CN102869646A - 由高丝氨酸经由内酯中间体制备甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸的方法 - Google Patents

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CN102869646A CN2011800233788A CN201180023378A CN102869646A CN 102869646 A CN102869646 A CN 102869646A CN 2011800233788 A CN2011800233788 A CN 2011800233788A CN 201180023378 A CN201180023378 A CN 201180023378A CN 102869646 A CN102869646 A CN 102869646A
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Abstract

本文提供一种由高丝氨酸生产甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸的方法。具体地，该方法是经由内酯中间体的生产而进行。

Description

由高丝氨酸经由内酯中间体制备甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸的方法
发明领域
本发明涉及由高丝氨酸合成甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸，其中合成途径经由内酯中间体或其衍生物的生产而进行。
 
发明背景
甲硫氨酸应用于多种领域，从药品到健康与健身产品到饲料添加剂。硒代甲硫氨酸也是商业上重要的产品，因为它是硒的天然来源。工业上大量地生产甲硫氨酸；目前甲硫氨酸是通过使用基于石油的化学品和危险化学品的全合成途径来生产。由于石油价格上涨、与危险的废物管理相关联的高成本、以及安全性和环境方面的原因，因而对替代的甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸合成途径存在着需求。
 
发明内容
本公开的各种方面中提供一种由包含式(I)的化合物生产包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。该方法包括：使包含式(I)的化合物与第一质子供体(HX)接触而形成包含式(II)的化合物。然后使包含式(II)的化合物与RC(O)R'接触以形成包含式(IIa)的化合物。该方法还包括：使包含式(IIa)的化合物与包含MeZ的化合物接触，以形成式(IIIa)的化合物。该方法还包括：使包含式(IIIa)的化合物与第二质子供体接触以形成包含式(III)的化合物或其药学上可接受盐：
其中：
Me是甲基；
R是烃基或取代的烃基；
R'是氢、烃基或取代的烃基；
X是阴离子；并且
Z是硫或硒。
另一方面提供一种制备包含式(III)的化合物或其药学上可接受盐的方法。该方法包括使包含式(I)的化合物与质子供体(HX)接触以形成包含式(II)的化合物。该方法还包括使包含式(II)的化合物与包含MeZ的化合物接触以形成包含式(III)的化合物或其药学上可接受盐：
Figure 181142DEST_PATH_IMAGE002
其中： 
包含MeZ的化合物是选自碱金属甲基硒酸盐(methaneselenoate)和甲基硒醇；
Me是甲基；
X是阴离子；并且
Z是硫或硒。 
本公开的又一方面包括一种制备包含式(IIa)的化合物的方法。该方法包括使包含式(I)的化合物与质子供体(HX)接触以形成包含式(II)的化合物。该方法还包括使包含式(II)的化合物与RC(O)R'接触以形成包含式(IIa)的化合物：
Figure 741436DEST_PATH_IMAGE003
其中：
R是烃基或取代的烃基；
R'是氢、烃基或取代的烃基；并且
X是阴离子。 
再一方面提供一种制备包含式(III)的化合物或其药学上可接受盐的方法。该方法包括使包含式(IIa)的化合物与包含MeZ的化合物接触以形成包含式(IIIa)的化合物。该方法还包括使包含式(IIIa)的化合物与质子供体接触以形成包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Me是甲基；
R是烃基或取代的烃基；
R'是氢、烃基或取代的烃基；并且
Z是硫或硒。
 
本公开的又一方面包括一种制备包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。该方法包括使包含式(II)的化合物与包含MeZ的化合物接触以形成包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
包含MeZ的化合物是碱金属甲基硒酸盐或甲基硒醇；
Me是甲基；并且
Z是硒。
在本公开的又一个方面，提供一种制备包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。该方法包括使包含式(I)的化合物与酰基供体接触，以形成包含式(IIb)的化合物。该方法还包括使包含式(IIb)的化合物与包含MeZ的化合物接触以形成包含式(IIIb)的化合物。该方法的最后步骤包括使包含式(IIIb)的化合物与脱酰基剂接触，以形成包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 723058DEST_PATH_IMAGE006
其中： 
包含MeZ的化合物是碱金属甲基硒酸盐或甲基硒醇；
Me是甲基；并且
Z是硒。
下面更详细地描述本发明的其它方面和特征。
发明详述
本文提供由高丝氨酸制备甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸的方法，其中这些方法是经由内酯中间体来进行。内酯中间体可包含未取代的高丝氨酸内酯、高丝氨酸内酯席夫碱/亚胺复合物、或者N-酰化高丝氨酸内酯。这些合成方法不仅避免使用危险的化学品，而且还使用可以利用发酵方法来制备的高丝氨酸。
(I)经由内酯中间体制备包含式(III)的化合物的方法
本发明的一个方面提供一种由高丝氨酸制备甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸(即包含式(III)的化合物)的方法，其中该方法是经由内酯中间体而进行。该方法包括步骤A，其中使包含式(I)的化合物与质子供体(HX)接触以形成包含式(II)的化合物。该方法还包括步骤B，其中使包含式(II)的化合物与包含MeZ的化合物接触以形成式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。为了说明的目的，反应流程图1绘出了本发明的此方面：
反应流程图1:
Figure 137859DEST_PATH_IMAGE007
其中：
Me是甲基；
X是阴离子；并且
Z是硫或硒。
(a)步骤A-反应混合物 
该方法的步骤A包括使包含式(I)的化合物与质子供体(HX)接触而形成包含式(II)的化合物。该方法开始于包含包含式(I)的化合物和质子供体的反应混合物的形成。
(i)质子供体
多种质子供体可用于该方法的步骤A。一般而言，质子供体HX具有小于约0的pKa。合适的质子供体包括但不限于：HCl、HBr、HI、HClO3、HClO4、HBrO4、HIO3、HIO4、HNO3、H2SO4、MeSO3H、CF3SO3H和对甲苯磺酸。在一个实施方式中，质子供体可以是HCl。
与包含式(I)的化合物接触的质子供体的量可以并且将变化。一般而言，包含式(I)的化合物与质子供体的摩尔比可在从约1:0.1至约1:10的范围内。在一些实施方式中，包含式(I)的化合物与质子供体的摩尔比可在从约1:0.5至约1:5的范围内。在某些实施方式中，包含式(I)的化合物与质子供体的摩尔比可为约1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2.0。在一个实施方式中，包含式(I)的化合物与质子供体的摩尔比可为约1:1.2。
(ii)溶剂
典型地，所述反应混合物还包含溶剂。一般而言，溶剂可以是质子溶剂或非质子溶剂。合适的质子溶剂包括水、C1-C4醇及它们的混合物。C1-C4醇的例子包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等。在一个优选的实施方式中，质子溶剂可以是水。合适的非质子溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、吡嗪、四氢呋喃、甲苯等。在一个示例性的实施方式中，非质子溶剂为甲苯。
反应混合物中所包含的溶剂的量可变化。典型地，溶剂与包含式(I)的化合物的摩尔比可在从约1:1至约50:1的范围内。在一些实施方式中，溶剂与包含式(I)的化合物的摩尔比可在从约5:1至约25:1的范围内。在某些实施方式中，溶剂与包含式(I)的化合物的摩尔比可为约6:1、8:1、10:1、12:1、14:1、16:1、18:1或20:1。在一个实施方式中，溶剂与包含式(I)的化合物的摩尔比可为约16:1。
(b)步骤A-反应条件
允许步骤A的反应可在从约50℃至约150℃的范围的内温度下进行。在某些实施方式中，反应的温度可为约60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃或120℃。在一个实施方式中，步骤A是在约100℃的温度下进行。
反应的压力可以并且将变化。反应可在从约0 psig至约50 psig范围内的压力下进行。在一些实施方式中，反应的压力可以是自生的压力。例如，在一个实施方式中，溶剂可以是醇，反应的温度可为约100℃，反应的压力可以是自生的压力。
一般而言，让反应进行充分的时间段直到反应基本上完全。例如，反应的持续时间可在从约0.1分钟至约10小时的范围内。可通过本领域技术人员所已知的任何方法(诸如IR、HPLC或LC-MS)来确定反应的完全性(completeness)。在此上下文中，“完全的反应”通常表示反应混合物含有，与反应开始时包含式(I)的化合物和包含式(II)的化合物的量相比，显著减少量的包含式(I)化合物和显著增加量的包含式(II)化合物。典型地，残留于反应混合物中的包含式(I)化合物的量可为小于约3%、小于约1%或者优选地小于约0.5%。在一些实施方式中，当反应进行时可将水除去。可通过本领域技术人员所熟悉的任何合适的方法将水除去，该方法包括但不限于共沸蒸馏和添加水清除剂。
当反应结束时，可将反应混合物冷却，并且可通过本领域技术人员所熟悉的任何方法来分离包含式(II)的化合物。合适的方法包括浓缩、沉淀、过滤、蒸馏、相提取、结晶、真空干燥等。例如，可将包含式(II)的化合物浓缩再用醇(诸如甲醇)处理以导致包含式(II)的化合物的沉淀。可对分离的产品进行洗涤和干燥，并且通过本领域技术人员所熟悉的方法进行分析。
包含式(II)的化合物的产率可以并且将变化。典型地，包含式(II)的化合物的产率可为至少约60% w/w。在本发明的一些实施方式中，包含式(II)的化合物的产率可为至少约65%、70%、75%、80%或85% w/w。在其它实施方式中，包含式(II)的化合物的产率可为至少约90%、95%、97%或99% w/w。
(c)步骤B -反应混合物 
所述方法还包括步骤B，其中使包含式(II)的化合物与包含MeZ的化合物接触以形成包含式(III)的化合物或其盐。本文中使用的“包含MeZ的化合物”是指能够向另一化合物捐赠(donate)甲基硫基团或甲基硒基团的化合物。包含MeZ的合适的化合物的非限制性例子包括碱金属甲硫醇盐、甲硫醇、碱金属甲基硒酸盐和甲基硒醇。典型地，碱金属将是钠、钾或锂。
(i)碱金属甲硫醇盐
在一些实施方式中，包含式(III)的化合物(其中Z是硫)的盐可通过使包含式(II)的化合物与碱金属甲硫醇盐(即，碱金属MeS)接触来制备。合适的碱金属甲硫醇盐包括甲硫醇钠、甲硫醇钾或甲硫醇锂。碱金属甲硫醇盐可从商业化学品供应公司购买。或者，可在使用前合成碱金属甲硫醇盐。
碱金属甲硫醇盐的合成。可通过使甲基硫醇(也称为甲硫醇)与碱金属氢氧化物接触来合成碱金属甲硫醇盐。合适的碱金属氢氧化物包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
与甲基硫醇接触的碱金属氢氧化物的量可以并且将变化。一般而言，甲基硫醇与碱金属氢氧化物的摩尔比可在从约1:0.1至约1:10的范围内。在一个实施方式中，甲基硫醇与碱金属氢氧化物的摩尔比可为大约1:1。
