括杂原子)上。Het(Het1至Het5)基团的连接点可以是通过环系中的任何原子，包括(适当时)杂原子，或是作为该环系的一部分存在的任何稠合碳环上的原子。Het(Het1至Het5)基团也可以是N-或S-氧化的形式。
保护基团的使用在“Protective Groups in OrganicChemistry”edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd.edition，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中有全面的描述。本发明方法具有令人惊奇的优点，即，式I化合物可以方便地由固体(与例如油状或半固体不同)前体制备，而该前体可以用简单的方法(例如重结晶)纯化。
另外，本发明方法可能具有的优点是，与按照国际专利申请WO01/28992中所述的方法相比，可以用较少的步骤，在较短的时间内，以更低的成本和更高的产率，更方便地制得式I化合物。
用以下实施例说明而决不是限制本发明。
实施例
一般实验程序
在以下仪器之一上记录质谱：Water ZMD单节四级质谱仪，电喷雾(S/N mC350)；Perkin-Elmer Sci X API 150ex质谱仪；VG QuattroII三节四级质变仪；VGplatform II单节四级质谱仪；或Micromassplatform LCZ单节四级质谱仪(后三台仪器装有气动辅助的电喷雾接口设备(LC-MS))。1HNMR和13CNMR测定在Varian 300、400和500上进行，操作条件分别为1H频率300、400和500MHz，13C频率75.5、100.6和125.7MHz。
光谱中可能指出或不指出旋转异构体，这取决于光谱解释的难易。除非另外说明，化学位移均以溶剂为内标按ppm给出。
缩写符号
API＝大气压电离(与MS有关)
br＝宽峰(与NMR有关)
d＝双峰(与NMR有关)
dd＝二重双峰(与NMR有关)
Et＝乙基
eq.＝当量
GC＝气相色谱
h＝小时
HPLC＝高效液相色谱
IMS＝工业的甲基化酒精
IPA＝异丙醇
m＝多重峰(与NMR有关)
Me＝甲基
min.＝分
m.p.＝熔点
MS＝质谱
Pd/C＝钯/碳
q＝四重峰(与NMR有关)
rt＝室温
s＝单峰(与NMR有关)
t＝三峰(与NMR有关)
前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有其常用含义：正、仲、异和叔。
实施例1
a)[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐
将[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(150g，按下述制备)、4-甲基-2-戊醇(MIBC)(300ml)和甲醇(300ml)在金属氢化器中混合。加入固体的5％Pd/c催化剂(4.5g，61％水份，Johnson Matthey型440L)，然后将该混合物在2.5巴氢气压下氢化，同时加热至55℃。气体吸收测定表明在2小时后反应完全。冷却至40℃后，经玻璃纤维滤纸过滤除去催化剂。用MIBC(300ml)洗滤纸上的催化剂，将洗液加入到主滤液中。在大气压下蒸馏除去溶剂(185ml)。利用减压蒸馏(＜100mmHg)除去更多的溶剂(243ml)。在70℃下迅速加入异丙醚(IPE)(1050ml)，这使温度降至45℃。在反应器内形成了不可搅动的沉淀。将该混合物再加热，馏出溶剂并收集之(268ml)。加入MIBC(150ml)，在80℃下所有物质均溶解。MIBC∶IPC的比例现在约为4∶5。将溶液冷却，在70℃下加入晶种(86mg)，放置冷却过夜至室温。将混合物冷却至8℃，然后过滤收集固体产物。将固体在滤器上用IPE(450ml)洗，然后抽吸干燥。进一步在60℃下真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(115.0g，91％)。
m.p.147-9℃
b)2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯
