CN116143648A - 一种n-乙酰-l-苯丙氨酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种N‑乙酰‑L‑苯丙氨酸的合成方法。本发明提供的制备方法，其包括以下步骤：将乙酸酐加入至L‑苯丙氨酸和乙酸的混合物中进行N‑乙酰化反应，得到N‑乙酰‑L‑苯丙氨酸，即可。采用本发明的制备方法得到产物的化学及光学纯度均可达到99％以上，且具有较高的收率。

Description

一种N-乙酰-L-苯丙氨酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种N-乙酰-L-苯丙氨酸的合成。
背景技术
苯丙氨酸，化学式为C9H11NO2，分子量为165.19，系统命名为2-氨基苯丙酸，是α-氨基酸的一种，具有生物活性的光学异构体为L-苯丙氨酸。
苯丙氨酸常温下为白色结晶或结晶性粉末固体，减压升华，溶于水，难溶于甲醇、乙醇、乙醚。
苯丙氨酸是人体必需氨基酸之一，自然广泛存在但含量不高，如卵、乳和动物蛋白中含量为5-6％，植物蛋白1％，单细胞蛋白3％-5％。属芳香族氨基酸。在体内大部分经苯丙氨酸羟化酶催化作用氧化成酪氨酸，并与酪氨酸一起合成重要的神经递质和激素，参与机体糖代谢和脂肪代谢。
苯丙氨酸是1879年由瑞士化学家恩斯特·舒尔茨(E.Schulze)发现并从羽扁豆中分离出来的。自然广泛存在但含量不高，如卵、乳和动物蛋白中含量为5-6％，植物蛋白1％，单细胞蛋白3％-5％。
苯丙氨酸有外消旋DL型、L型和D型。L型是人和动物所必需的。主要存在于纤维蛋白、血红蛋白中，影响甲状腺激素和毛发、皮肤的黑色素，还参与消除肾与膀胧功能的损耗。在生物体内苯丙氨酸是转化为酪氨酸的原料。苯丙氨酸主要是蛋白质的构建模块，此外还有产生调节食欲和情绪化合物的功能。
光学纯N-乙酰-L-苯丙氨酸能够提高机体对L-苯丙氨酸的利用率，同时还可以作为医药中间体合成其他药物，具有非常重要的用途。
目前制备光学纯N-乙酰-L-苯丙氨酸已报道的文献中存在反应时间长，转化率较低，乙酸酐用量较大，副产物较多等缺点。
目前工业上常用的乙酰化方法有两种，一种为在醋酸体系中底物溶解后加入乙酸酐，另外一种方法为在碱性体系比如氢氧化钠、碳酸钠水溶液中溶解底物后加入乙酸酐进行乙酰化，两种方法对于不同氨基酸进行乙酰化过程中温度、反应物摩尔比等都影响着产品的品质和收率，尤其是异构体及其他杂质。虽然已经有现有技术(专利CN101723772A)公开了在乙酸体系下乙酰化D,L-苯丙氨酸和D-苯丙氨酸的方法，但是没有公开L-苯丙氨酸乙酰化方法，同时没有对产品的品质影响因素进行仔细研究，不利于高品质产品的开发。因此针对目前生产工艺存在有关物质含量高、收率低、光学纯度低、能耗大、生产成本高等缺陷。因此，N-乙酰-L-苯丙氨酸的制备方法仍有待研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有的光学纯N-乙酰-L-苯丙氨酸的制备方法存在的反应时间长、转化率较低、乙酸酐用量较大、副产物较多等类似的缺陷，而提供了一种光学纯N-乙酰-L-苯丙氨酸的制备方法。本发明光学纯N-乙酰-L-苯丙氨酸的制备方法中光学纯度可达近100％，无异构体，此外还具有辅料使用少，成本低和关键杂质能够得到很好的控制中的一种或多种的优势。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种N-乙酰-L-苯丙氨酸的制备方法，其包括以下步骤：将乙酸酐加入至L-苯丙氨酸和乙酸的混合物中进行N-乙酰化反应，得到N-乙酰-L-苯丙氨酸，即可；其中，L-苯丙氨酸与乙酸酐的摩尔比为1:(0.8～1.01)，所述的乙酸与L-苯丙氨酸的质量比为(7～10):1，反应温度为40～58℃。
