JPH11515033A - トロンビン抑制因子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記式で示される、またはそのプロドラッグあるいは薬学的に許容できるその塩である非遅延結合性トロンビン抑制因子に関する。 ここで、Ａは、Ｈ、２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニル−、Ｒ₁、Ｒ₁−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ₁−ＣＯ−、Ｒ₁−ＳＯ₂−、−（ＣＨＲ₂）_nＣＯＯＲ₃またはＮ−保護基、ここで、Ｒ₁は、−（１−６Ｃ）アルキレン−ＣＯＯＨ、（１−１２Ｃ）アルキル、（２−１２Ｃ）アルケニル、（６−１４Ｃ）アリール、（７−１５Ｃ）アラルキルおよび（８−１６Ｃ）アラルケニルから選択され、そのアリール基は（１−６Ｃ）アルキル、（２−１２Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されてよい；Ｒ₂は、ＨまたはＲ₁と同じ意味を有する；Ｒ₃は、Ｈ、（１−１２Ｃ）アルキル、（２−１２Ｃ）アルケニル、（６−１４Ｃ）アリール、（７−１５Ｃ）アラルキルおよび（８−１６Ｃ）アラルケニルから選択され、そのアリール基本は（１−６Ｃ）アルキル、（２−１２Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されてよい；ｎは、１〜３の整数；Ｂは、結合、Ｌ−Ａｓｐまたはそのエステル誘導体、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯ、−Ｎ（２−インダン）−ＣＨ₂−ＣＯ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑ、Ｄ−Ｔｉｑ、Ａｔｃまたは疎水性芳香族側鎖を有するＤ−アミノ酸であり；Ｃは、Ａｚｔ、Ｐｒｏ、Ｐｅｃ、ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ、Ｎ[（３−８Ｃ）シクロアルキル]−ＣＨ₂−ＣＯ−または−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯの一方の式のアミノ酸；Ｄは、ＣＯＯＨ、テトラゾール、オキサゾール、チアゾールおよびベンゾチアゾールから選択され；またはＡおよびＣは前記と同じ意味を有し、ＢはＤ−（３−８Ｃ）シクロアルキルアラニン、およびＤはテトラゾール、オキサゾール、チアゾールまたはベンゾチアゾールであり；但し、化合物Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＨは除く。この化合物は抗血栓剤として用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 トロンビン抑制因子 本発明は、非遅延結合性トロンビン抑制因子、前記抑制因子を調製する方法、 それを含む薬剤組成物、および抗トロンビン性剤としてのこれらトロンビン抑制 因子の使用に関する。 潜在的な抗凝固剤としてのトロンビンの抑制に多くの注目が集まっている。酵 素トロンビン、すなわち血液凝固カスケード中の重要なセリンプロテアーゼの抑 制因子は、抗凝固予防および治療のための潜在的な候補と見なされることがあっ た。特に、凝集因子、循環している血液成分および血管壁の細胞への作用におい てトロンビンにより果たされる多くの役割により、トロンビンは種々の病状にお いて特に魅力のある標的となっている。さらに、現在用いられている抗凝固剤に 関する制限、特に出血合併症の発生により、より特異的に作用する薬剤の研究が 必要となっている。 多くのペプチド（様）セリンプロテアーゼ抑制因子、特に遷移状態のトロンビ ン抑制因子が開示されている。しかしながら、これら後者の化合物の多くは、遅 延結合抑制因子である。トロ ンビンの遅延結合抑制因子の使用は、批判されている。生体内において、トロン ビンが血漿中において一定割合で生成され、トロンビン媒介増幅工程の抑制によ りトロンビンの形成を遅延させることによりトロンビン抑制因子は主に機能する 。そのような増幅カスケードを遅延させるためには、非遅延結合性抑制因子が好 ましい。同じ効果を達成するためには大量の遅延結合性抑制因子が必要となり、 それに対応して副作用の危険性が増加する。 関連するトロンビン抑制因子が、Ｂｒａｄｙら著，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３巻（１９９５年），１０６３ −７８頁に開示されており、そこにＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−アミドおよび Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｘ誘導体（X はケトエステルまたはアミン）が開 示されている。これらの化合物は、遅延結合性トロンビン抑制因子であることが 開示され、同様に、これらの化合物は、本発明から排除される。非遅延結合性ト ロンビン抑制因子の研究において、Ｊｏｎｅｓら著，Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈ ｉｂｉｔｉｏｎ，第９巻（１９９５年），４３−６０頁は、Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ −Ｌｙｓ−ＣＯＯＨ誘導体を用いることによ り向上させることを試みている。しかしながら、これらの誘導体はより有効なト ロンビン抑制因子であることがわかったものの、なお遅延結合特性を示している 。 X は、カルボキシアミドまたはカルボン酸である。これらの化合物は、特にＭ ｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＨが開示されているが、遅延結合性抑 制因子であると分類される。したがって、この化合物は本発明の要求を満たさず 、保護から排除される。 アルキル置換リシンを有するトロンビン抑制因子が米国特許第５，５２３，３ ０８号に開示されている。以前の参考文献において、例えば、Ｉｗａｎｏｗｉｃ ｚら著，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｒｅｓ，第２巻（１９９２年），１６０７−１２頁によりＰｈｅ−Ｐ ｒｏ−Ｌｙｓ配列が記載されており、この文献はＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ− Ｘ誘導体（Ｘはケトエステル）を開示している。そのような化合物は、遅延結合 性トロンビン抑制因子と記載することもできる。 異なるセリンプロテアーゼの抑制のための他の種類のペプチドも開示されてい る。Ｔｓｕｔｓｕｍｉら著，Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，第３７巻（１９９４年），３４９２−３５０２頁は、チアゾールお よびベンゾチアゾールＣ−末端部を有するペプチド様化合物を記載した。そのよ うなチアゾール誘導体は、対応するチオフェン類似体よりも３００倍性能が高い ことがわかった。さらに、Ｃ末端ヘテロ環式基が、プロテアーゼプロリルエンド ペプチダーゼのヒスタミンとの重要な水素結合相互作用を提供することが仮定さ れた。この特徴が他のセリンプロテアーゼに拡張し得ることは当然であることが さらに示唆されたが、トロンビンプロテアーゼは特に述べられなかった。Ｔｓｕ ｔｓｕｍｉの機構的説明は、後にＥｄｗａｒｄら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， 第３８巻（１９９５年），７６−８５頁により試みられたが、これらの著者も、 Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｘ（Ｘはチアゾールおよびベンゾチアゾ ール）のタイプのエラスターゼ抑制因子が関連するセリンプロテアーゼの非遅延 結合性抑制因子であることを見出した。