向[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(50.0g)在水(100ml)中的溶液加入碳酸氢钠水溶液(1M，53ml)。加入固体的4-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]苄腈(19.1g)，用水(50ml)冲入反应瓶中。将反应混合物在75℃加热3小时，然后在室温下搅拌过夜。依次加入甲苯(350ml)和氢氧化钠水溶液(2M，90ml)。将该混合物搅拌5分钟，随后分离两相。倒掉水相，甲苯相用拧檬酸水溶液(10％W/V，180ml)洗。倒走甲苯相。向柠檬酸相中加入MIBC(240ml)和氢氧化钠水溶液(5M，180ml)。充分混合后分离两相，倒掉水相。MIBC相用氯化钠水溶液(20％，W/V，50ml)洗。将MIBC相在低于55℃下真空浓缩，收集溶剂(水13ml，MIBC 29ml)。将MIBC溶液冷却至室温并过滤，用MIBC(50ml)充分洗。在低于66℃下真空蒸馏溶剂(152ml)，然后停止蒸馏。加入IPE(360ml)，使得温度由65℃降至37℃。在搅拌15分钟后温度降低2℃至35℃，并开始结晶。将该混合物放置冷却至室温并搅拌过夜。将其冷却至5℃，过滤收集产物。固体在滤器上用IPE(150ml)洗并抽吸干燥。进一步在55℃真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(41.2g，87％)。
[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐的制备
a)2，4，6-三甲基苯磺酸2-(叔丁氧羰基氨基)乙基酯
向N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(50.11g，310.2mmol，1.0eq.)在二氯甲烷(250ml，5vols)中的溶液一次加入65ml三乙胺(465.3mmol，1.5eq)。将溶液冷却至-10℃，一次加入14.84g(15.51mmol，0.5eq.)三乙胺盐酸盐。形成的混合物进一步冷却至-15℃，搅拌5分钟，并用三甲基苯磺酰氯(74.74g，341.2mmol，1.1eq.)在二氯甲烷中的溶液(250ml，5vols)处理28分钟，使内部温度保持低于-10℃。一旦加完后就形成沉淀，将混合物在-10℃再搅拌30分钟。加入(400ml，8Vol)使全部沉淀溶解。将混合物快速搅拌5分钟，然后分离两层。利用减压蒸馏将溶剂由二氯甲烷换成IPA。除去溶剂(450ml)，用IPA(450ml)代替(初始压力为450mbar，b.p24℃；最终压力为110mbar，b.p.36℃)。在蒸馏结束时，除去溶剂(150ml)使体积降至350ml(相当于所用的N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯数量的7倍体积)。将溶液冷却至25℃，然后在搅拌下缓慢加水(175ml)，使溶液逐渐变混浊。此时尚无固体沉淀。再加水(125ml)，大约加入75ml水之后开始形成固体沉淀。内温由25℃升至31℃。将该混合物缓慢搅拌并冷却至7℃。过滤收集固体，用IPA∶水(1∶1，150ml)洗，在40℃下真空干燥21小时，得到白色晶状固体标题化合物(92.54g，87％)。
m.p 73.5℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.3l(3H，s)，2.62(6H，s)3.40(2H，q)，4.01(2H，t)，4.83(1H，bs)，6.98(2H，s)
b)3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
b(i)N，N-二(2-环氧乙烷基甲基)苯磺酰胺
向苯磺酰胺(250g，1eq.)中加入水(2.5L，10vol)，随后加入表氯醇(500ml，4eq.)。将反应物加热至40℃。加入氢氧化钠水溶液(130g在275ml水中)并使反应混合物温度保持在40℃至43℃。这需要约2小时(在开始加入时，氢氧化钠的加入速度需要比结束加入时慢些，以保持在所述的温度范围)。在加完氢氧化钠后，将反应混合物在40℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。利用真空蒸馏(约4KPa(40mbar)，内温30℃)将多余的表氯醇以水共沸物的形式除去，直至表氯醇不再蒸出。加入二氯甲烷(1L)，快速搅拌混合物15分钟。使各相分离(这需要10分钟，但完全透明的各相是在放置过夜后得到)。分离两相，二氯甲烷溶液用在下面的后继步骤的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.55-2.65(2H，m)，2.79(2H，t，J 4.4)，3.10-3.22(4H，m)，3.58-3.73(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.58-7.63(1H，m)，7.83-7.87(2H，m).