典型地，与碱金属氢氧化物的接触是在溶剂存在下进行。该溶剂可以是质子溶剂、非质子溶剂、有机溶剂、或它们的组合。合适的质子溶剂的非限制性例子包括：水；醇(诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇)；二醇(诸如丙二醇、水)、及它们的组合。合适的非质子溶剂的例子包括但不限于：丙酮、乙腈、异丙苯、二乙氧基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基丙酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲氧基甲烷、双(2-甲氧基乙基)醚、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甲酸乙酯、乙基甲基酮、甲酰胺、六氯丙酮、六甲基磷酰胺、离子液体、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、二氯甲烷、硝基苯、硝基甲烷、丙腈、环丁砜、四甲基脲、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、三氯甲烷、及它们的组合。合适的有机溶剂的例子包括但不限于烷烃和取代的烷烃溶剂(包括环烷烃类)、芳香烃、酯类、醚类、酮类、及它们的组合。可使用的具体有机溶剂包括例如苯、氯苯、乙酸乙酯、庚烷、己烷、异丁基甲基酮、乙酸异丙酯、甲苯、及它们的组合。
在一个实施方式中，可通过使甲基硫醇与含有DMSO的碱金属氢氧化物的溶液接触来合成碱金属甲硫醇盐。在另一个实施方式中，可使甲基硫醇与含有DMSO和甲苯的碱金属氢氧化物的溶液接触。在又一个实施方式中，可使甲基硫醇与包含醇(诸如正丁醇)的碱金属氢氧化物的溶液接触。
反应混合物中所包含的溶剂的量可以并且将变化。一般而言，溶剂与甲基硫醇的摩尔比可在从约0.5:1至约10:1的范围内。在各种实施方式中，溶剂与甲基硫醇的摩尔比可为约1:1、2:1、3:1、4:1或5:1。
反应的温度也可变化。典型地，反应的温度将在从约0℃至约40℃的范围内。在一些实施方式中，反应的温度可以是室温(即，约22-25℃)。典型地，在氮气或氩气中进行反应。当反应完成时，可通过共沸蒸馏除去所得的水和/或溶剂。
与甲硫醇盐反应。包含式(II)的化合物与碱金属甲硫醇盐之间的接触产生包含式(III)的化合物(其中Z是硫)的盐。碱金属可以是任何碱金属，可以是钠、锂或钾。典型地，包含式(II)的化合物与碱金属甲硫醇盐的摩尔比可在从约1:0.5至约1:10的范围内。在一些实施方式中，包含式(II)的化合物与碱金属甲硫醇盐的摩尔比可在从约1:1至约1:4的范围内。在其它实施方式中，包含式(II)的化合物与碱金属甲硫醇盐的摩尔比可为约1:1.0、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2.0、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:3.0、1:3.2、1:3.4、1:3.6、1:3.8或1:4.0。在一个实施方式中，包含式(II)的化合物与碱金属甲硫醇盐的摩尔比可为约1:2.2。
包含式(II)的化合物与碱金属甲硫醇盐的反应通常是在溶剂的存在下进行。该溶剂可以是非质子溶剂、质子溶剂、或它们的组合。合适的非质子溶剂和质子溶剂的例子如以上所列出。具体地，非质子溶剂可以是乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、二甲基砜、Ν,Ν-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、甲酰胺、离子液体、环丁砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四甲基脲、或它们的组合。可使用的具体的质子溶剂包括水、C1-C4醇、二醇(诸如丙二醇)、及它们的组合。在一个实施方式中，溶剂可以是二甲基亚砜。 在另一个实施方式中，溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺。
溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可以并且将变化。一般而言，溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可在从约1:1至约200:1的范围内。在一些实施方式中，溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可为约5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、或40:1、或50:1、或60:1、或70:1、或 80:1、或90:1、或100:1、或110:1、或120:1、或130:1、或140:1、或150:1、或160:1、或170:1、或180:1、或190:1、或200:1。在一个实施方式中，溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可为约25:1. 在另一实施方式中，溶剂与包含式(II)化合物的摩尔比可为约100:1。在另一个实施方式中，溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可为约150:1。
(ii)甲基硫醇
在其它实施方式中，可使包含式(II)的化合物与甲基硫醇(MeSH)接触以形成包含式(III)的化合物(其中Z是硫)。包含式(II)的化合物与甲基硫醇的摩尔比可在从约1:10至约1:150的范围内。在各种实施方式中，包含式(II)的化合物与甲基硫醇的摩尔比可为约 1:20、1:40、1:60、1:80、1:100、1:120或1:140。包含式(II)的化合物与甲基硫醇的反应可在催化剂的存在下进行。在一些实施方式中，催化剂可以是具有小于0的pKa的质子供体。具有此特征的质子供体的非限制性例子包括HCl、 HBr、HI、HClO3、HClO4、HBrO4、HIO3、HIO4、HNO3、H2SO4、MeSO3H、CF3SO3H、烷基磺酸、芳基磺酸等。一般而言，包含式(II)的化合物与催化剂的摩尔比可在从约1:1至约1:20的范围内。在一些实施方式中，包含式(II)的化合物与催化剂的摩尔比可为约1:3、1:6或1:9。
包含式(II)的化合物与甲基硫醇的接触可在溶剂的存在下进行。该溶剂可以是质子溶剂、非质子溶剂、有机溶剂、或它们的混合物。上面的节(I)(c)(i)中列出了合适溶剂的例子。溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可在从约1:1至约50:1的范围内。在一些实施方式中，溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可在从约5:1至约25:1的范围内。
(iii)碱金属甲基硒酸盐
在其它实施方式中，可通过使包含式(II)的化合物与碱金属甲基硒酸盐(即，碱金属MeSe)接触来制备包含式(III)的化合物(其中Z是硒)的盐。合适的碱金属甲基硒酸盐包括：甲基硒酸钠、甲基硒酸钾或甲基硒酸锂。正如本领域的技术人员所知，可通过多种方法来制备碱金属甲基硒酸盐。在一个实施方式中，例如，可通过使硒金属与甲基锂、甲基钠或类似化合物接触来制备碱金属甲基硒酸盐。在另一个实施方式中，可通过使钠金属、氢化钠或硼氢化钠与二甲基二硒醚接触来制备甲基硒酸钠。在又一个实施方式中，可通过使硒金属与格氏(Grignard)试剂(即，烷基或芳基卤化镁(诸如甲基溴化镁或甲基碘化镁))接触来制备甲基硒酸盐。在一个替代的实施方式中，可通过使甲基硒醇与合适的碱接触来制备甲基硒酸盐。在又一个替代的实施方式中，可通过使硒金属与碱金属氢化物反应、接着与烷基化剂(诸如碳酸二甲酯或硫酸二甲酯)反应来生产甲基硒酸盐。上面所列出的各反应的条件对于本领域技术人员是众所周知的。
一般而言，包含式(II)的化合物与碱金属甲基硒酸盐的摩尔比可在从约1:0.5至约1:10的范围内。在一些实施方式中，包含式(II)的化合物与碱金属甲基硒酸盐的摩尔比可在从约1:1至约1:4的范围内。在其它实施方式中，包含式(II)的化合物与碱金属甲基硒酸盐的摩尔比可为约1:1.0、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2.0、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:3.0、1:3.2、1:3.4、1:3.6、1:3.8或1:4.0。在一个实施方式中，包含式(II)的化合物与碱金属甲基硒酸盐的摩尔比可为约1:2.2。
包含式(II)的化合物与碱金属甲基硒酸盐的接触通常是在溶剂的存在下进行。该溶剂可以是非质子溶剂、质子溶剂、或它们的组合。上面的节(I)(c)(i)中列出了适当的非质子溶剂和质子溶剂的例子。具体地，非质子溶剂可以是乙腈、异丙苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酰胺、离子液体、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、或者它们的组合。可使用的具体的质子溶剂包括水、C1-C4醇、二醇(诸如丙二醇)、及它们的组合。在一个实施方式中，溶剂可以是二甲基亚砜。在另一个实施方式中，溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺。
溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可以并且将变化。一般而言，溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可在从约1:1至约50:1的范围内。在一些实施方式中，溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可为约5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1或40:1。在一个实施方式中，溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可为大约 15:1。在另一个实施方式中，溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可为约20:1。在又一个实施方式中，溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可为约25:1。
(iv)甲基硒醇
在一个替代的实施方式中，可通过使包含式(II)的化合物与甲基硒醇(MeSeH)接触来制备包含式(III)的化合物(其中Z为硒)。包含式(II)的化合物与甲基硒醇的摩尔比可在从约1: 10至约1:150的范围内。在各种实施方式中，包含式(II)的化合物与甲基硒醇的摩尔比可为约1:20、1:40、1:60、1:80、1:100、1:120或1:140。
包含式(II)的化合物与甲基硒醇的反应可在催化剂的存在下进行。在一些实施方式中，该催化剂可以是具有小于0的pKa的质子供体。具有此特征的质子供体的非限制性例子包括：HCl、HBr、HI、HClO3、HClO4、HBrO4、HIO3、HIO4、HNO3、H2SO4、MeSO3H、CF3SO3H、烷基磺酸、芳基磺酸等。一般而言，包含式(II)的化合物与催化剂的摩尔比可在从约1:1至约1:20的范围内。在一些实施方式中，包含式(II)的化合物与催化剂的摩尔比可为约1:3、1:6或1:9。
包含式(II)的化合物与甲基硒醇的接触可在溶剂的存在下进行。该溶剂可以是质子溶剂、非质子溶剂、有机溶剂、或它们的混合物。上面的节(I)(c)(i)中列出了适当溶剂的例子。溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可在从约1:1至约50:1的范围内。在一些实施方式中，溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比是在从约5:1至约25:1的范围内。
(d)步骤B-反应条件
在从约0℃至约200℃的范围内的温度下使步骤B的反应进行。在某些实施方式中，反应的温度可为约0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。在一个实施方式中，于50℃的温度下进行步骤B的反应。在另一个实施方式中，于80℃的温度下进行步骤B的反应。反应可在环境压力下并且在惰性气氛(例如，氮气或氩气)中进行。
一般而言，允许反应进行充分的时间段直到反应基本上完全。典型地，允许反应进行约5分钟至约10小时。反应可作为连续过程或者非连续过程进行。反应的持续时间可作为温度的函数而变化。例如，于50℃下进行的反应可允许进行约5小时；而于80℃下进行的反应可允许进行约2小时。可通过本领域的技术人员所已知的任何方法(诸如IR、HPLC或LC-MS)来确定反应的完全性。典型地，残留于反应混合物中的包含式(II)的化合物的量可为小于约3%、小于约1 %、或者优选地小于约0.5%。反应可以间歇反应过程或者连续流过程进行。
当所述方法的步骤B完成时，可将反应混合物冷却并且可通过本领域技术人员所熟悉的任何方法来分离包含式(III)的化合物或其盐。合适的方式包括蒸馏、浓缩、沉淀、过滤、相提取、结晶等。例如，可将反应混合物蒸馏以产生包含包含式(III)的化合物或其盐的馏出物。可对该馏出物进行处理，使得包含式(III)的化合物或其盐发生沉淀。将该沉淀的产物分离、洗涤、干燥并且/或者通过本领域的技术人员所熟悉的方法进行分析。