本发明中，所述的加入较佳地为滴加，1-1.5h内滴加完毕；
本发明中，所述加入的温度可为45～55℃；
本发明中，所述的L-苯丙氨酸和乙酸的混合物较佳地为L-苯丙氨酸和乙酸在45～55℃混合得到；
本发明中，所述的L-苯丙氨酸和乙酸酐的摩尔比优选为1:(0.85～1.01)，更优选为1:(0.9～1.01)，进一步优选为1:(0.99～1.01)，例如1：0.99；
本发明中，所述的乙酸与L-苯丙氨酸的质量比优选(7～9):1；例如8:1；
本发明中，所述的反应温度可为50～55℃，例如40℃、45℃、50℃、55℃；进一步优选为45～55℃；
本发明中，所述反应进程的监测方法可采用本领域常规的监测方法(例如HPLC或TLC)进行监测，一般以原料消失或不再反应或者产物不再增加(例如不再有固体产物析出)为止。
本发明中，所述的反应结束后，还包括如下后处理步骤：减压蒸馏回收乙酸，残留物加水混合，过滤，滤饼洗涤，干燥，得到N-乙酰-L-苯丙氨酸的粗品；
其中，所述的减压蒸馏的温度较佳地为40-60℃，例如55℃；
所述减压蒸馏回收乙酸至减压蒸馏至无明显馏分；
所述的水可为去离子水；
所述的去离子水用量为L-苯丙氨酸与去离子水质量比可为1：(1.5～2.5)。
所述的残留物加水搅拌后，较佳地，静置，例如6h；
所述的洗涤使用的溶剂可为水，较佳地，为去离子水；
所述的去离子水用量为L-苯丙氨酸与去离子水质量比在1：(0.9～1.5)；
所述的洗涤的温度可为4-10℃；
所述的干燥较佳地为真空干燥；
所述干燥的温度可为40～55℃；
较佳地，还进一步包括如下步骤：将N-乙酰-L-苯丙氨酸的粗品用乙醇溶解(比例为1g固体用5-15mL乙醇溶解)，过滤除去杂质(滤饼为杂质)，滤液浓缩即得N-乙酰-L-苯丙氨酸；
所述的溶解时的温度可为30-35℃。
本发明的某一方案中，所述的制备方法中的原料为所述的乙酸酐、L-苯丙氨酸和乙酸。
在某一方案中，所述的制备方法包括如下步骤：在40～55℃，将乙酸酐加入至L-苯丙氨酸和乙酸的混合物中进行N-乙酰化反应，得到N-乙酰-L-苯丙氨酸；
其中，L-苯丙氨酸与乙酸酐的摩尔比可为1:(0.9～1.00)。
在某一方案中，所述的制备方法包括如下步骤：所述的反应结束后，减压蒸馏回收乙酸，残留物加水搅拌，过滤，滤饼洗涤，干燥，得到N-乙酰-L-苯丙氨酸的粗品；将N-乙酰-L-苯丙氨酸的粗品用乙醇溶解，溶解温度为30-35℃，过滤除去杂质，滤液浓缩即得N-乙酰-L-苯丙氨酸；
所述的减压蒸馏的温度可为室温至55℃。
本发明中，所述反应从质量收率、溶解度、光学纯度三个方面质量检测方法，所用的手性HPLC色谱柱为大赛璐CHIRALPAK OJ；流动相为n-Hexane/2-Propanol/TFA＝90:10:0.1；流速：0.5mL/min；柱温：30℃；检测波长：254nm。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：利用本发明的方法制备N-乙酰-L-苯丙氨酸，具有较高的光学纯度和质量收率，同时可降低成本，更适合工业化。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，检测纯度的条件为：大赛璐CHIRALPAK OJ手性柱；流动相：n-Hexane/2-Propanol/TFA＝90:10:0.1；流速：0.5mL/min；柱温：30℃；检测波长：254nm。
实施例1：
将L-苯丙氨酸(165g,1mol)和冰乙酸(480g,8mol)加入到1L单口瓶中，油浴锅控制温度恒定在50度，机械搅拌1h，反应液成白色糊状混合物。