b(ii)5-苄基-3，7-二羟基-1-苯磺酰基-1，5-二氮杂环辛烷
将IMS(2.5L，10vol)加入到以上步骤(i)中的二氯甲烷溶液中。蒸馏该溶液，直至内温达到70℃。收集约1250ml溶剂。加入更多的IMS(2.51，10vol)，随后一次加入120ml(0.7eq.)苄胺(未见放热)，将反应混合物加热回流6小时(在2小时取样点时无变化)。再加苄胺(15ml)，将溶液再加热2小时。蒸馏出IMS(约3.25L)，加入甲苯(2.5L)。再蒸出溶剂(约2.4L)，然后再加甲苯(1L)。头馏分温度现在是110℃。在110℃再收集250ml溶剂。理论上，留下的是在110℃的约2.4L甲苯中的产物。此溶液用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83-7.80(4H，m，ArH)，7.63-7.51(6H，m，ArH)，7.30-7.21(10H，ArH)，3.89-3.80(4H，m，CH(a)+CH(b))，3.73(2H，s，CH2Ph(a))，3.70(2H，s，CH2Ph(b))，3.59(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.54(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.40(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.23(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.09-2.97(4H，m，CHHNBn(a)+CHHNBn(b))，2.83(2H，dd，CHHNBn(b))，2.71(2H，dd，CHHNBn(a))
(数据取自含1∶1的顺式-(a)和反式二醇(b)的混合物的纯化物质)
b(iii)3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
将以上步骤(ii)中的甲苯溶液冷却至50℃。加入无水甲磺酸(0.2L)，这使温度由50℃升至64℃。10分钟后加入甲磺酸(1L)，将反应混合物在110℃加热5小时。然后蒸馏出反应混合物中的甲苯，收集1.23L(注意内温在任何阶段都不能高于110℃，否则产率会降低)。将反应混合物冷却至50℃，在真空下除去余下的甲苯。加热至110℃，在65KPa(650mba)下再除去0.53L(如果能在较低的温度和压力下除掉甲苯则更有利)。然后将反应混合物冷却至30℃，加入去离子水(250mL)，这使温度由30℃升至45℃。在总计30分钟内加入更多的水(2.15L)，使温度低于54℃。将溶液冷却至30℃，然后加二氯甲烷(2L)。在使用外冷和快速搅拌下，加入氢氧化钠水溶液(10M，2L)将反应混合物碱化，其加入速度应使内温保持低于38℃。这需要80分钟。停止搅拌，两相在3分钟内分离。将两层分开。向二氯甲烷溶液中加入IMS(2L)，开始蒸馏。收集溶剂(2.44L)，直至头馏分温度达到70℃。理论上，留下的是在1.56L IMS中的产物。随后将溶液冷却至室温过夜，并缓慢搅拌。滤出沉淀的固体产物，用IMS(0.5L)洗，在50℃真空干燥后得到浅黄褐色产物50.8g(3个步骤共8.9％)。
将20.0g这一产物在回流下溶于乙腈(100mL)中，得到浅黄色溶液。在冷却至室温后，过滤收集形成的晶体，用乙腈(100mL)洗。将产物在40℃真空干燥1小时，得到17.5g(87％)小标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.18-7.23(10H，m)，3.86-3.84(2H，m)，3.67(2H，d)，3.46(2H，s)，2.91(2H，d)，2.85(2H，dd)，2.56(2H，dd)
b(iv)3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐
将浓氢溴酸(1.2L，3倍相对体积)加至固体3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(400g，见以上步骤(iii))，将混合物在氮气氛下加热回流。在95℃时固体溶于该酸中。在反应混合物加热8小时后，HPLC分析表明反应已完全。将反应混合物冷却至室温，加入甲苯(1.2L，3倍相对体积)，混合物激烈搅拌15分。停止搅拌，分开各相。将甲苯与少量界面物质一起倒掉。将酸相倒回原来的反应器中，一次性加入氢氧化钠(10M，1.4L，3.5倍相对体积)，内温由30℃升至80℃。检查pH值以保证＞14。加入甲苯(16L，4倍相对体积)，温度由80℃降至60℃。激烈搅拌30分后，分开各相。将水层与少量界面物质一起倒掉。将甲苯相倒回原来的反应器中，加入2-丙醇(4L，10倍相对体积)。将温度调节至40-45℃。在45分钟内加入浓盐酸(200mL)，使得温度在40-45℃。形成了白色沉淀。将该混合物搅拌30分钟，然后冷却至7℃。过滤收集产物，用2-丙醇(0.8L，2倍相对体积)洗，抽吸干燥，然后在40℃于真空烘箱中进一步干燥。产率＝297g(91％)。
1H NMR(CD3OD+4drops D2O)：δ2.70(br d，2H)，3.09(d，2H)，3.47(br s，4H)，3.60(s，2H)，4.12(br s，2H)，7.30-7.45(m，5H).