本文中所公开的方法可生产包含式(III)的化合物(即，游离酸)或者包含式(III)的化合物的盐。在其中包含MeZ的化合物是碱金属甲硫醇盐或碱金属甲基硒酸盐的一些实施方式中，通过该方法所制备的包含式(III)的化合物将是盐。可用质子供体(例如，HCl)中和包含式(III)的化合物的盐以形成包含式(III)的化合物。在其中包含MeZ的化合物是甲基硫醇或甲基硒醇的实施方式中，通过该方法所生产的化合物将是游离酸。在这种实施方式中，可利用本领域技术人员众所周知的方法将游离酸转变成包含式(III)的化合物的盐。包含式(III)的化合物可具有L构型、D构型、或它们的混合物。
包含式(III)的化合物或其盐的产率可以并且将变化。典型地，包含式(III)的化合物或其盐的产率可为至少约60% w/w。在一些实施方式中，包含式(III)的化合物或其盐的产率可为至少约65%、70%、75%、80%或85% w/w。在其它实施方式中，包含式(III)的化合物或其盐的产率可为至少约90%、95%、97%或99% w/w。
(II)经由内酯亚胺中间体制备包含式(III)的化合物的方法
本发明的又一方面包括由包含式(I)的化合物制备包含式(III)的化合物的方法，其中该方法是经由内酯亚胺复合物中间体来进行。该方法包括步骤A，其中使包含式(I)的化合物与第一质子供体(HX)接触以形成内酯中间体(即包含式(II)的化合物)。然后，在该方法的步骤B中，使包含式(II)的化合物与RC(O)R'接触以形成内酯亚胺中间体(即，包含式(IIa)的化合物)。该方法还包括步骤C，其中使包含式(IIa)的化合物与包含MeZ的化合物接触以形成包含式(IIIa)的化合物或其盐。该方法的最后步骤(步骤D)包括使包含式(IIIa)化合物或其盐与第二质子供体接触以形成包含式(III)的化合物或其盐。为了说明的目的，反应流程图2描绘了根据本发明此方面的包含式(III)的化合物的制备方法：
反应流程图2：
Figure 142724DEST_PATH_IMAGE008
    其中：
Me是甲基；
R是烃基或取代的烃基；
R'是氢、烃基、或取代的烃基；
X是阴离子；并且
Z是硫或硒。
(a)步骤A-反应混合物及反应条件 
所述方法的步骤A包括使包含式(I)的化合物与第一质子供体接触以形成包含式(II)的化合物。上面的节(I)(a)和(I)(b)详细描述了用于该方法的此步骤的合适的质子供体、溶剂和反应条件。
(b)步骤B-反应混合物
所述方法的步骤B包括使包含式(II)的化合物与RC(O)R'接触以形成包含式(IIa)的化合物。
(i)RC(O)R'
具有式RC(O)R'的多种化合物可使用于所述方法的步骤B。在一些实施方式中，R是选自烷基、烯烃、芳基、取代的烷基、取代的烯烃和取代的芳基，并且R'是选自氢、烷基、烯烃、芳基、取代的烷基、取代的烯烃和取代芳基。在其中R'是氢的情况下，合适的醛类化合物包括但不限于乙醛、丙醛、苯甲醛等。当R'不是氢时，合适的酮化合物的非限制性例子包括：丙醛、苯乙酮、二苯甲酮等。
与包含式(II)的化合物接触的RC(O)R'的量可以并且将变化。一般而言，包含式(II)的化合物与RC(O)R'的摩尔比可在从约1:0.1至约1:10的范围内。在一些实施方式中，包含式(II)的化合物与RC(O)R'供体的摩尔比可在从约1:0.25至约1:5的范围内。在某些实施方式中，包含式(II)的化合物与RC(O)R'的摩尔比可为约1:0.5、1:0.75、1:1、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2.0、1:2.25或1:2.5。在一个实施方式中，包含式(II)的化合物与RC(O)R'的摩尔比可为约1:1。
(ii)溶剂
步骤B典型地是在溶剂的存在下进行。所使用的溶剂的类型将根据RC(O)R'的性质而变化。该溶剂可以是质子溶剂、非质子溶剂、有机溶剂、或它们的组合。上面的节(I)(a)中列出了合适的溶剂的例子。在一个实施方式中，溶剂可以是二氯甲烷。
反应混合物中所包含的溶剂的量可以并且将变化。典型地，溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可在从约1:1至约50:1的范围内。在一些实施方式中，溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可在从约5:1至约25:1的范围内。在某些实施方式中，溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可为约6:1、8:1、10:1、12:1、14:1、16:1、18:1或20:1。在一个实施方式中，溶剂与包含式(II)的化合物的摩尔比可为约16:1。
(c)步骤B-反应条件
允许步骤B的方法在从约20℃至约170℃的范围内的温度下进行。在某些实施方式中，反应的温度可为约20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、 135℃、140℃、145℃、150℃、155℃或120℃。在一个实施方式中，步骤B的方法可在100℃的温度下进行。在另一个实施方式中，该方法可在115℃的温度下进行。在又一个实施方式中，该方法可在25℃的温度下进行。
反应的压力可以并且将变化。反应可在从约0 psig至约50 psig范围内的压力下进行。在一些实施方式中，反应的压力可以是自生的压力。例如，在一个实施方式中，溶剂可以是醇，反应的温度可为约100℃，反应的压力可以是自生的压力。 
一般而言，允许反应进行充分的时间段直到反应基本上完全。 例如，反应的持续时间可在从约5分钟至约36小时的范围内。可通过本领域技术人员所已知的任何方法(诸如IR、HPLC或LC-MS)来确定反应的完全性。典型地，残留于反应混合物中的包含式(II)的化合物的量可为小于约3%、小于约1%、或者优选小于约0.5%。
当反应完成时，可将反应混合物冷却并且可通过本领域技术人员所熟悉的任何方法来分离包含式(IIa)化合物。合适的方法包括层析、浓缩、沉淀、过滤、蒸馏、相提取、结晶等。可将分离的产物洗涤和干燥，并且通过本领域技术人员所熟悉的方法进行分析。
包含式(IIa)的化合物的产率可以并且将变化。典型地，包含式(IIa)的化合物的产率可为至少约60% w/w。在一些实施方式中，包含式(IIa)的化合物的产率可为至少约65%、70%、75%、80%或85% w/w。在其它实施方式中，包含式(IIa)的化合物的产率可为至少约90%、95%、97%或99% w/w。
(d)步骤C-反应混合物
该方法还包括步骤C，其中使包含式(IIa)的化合物与包含MeZ的化合物接触以形成包含式(IIIa)化合物或其盐。MeZ的合适的来源的非限制性例子包括碱金属甲硫醇盐、甲基硫醇、碱金属甲基硒酸盐和甲基硒醇。
在一些实施方式中，可通过使包含式(IIa)的化合物与碱金属甲硫醇盐接触，来制备包含式(IIIa)的化合物(其中Z是硫)的盐。碱金属甲硫醇盐可从商业途径购买或者以上面节(I)(c)(i)中的方式来制备。在其它实施方式中，可通过使包含式(IIa)的化合物与碱金属甲基硒酸盐接触来制备包含式(IIIa)的化合物(其中Z是硒)的盐。可通过上面的节(I)(c)(iii)中详细描述的任何方法来制备碱金属甲基硒酸盐。
典型地，包含式(IIa)的化合物与碱金属甲硫醇盐或碱金属甲基硒酸盐的摩尔比可在从约1:0.25至约1:5的范围内。在一些实施方式中，包含式(IIa)的化合物与碱金属甲硫醇盐或甲基硒酸盐的摩尔比可在约1:0.5至约1:2.5的范围内。 在其它实施方式中，包含式(IIa)的化合物与碱金属甲硫醇盐或甲基硒酸盐的摩尔比可为约1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0，或者1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9，或1:2.0。在一个实施方式中，包含式(IIa)的化合物与碱金属甲硫醇盐或甲基硒酸盐的摩尔比可为约1:1.1。在另一个实施方式中，包含式(IIa)的化合物与碱金属甲硫醇盐或甲基硒酸盐的摩尔比可为约1:1.2。
在其它实施方式中，可通过使包含式(IIa)的化合物与甲基硫醇接触来制备包含式(IIIa)的化合物(其中Z是硫)。上面的节(I)(c)(ii)中详细描述了合适的反应混合物和反应条件。在其它实施方式中，可通过使包含式(IIa)的化合物与甲基硒醇接触来制备包含式(IIIa)的化合物(其中Z是硒)。上面的节(I)(c)(iv)中详细描述了适当的反应混合物和反应条件。
包含式(IIa)的化合物与包含MeZ的化合物之间的接触通常是在溶剂的存在下进行。在其中包含MeZ的化合物是碱金属甲硫醇盐或碱金属甲基硒酸盐的实施方式中，溶剂典型地是非质子溶剂、质子溶剂或它们的组合。在其中包含MeZ的化合物是甲基硫醇或甲基硒醇的实施方式中，溶剂可以是非质子溶剂、质子溶剂、有机溶剂、或它们的组合。上面的节(I)(c)中详细描述了合适的溶剂的例子。一般而言，溶剂与包含式(IIa)的化合物的摩尔比可在从约1:1至约50:1的范围内。在一些实施方式中，溶剂与包含式(IIa)的化合物的摩尔比可为约5:1.10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1或40:1。在一个实施方式中，溶剂与包含式(IIa)的化合物的摩尔比可为约15:1。在另一个实施方式中，溶剂与包含式(IIa)的化合物的摩尔比可为约20:1。在又一个实施方式中，溶剂与包含式(IIa)的化合物的摩尔比可为约25:1。
(e)步骤C-反应条件 
允许步骤C的方法在从约20℃至约200℃的范围内的温度下进行。在某些实施方式中，反应的温度可为约30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。在一个实施方式中，步骤 C的方法是在50℃温度下进行。在另一个实施方式中，步骤C的方法是在80℃温度下进行。反应可在环境压力下并且在惰性气氛(例如，氮气或氩气)中进行。
一般而言，允许反应进行充分的时间段直到反应基本上完全。 典型地，允许反应进行从约5分钟至约10小时的时间段。反应的持续时间可作为温度的函数而变化。例如，允许在50℃下进行的反应进行约5小时；而允许在80℃下进行的反应进行约2小时。可通过本领域技术人员所已知的任何方法(诸如IR、HPLC或LC-MS)来确定反应的完全性。典型地，残留于反应混合物中的包含式(IIa)的化合物的量可为小于约3%、小于约1%、或者优选小于约0.5%。
当反应的步骤C完成时，可将反应混合物冷却并且可通过本领域技术人员所熟悉的任何方法将包含式(IIIa)的化合物或其盐分离或者浓缩。合适的方法包括蒸馏、浓缩、沉淀、过滤、相提取、结晶等。
包含式(IIIa)的化合物或其盐的产率可以并且将变化。典型地，包含式(IIIa)化合物或其盐的产率可为至少约60% w/w。在本发明的一些实施方式中，包含式(IIIa)的化合物或其盐的产率可为至少约65%、70%、75%、80%或85% w/w。在其它实施方式中，包含式(IIIa)的化合物或其盐的产率可为至少约90%、95%、97%或99% w/w。
(f)步骤D-反应混合物 
所述方法还包括步骤D，其中使包含式(IIIa)的化合物或其盐与第二质子供体接触以形成包含式(III)的化合物。合适的质子供体包括但不限于HCl、HBr、HI、HClO3、HClO4、HBrO4、HIO3、HIO4、HNO3、H2SO4、MeSO3H、CF3SO3H和对甲苯磺酸。在一个实施方式中，质子供体可以是HCl。包含式(IIIa)的化合物或其盐与质子供体的摩尔比可在从约1:0.1至约1:10的范围内。在一些实施方式中，包含式(IIIa)的化合物或其盐与质子供体的摩尔比可在从约1:0.5至约1:5的范围内。在某些实施方式中，包含式(IIIa)的化合物或其盐与质子供体的摩尔比可为约1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2.0。在一个实施方式中，包含式(IIIa)的化合物或其盐与质子供体的摩尔比可为约1:1.2。
包含式(IIIa)的化合物或其盐与质子供体的接触典型地是在质子溶剂的存在下进行。上面的节(I)(a)(ii)中详细描述了合适的质子溶剂的例子及它们的量。
(g)步骤D-反应条件 
允许步骤D的反应在从约20℃至约100℃的范围内的温度下进行。在某些实施方式中，反应的温度可为约30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃或65℃。在一个实施方式中，步骤D的方法是在约40℃的温度下进行。在另一个实施方式中，步骤D的方法是在约90℃的温度下进行。典型地，反应是在环境压力下和环境气氛中进行。
一般而言，允许反应进行充分的时间段直到反应基本上完全。 例如，反应的持续时间可在从约1小时至约10小时的范围内。利用本领域技术人员所已知的任何方法(诸如HPLC或LC-MS)来确定反应的完全性。典型地，在反应混合物中剩余的包含式(IIIa)的化合物或其盐的量可为小于约3%、小于约1%、或者优选小于约0.5%。
当反应完成时，可分离出包含式(III)的化合物并且/或者转变成盐，如上面的节(I)(d)中的详细描述的。上面的节(I)(d)中也给出了包含式(III)的化合物的空间构型和产率。
III. 经由N-酰化内酯中间体制备包含式(III)的化合物的方法