これらの著者は、他のセリンプロテアー ゼの抑制因子でもあるペプチジルα−ケトヘテロ環の開発を示唆している。 本発明は、Ｅｄｗａｒｄｓ、Ｔｓｕｔｓｕｍｉおよび他の者の教示がトロンビ ン抑制因子にも適用し得るという驚くべき発 見に関するものである。Ｌｅｗｉｓ、ＪｏｎｅｓおよびＢｒａｄｙにより開示さ れた化合物のＣ末端ヘテロ環（サイクル）の適用は、トロンビンに、非遅延結合 特性を有する性能のあるトロンビン抑制因子を提供する。さらに、これらの化合 物の多くが、向上した生物学的半減期および経口生投与性を示す。 従って、本発明は、下記式で示される、またはそのプロドラッグあるいは薬学 的に許容できるその塩である非遅延結合性トロンビン抑制因子に関する。 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｌｙｓ−Ｄ ここで、 Ａは、Ｈ、２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニル−、Ｒ₁、Ｒ₁ −Ｏ−ＣＯ−、Ｒ₁−ＣＯ−、Ｒ₁−ＳＯ₂−、−（ＣＨＲ₂）_nＣＯＯＲ₃またはＮ −保護基、ここで、 Ｒ₁は、−（１−６Ｃ）アルキレン−ＣＯＯＨ、（１−１２Ｃ）アルキル、（ ２−１２Ｃ）アルケニル、（６−１４Ｃ）アリール、（７−１５Ｃ）アラルキル および（８−１６Ｃ）アラルケニルから選択され、そのアリール基は（１−６Ｃ ）アルキル、（２−１２Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換され てよい； Ｒ₂は、ＨまたはＲ₁と同じ意味を有する； Ｒ₃は、Ｈ、（１−１２Ｃ）アルキル、（２−１２Ｃ）アルケニル、（６−１ ４Ｃ）アリール、（７−１５Ｃ）アラルキルおよび（８−１６Ｃ）アラルケニル から選択され、そのアリール基は（１−６Ｃ）アルキル、（２−１２Ｃ）アルコ キシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されてよい； ｎは、１〜３の整数； Ｂは、結合、Ｌ−Ａｓｐまたはそのエステル誘導体、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、 −Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（２−インダン）−ＣＨ₂−ＣＯ−、Ｄ −１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑ、Ｄ−Ｔｉｑ、Ａｔｃまたは疎水性芳香族側鎖を 有するＤ−アミノ酸であり； Ｃは、Ａｚｔ、Ｐｒｏ、Ｐｅｃ、ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ、Ｎ[（３− ８Ｃ）シクロアルキル]−ＣＨ₂−ＣＯ−または−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯ −の一方の式のアミノ酸； Ｄは、ＣＯＯＨ、テトラゾール、オキサゾール、チアゾールおよびベンゾチア ゾールから選択され； またはＡおよびＣは前記と同じ意味を有し、ＢはＤ−（３−８Ｃ）シクロアル キルアラニン、およびＤはテトラゾール、オ キサゾール、チアゾールまたはベンゾチアゾールであり； 但し、化合物Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＨは除く。 本発明の化合物は、トロンビン媒介およびトロンビン関連疾患の治療および予 防に有用である。これは、凝集カスケードが活性化される多くの血栓症および前 血栓症状態を含み、それは、深静脈血栓症、肺塞栓症、血栓静脈炎、血栓症また は塞栓症からの動脈閉塞、血管形成または血栓崩壊中または後の動脈再閉塞、動 脈損傷または侵襲性心臓処置の後の再狭窄、術後静脈血栓症または塞栓症、急性 または慢性アテローム性動脈硬化症、発作、心筋梗塞、ガンおよび転移、神経変 性疾患を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物は、透析および手術に おいて必要であるような、体外血液循環における抗凝固剤として用いることがで きる。本発明の化合物は、生体外抗凝固剤として用いることもできる。 本発明による好ましい化合物は、ＤがＣＯＯＨである化合物である。さらに、 好ましくは、ＡはＨ、（１−１２Ｃ）アルキル、−ＣＯ−（７−１５Ｃ）アラル キル、−ＳＯ₂−（１−１２Ｃ）アルキル、−ＳＯ₂−（６−１４Ｃ）アリールま たは −ＳＯ₂−（７−１５Ｃ）アラルキル；Ｂは結合、Ｌ−Ａｓｐ、ｎｏｒＬｅｕ、 Ｄ−１−ＰｉｑまたはＤ−Ｐｈｅ；およびＣはＰｒｏ、ｎｏｒＬｅｕ（シクロ） Ｇｌｙまたは−Ｎ−シクロペンチル−ＣＨ₂−ＣＯ−。より好ましいのは、非遅 延結合性トロンビン抑制因子においては、Ａは−ＳＯ₂−ベンジル、Ｂは結合、 およびＣはｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ、またはＡは−ＳＯ₂−エチル、Ｂは Ｄ−Ｐｈｅ、およびＣはＰｒｏ；またはＡは水素、ＢはＤ−１−Ｐｉｑ、および ＣはＰｒｏである。 本発明の他の好ましい化合物は、Ｄがオキサゾールまたはチアゾールであるも のである。さらに、好ましくは、ＡはＨ、（１−１２Ｃ）アルキル、２−ヒドロ キシ−３−シクロヘキシル−プロピオニル、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、−Ｃ Ｏ−（７−１５Ｃ）アラルキル、−ＳＯ₂−（６−１４Ｃ）アリール、−ＳＯ₂− （７−１５Ｃ）アラルキル、−ＳＯ₂−（１−１２Ｃ）アルキル、−（ＣＨＲ₂）_n ＣＯＯＲ₃、Ｒ₂はＨまたは（１−１２Ｃ）アルキル、およびＲ₃はＨ、（１−１ ２Ｃ）アルキルまたはベンジル；およびＣはＰｒｏ、ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇ ｌｙまたは−Ｎ[（３−８Ｃ）シクロアルキル]−ＣＨ₂−ＣＯ−である。特に好 ましいのは、非遅延結合性トロンビン抑制 因子においては、Ａは−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ₃、Ｒ₃はＨ、（１−１２Ｃ）アルキ ルまたはベンジル；ＢはＤ−（３−８Ｃ）シクロアルキルアラニン、または任意 にアルコキシもしくはハロゲンで一置換されているＤ−Ｐｈｅ；およびＣはＰｒ ｏである。本発明の最も好ましい化合物は、Ｄがチアゾールである化合物である 。特に好ましいのは、非遅延結合性抑制因子であるＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈ ａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアリゾル）である。 基Ａの定義において定められるＮ−保護基は、ペプチドで用いられる任意のＮ −保護基である。適当なＮ−保護基を、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ ｎｔｈｅｓｉｓ，第２版（Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク，１９９１年）およびＴｈ ｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇ ｙ，第３巻 Ｅ．Ｇｒｏｓｓ および Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｅｄｓ．， （Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９８１年）において見られ る。 