然后用注射泵在50℃，3h内匀速缓慢滴加乙酸酐(101.1g，0.99mol)。滴加完毕后继续搅拌50℃反应3h。随着乙酸酐的加入，反应液逐渐变澄清，继续反应有部分产品析出。
反应完毕后，用油泵快速减压蒸馏(真空度0.085MPa以上)回收乙酸，温度控制在60℃以下，减压蒸馏至无明显馏分。加去离子水330g，常温搅拌至析出产物。然后静置放置6h。
减压抽滤，得到滤饼为白色固体，再用200g 4-10℃的去离子水洗涤，抽滤得到固体。将所得固体放入真空干燥箱内，50度下真空干燥4h除去水分等残留溶剂，称重得到185.24g。粗品质量收率115.7％，底物苯丙氨酸含量0.2％，杂质A含量1.5％，杂质B含量0.35％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量97.20％将所得固体用1852.4mL无水乙醇搅拌下溶解10min(比例为1g固体用10mL乙醇溶解)。过滤，滤饼为杂质，质量收率104.2％，产物ee值>99％，产物为N-乙酰-L-苯丙氨酸。杂质A含量0.1％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量99.69％。
粗品经纯化后，杂质A含量下降了1.4％，去除了杂质B，N-乙酰-L-苯丙氨酸纯度提高2.49％。
杂质A：
Figure BDA0003981850730000051
杂质B：
Figure BDA0003981850730000052
实施例2
将L-苯丙氨酸(165g,1mol)和冰乙酸(480g,8mol)加入到1L单口瓶中，油浴锅控制温度恒定在40度，机械搅拌1h，反应液成白色糊状混合物。
然后用注射泵在40℃，3h内匀速缓慢滴加乙酸酐(101.1g，0.99mol)。滴加完毕后继续搅拌40℃，反应3h。随着乙酸酐的加入，反应液逐渐变澄清，继续反应有部分产品析出。
反应完毕后，用油泵快速减压蒸馏(真空度0.085MPa以上)回收乙酸，温度控制在60℃以下，直至不再有乙酸蒸出，蒸出乙酸体积约为加入乙酸体积的1.1倍。加去离子水330g，常温搅拌至析出产物。然后静置放置6h。
减压抽滤，得到滤饼为白色固体，再用200g 4-10℃的去离子水洗涤，抽滤得到固体。将所得固体放入真空干燥箱内，50度下真空干燥4h除去水分等残留溶剂。粗品质量收率100.1％。将所得固体用无水乙醇搅拌下溶解10min(比例为1g固体用10mL乙醇溶解)。过滤，滤饼为杂质，滤液减压回收乙醇，质量收率90.2％，产物ee值>99％，产物为N-乙酰-L-苯丙氨酸。杂质A含量0.09％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量99.72％。
实施例3
将L-苯丙氨酸(165g,1mol)和冰乙酸(480g,8mol)加入到1L单口瓶中，油浴锅控制温度恒定在45度，机械搅拌1h，反应液成白色糊状混合物。
然后用注射泵在45℃，3h内匀速缓慢滴加乙酸酐(101.1g，0.99mol)。滴加完毕后继续搅拌45℃反应3h。随着乙酸酐的加入，反应液逐渐变澄清，继续反应有部分产品析出。
反应完毕后，用油泵快速减压蒸馏(真空度0.085MPa以上)回收乙酸，温度控制在60℃以下，直至不再有乙酸蒸出，蒸出乙酸体积约为加入乙酸体积的1.1倍。加去离子水330g，常温搅拌至析出产物。然后静置放置6h。
减压抽滤，得到滤饼为白色固体，再用200g 4-10℃的去离子水洗涤，抽滤得到固体。将所得固体放入真空干燥箱内，50度下真空干燥4h除去水分等残留溶剂。粗品质量收率113.7％。将所得固体用无水乙醇搅拌下溶解10min(比例为1g固体用10mL乙醇溶解)。过滤，滤饼为杂质，滤液减压回收乙醇，质量收率103.5％，产物ee值>99％，产物为N-乙酰-L-苯丙氨酸。杂质A含量0.09％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量99.76％。