本发明的再一个方面包括一种由包含式(I)的化合物制备包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中，该方法是经由N-酰基内酯中间体来进行。该方法包括步骤A，其中使包含式(I)的化合物与质子供体和包含R的酰基供体接触，以形成包含式(IIb)的化合物。该方法还包括步骤B，其中使包含式(IIb)的化合物与包含MeZ的化合物接触，以形成包含式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐。该方法的最后步骤(步骤C)包括使包含式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐与脱酰基剂接触，以形成包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。为了说明的目的，反应流程图3描绘了根据本发明的此方面的包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的制备：
反应流程图3：
Figure 642976DEST_PATH_IMAGE009
其中：
Me是甲基； 
R是选自氢、烃基和取代的烃基；并且
Z是硫或硒。
(a)步骤A
所述方法的步骤A包括使包含式(I)的化合物与包含R的酰基供体及质子供体接触以形成包含式(IIb)的化合物。在上面的节(I)(a)(i)中给出了适用于此方法的步骤A的质子供体以及该质子供体的合适的量。
(i)酰基供体
多种包含R的酰基供体可使用于所述方法的步骤A。本文中使用的“酰基供体”是指能够将酰基捐赠给另一种化合物的化合物。一般而言，酰基供体的R可以是氢、烷基、烯烃、芳基、取代的烷基、取代的烯烃、或取代的芳基。在一些实施方式中，R可以是甲基、乙基或苯基。
在一些实施方式中，酰基供体可以是酰卤。合适的酰卤的非限制性例子包括乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、丁酰氯、丁酰溴、甲酰氯、甲酰氟等。在其它实施方式中，酰基供体可以是酸酐。合适的酸酐包括但不限于乙酸酐、丙酸酐等。 
与包含式(I)的化合物接触的酰基供体的量可以并且将变化。一般而言，包含式(I)的化合物与酰基供体的摩尔比可在从约1:0.1至约1:20的范围内。在一些实施方式中，包含式(I)的化合物与酰基供体的摩尔比可在从约1:0.5至约1:10的范围内。在某些实施方式中，包含式(I)的化合物与酰基供体的摩尔比可为约1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.8、1:2、1:3、1:5、1:5、1:6或1:7。在一个实施方式中，包含式(I)的化合物与酰基供体的摩尔比可为约1:1.2。在另一个实施方式中，包含式(I)的化合物与酰基供体的摩尔比可为约1:1.5。
(ii)任选的催化剂
包含式(I)的化合物与酰基供体之间的接触可在催化剂的存在下进行。催化剂可以并且将根据反应物而变化。
在其中酰基供体是卤代烷或酸酐的实施方式中，合适的催化剂包括但不限于碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属烷基基醇盐(alkoxide)或芳基醇盐(aryloxide)、碱金属或碱土金属酰胺、仲胺、叔胺和受阻胺。合适的碱金属或碱土金属氢氧化物的非限制性例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。合适的碱金属烷基醇盐或芳基醇盐的例子包括但不限于乙醇钠；乙醇钾、乙醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。合适的碱金属或碱土金属氨化物的非限制性例子包括氨基钠、氨基钾、氨基钙等。合适的仲胺包括但不限于二甲胺、二乙胺、二异丙胺等。合适的叔胺的非限制性例子是例如三甲胺、三乙胺等。合适的受阻胺包括但不限于哌啶、吡咯烷等。在一个实施方式中，催化剂可以是受阻胺，诸如二甲氨基吡啶。
反应混合物中所包含的任选的催化剂的量可以并且将变化。一般而言，包含式(I)的化合物与催化剂的摩尔比可在从约1:0.001至约1:1的范围内。在一些实施方式中，包含式(I)的化合物与催化剂的摩尔比可在从约1:0.005至约1:0.5的范围内。
(iii)溶剂和反应条件 
反应混合物也可包含溶剂。节(II)(a)(ii)中详细描述了适合用于此反应的溶剂以及合适的量。上面的节(II)(b)中详细描述了合适的反应条件。类似于反应流程图2的步骤A，可在与酰基供体接触之前使包含式(I)的化合物与质子供体接触，在与质子供体接触之前使氨基式(I)的化合物与酰基供体接触，或者使包含式(I)的化合物同时与质子供体和酰基供体接触。
(b)步骤B 
在所述方法的步骤B中，使包含式(IIb)的化合物与包含MeZ的化合物接触，以形成包含式(IIIb)化合物或其盐。在上面的节(II)(d)和(II)(e)中给出了合适的包含MeZ的化合物、溶剂、反应物的比率和反应条件。
(c)步骤C
该方法还包括步骤C，其中使包含式(IIIb)的化合物或其盐与脱酰基剂接触以形成式(III)化合物或其盐。在一些实施方式中，脱酰基剂可以是质子供体。上面的节(II)(f)中详细描述了在该方法的步骤C过程中合适的质子供体、溶剂、以及各反应物的比率。在上面的节(II)(g)中给出了方法的步骤C的合适的反应条件。
在其它实施方式中，脱酰基剂可以是酰基转移酶。可利用本领域技术人员众所周知的方法进行利用酰基转移酶对包含式(IIIb)的化合物或其盐的处理。
IV. 由包含式(I)的化合物制备包含式(IIa)的化合物的方法。
本公开的另一个方面涉及一种用于制备包含式(IIa)的化合物的方法。该方法包括使包含式(I)的化合物与质子供体接触以形成包含式(II)的化合物。该方法的第二步包括使包含式(II)的化合物与RC(O)R'接触以形成包含式(IIa)的化合物。反应流程图4中示出了本公开的此方面：
反应流程图4：
Figure 125910DEST_PATH_IMAGE010
其中：
R是烃基或取代的烃基；
R'是氢、烃基、或取代的烃基；并且
X是阴离子。
 
该方法的步骤A包括使包含式(II)的化合物与质子供体接触以形成内酯，即包含式(II)的化合物。步骤A开始于反应混合物的形成，如上面的节(I)(a)中所述。反应是在上面的节(I1)(b)中所述的条件下进行。该方法的步骤B包括使内酯化合物与rRC(O)R'接触以形成内酯亚胺化合物，即包含式(IIa)的化合物。上面的节(II)(b)和(II)(c)中分别给出了反应混合物和反应条件的细节。
V. 由包含式(IIa)的化合物制备包含式(III)的化合物的方法。
又一方面提供一种方法，其中使包含式(IIa)的化合物与包含MeZ的化合物接触以形成包含式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐。该方法还包括使包含式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐与质子供体接触以形成包含式(III)的化合物或其盐。反应流程图5中对本发明的此方面进行了描述：
反应流程图5：
Figure 657866DEST_PATH_IMAGE011
    其中：
Me是甲基；
R是烃基或取代的烃基； 
R'是氢、烃基、或取代的烃基；并且
Z是硫或硒。
该方法的步骤A开始于反应混合物的形成，如上面的节(II)(d)中所述。在一些实施方式中，R可以是烷基、烯烃、芳基、取代的烷基、取代的烯烃、或取代的芳基，并且R'可以是氢、烷基、烯烃、芳基、取代的烷基、取代的烯烃、或取代的芳基。包含式(IIa)的化合物与包含MeZ的化合物之间的反应是在上面的节(II)(e)中所描述的条件下进行。该方法的步骤B包括与质子供体接触，如上面的节(II)(f)和(II)(g)中的详述。
VI.由包含式(II)的化合物制备包含式(III)的化合物的方法。
另一方面提供一种方法，其中使包含式(II)的化合物或其药学上可接受的盐与包含MeZ的化合物接触以形成包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，如反应流程图7中所描绘：
反应流程图 7：
Figure 833633DEST_PATH_IMAGE012
其中：
Me是甲基；并且
Z是硫或硒。 
该方法包括与包含MeZ的化合物接触，如上面的节(I)(c)和(I)(d)中所述。
VII. 由内酰胺中间体制备包含式(III)的化合物的方法
在另一个实施方式中，制备包含式(III)的化合物的方法可经由内酯和内酰胺中间体来进行，如反应流程图8中所示。该方法包括步骤A，其中将包含式(I)的化合物转变成包含式(II)的化合物，如上所述(例如，见节(I)(a)和(I)(b))。该方法还包括步骤B，其中使包含式(II)的化合物与质子受体接触以形成式(IVa)的化合物(内酰胺)。
反应流程图8：
Figure 821180DEST_PATH_IMAGE013
然后，使包含式(IVa)的化合物与包含L的化合物接触以得到包含式(IVb)的化合物。 然后，可使包含式(IVb)的化合物与包含Z的化合物(即，MeZ)接触以形成包含式(IVc)的化合物。最后，可使包含式(IVc)的化合物经历水解条件，以得到包含式(III)的化合物或其可接受的盐。将从包含式(IVa)的化合物到包含式(IV)的化合物的总反应示于反应流程图9。
反应流程图9：
Figure 107805DEST_PATH_IMAGE014
其中：
L是离去基团；并且
Z是硫或硒。
(a)步骤A-从高丝氨酸到高丝氨酸内酯
节(I)(a)和(I)(b)中对将包含式(I)的化合物转变成包含式(II)的化合物进行了描述。
(b)步骤B-反应混合物 
所述方法的步骤B包括使包含式(II)的化合物与质子受体接触以形成包含式(IVa)的化合物。用于反应的合适的质子受体包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸三乙胺、乙酸二异丙基乙胺、二甲氨基吡啶、及它们食物组合。在一个优选实施方式中，质子受体是乙酸钠。 
可与包含式(IVa)的化合物接触的质子受体的量可以并且将变化。一般而言，包含式(IVa)的化合物与质子受体的摩尔比可在从约1:0.1至约1:10的范围内。在一些实施方式中，包含式(IVa)的化合物与质子受体的摩尔比可在从约1:0.5至约1:5的范围内。在某些实施方式中，包含式(IVa)的化合物与质子受体的摩尔比可为约1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.8、1:2、1:3、1:5、1:5、1:6或1:7。在一个实施方式中，包含式(IVa)的化合物与质子受体的摩尔比可为约1:1.1。
步骤B的反应还可包括促进反应的离去基团。该离去基团可与包含式(II)的化合物中的醇基发生反应从而促进内酰胺的形成。通过非限制性例子，离去基团可选自乙酰基、硫酸酯(盐)、溴基、氯基或碘基。在一个示例性的实施方式中，离去基团可以是乙酸盐。
步骤B的反应通常是在溶剂中发生。用于步骤B的反应的可接受的溶剂的非限制性例子是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、水、二甲基亚砜，二甲基甲酰胺、及它们的组合。在一个示例性的实施方式中，溶剂是异丙醇。
反应混合物中所包含的溶剂的量也可以变化。典型地，溶剂与包含式(IVa)的化合物的摩尔比可在从约1:1至约50:1的范围内。在一些实施方式中，溶剂与包含式(IVa)的化合物的摩尔比可在从约5:1至约25:1的范围内。在某些实施方式中，溶剂与包含式(IVa)的化合物的摩尔比可为约6:1、8:1、10:1、12:1、14:1、16:1、18:1、20:1或25:1。在一个示例性的实施方式中，溶剂与包含式(IVa)的化合物的摩尔比可为约23:1。
(c)步骤B-反应条件 
允许步骤B的反应在从约20℃至约80℃的范围内的温度下进行。在某些实施方式中，反应温度可为约20℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃或65℃。在一个实施方式中，步骤B的方法是在约50℃的温度下进行。在另一个实施方式中，步骤B的方法是在约20℃的温度下进行。典型地，该反应是在环境压力下和环境气氛中进行。
一般而言，允许反应进行充分的时间段直到反应基本上完全。例如，反应的持续时间可在从约10分钟至约3小时的范围内。可通过本领域技术人员所已知的任何方法(诸如HPLC或LC-MS)来确定反应的完全性。在一个示例性的实施方式中，反应可进行约1小时。
当反应完成时，可通过本领域中所知的任何方法来分离包含式(IVa)的化合物。在另一个实施方式中，当反应完成时，可在不分离的情况下使包含式(IVa)的化合物进一步反应。
(d)步骤 C-反应混合物 
反应的步骤C涉及使包含式(IVa)的化合物与包含L的化合物接触以形成包含式(IVb)的化合物。
包含L的化合物可以是任何包含L的化合物。包含L的基团通常用作后面反应中的离去基团，在后面反应中，L可被亲核体(诸如含硫基团或含硒基团)取代。因此，包含L的基团可以是在与S或Se的反应中适合于充当离去基团的任何基团。通过非限制性例子，L可以是选自包括乙酸酯（盐）、硫酸酯类、溴、氯或碘的化合物。在一个实施方式中，L是硫酸盐或硫酸酯。在另一实施方式中，L是乙酸酯（盐）。在优选的实施方式中，L可以是O-乙酸酯（盐）、O-甲苯磺酸酯（盐）、O-甲磺酸酯（盐）或卤素。