API MS：m/z＝219[C13H18N2O+H]+.
b(v)3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
所有的体积和当量均相对于所用的3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(见以上步骤(iv))量度。向3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(60.07g，206.03mmol，1.0eq，见以上步骤(iv))中加入甲苯(420mL，7VoL)和氢氧化钠水溶液(2M，420mL，7voL，4.0eq)。将该混合物在氮气下搅拌，加热至60℃，保持30分，此时形成两个透明层。除去下面含水层，含标题化合物(游离碱)的甲苯层则在大气压下共沸干燥(除去的溶剂总体积＝430mL，加入的甲苯总体积＝430mL)，然后浓缩至体积为240mL(4voL)。此时Karl Fischer分析表明溶液中含0.06％的水。干燥过的标题化合物(理论上44.98g，206.03mmoL，1.0eq)溶液直接用于下一步骤。
c)[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，2，4，6-三甲基苯磺酸盐
将温热(28℃)的2，4，6-三甲基苯磺酸2-(叔丁氧羰基氨基)乙基酯(70.93g，206.03mmol，1.0eq.，见以上制备例a)的甲苯(240ml，4vols)溶液加入到3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷溶液(44.98g，206.03mmol，1.0eq在甲苯(240ml，4vols)中，见以上制备例b(v))中。将形成的溶液在氮气下快速搅拌，并在68℃加热8小时。将反应混合物在室温下搅拌84小时。在浅黄色溶液中形成了浓厚的白色固体沉淀。将该混合物冷却至+9℃，过滤收集标题化合物。反应器用甲苯(100ml)洗并加入到滤器中。用甲苯(150ml)洗滤饼。将白色的固体产物抽吸干燥15分，然后在40℃真空干燥23小时至恒重。得到的标题化合物产量为79.61g，141.7mmol，69％。将合并的滤液和洗液(670ml)用氢氧化钠水溶液(2M，200ml，3.3vol)洗。将混合物加热至60℃，在快速搅拌下保持此温度20分钟，然后分开两层。甲苯溶液利用真空蒸馏(在650-700mbar下，bp50-54℃；在结束时120mba下，bp46℃)。随蒸馏的进行，溶液因形成标题化合物而变混浊。预计3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷原始量的20％保留在滤液中，于是一次加入(作为固体而不是甲苯溶液)额外的2，4，6-三甲基苯磺酸2-(叔丁氧羰基氨基)乙酯(14.20g，41.21mmol，0.2eq)。将混浊的溶液在快速搅拌下在67℃加热8小时，然后在室温下搅拌11小时。将混合物冷却至+8℃，过滤收集标题化合物。再用甲苯(2×30ml)洗反应器，加入到滤器中。将白色固体产物抽吸干燥15分钟，然后在40℃真空干燥7小时至恒重。标题化合物的产量为23.25g，41.39mmol，20％。标题化合物(白色固体)的总产量为102.86g，183.11mmol，89％。
m.p.190-190.5℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.17(3H，s)，2.51(6H，s)，2.73-2.80(2H，m)，2.90-2.94(4H，m)，3.14-3.22(4H，m)，3.37(2H，bm)，3.89(2H，bs)，4.13(2H，bs)，6.74(2H，s)，7.12(1H，bt)，7.42-7.46(5H，m)

Claims (11)

1.式I化合物的酸加成盐
其中R2代表C1-6烷基或C6-10芳基，所述烷基任选地被选自-OH、卤素、氰基、硝基和C6-10芳基的一个或多个取代基取代和/或封端，其中各芳基除非另外说明，均可任选地被一个或多个选自OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d的取代基所取代，
其中
R13b至R13d独立地代表C1-6烷基；
R14a和R14b独立地代表H、C1-6烷基，或者合起来代表C3-6亚烷基，形成一个4至7元的含氮环；
R14c至R14h和R14m独立地代表H或C1-6烷基。
2.权利要求1的盐，其中该酸加成盐的酸组分用式A表示
Figure C2003801013510002C2
其中R16代表未被取代的C1-4烷基、C1-4全氟烷基或苯基，该苯基可任选地被选自C1-6烷基、卤素、硝基和C1-6烷氧基的一个或多个取代基取代，R2的定义同权利要求1。