实施例4
将L-苯丙氨酸(165g,1mol)和冰乙酸(480g,8mol)加入到1L单口瓶中，油浴锅控制温度恒定在55度，机械搅拌1h，反应液成白色糊状混合物。
然后用注射泵在55℃，3h内匀速缓慢滴加乙酸酐(101.1g，0.99mol)。滴加完毕后继续搅拌55℃反应3h。随着乙酸酐的加入，反应液逐渐变澄清，继续反应有部分产品析出。
反应完毕后，用油泵快速减压蒸馏(真空度0.085MPa以上)回收乙酸，温度控制在60℃以下，直至不再有乙酸蒸出，蒸出乙酸体积约为加入乙酸体积的1.1倍。加去离子水330g，常温搅拌至析出产物。然后静置放置6h。
减压抽滤，得到滤饼为白色固体，再用200g 4-10℃的去离子水洗涤，抽滤得到固体。将所得固体放入真空干燥箱内，50度下真空干燥4h除去水分等残留溶剂。粗品质量收率112.4％。将所得固体用无水乙醇搅拌下溶解10min(比例为1g固体用10mL乙醇溶解)。过滤，滤饼为杂质，滤液减压回收乙醇，质量收率102.8％，产物ee值>99％，产物为N-乙酰-L-苯丙氨酸。杂质A含量0.11％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量99.65％。
实施例5
将L-苯丙氨酸(165g,1mol)和冰乙酸(480g,8mol)加入到1L单口瓶中，油浴锅控制温度恒定在50度，机械搅拌1h，反应液成白色糊状混合物。
然后用注射泵在50℃，3h内匀速缓慢滴加乙酸酐(91.881g，0.90mol)。滴加完毕后继续搅拌50℃反应3h。随着乙酸酐的加入，反应液逐渐变澄清，继续反应有部分产品析出。
反应完毕后，用油泵快速减压蒸馏(真空度0.085MPa以上)回收乙酸，温度控制在60℃以下，直至不再有乙酸蒸出，蒸出乙酸体积约为加入乙酸体积的1.1倍。加去离子水330g，常温搅拌至析出产物。然后静置放置6h。
减压抽滤，得到滤饼为白色固体，再用200g 4-10℃的去离子水洗涤，抽滤得到固体。将所得固体放入真空干燥箱内，50度下真空干燥4h除去水分等残留溶剂。粗品质量收率110.2％。将所得固体用无水乙醇搅拌下溶解10min(比例为1g固体用10mL乙醇溶解)。过滤，滤饼为杂质，滤液减压回收乙醇，质量收率100.5％，产物ee值>99％，产物为N-乙酰-L-苯丙氨酸。杂质A含量0.07％，苯丙氨酸含量0.05％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量99.71％。
实施例6
将L-苯丙氨酸(165g,1mol)和冰乙酸(480g,8mol)加入到1L单口瓶中，油浴锅控制温度恒定在50度，机械搅拌1h，反应液成白色糊状混合物。
然后用注射泵在3h内匀速缓慢滴加乙酸酐(86.776g，0.85mol)。滴加完毕后继续搅拌反应3h。随着乙酸酐的加入，反应液逐渐变澄清，继续反应有部分产品析出。
反应完毕后，用油泵快速减压蒸馏(真空度0.085MPa以上)回收乙酸，温度控制在60℃以下，直至不再有乙酸蒸出，蒸出乙酸体积约为加入乙酸体积的1.1倍。加去离子水330g，常温搅拌至析出产物。然后静置放置6h。
减压抽滤，得到滤饼为白色固体，再用200g 4-10℃的去离子水洗涤，抽滤得到固体。将所得固体放入真空干燥箱内，50度下真空干燥4h除去水分等残留溶剂。粗品质量收率97.5％。将所得固体用无水乙醇搅拌下溶解10min(比例为1g固体用10mL乙醇溶解)。过滤，滤饼为杂质，滤液减压回收乙醇，质量收率88.2％，产物ee值>99％，产物为N-乙酰-L-苯丙氨酸。杂质A含量0.07％，苯丙氨酸含量0.1％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量99.74％。