步骤C还可包括质子受体的加成。用于反应的合适的质子受体包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸三乙胺、乙酸二异丙基乙胺、乙酸酯（盐）、二甲氨基吡啶、及它们的组合。在一个优选的实施方式中，质子受体是乙酸钠。
与包含式(IVb)的化合物接触的质子受体的量可以并且将变化。一般而言，包含式(IVb)的化合物与质子受体的摩尔比可在从约1:0.1至约1:10的范围内。在一些实施方式中，包含式(IVb)的化合物与质子受体的摩尔比可在从约1:0.5至约1:5的范围内。在某些实施方式中，包含式(IVb)的化合物与质子受体的摩尔比可为约 1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1.2.8、1:3、1:5、1:5、1:6或1:7。在一个实施方式中，包含式(lb)的化合物与质子受体的摩尔比可为大约 1:2。
(e)步骤C-反应条件
允许步骤C的反应在从约20℃至约80℃的范围内的温度下进行。在某些实施方式中，反应的温度可为约30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃。在一个实施方式中，步骤C的方法是在约60℃的温度下进行。典型地，该反应是在环境压力和环境气氛中进行。
一般而言，允许该反应进行充分的时间段直到反应基本上完全。例如，反应的持续时间可在从约10分钟至约3小时的范围内。可通过本领域技术人员所已知的任何方法(诸如HPLC或LC-MS)来确定反应的完全性。在一个示例性的实施方式中，该反应可进行约1小时。
(f)步骤D-反应混合物
所述方法还包括步骤D，其中使包含式(IVb)的化合物与包含MeZ的化合物接触以形成包含式(IVc)的化合物或其盐。MeZ的合适的来源的非限制性例子包括碱金属甲硫醇盐、甲基硫醇、碱金属甲基硒酸盐、和甲基硒醇。
在一些实施方式中，可通过使包含式(IVb)的化合物与碱金属甲硫醇盐接触来制备包含式(IVc)的化合物(其中Z是硫)的盐。碱金属甲硫醇盐可从商业途径购得或者如上面的节(I)(c)(i)中详述的来制备。在其它实施方式中，包含式(IVc)的化合物(其中Z是硒)的盐可通过使包含式(IVb)的化合物与碱金属甲基硒酸盐接触来制备。可通过上面的节(I)(c)(iii)中所描述的任何方法来制备碱金属甲基硒酸盐。
典型地，包含式(IVb)的化合物与碱金属甲硫醇盐或碱金属甲基硒酸盐的摩尔比可在从约1:1至约1:3的范围内。在一些实施方式中，包含式(IVb)的化合物与碱金属甲硫醇盐或甲基硒酸盐的摩尔比可在约1:1.9至约1:2.2的范围内。在其它实施方式中，包含式(IVb)的化合物与碱金属甲硫醇盐或甲基硒酸盐的摩尔比可为约1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1. 1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9或1:3.0。在一个实施方式中，包含式(IVb)的化合物与碱金属甲硫醇盐或甲基硒酸盐的摩尔比可为约1:2。
在其它实施方式中，可通过使包含式(IVb)的化合物与甲基硫醇接触来制备包含式(IVc)的化合物(其中Z是硫)。上面的节(I)(c)(ii)中详细描述了合适的反应混合物及反应条件。在其它实施方式中，可通过使包含式(IVb)的化合物与甲基硒醇接触来制备包含式(IIIa)的化合物(其中Z是硒)。上面的节(I)(c)(iv)中详细描述了合适的反应混合物和反应条件。
包含式(IVb)的化合物与包含MeZ的化合物之间的接触通常是在溶剂的存在下进行。在其中包含MeZ的化合物是碱金属甲硫醇盐或碱金属甲基硒酸盐的实施方式中，溶剂典型地是非质子溶剂、质子溶剂、或它们的组合。在其中包含MeZ的化合物是甲基硫醇或甲基硒醇的实施方式中，溶剂可以是非质子溶剂、质子溶剂、有机溶剂、或它们的组合。上面的节(I)(c)(i)中详细描述了合适的溶剂的例子。一般而言，溶剂与包含式(IVb)的化合物的摩尔比可在从约1:1至约1:75的范围内。在一些实施方式中，溶剂与包含式(IVb)的化合物的摩尔比可为约5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、50:1或60:1。在一个实施方式中，溶剂与包含式(IVb)的化合物的摩尔比可为约10:1。在另一实施方式中，溶剂与包含式(IVb)的化合物的摩尔比可为约25:1。在另一个实施方式中，溶剂与包含式(IVb)的化合物的摩尔比可为约50:1。
(g)步骤D-反应条件 
允许步骤D的过程在从约20℃至约150℃的范围内的温度下进行。在某些实施方式中，反应的温度可为约30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。在一个实施方式中，步骤D的过程是在80℃的温度下进行。在另一个实施方式中，步骤D的过程是在120℃的温度下进行。该反应可在环境压力下和惰性气氛(例如，氮气或氩气)中进行。
一般而言，允许该反应进行充分的时间段直到反应基本上完全。典型地，允许该反应进行从约5分钟至约4小时的时间段。反应的持续时间可作为温度的函数而变化。例如，可允许于50℃下进行的反应进行约5小时；而允许于80℃下进行的反应进行约2小时。可通过本领域技术人员所已知的任何方法(诸如IR、HPLC或LC-MS)来确定反应的完全性。
当反应的步骤D完成时，可将反应混合物冷却并且可通过本领域技术人员所熟悉的任何方法将包含式(IVc)化合物或其盐加以分离或浓缩。合适的方法包括蒸馏、浓缩、沉淀、过滤、相提取、结晶等。在另一个实施方式中，可在不分离的情况下使包含式(IVc)的化合物进一步反应。
(h)步骤E-反应混合物 
方法的步骤E涉及使包含式(IVc)的化合物接触水解条件而释放出包含式(IV)的化合物。
步骤E可包括用酸或碱进行水解。合适的酸的非限制性例子包括盐酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等。合适的碱的非限制性例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、水、及它们的组合。
与包含式(IVc)的化合物接触的酸或碱的量可以并且将变化。一般而言，包含式(IVc)的化合物与酸或碱的摩尔比可在从约1:0.1至约1:10的范围内。在一些实施方式中，包含式(IVc)的化合物与酸或碱的摩尔比可在从约1:0.5至约1:5的范围内。在某些实施方式中，包含式(IVc)的化合物与酸或碱的摩尔比可为约1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.8、1:2、1:3、1:5、1:5、1:6或1:7。在一个实施方式中，包含式(IVc)的化合物与酸或碱的摩尔比可为约1:1.1。
(i)步骤E-反应条件 
允许步骤E的过程在从约35℃至约100℃的范围内的温度下进行。在某些实施方式中，反应的温度可为约40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃。在一个实施方式中，步骤E的过程是在40℃的温度下进行。在另一个实施方式中，步骤E的过程是在70℃的温度下进行。该反应可在环境压力下进行。
一般而言，允许反应进行充分的时间段直到反应基本上完全。典型地，允许反应进行从约1小时至约36小时的时间段。反应的持续时间可作为温度的函数而变化。
当反应的步骤E完成时，可将反应混合物冷却并且可通过本领域技术人员所熟悉的任何方法将包含式(IV)的化合物或其盐加以分离或浓缩。合适的方法包括蒸馏、浓缩、沉淀、过滤、相提取、结晶等。
包含式(IV)的化合物或其盐的产率可以并且将变化。典型地，包含式(IV)的化合物或其盐的产率可为至少约60% w/w。在一些本发明的实施方式中，包含式(IV)的化合物或其盐的产率可为至少约65%、70%、75%、80%或85% w/w。在其它实施方式中，包含式(IV)的化合物或其盐的产率可为至少约90%、95%、97%或99% w/w。
定义
为便于本发明的理解，下面定义若干术语。
本文中单独地或者作为另一个基团的一部分的使用的术语“酰基”，表示通过从有机羧酸的基团COOH中除去羟基所形成的基团，例如 RC(O)；其中R是R1、R1O-、R1R2N-或R1S-，R1是烃基、杂原子取代的烃基或杂环基，并且R2是氢、烃基或取代的烃基。
本文中使用的术语“烷基”描述了优选地是在主链中含有1至8个碳原子并且至多20个碳原子的低级烷基的基团。这些烷基可以是直链的或支链的或者环状的并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。
本文中使用的术语“烯基”描述了具有至少1个碳-碳双键并且优选地在主链中含有2至8个碳原子并且至多20个碳原子的基团。它们可以是直链的或支链的或者环状的并且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。
本文中单独或者作为另一个基团的一部分使用的术语“芳基”，表示任选地被取代的碳环芳基，优选在环部分中含有6至12个碳的单环基或双环基，诸如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更优选的芳基。
本文中单独或者作为另一个基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤代”，是指氯、溴、氟和碘。
本文中使用的术语“烃”和“烃基”描述了仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些基团包括烷基、烯基、炔基和芳基基团。这些基团也包括被其它脂肪族或环状烃基(诸如烷芳基、烯基芳基(alkenaryl)和炔基芳基(alkynaryl))所取代的烷基、烯基、炔基和芳基。除非另有说明，这些基团优选地含有1至20个碳原子。
本文中所述的“取代的烃基”、“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的芳基”和“取代的杂芳基”的基团分别是被至少一个除碳以外的原子所取代的烃基、烷基、烯基、芳基和杂芳基，包括其中碳链原子被杂原子(诸如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子)取代的基团。这些取代基包括：卤素、杂环基、烷氧基、链烯氧基、芳氧基、羟基、受保护的羟基、酮基、酰基，酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、硫醇基、缩酮类、缩醛类、酯类和醚类。 
当引入本发明的元件或者其优选的实施方式时，冠词“一”、“一个”、“该”和“所述”意图表示存在一个或多个元件。术语“包括”、“包含”和“具有”意图是包括性的并且表示可存在除所列元件以外的其它元件。
在不脱离本发明的范围的情况下，可以对上述化合物和方法中作出各种改变，意图在上面的描述及下面所给出的实施例中所包含的所有事项应被看作是说明性的而不是限制性的。
实施例
下面的各实施例详细描述了本发明的各种实施方式。
实施例1：在水中合成高丝氨酸内酯盐酸盐
将L-高丝氨酸(250.1 g，2.099 mol)添加到装备有顶置式搅拌器、冷凝器和热电偶的1000 ml带夹套的反应器中。将盐酸(738.2 ml，6 M)添加到干燥的高丝氨酸中。通过将带夹套的反应器中的外部加热油设定为115℃，将溶液加热至回流。在回流下将溶液混合4小时。然后使混合物冷却到50℃。通过蒸馏除去大部分的酸性水，以提供白色/黄色固体。通过高真空对此固体干燥一夜。将乙醇(90%，400 ml)添加到固体中并充分混合。将溶液过滤，分离出白色固体并在真空下干燥(280.89 g，得率为93.5%)。通过1H NMR和元素分析确认高丝氨酸内酯盐酸盐。分析计算C4H8CINO2：C，34.92，H，5.86，N，10.18，Cl，25.77。测试值：C，33.4，H，5.9，N，9.82，Cl，24.72：纯度为96.2%。
实施例2：在异丙醇中合成高丝氨酸内酯盐酸盐
将异丙醇(50 ml)投入到反应器中。用3分钟的时间将乙酰氯(6 ml；84 mmol)添加到异丙醇中。使溶液温度从22℃升高至56℃。将混合物搅拌30分钟。将高丝氨酸(5 g，42 mmol)添加到该溶液中。温度从26℃升高至28℃。将反应加热到50℃并搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并保持1小时。将混合物过滤并用冷的异丙醇洗涤固体。获得白色固体(5.51 g，95%得率)并通过NMR确定结构。
实施例3：在乙醇中合成高丝氨酸内酯盐酸盐