ここで用いられるアルキルは、メチル、エチル、イソペンチル、ドデシル等の 炭素原子数１〜１２の分岐または非分岐アル キル基である。 （１−６Ｃ）アルキレンという用語は、−（ＣＨ₂）_m-（ｍは１〜６）、−Ｃ Ｈ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）−等のような炭素原子数１〜６の 分岐または非分岐アルキレン基を意味する。好ましいアルキレン基はメチレンで ある。 アルケニルは、炭素原子数２〜１２の分岐または非分岐不飽和アルケニル基で ある。その例はエテニル、プロペニル、アリル等である。 アラルキルおよびアラルケニル基は、一以上のアリール基で置換され合計炭素 原子数がそれぞれ７〜１５および８〜１６であるアルキルおよびアルケニル基で ある。好ましいアラルキル基は、例えば、式−（ＣＨ₂）_p−ＣＨ−（Ｃ₆Ｈ₅）₂ （ｐは１または２）、または任意にハロゲンで置換されている式−（ＣＨ₂）_q− Ｃ₆Ｈ₅（ｑは１、２または３）で示されるものである。 前記定義におけるアリールまたは本発明の化合物で用いられているアリールの 定義におけるアリールは、本発明の化合物に使用されているように、炭素原子数 ６〜１４の芳香族部分である。アリール基は、さらに、一つ以上のヘテロ原子、 例えばＮ、 ＳまたはＯを含み得る。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、（イソ）キノ リル、インダニル等である。最も好ましいのは、フェニル基である。アリール基 は、一つ以上のアルキル基、好ましくはメチル、アルコキシ基、好ましくはメト キシ、また、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されてよい。ハロゲンという用語 は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。塩素は好ましいハロゲンであ る。 Ｄ−１−ＰｉｑまたはＤ−３−Ｐｉｑという用語は、それぞれ１−および３− カルボキシパーヒドロイソキノリンを意味する。Ｔｉｑという用語は、１，２， ３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸を意味する。Ａｔｃは、２−アミ ノテトラリン−２−カルボン酸である。ＡｚｔおよびＰｅｃという用語は、２− アゼチジンカルボン酸およびピペコリン酸をそれぞれ意味する。 ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙという用語は、下記式で示される構造フラグメ ントを意味する。 疎水性芳香族側鎖という用語は、フェニル、ピリジニル、ナフチル、テトラヒ ドロナフチル等のような一つ以上の（６−１４Ｃ）アリール基（例えば窒素のよ うなヘテロ原子を含んでよい）で置換されている（１−１２Ｃ）アルキルを意味 し、疎水性側鎖は、ハロゲン（好ましくは塩素）、トリフルオロメチル、低級ア ルキル（例えばメチルまたはエチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、フ ェニルオキシ、ベンジルオキシ等のような疎水性置換基で置換されてよい。 （３−８Ｃ）シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味 する。 テトラゾール、オキサゾール、チアゾールおよびベンゾチアゾールは、それぞ れ下記式で示される。 本発明は、投与後に活性化合物中に代謝される、前記一般式で示される化合物 のプロドラッグも含む。適当なプロドラッグは、例えば、前記一般式で示される Ｎ−アルコキシカルボニル 保護（好ましくはＮ−エトキシカルボニル）誘導体である。 ここで用いられる薬学的に許容できる塩という用語は、親化合物の所望の生物 学的活性を維持し、好ましくは望ましくない毒性効果を付与しない塩を意味する 。そのような塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸 等を用いて形成される酸付加塩である。有機酸、例えば、酢酸、蓚酸、酒石酸、 琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビ ン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸等を用い て塩を形成することもできる。亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネ シウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル等のような多価金属カチオンを 用いて、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンまたはエチレンジアミン から形成される有機カチオンを用いて、あるいはそれらの組み合わせを用いて塩 （例えば、タンニン酸亜鉛塩）を形成することもできる。 本発明の化合物は、一つ以上のキラル炭素原子を有し、従って、純粋なエナン チオマーとして、またはエネンチオマーの混合物として、あるいはジアステレオ マーを含む混合物として得ることができる。純粋なエナンチオマーを得るための 方法は当 該分野において良く知られており、例えば、光学的に活性な酸およびラセミ混合 物から得られた塩の結晶化、またはキラルカラムを用いるクロマトグラフィーに より得られる。ジアステレオイソマー直相または逆相に対してカラムを使用して 良い。 本発明は、さらに、前記式で示される化合物を調製する方法を含み、その方法 は、適当に保護されたアミノ酸またはアミノ酸類似体をカップリング後、保護基 を除去することを含む。 前記一般式による化合物は、そのような化合物のための従来の方法により調製 することができる。この目的のために、適当にＮα保護された（および反応性側 鎖が存在する場合、側鎖が保護された）アミノ酸誘導体またはペプチドが活性化 され、溶液中または固体支持体上において、適当にカルボキシル保護されたアミ ノ酸またはペプチド誘導体にカップリングされる。α−アミノ基の保護は、通常 、酸不安定性第３ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボ ニル（Ｚ）基および置換類似体または塩基不安定性９−フルオレニルメチルオキ シカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなウレタン基により行われる。Ｚ基は、接触 水素化により除去することもできる。他の好適な保護基は、Ｎｐｓ、Ｂｍｖ、Ｂ ｐｏｃ、Ａｌｏｃ、ＭＳＣ 等を含む。アミノ保護基の優れた概要が、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｎａｌ ｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，第３巻 Ｅ．Ｇｒｏｓｓおよ びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｅｄｓ．，（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ニ ューヨーク，１９８１年）に見られる。カルボキシル基の保護は、エステル形成 により、例えば、メチルまたはエチルのような塩基不安定性エステル、第３ブチ ルのような酸不安定性エステル、またはベンジルような水素分解不安定性エステ ルの形成により行われる。リシンの側鎖のような側鎖基の保護は、前記基を用い て行うことができる。