实施例7
将L-苯丙氨酸(165g,1mol)和冰乙酸(480g,8mol)加入到1L单口瓶中，油浴锅控制温度恒定在50度，机械搅拌1h，反应液成白色糊状混合物。
然后用注射泵在3h内匀速缓慢滴加乙酸酐(102.09g，1mol)。滴加完毕后继续搅拌反应3h。随着乙酸酐的加入，反应液逐渐变澄清，继续反应有部分产品析出。
反应完毕后，用油泵快速减压蒸馏(真空度0.085MPa以上)回收乙酸，温度控制在60℃以下，直至不再有乙酸蒸出，蒸出乙酸体积约为加入乙酸体积的1.1倍。加去离子水330g，常温搅拌至析出产物。然后静置放置6h。
减压抽滤，得到滤饼为白色固体，再用200g 4-10℃的去离子水洗涤，抽滤得到固体。将所得固体放入真空干燥箱内，50度下真空干燥4h除去水分等残留溶剂。粗品质量收率116.3％，杂质A含量0.5％，异构体含量1.8％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量97.20％，粗产物ee值96％。将所得固体用无水乙醇搅拌下溶解10min(比例为1g固体用10mL乙醇溶解)。过滤，滤饼为杂质，滤液减压回收乙醇，质量收率104.5％，产物为N-乙酰-L-苯丙氨酸。杂质A含量0.1％，异构体含量1.85％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量97.40％，产物ee值96％。
后处理后，杂质A含量下降了0.4％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量上升了0.2％。
实施例8
将L-苯丙氨酸(165g,1mol)和冰乙酸(480g,8mol)加入到1L单口瓶中，油浴锅控制温度恒定在50度，机械搅拌1h，反应液成白色糊状混合物。
然后用注射泵在3h内匀速缓慢滴加乙酸酐(103.11g，1.01mol)。滴加完毕后继续搅拌反应3h。随着乙酸酐的加入，反应液逐渐变澄清，继续反应有部分产品析出。
反应完毕后，用油泵快速减压蒸馏(真空度0.085MPa以上)回收乙酸，温度控制在60℃以下，直至不再有乙酸蒸出，蒸出乙酸体积约为加入乙酸体积的1.1倍。加去离子水330g，常温搅拌至析出产物。然后静置放置6h。
减压抽滤，得到滤饼为白色固体，再用200g 4-10℃的去离子水洗涤，抽滤得到固体。将所得固体放入真空干燥箱内，50度下真空干燥4h除去水分等残留溶剂。粗品质量收率116.8％，杂质A含量0.2％，异构体含量2.10％，苯丙氨酸含量0.14％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量97.20％，粗产物ee值96％。将所得固体用无水乙醇搅拌下溶解10min(比例为1g固体用10mL乙醇溶解)。过滤，滤饼为杂质，滤液减压回收乙醇，质量收率105.2％，产物为N-乙酰-L-苯丙氨酸。杂质A含量0.06％，异构体含量2.10％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量97.60％，ee值96％。
后处理后，去除了苯丙氨酸，杂质A含量下降了0.14％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量上升了0.4％。
实施例9
将L-苯丙氨酸(165g,1mol)和冰乙酸(480g,8mol)加入到1L单口瓶中，油浴锅控制温度恒定在50度，机械搅拌1h，反应液成白色糊状混合物。