将乙醇(用5% IPA变性，1200 ml)添加到2 L带夹套的反应器中。然后将夹套温度设定为-5℃。从装备有压力为10 psi的气体调节器的称皮重的演示箱(lecture tank)中添加氯化氢(无水，60 g，1.64 mol，1.3 摩尔当量)。溶液温度升高至12.6℃。将溶液冷却至-2℃。将L-高丝氨酸(150 g，1.259 mol)作为固体添加到溶液中。在添加高丝氨酸后，使酸性溶液的温度升高至5℃。在保持于5℃的温度1小时后，溶液是均匀的。然后将溶液温度加热到50℃。在保持于50℃的温度45分钟后，开始沉淀出白色固体。将该溶液于50℃下搅拌1小时。将该非均匀的溶液转移入2个1 L烧杯中，将各烧杯在冰浴中冷却。将溶液过滤并用冷的变性的乙醇洗涤。将分离出的固体在真空炉中于50℃下干燥2天以得到71.23 g(分析含量为100%)的高丝氨酸内酯盐酸盐。分析计算C4H8NO2Cl：C，34.92；H，5.9；N，10.18；Cl，25.7。测试值：C，34.91；H，6.12；N，9.98；Cl，25.61；KF，<0.10%。将滤液于室温下保存。2天后，滤液中含有白色的针状晶体。通过真空过滤分离出固体，得到额外的31.29 g(分析含量为99%)。分析计算C4H8NO2Cl：C，34.92；H，5.9；N，10.18；Cl，25.7。测试值：C，34.85；H，6.00；N，9.94；Cl，25.32；KF，<0.10%。将滤液蒸发至干。剩余的残留物是黄色浆体。将残留物添加到无水乙醇(800 ml)中。将非均匀的溶液加热至回流，保持30分钟。将非均匀溶液冷却至4℃。使用真空过滤分离出固体：得到额外的50.30 g(分析含量>98%)。分析计算C4H8NO2Cl：C，34.92；H，5.9；N，10.18；Cl，25.7。测试值：C，34.78；H，5.75；N，9.83；Cl，25.84；KF，0.17%。总的分离产率：88.2%。
实施例4：高丝氨酸内酯硫酸氢盐的合成
组装包括100 ml圆底烧瓶、Dean-Stark阱和回流冷凝器的共沸蒸馏装置。向反应烧瓶中加入高丝氨酸(6.62 g，55.59 mmol)。将甲苯(37 ml)添加到反应罐(pot)中和Dean-Stark阱中。将反应混合物加热至85℃，在该点添加浓硫酸(18 M，3.1 mL，1.0当量)。升高温度直到达到稳定的回流(～105℃)。在反应完成(4小时)后(通过在Dean-Stark阱中产生当量的水来指示)，让反应混合物冷却，导致油固化成固体。将反应混合物重新加热至105℃，用刮勺使该物质分散，接着在60分钟内慢速冷却至40℃。该物质仍然是自由流动的。对固体进行真空过滤，于高真空下放置一夜。分离出浅棕色的固体(10.11 g，91.4%产率)。分析计算C4H9NO6S：C，24.12，H，4.55，N，7.03，S，16.10，SO4，48.00。测试值：C，23.45，H，4.22，N，6.72，S，15.99，SO4，46.77。KF(%H2O)1.27%。纯度：96.4%。
实施例5：高丝氨酸内酯转变成甲硫氨酸 
向装备有顶置式搅拌器、红外探头、温度探头、氮气进口和500 mL压力滴液漏斗的1升带夹套的反应器系统中加入DMSO(200 mL，过筛无水)和高丝氨酸内酯盐酸盐(22.0 g，纯度为97.4%，15.6 mmol)。单独地，称量甲基硫醇钠(24.019 g，34.3 mmol)并将其添加到250 mL容量瓶中，用DMSO稀释到刻度，得到1.37 M的溶液。于22℃下用2-3分钟时间将硫醇盐溶液添加到反应器内的内酯溶液中。用另外的150 mL的DMSO洗涤滴液漏斗，将剩余的硫醇盐冲洗入反应器中。然后，用30分钟将反应混合物加热至100℃。然后，用1小时将反应器冷却至45℃。将浓HCl(12 M，16 mL)添加到反应混合物中，导致白色沉淀物。在20℃下搅拌一夜后，通过过滤分离出沉淀物并用50 mL丙酮洗涤。将分离出的固体在真空炉中于50℃下干燥一夜。分离出白色粉末(30.47 g，分析含量为57%，得率为75%)。滤液中含有4.05 g甲硫氨酸(额外的，得率为17.5%)。
实施例6：高丝氨酸内酯转变成甲硫氨酸 
在装备有顶置式搅拌器、回流冷凝器、红外探头、N2进口、温度探头和加料进口的玻璃反应器中进行反应。在正的氮气流中将二甲基亚砜(25 mL)添加到反应器中，然后加热至80、100或120℃。获得红外光谱，设定为参考，从后面的光谱中减去。将作为固体的内酯盐酸盐(2.03 g，纯度为98.5%，14.5 mmol)添加到热的DMSO中，快速溶解。接着，用5分钟将1当量的甲基硫醇钠(11.5 mL，1.26 M DMSO溶液，14.5 mmol)加入到反应混合物中，导致白色沉淀物的形成。大约10分钟后，用15、30或60分钟时间将另外的1.2当量甲基硫醇钠(13.9 mL，1.26 M DMSO溶液，17.5 mmoL)加入到反应器中。通过IR监测反应。在加料完成后约20分钟，将反应混合物冷却到室温，用水稀释到100 mL。将结果示于以下的表1。
 
实施例7：高丝氨酸内酯转变成硒代甲硫氨酸 
在氩气覆盖下将元素硒(1.263 g，16.0 mmol)悬浮于干燥的100 mL三颈圆底烧瓶内的无水四氢呋喃(THF，20 mL)中。在冰浴中冷却溶液后，在约2至3分钟内通过注射器添加甲基锂(10 mL，1.6 M 醚溶液，16.0 mmol)。除去冰浴，在40分钟内让溶液升温至室温。然后，在减压下除去溶剂，剩下淡黄色的残留物。在附接到反应烧瓶的一个侧颈的滴液漏斗中，将内酯盐酸盐(1.016 g，7.27 mmol，纯度为98.5%)溶解于DMSO(15 mL)中。将烧瓶置于冰浴中，将DMSO(5 mL)添加到硒醇酸盐(selenolate)残留物中。用1至2分钟将内酯溶液添加到硒醇酸盐溶液中。然后用DMSO(5 mL)冲洗滴液漏斗并将洗液添加到反应混合物中。在除去冰浴后，让溶液升温至室温，然后加热至80℃。在加热1小时后，使溶液冷却到室温并用水稀释至100 mL。通过HPLC对溶液进行分析，结果显示溶液中含有1.07 g硒代甲硫氨酸(得率为76%)和0.067 g高丝氨酸(得率为7.75%)。
实施例8：亚胺保护的内酯的形成
向装备有搅拌棒和氮气层的反应管中加入0.5 g(3.4 mmol，1 eq)内酯盐酸盐、1.5 g(12.5 mmol，3.7 eq)MgSO4和5 mL二氯甲烷。在氮气覆盖下将该管置于反应器中，通过注射器加入1.0 mL(6.8 mmol，2当量)三乙胺。固体变得更加厚。将该浆体于室温下搅拌5分钟，然后通过注射器添加0.5 mL(6.8 mmol，2 eq)丙酮。在打开回流冷却的情况下将浆体于20-23℃下搅拌一夜。次日，TLC(10% 水/ACN)表明起始的内酯被耗尽。将浆体过滤以除去MgSO4，进行汽提以使物料成为湿的粒状固体，将固体萃取入MTBE中以除去TEA.HCl。将MTBE滤液汽提到无色流动的液体(120 mg；得率为25%)。直接注入质谱和傅里叶变换红外光谱与期望的亚胺一致。
实施例9：亚胺保护的内酯的形成
于室温下将苯甲醛(15.2433 g，0.144 mmol)添加到高丝氨酸内酯盐酸盐(19.72 g，0.143 mmol)的二氯甲烷(CH2Cl2)(100 mL)悬浮液中。然后，将三乙胺(20.070 g，.287 mmol)添加到该悬浮液中。反应混合物变得非常厚，但数分钟后略微变稀薄。最后，将硫酸镁添加到烧瓶中，让溶液在室温下搅拌一夜。20小时后，将该溶液置于旋转蒸发器上进行浓缩，得到粘性的白色固体(115.3 g)。将该固体再悬浮于醚(250 mL)中并过滤。用100 mL醚进一步洗涤白色滤饼。用75 mL饱和氯化钠溶液洗涤滤液，然后用醚(2×50 ml)萃取水层。在旋转蒸发器上对合并的有机萃取物加以浓缩，剩下黄色的油(27.8 g)。在氩气中静置一夜后，油中形成针状晶体。将倾倒出油，与晶体分离，将晶体保存于单独的烧瓶中。将醚(10 ml)添加到晶体中，将该溶液加热至回流直到晶体溶解。在冷却到室温并非扰动地静置一夜后，无沉淀物形成。在旋转蒸发器中除去醚，然后将己烷(50 ml)添加到所得的油中。在尝试用己烷滴定后，无沉淀物形成。将溶液加热至回流，缓慢添加醚以使油溶解。在添加150 ml醚后，油仍然未溶解。将该溶液冷却至室温，除去溶剂。然后，将油溶解于醚，添加己烷而使产物沉淀，但形成油。汽提除去溶剂。然后，将油溶解于二氯甲烷中并添加己烷，但再次仅形成油。汽提除去溶剂，剩下黄色的油。此产物连同从最初的晶体中倾析出的油含有期望的亚胺中，如NMR分析所示。
实施例10：亚胺保护的内酯转变成甲硫氨酸
将NaSMe(2.2当量)称重并添加入安装有搅拌棒和氮气层的反应管中，置于氮气吹扫中1小时以除去氧气。在一个单独的玻璃小瓶称重1.0 当量苯基内酯亚胺，添加DMSO(经过分子筛后保存)。在亚胺完全溶解后，于25℃下通过注射器将DMSO溶液一次全部加到含有NaSMe的反应管中。所有固体溶解，反应混合物的颜色变成亮橙色。将混合物加热至80℃并维持1小时，此时反应混合物的颜色为暗红色。将反应混合物冷却至<20℃并添加少量水。将滤液稀释至50.0 ml，通过衍生化分析进行甲硫氨酸分析。分析结果表明得率为59.4%。
将苯基亚胺内酯(0.877 g，4.64 mmol)与甲硫醇钠(0.390 g，5.56 mmol)在DMSO(22 ml)中合并。取出一等份的样品进行LCMS分析。来自LCMS的结果显示甲硫氨酸的化学产率为32%，在色谱图中看见数个未鉴定的峰。然后通过蒸馏将DMSO从主体反应混合物中除去，留下暗红色的残留物(1.777 g)。将此物质再溶解于水(50 mL)中，用3 M HCl将pH值调节到约4。在此步骤期间，橙色的胶粘状物从溶液中沉淀出并且不重新溶解，甚至在轻微加热的情况下也不重新溶解。倾析出水层并浓缩，以得到浅黄色的残留物(1.066 g)。在高真空下放置后，收集到0.377 g的产物。NMR数据显示该残留物中大部分是甲硫氨酸。
实施例11：N-酰基高丝氨酸内酯的形成
，向1当量的高丝氨酸中添加在3当量的溶剂(乙酸酐)中的2当量的乙酸酐和0.05当量的N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。将混合物加热至60℃达约2小时。通过蒸馏除去过量的乙酸酐。将MIBK添加到该混合物中，将该混合物冷却以使N-乙酰基高丝氨酸内酯沉淀。通过过滤分离出该固体并用冷MIBK洗涤。
在装备有顶置式搅拌器、回流冷凝器、红外探头、N2进口、温度探头和加料进口的100 mL玻璃反应器中进行反应。在正氮气流中将二甲基亚砜(DMSO)(25 mL)添加到反应器中，然后加热至80、100或120℃。获得IR光谱，设定为参考，并从随后的光谱中减去。将作为固体的内酯盐酸盐(2.03 g，纯度98.5%，14.5 mmol)添加到热的DMSO中，快速溶解。接着，用5分钟将1当量的甲硫醇钠(11.5 mL，1.26 M溶解于DMSO中的溶液，14.5 mmol)加入到反应混合物中，导致白色沉淀物的形成。大约10分钟后，用15、30或60分钟将另外的1.2当量的甲硫醇钠(13.9 mL，1.26 M溶解于DMSO的溶液，17.5 mmoL)加入到反应器中。通过IR监测反应，在添加第二当量的硫醇盐期间，游离碱内酯(1776 cm-1)减少同时甲硫氨酸钠(1592 cm-1)增加并最终趋于稳定。在加料完成后大约20分钟，将反应混合物冷却到室温并用水稀释到100 mL。然后用水将此混合物(1.8 mL)的一个等份稀释到10 mL，通过LC/MS对其进行分析。
实施例12：N-酰基高丝氨酸内酯的形成 
将高丝氨酸(1 g，8.39 mmol)、乙酸(20 mL)和水(0.5 mL)混合到一起，在微波中于150℃下加热1小时。使用旋转蒸发器除去溶剂。在甲基叔丁基醚(MTBE)中搅拌油状的橙色残留物直到油固化。将混合物过滤，用冷的MTBE洗涤固体。将固体在真空炉中于60℃下干燥。获得作为白色固体的产物(1.03 g，86.1%)。
实施例13：N-乙酰基高丝氨酸内酯转变成N-乙酰基甲硫氨酸
将N-乙酰基高丝氨酸内酯与10当量的DMF和1.2当量的NaSMe-DMF溶液(基本如实施例中所述的来制备)加以混合。用约5小时将反应混合物加热至约50℃。通过蒸馏除去DMF，添加水，用甲基异丁基酮(MIBK)洗涤所得水溶液以除去杂质。
用水和1.2当量的37% HCl处理N-乙酰基甲硫氨酸的钠盐的溶液。可将溶液加热至回流并维持约3小时。使该溶液冷却，用MIBK洗涤，然后用NaOH将经洗涤的溶液的pH值调节至约5.7。通过过滤将沉淀的甲硫氨酸加以分离。将母液浓缩以使NaCl沉淀，将该母液于95℃下进行过滤。当冷却液母液时，将沉淀的甲硫氨酸加以分离。
实施例14：高丝氨酸内酯转变成甲硫氨酸
按如下面反应流程图中所描绘的来制备甲硫氨酸钠盐：
Figure 515970DEST_PATH_IMAGE016
向安装有磁力搅拌棒、热电偶、氮气吹扫/氮气层和250 mL具有隔板的压力均衡滴液漏斗的500 mL三颈烧瓶中，加入5.0 g(分析含量为93.4%，0.034摩尔，1当量)高丝氨酸内酯盐酸盐。向其中添加5.6 g(0.080 mol，2.2当量)NaSMe。将反应器用氮气吹扫10分钟，然后切换至氮气层，经由插管利用氮气压力将135.0 g(125 mL，25 mL/g 底物)的DMSO加入到滴液漏斗中。将所有DMSO一次加入到固体中，获得轻微的放热(大约1.5℃)。将该浆体加热至80℃。在80℃维持2小时后，使反应器冷却至室温(最后的净重为145.4 g)并取样进行LCMS，LCMS显示在稀释的样品中有80-94 ppm的甲硫氨酸(理论上为74 ppm)和1 ppm的高丝氨酸。 
将具备冷凝器、温度计、真空连接和接收器的平直接收(straight takeover)蒸馏头安装到反应器并降低压力(最初，看见明显的脱气)以便在40-60 mTorr、蒸气温度20-26℃和加热罩温度至多117℃下蒸馏DMSO。残留物(11.1 g)为带固体的胶粘淡黄色油。馏出物重128.8 g；阱和冷凝器的内容物为3.6 g。与起始质量的净差异为：1.9 g(其中的一部分是可能在反应中产生的1.6 gMeSH)。