適当に保護されたアミノ酸またはペプチドのカルボキシル 基の活性化は、アジド、混合無水物、活性エステルまたはカルボジイミド法によ り、特に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド 、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリア ジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのよう な触媒およびラセミ化抑制化合物の添加により行うことができる。また、リンを 含む酸の無水物も用いることができる。例えば、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａ ｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，（前記） およびＰｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍ．第５９（３）巻，３３１ −３４４頁（１９８７年）を参照されたい。 Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄの固相法により化合物を調製することもできる。異なる 固体支持体および異なる方法が知られている。例えば、Ｂａｒａｎｙ および Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ著，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙ ｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，第２巻、Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅ ｎｈｏｆｅｒ編，（Ａｃａｄ． Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９８０年）、Ｋ ｎｅｉｂ−ＣｏｒｄｏｎｉｅｒおよびＭｕｌｌｅｎ著，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉ ｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，第３０巻，７０５−７３９頁（１９８７年） 、およびＦｉｅｌｄｓおよびＮｏｂｌｅ著，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒ ｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，第３５巻，１６１−２１４頁（１９９０年）を参照され たい。 保護基の除去、および固相ペプチド合成の場合、固体支持体からの解裂は、こ れら保護基の性質によりおよび固体支持体へのリンカーのタイプにより異なった 方法で行うことができる。通常、脱保護は、酸性条件下に、スカベンジャーの存 在下に行われる。例えば、前記Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｎａｌｙ ｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙの第３、５および９巻を参照され たい。 そのような化合物の合成における酵素適用の別の可能性について、例えば、Ｈ ．Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ著，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙ ｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，第９巻，Ｓ．ＵｄｅｎｆｒｉｅｎｄおよびＪ ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編（Ａｃａｄ．Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９８７年 ）を参照されたい。 この化合物は、望ましくない血液凝固を含む病状の治療における用途を有する 薬剤の製造において有用である。そのような場合、合成される特定の化合物は、 典型的に薬剤キャリヤーと組み合わされる。薬剤キャリヤーは、注射用の滅菌水 のような比較的単純なものから、ミクロスフェアおよび生分解性インプラントの ような比較的複雑なものまで含む。 薬剤として、この化合物は、好ましくは、経口、舌下、局所、鼻腔内、静脈内 、筋肉内または局部的（例えば挿入管を介して）に投与される。デボー投与も可 能である。 これらの化合物および組成物の正確な投与量および投与方法は、薬剤を投与す べき個々の患者の必要性、苦悩または必要性 の程度、およびもちろん、医療従事者の判断に依存する。一般に、非経口投与は 、吸収により依存する他の投与方法よりも少ない投与量を必要とする。例示する と、投与量は体重１ｋｇ当たり０．００１〜１００ｍｇの範囲、好ましくは体重 １ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの範囲である。 この化合物を用いて製造した薬剤は、急性の抗凝固治療におけるアジュバント として用いることもできる。そのような場合、薬剤は、そのような病状の治療に おいて有用な他の成分と一緒に投与される。 この化合物は、その内容がここに参考として取り込まれる米国特許第４，７６ ７，６２８号に記載のもののような移植できる薬剤器具と一緒に用いることもで きる。この器具は、この化合物の放出を遅延させる（例えば、一ヶ月より多く） ために充分な化合物を含む。 腸または非経口投与のための化合物を含むように適合され得る薬剤を製造する 方法が、標準的参考文献であるＧｅｎｎａｒｏら著．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０年、特にパート８：Ｐｈａｍａｃｅ ｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓおよび ＴｈｅｉｒＭａｎｕｆａｃｔ ｕｒｅを参照されたい），１５１９〜１５８０に記載されている。薬学的に適当 な助剤と混合される場合、この化合物は、加圧してピル、錠剤のような固体投与 単位にする、または加工してカプセルまたは座剤にすることができる。薬学的に 適当な液体により、この化合物を、例えば注射製剤として用いるために溶液、懸 濁液、乳濁液として、または例えば鼻腔スプレーとして用いるためにスプレーと して適用することができる。 投与単位、例えば錠剤をつくるために、充填剤、着色剤、ポリマーバインダー 等のような従来の添加剤を用いることが考えられる。通常、活性化合物の機能を 妨害しない薬学的に許容できる添加剤を用いることができる。組成物と一緒に投 与することのできる適当なキャリヤーは、適量で用いられる、ラクトース、澱粉 、セルロース誘導体等、またはそれらの混合物を含む。 本発明は、以下の例示的実施例を参照してさらに説明する。 実施例１３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） ３，３−ジフェニルプロピオニル−プロリル−メチルエステル 酢酸エチル（１００ｍｌ）中に３，３−ジフェニルプロピオン酸（５．０ｇ） を含む冷たい（０℃）溶液に、順次、ＤＣＣＩ（１，３−ジシクロヘキシルカル ボジイミド、５．０３ｇ）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物、３．２８ｇ）、Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ．ＨＣｌ（３．６６ｇ）およびトリエチ ルアミン（３．１ｍｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に、 室温に一晩維持した。