3.权利要求2的盐，其中该盐是甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、对硝基苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐或2，4，6-三甲基苯磺酸盐。
4.权利要求1的盐，其中该盐是固体形式。
5.权利要求1的盐，该盐是[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸。
6.一种制备式II化合物的方法
Figure C2003801013510003C1
其中R1表示式Ia的结构片段
其中A代表CH2，R3代表-OH或-N(H)R7；
R4代表H、C1-6烷基，或者与R3合起来代表＝O；
R5代表苯基或吡啶基，该二基团均可任选地被选自-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基，所述烷基任选地被-N(H)C(O)OR13a封端，C1-6烷氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14i)C(O)N(R14j)R14k、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d取代；
R7代表H、C1-6烷基、-E-C6-10芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b、-S(O)2R9c、-[C(O)]pN(R10a)R10b或-C(NH)NH2；
R9a至R9c在此使用时每次出现均独立地代表C1-6烷基，所述烷基任选地被选自卤素、C6-10芳基和Het2的一个或多个取代基取代和/或封端，C6-10芳基、Het3，或者R9a代表H；
R10a和R10b在此使用时每次出现均独立地代表H或C1-6烷基，所述烷基任选地被选自卤素、C6-10芳基和Het4的一个或多个取代基取代和/或封端，C6-10芳基、Het5，或者合起来代表可任选地被一个氧原子间断的C3-6亚烷基；
E在此使用时每次出现均代表一个直接键或C1-4亚烷基；
B代表-Z-、-Z-N(R12)、-N(R12)-Z-、-Z-S(O)n-或-Z-O-，其中后两个基团内Z与带有R3和R4的碳原子相连；
Z代表一个直接键或C1-4亚烷基；
R12独立地代表H或C1-6烷基；
R13a至R13d独立地代表C1-6烷基；
R14a和R14b独立地代表H、C1-6烷基、或者合起来代表C3-6亚烷基，形成一个4至7元的含氮环；
R14c至R14k和R14m独立地代表H或C1-6烷基；
n代表0、1或2；
P代表1或2；
Het1至Het5在此使用时每次出现均代表5至12元的杂环基团，其中含有选自氧、氮和/或硫的一个或多个杂原子，该杂环可任选地被选自＝O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h和-N(R15i)S(O)2R15j的一个或多个取代基取代；
R15a至R15j独立地代表C1-6烷基、C6-10芳基、或者R15a至R15i独立地代表H；
R2代表C1-6烷基或C6-10芳基，所述烷基任选地被选自-OH、卤素、氰基、硝基和C6-10芳基的一个或多个取代基取代和/或封端，其中各芳基除非另外说明，均可任选地被一个或多个选自OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d的取代基所取代；
其中
R13b至R13d独立地代表C1-6烷基；
R14a和R14b独立地代表H、C1-6烷基，或者合起来代表C3-6亚烷基，形成一个4至7元的含氮环；
R14c至R14h和R14m独立地代表H或C1-6烷基；
其中，式I化合物的一种盐
其中R2同以上定义，与式III化合物在0-100℃的温度下于水和碱存在下反应
Figure C2003801013510004C2
其中Y代表O或N(R7)，R4、R5、R7和B的定义同上。
7.权利要求6的方法，其中该盐事先以固体形式被分离。
8.权利要求6的方法，所述方法用于制备2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯，该方法包括[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-乙基]氨基甲酸叔丁酯的盐与4-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]苄腈在水和碱存在下于0-100℃的温度下反应。
9.权利要求6、7或8中任一项的方法，其中使用分离出的[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-乙基]氨基甲酸叔丁酯的盐。
10.权利要求9的方法，其中该盐是2，4，6-三甲基苯磺酸盐。
11.权利要求6的方法，其中所述温度为60℃至回流温度。
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