将蒸馏釜残留物溶解于36.8 g水中，得到作为蓝绿色溶液的～1 M的甲硫氨酸钠的溶液。使用5.9 mL(0.035 mole，1.03当量)的6M HCl将溶液中和至甲硫氨酸的等电点(初始pH值为12.6，最终pH值为5.85)，将所得固体过滤，用水在过滤器上洗涤固体。干燥的滤饼(样品#1)为2.7 g的发光灰白色固体，推断大部分是甲硫氨酸。将滤液(70.4 g)加热至沸腾(100-107℃)以除去过量的水(43.6 g)并浓缩滤液。对所得浆体进行热过滤，用100℃的饱和NaCl溶液在过滤器上洗涤浆体。干燥的滤饼(样品#2)（推断大部分是NaCl）为1.39 g。一旦进行过滤后，在冷却的溶液中沉淀出额外的固体。对这些固体进行过滤并干燥，得到0.72 g额外的固体(样品#3)。将来自此物质的滤液于0℃下冷却一夜，产生额外的0.18 g针状物(needle)(样品#4)。倾析出水溶液。最后，在高真空(20 mTorr)下对倾析液进行汽提，产生9.07 g(样品#5)灰白色固体，推断大部分是NaCl。对所有固体样品进行元素分析和1H和13C NMR。通过柱前衍生化接着HPLC-UV分析测定甲硫氨酸的重量%。表2中给出了结果。
表2.  样品分析和物质平衡
Figure 990814DEST_PATH_IMAGE017
实施例15：在不分离内酯的情况下使高丝氨酸转变成甲硫氨酸
将DMSO(21 mL)添加到装备有聚四氟乙烯搅拌棒、红外探头、冷凝器、热电偶和N2吹扫的100 mL三颈圆底烧瓶上。将高丝氨酸(3.010 g，25.26 mmol)加入到烧瓶中。该溶液为非均匀的，将H2SO4 (1.54 mL，18 M，1.1摩尔当量)添加到该溶液中。使溶液的温度升高至40℃，然后升高至100℃。将额外的DMSO(62 mL)添加到反应烧瓶中。将NaSMe(3.88 g，55.36 mmol，2.2 摩尔当量)加入到烧瓶中。溶液剧烈沸腾约30秒，同时释放出2摩尔当量的甲基硫醇。将溶液搅拌约13分钟。将NaSMe(1.94 g，28.11 mmol，1.1摩尔当量)加入到烧瓶中。将反应物于100℃下搅拌8分钟，然后冷却至室温(30分钟)。通过HPLC对溶液进行分析，得到甲硫氨酸（总得率为53%）和未反应的高丝氨酸（产率为22%）。
实施例16：使用带不同阳离子的硫醇盐使高丝氨酸转变成甲硫氨酸
在DMSO(5 mL)中，将高丝氨酸内酯盐酸盐(200 mg，1.45 mmol)与适当的甲硫醇盐(3.20 mmol)混合到一起并且于80℃或120℃下搅拌1小时。使用定量的HPLC法对各反应混合物进行分析。表3给出了结果。
Figure 81129DEST_PATH_IMAGE018
 
实施例17：高丝氨酸内酯转变成硒代甲硫氨酸 
于0℃下通过注射器将甲基锂添加到元素硒(0.650 g，8.23 mmol)的四氢呋喃(20 mL)悬浮液中。当硒被消耗时溶液的颜色从黄色变为橙色再变为红色再变为几乎无色，然后让溶液升温至室温。在真空下除去溶剂，剩下黄色的残留物，然后于室温下将该残留物溶解于DMF(10 mL)中。经滴液漏斗向此溶液中添加作为DMF的溶液的N-乙酰基高丝氨酸内酯(0.980 g，6.85 mmol)。反应混合物是暗橙色且略微浑浊。在室温下保存3小时后，TLC表明溶液中未留下起始物质。蒸馏除去DMF，剩下深橙色的油，然后将该油在醚中搅拌。在真空下除去醚后，将残留物溶解于30 mL的3 M HCl中，加热至回流并维持3小时。存在少量的暗红色不溶性物质，将该不溶性物质从反应混合物中滤除。然后，在旋转蒸发器中除去酸。将橙色的油再溶解于最小量的水(2 mL)中并用2 M NaOH中和，得到黄色沉淀物。然后，用冷水洗涤该沉淀物并在高真空下进行干燥。从滤液中蒸发掉溶剂，剩下橙色的残留物。分析计算C5H11NO2Se：C,30.62；H,5.65；N,7.14。测试值：C，30.36；H，5.55；N，6.98。1H NMR(500 MHz)(D2O)：3.87(t,1H)；2.66(t,2 H)；2.32-2.18(m,2H)；2.06(s,3H)。
实施例18：高丝氨酸转变成甲硫氨酸二酮哌嗪
高丝氨酸二酮哌嗪。用10分钟将乙酰氯(113 mL，1586 mmol)添加到异丙醇(1800 mL)中。使温度从27℃增加至50℃。将混合物搅拌30分钟。添加高丝氨酸(180 g，1511 mmol)并将混合物加热至80℃。将混合物搅拌90分钟。在添加乙酸(99 mL，1737 mmol)后添加二异丙基乙胺(290 mL，1662 mmol)。在添加二异丙基乙胺后，混合物是均匀的。将混合物于80℃下搅拌4小时。大约2小时后，开始沉淀出固体。将混合物冷却至25℃。将混合物过滤，用异丙醇洗涤该固体。将该固体在真空炉中于60℃下进行干燥。获得白色固体(104 g，得率为68%)。
二氯二酮哌嗪。将高丝氨酸二酮哌嗪(120 g，593 mmol)悬浮于乙腈(1800 mL)中。缓慢添加亚硫酰氯(88 mL，1216 mmol)，同时将温度维持于24℃至26℃之间。在10分钟时完成添加，但温升在添加完成后大约30分钟时减退。在添加完成后约15分钟，底物开始缓慢溶解，产物开始沉淀。将该混合物搅拌5小时。将该混合物过滤并用乙腈洗涤固体。将固体在真空炉中于60℃下干燥。获得白色固体(114 g，得率为80%)。
甲硫氨酸二酮哌嗪。将四甲基胍(214 ml，1706 mmol)溶解于甲醇(3200 mL)。将甲硫醇(80 g，1673 mmol)鼓泡入该溶液。添加二氯二酮哌嗪(160 g，669 mmol)并且将混合物加热至60℃并保持4小时。在30分钟内，底物缓慢溶解。1小时后开始沉淀出固体。将混合物冷却至25℃。将混合物过滤并且用甲醇洗涤该固体。获得一白色固体(111 g，63%)。
实施例19：甲硫氨酸二酮哌嗪转变成甲硫氨酸
将甲硫氨酸二酮哌嗪和6 M盐酸在DMSO中回流20小时。使用旋转蒸发对溶剂进行汽提，以高产率提供甲硫氨酸。
实施例20：由N-丁酰基高丝氨酸内酯制备N-丁酰基硒代甲硫氨酸
给25 ml三颈圆底烧瓶装备搅拌棒、滴液漏斗、回流冷凝器和隔片，并将该系统置于氩气下。在真空下使用热干燥玻璃器具。将元素硒(0.117 g，1.48 mmol)称重并加入烧瓶中，悬浮于THF或Me-THF(5 ml，无水)中。将溶液在冰浴中冷却后，在数分钟内通过注射器将MeLi(1.6 M醚溶液，1 mL，1.60 mmol)添加到悬浮液中。除去冰浴，让溶液升温至室温。在额外的10分钟后，在减压下除去溶剂，剩下灰白色的残留物，然后将该残留物溶解于6 mL的期望的溶剂中。经烧瓶的一个侧颈将N-异丁酰基高丝氨酸内酯(0.211 g，1.23 mmol)作为固体添加到硒醇酸盐溶液中。将所得溶液加热(见表4的温度和时间)然后冷却至室温。用3 M甲酸(0.5 mL，1.2当量)淬灭反应混合物，然后用水稀释至小于4000 ppm的浓度。对各等分量进行LC/MS分析。
Figure 390275DEST_PATH_IMAGE019

Claims (79)

1.一种制备包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
a. 使包含式(I)的化合物与第一质子供体(HX)接触以形成包含式(II)的化合物；
b. 使包含式(II)的化合物与RC(O)R’接触以形成包含式(IIa)的化合物；
c. 使包含式(IIa)的化合物与包含MeZ的化合物接触，以形成包含式(IIIa)的化合物或其药学上可接受盐；以及
d. 使包含式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐与第二质子供体接触，以形成包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 2011800233788100001DEST_PATH_IMAGE001
其中：
Me是甲基；
R是烃基或取代的烃基；
R’是氢、烃基或取代的烃基；
X是阴离子；并且
Z是硫或硒。
2.如权利要求1所述的方法，其中，R选自烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
3.如权利要求1所述的方法，其中，R’选自氢、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
4.如权利要求1所述的方法，其中，RC(O)R’选自乙醛、丙醛、苯甲醛、丙醛、苯乙酮和二苯甲酮。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述包含式(I)的化合物与RC(O)R’的摩尔比为从约1:0.1至约1:10。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一质子供体具有小于约0的pKa并且选自HCl、HBr、HI、HClO3、HClO4、HBrO4、HIO3、 HIO4、HNO3、H2SO4、MeSO3H、CF3SO3H和对甲苯磺酸。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述包含式(I)的化合物与所述第一质子供体的摩尔比为从约1:0.5至约1:5。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(a)和(b)是在选自非质子溶剂、质子溶剂、有机溶剂、及它们的组合的溶剂的存在下进行；并且所述溶剂与包含式(I)的化合物的摩尔比为从约1:1至约50:1。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(a)和(b)是在从约50℃至约150℃的温度下进行。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述包含MeZ的化合物选自碱金属甲硫醇盐、碱金属甲基硒酸盐、甲基硫醇和甲基硒醇。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述包含式(IIa)的化合物与所述碱金属甲硫醇盐或碱金属甲基硒酸盐的摩尔比为从约1:0.25至约1:5。
12.如权利要求10所述的方法，其中，所述反应是在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自非质子溶剂、质子溶剂、及它们的组合；并且所述溶剂与包含式(IIa)的化合物的摩尔比为从约1:1至约50:1。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述非质子溶剂选自乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酰胺、离子液体、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、及它们的组合；并且所述质子溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、丙二醇、及它们的组合。
14.如权利要求10所述的方法，其中，所述包含式(IIa)的化合物与甲基硫醇或甲基硒醇的摩尔比为从约1:10至约1:150。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述反应是在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自非质子溶剂、质子溶剂、有机溶剂、及它们的组合；并且所述溶剂与所述包含式(IIa)的化合物的摩尔比为从约1:1至约50:1。
16.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)是在约20℃至约200℃的温度下、在环境压力下，并且在选自氮气和氩气的惰性气体中进行。
17.如权利要求1所述的方法，其中，所述第二质子供体选自 HCl、HBr、HI、HClO3、HClO4、HBrO4、HIO3、HIO4、HNO3、H3PO4、聚H3PO4、H2SO4、MeSO3H、CF3SO3H和对甲苯磺酸。
18.如权利要求1所述的方法，其中，所述包含式(IIIa)的化合物与所述第二质子供体的摩尔比为从约1:0.5至约1:10。
19.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(d)在质子溶剂的存在下进行；并且所述溶剂与所述包含式(IIIa)的化合物的摩尔比为从约1:1至约50:1。
20.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(d)是在约20℃至约100℃的温度下进行。
21.如权利要求1所述的方法，其中，所述包含式(III)的化合物具有L构型、D构型、或它们的混合物。
22.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一质子供体是HCl；包含式(I)的化合物与所述第一质子供体的摩尔比为约1:1.2；步骤(a)是在二氯甲烷的存在下并且在约100℃的温度下进行；RC(O)R’是苯甲醛或二苯甲酮；所述包含式(I)的化合物与RC(O)R’的摩尔比为约1:1.1；步骤(b)在二氯甲烷的存在下并且在约100℃的温度下进行；所述包含MeZ的化合物是甲硫醇钠；所述包含式(IIa)的化合物与甲硫醇钠的摩尔比为约1:1.1；步骤(c)是在二甲基亚砜的存在下并且在约80℃的温度下进行；所述第二质子供体是HCl；所述包含式(IIIa)的化合物与所述第二质子供体的摩尔比为约1:1.2；步骤(d)是在约40℃的温度下进行；并且所述包含式(III)的化合物具有至少约为60% w/w的得率。