反応混合物を−２０℃に冷却し、ＤＣＵ（１，３−ジシク ロヘキシル尿素）を濾過により除去した。濾液を、順次、５％炭酸水素ナトリウ ム、水、５％硫酸水素カリウム、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸 ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラ フィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル９／１ ｖ／ｖ）により精製して 、３，３−ジフェニルプロピオニル−プロリルメチルエステル５．６８ｇを結晶 性粉末として得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７５，シリカゲル，ジクロロメタン／酢 酸エチル＝７／３ ｖ／ｖ。３，３−ジフェニルプロピオニル−プロリル−ＯＨ ジオキサン／水 ｖ／ｖ（６０ｍｌ）中に溶解した３，３− ジフェニルプロピオニル−プロリル−メチルエステル（５．６ｇ）を、ｐＨを１ ０〜１０．５に維持して、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６．２ｍｌ）を少しずつ 用いて室温で３０分間処理した。３０分後、反応混合物を水（６０ｍｌ）で希釈 し、ｐＨ２．０になるまで４Ｍ塩酸溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した 。併せた有機相を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥 し、溶媒を蒸発により除去して、３，３−ジフェニルプロピオニル−プロリル− ＯＨをシロップ（５．１８ｇ）とした。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６５，シリカゲル， ＥＰＡＷ（酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水）６３／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ ｖ／ｖ。Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＮＭｅＯＭｅ Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨ．ＤＣＨＡ（１０ｇ）をジクロロメタン（２ ００ｍｌ）中に懸濁させた。懸濁液を、冷たい０．１Ｎ塩酸溶液で２回洗った。 得られた有機相に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３， ３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（６．０ｇ）およびＯ，Ｎ −ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸（１．８２ｇ）を添加し、トリエチルアミ ンの添加によりｐＨを８に調節した。 反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を、冷たい２Ｎ塩酸溶液、水、５％ 炭酸水素ナトリウム、および水で順次洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過し、蒸発させた。残さを、シリカ上（溶離剤：ジクロロメタン／メタノー ル；５／５ ｖ／ｖ）のクロマトグラフィーにより精製してＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃ ｂｚ）−ＮＭｅＯＭｅ（７．２ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５５，シリカゲ ル，ジクロロメタン／メタノール ９５／５ ｖ／ｖ。Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チリアゾリル） ジエチルエーテル（５８ｍｌ）中にｎ−ブチルリチウム（６３．９ｍｍｏｌ） を含む冷たい溶液（−７８℃）に、攪拌下、ジエチルエーテル（３ｍｌ）中に２ −ブロモチアゾール（１０．５ｇ）を含む溶液を滴下した。溶液を−７８℃で３ ０分間攪拌後、乾燥ＴＨＦ（テトラヒドロフラン；７５ｍｌ）中にＢｏｃ−Ｌｙ ｓ（Ｃｂｚ）−ＮＭｅＯＭｅ（８．２ｇ）を含む溶液をゆっくり加えた。混合物 を−７８℃で１時間攪拌し、次に、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。 混合物を室温に暖め、層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。併せ た有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、 蒸発させた。残さを、シリカ上（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン；３／１ ｖ／ ｖ）のクロマトグラフィーにより精製してＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チ リアゾリル）（８．６ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７７，シリカゲル，酢酸 エチル／ヘプタン＝３／１ ｖ／ｖ。Ｈ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チリアゾリル）．ＴＦＡ Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チリアゾリル）（５００ｍｇ）を５０％Ｔ ＦＡ（トリフルオロ酢酸）／ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、室温で１時 間攪拌した。粗Ｈ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チリアゾリル）．ＴＦＡを、蒸発 により溶媒を除去した後、定量収量で単離し、直ちに次の工程に使用した。ＴＬ Ｃ：Ｒ_f＝０．２５，シリカゲル，ＥＰＡＷ＝６３／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ ｖ／ｖ。３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリ ル） ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に３，３−ジフェニルプロピオニル−プロ リル−ＯＨ（３８５ｍｌ）を含む冷たい（０℃）溶液に、順次、ＤＣＣＩ（２７ ０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１７６ｍｇ）、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チリアゾリ ル）． ＴＦＡ（５１５ｍｇ）およびＮ−エチルモルホリン（０．２８ｍｌ）を添加した 。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に、室温で一晩維持した。混合物を−２ ０℃に冷却し、ＤＣＵを濾過により除去した。濾液を蒸発して乾燥させた。残さ を酢酸エチルに溶解し、順次、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、５％硫酸水 素カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾 燥し、真空下に濃縮した。