然后用注射泵在3h内匀速缓慢滴加乙酸酐(81.672g，0.80mol)。滴加完毕后继续搅拌反应3h。随着乙酸酐的加入，反应液逐渐变澄清，继续反应有部分产品析出。
反应完毕后，用油泵快速减压蒸馏(真空度0.085MPa以上)回收乙酸，温度控制在60℃以下，直至不再有乙酸蒸出，蒸出乙酸体积约为加入乙酸体积的1.1倍。加去离子水330g，常温搅拌至析出产物。然后静置放置6h。
减压抽滤，得到滤饼为白色固体，再用200g 4-10℃的去离子水洗涤，抽滤得到固体。将所得固体放入真空干燥箱内，50度下真空干燥4h除去水分等残留溶剂。粗品质量收率94.2％。苯丙氨酸含量4.5％，杂质A含量0.5％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量94.20％。将所得固体用无水乙醇搅拌下溶解10min(比例为1g固体用10mL乙醇溶解)。过滤，滤饼为杂质，滤液减压回收乙醇，质量收率85.2％，产物为N-乙酰-L-苯丙氨酸。杂质A含量0.07％，苯丙氨酸含量0.14％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量99.52％，产物ee值>99％。
后处理后，苯丙氨酸含量下降了4.36％，杂质A含量下降了0.43％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量提高了5.32％。
对比实施例1
将L-苯丙氨酸(165g,1mol)和冰乙酸(480g,8mol)加入到1L单口瓶中，油浴锅控制温度恒定在60度，机械搅拌1h，反应液成白色糊状混合物。
然后用注射泵在60℃，3h内匀速缓慢滴加乙酸酐(101.1g，0.99mol)。滴加完毕后继续搅拌60℃反应3h。随着乙酸酐的加入，反应液逐渐变澄清，继续反应有部分产品析出。
反应完毕后，用油泵快速减压蒸馏(真空度0.085MPa以上)回收乙酸，温度控制在60℃以下，直至不再有乙酸蒸出，蒸出乙酸体积约为加入乙酸体积的1.1倍。加去离子水330g，常温搅拌至析出产物。然后静置放置6h。
减压抽滤，得到滤饼为白色固体，再用200g 4-10℃的去离子水洗涤，抽滤得到固体。粗品质量收率106.4％。将所得固体放入真空干燥箱内，50度下真空干燥4h除去水分等残留溶剂。将所得固体用无水乙醇搅拌下溶解10min(比例为1g固体用10mL乙醇溶解)。过滤，滤饼为杂质，滤液减压回收乙醇，质量收率100.5％，产物为N-乙酰-L-苯丙氨酸。杂质A含量0.15％，异构体含量4.8％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量94.80％，ee值90％。
对比实施例2
将L-苯丙氨酸(165g,1mol)和冰乙酸(480g,8mol)加入到1L单口瓶中，油浴锅控制温度恒定在50度，机械搅拌1h，反应液成白色糊状混合物。
然后用注射泵在3h内匀速缓慢滴加乙酸酐(104.38g，1.02mol)。滴加完毕后继续搅拌反应3h。随着乙酸酐的加入，反应液逐渐变澄清，继续反应有部分产品析出。
反应完毕后，用油泵快速减压蒸馏(真空度0.085MPa以上)回收乙酸，温度控制在60℃以下，直至不再有乙酸蒸出，蒸出乙酸体积约为加入乙酸体积的1.1倍。加去离子水330g，常温搅拌至析出产物。然后静置放置6h。
减压抽滤，得到滤饼为白色固体，再用200g 4-10℃的去离子水洗涤，抽滤得到固体。粗品质量收率112.1％。将所得固体放入真空干燥箱内，50度下真空干燥4h除去水分等残留溶剂。将所得固体用无水乙醇搅拌下溶解10min(比例为1g固体用10mL乙醇溶解)。过滤，滤饼为杂质，滤液减压回收乙醇，质量收率102.8％，产物ee值在85％至91％之间，最大可达99.8％。产物为N-乙酰-L-苯丙氨酸。杂质A含量0.12％，异构体含量5.21％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量91.51％，ee值89％。