23.一种用于制备包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
a. 使包含式(I)的化合物与质子供体(HX)接触，以形成包含式(II)的化合物；以及
b. 使包含式(II)的化合物与包含MeZ的化合物接触，以形成包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 303311DEST_PATH_IMAGE002
其中：
所述包含MeZ的化合物选自碱金属甲基硒酸盐和甲基硒醇；
Me是甲基；
X是阴离子；并且
Z是硫或硒。
24.如权利要求23所述的方法，其中，所述质子供体具有小于约0的pKa并且选自HCl、HBr、HI、HClO3、HClO4、HBrO4、HIO3、HIO4、HNO3、H2SO4、MeSO3H、CF3SO3H和对甲苯磺酸。
25.如权利要求23所述的方法，其中，所述包含式(I)的化合物与所述质子供体的摩尔比为从约1:0.1至约1:10。
26.如权利要求23所述的方法，其中，步骤(a)是在选自水、C1-C4醇、及它们的组合的质子溶剂的存在下进行，并且所述溶剂与所述包含式(I)的化合物的摩尔比为从约1:1至约50:1。
27.要求23所述的方法，其中，步骤(a)是在从约50℃至约150℃的温度下进行。
28.如权利要求23所述的方法，其中，所述包含式(II)的化合物与所述碱金属甲基硒酸盐的摩尔比为从约1:0.5至约1:10。
29.如权利要求28所述的方法，其中，所述反应是在选自非质子溶剂、质子溶剂、及它们的组合的溶剂的存在下进行；并且所述溶剂与所述包含式(II)的化合物的摩尔比为从约1:1至约50:1。
30.如权利要求29所述的方法，其中，所述非质子溶剂选自乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酰胺、离子液体、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、及它们的组合；并且所述质子溶剂选自水、C1-C4醇、丙二醇、及它们的组合。
31.如权利要求23所述的方法，其中，所述包含式(II)的化合物与甲基硒醇的摩尔比为从约1:10至约1:150。
32.如权利要求31所述的方法，其中，所述反应是在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自非质子溶剂、质子溶剂、有机溶剂、及它们的组合；并且所述溶剂与所述包含式(IIa)的化合物的摩尔比为从约1:1至约50:1。
33.如权利要求23所述的方法，其中，步骤(b)是在从约20℃至约200℃的温度下、在环境压力下，并且在选自氮气和氩气的惰性气体中进行。
34.如权利要求23所述的方法，其中，所述包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐具有L构型、D构型、或它们的混合物。
35.一种制备包含式(IIa)的化合物的方法，所述方法包括：
a)使包含式(I)的化合物与质子供体(HX)接触，以形成包含式 (II)的化合物；以及
b)使包含式(II)的化合物与RC(O)R’接触，以形成包含式(IIa)的化合物：
Figure 2011800233788100001DEST_PATH_IMAGE003
其中：
R是烃基或取代的烃基；
R’是氢、烃基、或取代的烃基；并且
X是阴离子。
36.如权利要求35所述的方法，其中，R选自烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
37.如权利要求35所述的方法，其中，R’选自氢、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
38.如权利要求35所述的方法，其中，RC(O)R’选自乙醛、丙醛、苯甲醛、丙醛、苯乙酮和二苯甲酮。
39.如权利要求35所述的方法，其中，所述包含式(I)的化合物与RC(O)R’的摩尔比为从约1:0.1至约1:10。
40.如权利要求35所述的方法，其中，所述质子供体具有小于约0的pKa并且选自HCl、HBr、HI、HClO3、HClO4、HBrO4、HIO3、HIO4、HNO3、H2SO4、MeSO3H、CF3SO3H和对甲苯磺酸。
41.如权利要求35所述的方法，其中，所述包含式(I)的化合物与所述质子供体的摩尔比为从约1:0.5至约1:5。
42.如权利要求35所述的方法，其中，所述反应是在选自非质子溶剂、质子溶剂、有机溶剂、及它们的组合的溶剂的存在下进行；并且所述溶剂与所述包含式(I)的化合物的摩尔比是从约1:1至约50:1。
43.如权利要求35所述的方法，其中，所述反应是在从约50℃至约150℃的温度下进行。
44.一种制备包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
a. 使包含式(IIa)的化合物与包含MeZ的化合物接触，以形成包含式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐；以及
b. 使包含式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐与质子供体接触，以形成包含式(III)的化合物或其药学上可接受盐：
Figure 597282DEST_PATH_IMAGE004
其中：
Me是甲基；
R是烃基或取代的烃基； 
R’是氢、烃基或取代的烃基；并且
Z是硫或硒。
45.如权利要求44所述的方法，其中，R选自烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
46.如权利要求44所述的方法，其中，R’选自氢、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
47.如权利要求44所述的方法，其中，所述包含MeZ的化合物选自碱金属甲硫醇盐、碱金属甲基硒酸盐、甲基硫醇和甲基硒醇。
48.如权利要求47所述的方法，其中，所述包含式(IIa)的化合物与碱金属甲硫醇盐或碱金属甲基硒酸盐的摩尔比为从约1:0.25至约1:5。
49.如权利要求48所述的方法，其中，所述反应是在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自非质子溶剂、质子溶剂、及它们的组合；并且所述溶剂与所述包含式(IIa)化合物的摩尔比为从约1:1至约50:1。
50.如权利要求49所述的方法，其中，所述非质子溶剂选自乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酰胺、离子液体、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、及它们的组合；并且所述质子溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、丙二醇、及它们的组合。
51.如权利要求47所述的方法，其中，所述包含式(IIa)的化合物与甲基硫醇或甲基硒醇的摩尔比为从约1:10至约1:150。
52.如权利要求51所述的方法，其中，所述反应是在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自非质子溶剂、质子溶剂、有机溶剂、及它们的组合；并且所述溶剂与所述包含式(IIa)的化合物的摩尔比是在从约 1:1至约50:1。
53.如权利要求44所述的方法，其中，步骤(a)是在约20℃至约200℃的温度下、在环境压力下，并且在选自氮气和氩气的惰性气体中进行。
54.如权利要求44所述的方法，其中，所述质子供体选自HCl、HBr、HI、HClO3、HClO4、HBrO4、HIO3、HIO4、HNO3、H3PO4、聚H3PO4、H2SO4、MeSO3H、CF3SO3H和对甲苯磺酸。
55.如权利要求44所述的方法，其中，所述包含式(IIIa)的化合物与所述质子供体的摩尔比为从约1:0.5至约1:10。
56.如权利要求44所述的方法，其中，步骤(b)在质子溶剂的存在下进行；并且所述溶剂与所述包含式(IIIa)的化合物的摩尔比为从约1:1至约50:1。
57.如权利要求44所述的方法，其中，步骤(b)在约20℃至约100℃的温度下进行。
58.如权利要求44所述的方法，其中，所述包含式(III)的化合物具有L构型、D构型、或它们的混合物。
59.一种制备包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使包含式(II)的化合物或其药学上可接受的盐与包含MeZ的化合物接触，以形成包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 2011800233788100001DEST_PATH_IMAGE005
其中：
包含MeZ的化合物是碱金属甲基硒酸盐或甲基硒醇；
Me是甲基；并且
Z是硒。
60.如权利要求59所述的方法，其中，所述包含式(II)的化合物与碱金属甲基硒酸盐的摩尔比为从约1:0.5至约1:10。
61.如权利要求60所述的方法，其中，所述反应是在选自非质子溶剂、质子溶剂、及它们的组合的溶剂的存在下进行；并且所述溶剂与所述包含式(II)的化合物的摩尔比为从约1:1至约50:1。
62.如权利要求61所述的方法，其中，所述非质子溶剂选自乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酰胺、离子液体、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、及它们的组合；并且所述质子溶剂选自水、C1-C4醇、丙二醇、及它们的组合。
63.如权利要求59所述的方法，其中，所述包含式(II)的化合物与甲基硒醇的摩尔比为从约1:10至约1:150。
64.如权利要求63所述的方法，其中，所述反应是在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自非质子溶剂、质子溶剂、有机溶剂、及它们的组合；并且所述溶剂与所述包含式(IIa)的化合物的摩尔比为从约1:1至约50:1。
65.如权利要求59所述的方法，其中，所述反应是在从约20℃至约200℃的温度下、在环境压力下，并且在选自氮气和氩气的惰性气体中进行。
66.如权利要求59所述的方法，其中，所述包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐具有L构型、D构型、或它们的混合物。
67.一种制备包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
a. 使包含式(I)的化合物与酰基供体接触，以形成包含式(IIb)的化合物： 
b. 使包含式(IIb)的化合物与包含MeZ的化合物接触，以形成包含式(IIIb)的化合物；以及
c. 使包含式(IIIb)的化合物与脱酰基剂接触，以形成包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 688604DEST_PATH_IMAGE006
    其中：
包含MeZ的化合物是碱金属甲基硒酸盐或甲基硒醇；
Me是甲基；并且
Z是硒。
68.如权利要求67所述的方法，其中，R选自氢、烷基、烯烃、芳基、取代的烷基、取代的烯烃和取代的芳基。
69.如权利要求67所述的方法，其中，包含MeZ的化合物选自碱金属甲基硒酸盐或甲基硒醇。
70.如权利要求67所述的方法，其中，所述酰基供体是酰卤或酸酐。
71.如权利要求67所述的方法，其中，步骤(a)的反应还包括质子供体。
72.如权利要求71所述的方法，其中，步骤(a)的质子供体选自 HCl、HBr、HI、HClO3、HClO4、HBrO4、HIO3、HIO4、HNO3、H3PO4、聚H3PO4、H2SO4、MeSO3H、CF3SO3H和对甲苯磺酸。
73.如权利要求71所述的方法，其中，所述反应还包括催化剂。
74.如权利要求67所述的方法，其中，所述包含式(IIb)的化合物与碱金属甲基硒酸盐或甲基硒醇的摩尔比为从约1:0.5至约1:5。
75.如权利要求67所述的方法，其中，所述反应是在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自非质子溶剂、质子溶剂、及它们的组合；并且所述溶剂与所述包含式(I)的化合物的摩尔比是从约1:1至约50:1。
76.如权利要求67所述的方法，其中，所述步骤(a)-(c)是在约20℃至约100℃的温度下和在环境压力下进行。
77.如权利要求67所述的方法，其中，所述步骤(c)的脱酰基剂选自HCl、HBr、HI、HClO3、HClO4、HBrO4、HIO3、HIO4、HNO3、H2SO4、 MeSO3H、CF3SO3H和对甲苯磺酸。
78.如权利要求67所述的方法，其中，所述步骤(c)的脱酰基剂是脱酰基酶。
79.如权利要求67所述的方法，其中，所述包含式(III)的化合物具有L构型、D构型、或它们的混合物。
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