残さを、シリカ上（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン； ４／１ ｖ／ｖ）のクロマトグラフィーにより精製して３，３−ジフェニルプロ ピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）（３３２ｍｇ）を得 た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４０，シリカゲル，酢酸エチル／ヘプタン＝３／１ ｖ ／ｖ。３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） ３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾ リル）（３２０ｍｇ）を、ＴＦＡ／チオアニソール；１０／１ ｖ／ｖ（３．３ ｍｌ）により室温で３時間処理した。反応混合物を真空下に濃縮し、残さを水に 溶解した。水相を、ジエチルエーテルで入念に洗った。 ３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル）を含 む水層を分取ＨＰＬＣ Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−１８−ＤＢカラムに仕込 み、２０％Ａ／６０％Ｂ／２０％Ｃ〜２０％Ａ／８０％Ｃのグラジエント溶離系 を用いて、流速２０ｍｌ／分で４５分間処理した（Ａ：０．５Ｍ燐酸ナトリウム 緩衝液、ｐＨ２．１、Ｂ：水、Ｃ：アセトニトリル／水；３／２ ｖ／ｖ）。 収量：３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） ４７ｍｇ。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５７，シリカゲル，ＥＰＡＷ；６３／２０／６／ １１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。Ｒ_t（ＬＣ）：３２．９分；２０％Ａ／６０％Ｂ／２０ ％Ｃ〜２０％Ａ／０％Ｂ／８０％Ｃ（４０分）。 実施例２ 実施例１と類似の方法により調製した。 （ａ）．Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） Ｒ_t（ＬＣ）：２５．６７分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０％Ａ／２０％ Ｂ／６０％Ｃ（４０分） （ｂ）．Ｈ−Ｄ−１−Ｔｉｑ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） Ｒ_t（ＬＣ）：２３．４０分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０％Ａ／２０％ Ｂ／６０％Ｃ（４０分） （Ｔｉｑ＝テトラヒドロイソキノリン） （ｃ）．Ｈ−Ｄ−（ｐ−Ｃｌ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） Ｒ_t（ＬＣ）：３０．４７分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０％Ａ／２０％ Ｂ／６０％Ｃ（４０分） （ｄ）．インダングリシル−（Ｎ−シクロプロピル）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−（２− チアゾリル） Ｒ_t（ＬＣ）：２７．８８分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０％Ａ／２０％ Ｂ／６０％Ｃ（４０分） （ｅ）．Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−（２−チ アゾリル） Ｒ_t（ＬＣ）：３１．０７分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０％Ａ／２０％ Ｂ／６０％Ｃ（４０分） （ｆ）．アセチル−Ｄ−Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロプロピル）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−（ ２−チアゾリル） Ｒ_t（ＬＣ）：３３．７３分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０％Ａ／２０％ Ｂ／６０％Ｃ（４０分） （ｇ）．Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） Ｒ_t（ＬＣ）：３０．５９分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０％Ａ／２０％ Ｂ／６０％Ｃ（４０分） （Ｃｈａ＝シクロヘキシルアラニン） （ｈ）．Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロプロピル）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−（２−チ アゾリル） Ｒ_t（ＬＣ）：５．１分アイソクラチック；５５／４５ ＭｅＯＨ／２５ ｍＭ 燐酸塩 ｐＨ＝７ （ｉ）．３，３−ジフェニルプロピオニル−（Ｎ−シクロプロピル）−Ｇｌｙ− Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） Ｒ_t（ＬＣ）：８．１分アイソクラチック；７５／２５ ＭｅＯＨ／２５ ｍＭ 燐酸塩 ｐＨ＝７ （ｊ）．Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロブチル）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−（２−チア ゾリル） Ｒ_t（ＬＣ）：３０．５９分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０％Ａ／２０％ Ｂ／６０％Ｃ（４０分） （ｋ）．Ｈ−Ａｔｃ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） Ｒ_t（ＬＣ）：２７．７９＋２８．０４分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０ ％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ（４０分） （Ａｔｃ＝２−アミノテトラリン−２−カルボン酸） （ｌ）．Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ベンジル）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリ ル） Ｒ_t（ＬＣ）：１６．９９分；２０％Ａ／６０％Ｂ／２０％Ｃ〜２０％Ａ／０％ Ｂ／８０％Ｃ（４０分） （ｍ）．Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ−シクロプロピル）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−（２−チ アゾリル） Ｒ_t（ＬＣ）：３０．８４分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０％Ａ／２０％ Ｂ／６０％Ｃ（４０分） （ｎ）．Ｐ−クロロ−３−フェニルプロピオニル−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇ ｌｙ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） Ｒ_t（ＬＣ）：３６．１５分；２０％Ａ／６０％Ｂ／２０％Ｃ〜２０％Ａ／０％ Ｂ／８０％Ｃ（４０分） （ｏ）．