对比实施例3
将L-苯丙氨酸(165g,1mol)和冰乙酸(480g,8mol)加入到1L单口瓶中，油浴锅控制温度恒定在50度，机械搅拌1h，反应液成白色糊状混合物。
然后用注射泵在3h内匀速缓慢滴加乙酸酐(112.229g，1.1mol)。滴加完毕后继续搅拌反应3h。随着乙酸酐的加入，反应液逐渐变澄清，继续反应有部分产品析出。
反应完毕后，用油泵快速减压蒸馏(真空度0.085MPa以上)回收乙酸，温度控制在60℃以下，直至不再有乙酸蒸出，蒸出乙酸体积约为加入乙酸体积的1.1倍。加去离子水330g，常温搅拌至析出产物。然后静置放置6h。
减压抽滤，得到滤饼为白色固体，再用200g 4-10℃的去离子水洗涤，抽滤得到固体。粗品质量收率106.4％，杂质A含量4.8％，杂质B含量1.2％，异构体含量21％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量72.20％，粗产物ee值55％。将所得固体放入真空干燥箱内，50度下真空干燥4h除去水分等残留溶剂。将所得固体用无水乙醇搅拌下溶解10min(比例为1g固体用10mL乙醇溶解)。过滤，滤饼为杂质，滤液减压回收乙醇，质量收率98.5％，产物为N-乙酰-L-苯丙氨酸。杂质A含量0.12％，异构体含量20.21％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量70.52％，产物ee值55％。
后处理后，杂质A含量下降了4.68％，去除了杂质B。
对比实施例4
将L-苯丙氨酸(165g,1mol)和冰乙酸(480g,8mol)加入到1L单口瓶中，油浴锅控制温度恒定在50度，机械搅拌1h，反应液成白色糊状混合物。
然后用注射泵在3h内匀速缓慢滴加乙酸酐(81.672g，0.8mol)。滴加完毕后继续搅拌反应3h。随着乙酸酐的加入，反应液逐渐变澄清，继续反应有部分产品析出。
反应完毕后，用油泵快速减压蒸馏(真空度0.085MPa以上)回收乙酸，温度控制在60℃以下，直至不再有乙酸蒸出，蒸出乙酸体积约为加入乙酸体积的1.1倍。加去离子水330g，常温搅拌至析出产物。然后静置放置6h。
减压抽滤，得到滤饼为白色固体，再用200g 4-10℃的去离子水洗涤，抽滤得到固体。将所得固体放入真空干燥箱内，50度下真空干燥4h除去水分等残留溶剂。粗品质量收率94.2％，苯丙氨酸含量4.5％，杂质A含量0.50％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量94.2％。将所得固体用无水乙醇搅拌下溶解10min(比例为1g固体用10mL乙醇溶解)。过滤，滤饼为杂质，滤液减压回收乙醇，质量收率85.2％，产物为N-乙酰-L-苯丙氨酸。杂质A含量0.07％，杂质B含量0.15％，苯丙氨酸含量0.14％，N-乙酰-L-苯丙氨酸含量99.52％，产物ee值100％。

Claims (10)

1.一种N-乙酰-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，其包括以下步骤：将乙酸酐加入至L-苯丙氨酸和乙酸的混合物中进行N-乙酰化反应，得到N-乙酰-L-苯丙氨酸，即可；其中，所述的L-苯丙氨酸与乙酸酐的摩尔比为1:(0.8～1.01)，所述的乙酸与L-苯丙氨酸的质量比为(7～10):1；所述的反应的温度为40～58℃。
2.如权利要求1所述的N-乙酰-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，