（Ｎ−ベンジル）−Ｇｌｙ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ −（２−チアゾリル） Ｒ_t（ＬＣ）：２８．１４分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０％Ａ／８０％ Ｃ（４０分） 実施例３ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−（ ２−チアゾリル） Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＭｅ メタノール２００ｍｌ中にＨ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ．ＨＣｌ２３．２ｇを含む溶液 に、シクロペンタノン１５．６ｇを添加した。混合物を１５分間攪拌し、シアノ ホウ水素化ナトリウム７ｇを添加した。ｐＨを６に調節した。反応混合物を室温 で１６時間攪拌した。反応を完了するために、シクロペンタノン１ｇを添加し、 攪拌を続けた。反応をＴＬＣでモニターした。全ての出発材料が消失すると、反 応混合物をｐＨ２に酸性化し、３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残さを水で希 釈した。溶液をエーテルで洗い、６Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１２に調節し、 ジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させて油状物１６ｇを得た。 Ｒｆ＝０．４６：酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水 ６３／２０／６／１１ ｖ ／ｖ／ｖ／ｖ中（シリカ上）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−メチル）−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ アセトニトリル３００ｍｌ中にＨ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ．ＨＣｌ２６ｇを含む 溶液に、攪拌下、ｔ−ブチル−ブロモアセテート１７ｇを添加した。反応のｐＨ を、ジイソプロピルエチルアミンにより８．５に調節した。混合物を室温で１６ 時間攪拌し真空下に蒸発させた。残さをジクロロメタン中に溶解し、溶液を水で 洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。シリカゲル上のクロマト グラフィーでヘキサン：酢酸エチル９：１ ｖ／ｖを用いて表記化合物２０ｇを 得た。 Ｒｆ＝０．４６：酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水 １５．７５／５／１．５／ ２．７５ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ中（シリカ上）Ｎ，Ｎ−ＢｏＣ，（ｔ−ブチルオキシカルボニル−メチル）−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭ ｅ Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ−メチル）−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ２０ｇとジ−ｔ−ブ チルジカーボナート１７ｇとを含む溶液のｐＨを、ジイソプロピルエチルアミン で８．５に調節した。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し た。残さに、ジクロロメタンおよび水を添加した。有機層を分離し、 冷たい１Ｎ塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗った。有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥し、濾液を蒸発させて無定形固体を収量２８ｇで得た。 Ｒｆ＝０．６０：酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水 ２５２／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ中（シリカ上）Ｎ，Ｎ−ＢｏＣ，（ｔ−ブチルオキシカルボニル−メチル）−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ ジオキサン：水９／１の４２０ｍｌ中にＮ，Ｎ−Ｂｏｃ，（ｔ−ブチルオキシ カルボニル−メチル）−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ２８ｇを含む溶液を、ｐＨを１３に 維持するために充分な１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて室温で９０分間処理した。 酸性化後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を蒸発させて表記化合物２４ｇを得た。 Ｒｆ＝０．２３ジクロロメタン／メタノール ９／１ ｖ／ｖ中（シリカ上）Ｎ，Ｎ−Ｂｏｃ，（ｔ−ブチルオキシカルボニル−メチル）−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ −シクロペンチル）−Ｇｌｙ−ＯＭｅ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌ中にＮ，Ｎ−Ｂｏｃ， （ｔ−ブチルオキシカルボニル−メチル）−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ２４ｇを含む溶液 に、Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＭｅ１０．２ｇおよび２−（１Ｈ−ベンゾ トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフ ルオロボレート（ＴＢＴＵ）２１．２ｇを添加した。混合物のｐＨを８．５に調 節した。混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発により濃縮した。残さに水および酢酸 エチルを添加した。有機層を分離し、１Ｎ塩化水素、水、５％炭酸水素ナトリウ ムおよび水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を蒸発させ、残さをシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付し溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル８：２を 用いた。表記生成物を含むフラクションを貯蔵し蒸発させた。収量：１７ｇ．Ｒ ｆ＝０．５７，ヘキサン／酢酸エチル ７／３ ｖ／ｖ中（シリカ上）Ｎ，Ｎ−Ｂｏｃ，（ｔ−ブチルオキシカルボニル−メチル）−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ −シクロペンチル）−Ｇｌｙ−ＯＨ Ｎ，Ｎ−Ｂｏｃ，（ｔ−ブチルオキシカルボニル−メチル）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｏ Ｈと同様の手順を用いて、Ｎ，Ｎ−Ｂｏｃ，（ｔ−ブチルオキシカルボニル−メ チル）−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−ＯＭｅ１７ｇを鹸化し て無定形 固体１５ｇを得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーで溶離剤としてジクロロ メタン／メタノール９５／５を用いて表記化合物１３ｇを得た。 