所述的L-苯丙氨酸与乙酸酐的摩尔比为1:(0.85～1.01)；
和/或，所述的反应的温度为50～55℃。
3.如权利要求2所述的N-乙酰-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，
所述的L-苯丙氨酸与乙酸酐的摩尔比为1:(0.9～1.01)；
和/或，所述的反应的温度为40～55℃。
4.如权利要求3所述的N-乙酰-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，
所述的反应的温度为45～55℃。
5.如权利要求2所述的N-乙酰-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，
所述的L-苯丙氨酸与乙酸酐的摩尔比为1:(0.99～1.01)；
和/或，所述的反应的温度为50℃。
6.如权利要求1所述的N-乙酰-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，
所述的加入为滴加；
和/或，所述的L-苯丙氨酸和乙酸的混合物为L-苯丙氨酸和乙酸在45～55℃混合得到；
和/或，所述的乙酸与L-苯丙氨酸的质量比为(7～9):1；
和/或，所述的反应结束后，还包括如下后处理步骤：减压蒸馏回收乙酸，残留物加水混合，过滤，滤饼洗涤，干燥，得到N-乙酰-L-苯丙氨酸的粗品。
7.如权利要求6所述的N-乙酰-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，
所述加入的温度为45～55℃；
和/或，所述的减压蒸馏的温度为40-60℃；
和/或，所述的水为去离子水；
和/或，所述的残留物加水混合后静置；
和/或，所述的减压蒸馏为减压蒸馏至无明显馏分；
和/或，所述的洗涤使用的溶剂为水；
和/或，所述的洗涤温度为4-10℃；
和/或，所述的干燥为真空干燥。
8.如权利要求7所述的N-乙酰-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，
所述的后处理步骤中包括将N-乙酰-L-苯丙氨酸的粗品用乙醇溶解，过滤除去杂质，浓缩滤液，得到N-乙酰-L-苯丙氨酸的纯品；
和/或，所述的残留物加水混合后静置时间为6h；
和/或，所述的去离子水用量为L-苯丙氨酸与去离子水质量比在1：(1.5～2.5)；
和/或，所述的洗涤使用的溶剂为去离子水。
9.如权利要求8所述的N-乙酰-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，
所述的后处理步骤中，所述N-乙酰-L-苯丙氨酸的粗品用乙醇溶解的比例为1g固体用5-15mL乙醇溶解；
和/或，所述溶解时的温度为30-35℃；
和/或，所述的去离子水用量为L-苯丙氨酸与去离子水质量比在1：(0.9～1.5)。
10.如权利要求9所述的N-乙酰-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，其包括以下步骤：将乙酸酐加入至L-苯丙氨酸和乙酸的混合物中进行N-乙酰化反应；其中，所述的L-苯丙氨酸与乙酸酐的摩尔比为1:(0.8～1.01)，所述的乙酸与L-苯丙氨酸的质量比为(7～9):1；所述的反应的温度为40～55℃；
所述的反应结束后，还包括如下后处理步骤：减压蒸馏回收乙酸，残留物加水混合，过滤，滤饼用水洗涤，干燥；
得到的N-乙酰-L-苯丙氨酸的粗品，1g固体用10mL乙醇溶解，过滤除去杂质，浓缩滤液；得到N-乙酰-L-苯丙氨酸的纯品。
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