Ｒｆ＝０．３０，メチレンクロライド／メタノール ９／１ ｖ／ｖ中（シリカ 上）ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−（ ２−チアゾリル） 実施例１と類似の手順においてＮ，Ｎ−Ｂｏｃ，（ｔ−ブチルオキシカルボニ ル−メチル）−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−ＯＨを用いて、 この化合物を調製した。 Ｒ_t（ＬＣ）：２３．５７分；２０％Ａ／６０％Ｂ／２０％Ｃ〜２０％Ａ／８０ ％Ｃ（４０分） （ａ）前述と類似の方法においてプロリン．ＨＣｌおよびＨＯＮＳｕ（実施例１ １と同様）を用いて、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２− チアゾリル）を調製した。 Ｒ_t（ＬＣ）：３１．４４分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０％Ａ／２０％ Ｂ／６０％Ｃ（４０分） 実施例４ ３−フェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−ＬｙｓΨ[ＣＯＣＯ]−ＯＨＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＭｅ Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨ（２５ｇ）をジクロロメタン／メタノール＝ ９／１ ｖ／ｖ（５００ｍｌ）に溶解した。ＴＢＴＵ（２１．１ｇ）を添加し、 トリエチルアミンの添加により溶液のｐＨを８に調節した。反応混合物を室温で １時間攪拌した。混合物を、順次、冷たい２Ｎ塩化水素溶液、水、５％炭酸水素 ナトリウム、および水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸 発させた。残さをシリカ上（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン；１／４ ｖ／ｖ） のクロマトグラフィーにより精製してＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＭｅ（２６ ．７ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７９，シリカゲル，酢酸エチル／ヘプタン ＝３／１ ｖ／ｖ。Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）Ψ[シアノアセテート] 乾燥ジクロロメタン（６００ｍｌ）中にＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＭｅ（ ２０ｇ）を含む冷たい（−７８℃）溶液に、ジイソブチルアルミニウムハイドラ イド（ヘキサン中１Ｍ溶液１２７ｍｌ）を、反応温度を−７０℃より低く維持す る割合で滴下した。得られる溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。５％クエン酸 溶液（５００ｍｌ）を反応混合物に添加した。二層混 合物を室温で１０分間攪拌し、層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出し た。併せたジクロロメタン層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。 溶液を窒素雰囲気下に置き、氷水浴で冷却した。水（５００ｍｌ）中にシアン化 ナトリウム（２４．８５ｇ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド （２．８９ｇ）を含む溶液を添加した。激しい攪拌下、無水酢酸を３０分間かか って少しずつ（６×６ｍｌ）添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン で２回抽出した。併せたジクロロメタン層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過し、真空下に蒸発した。残さを、シリカ上（溶離剤：ジクロロメタン／酢 酸エチル；９／１ ｖ／ｖ）のクロマトグラフィーにより精製してＢｏｃ−Ｌｙ ｓ（Ｃｂｚ）Ψ[シアノアセテート]（１７．２ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６０，シリカゲル，ジクロロメタン／酢酸エチル＝７／３ ｖ／ｖ。Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭｅ] ジエチルエーテル／メタノール＝３／１ ｖ／ｖ（５００ｍｌ）中にＢｏｃ− Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）Ψ[シアノアセテート]（１７．２ｇ）を含む溶液を窒素雰囲気 下に−２０℃に冷却し、 温度を−５℃より低く維持しつつ気体状塩酸５４．７ｇを導入した。反応混合物 を一晩４℃に維持した。温度を５℃より低く維持しつつ反応混合物に水（８５ｍ ｌ）を滴下した。室温で４時間攪拌後、有機層を分離し、水で洗った。水層を塩 化ナトリウムで飽和し、第２ブタノール／ジクロロメタン＝３／２ ｖ／ｖで抽 出した。有機層をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に 蒸発させて粗アミン１７．４ｇを得た。 残さをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，２００ｍｌ）中に取り、無水ビス−（ 第３ブチル）（８．７ｇ）およびトリエチルアミンをｐＨが８になるまで添加し た。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させることにより除 去した。残さを酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで順次洗い、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残さをシリカ上（溶離剤：酢酸エ チル／ヘプタン；１／１ ｖ／ｖ）のクロマトグラフィーにより精製してＢｏｃ −Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭｅ（６．２２ｇ）を得た。ＴＬＣ： Ｒ_f＝０．７５，シリカゲル，酢酸エチル／ヘプタン＝３／１ｖ／ｖ。３−フェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭ ｅ Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭｅ（６０ｍｇ）を５０％ト リフルオロ酢酸／ジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。 粗アミンを、蒸発による溶媒の除去後に定量収量で単離し、直ちに使用して３− フェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭｅを 調製した。 ３−フェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−ＯＨを無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し た。トリエチルアミン（１９６ｍｌ）の添加後、反応混合物を窒素雰囲気下に置 き、−１５℃に冷却した。続いてイソブチルクロロホルメート（１８３ｍｌ）を 添加し、混合物を−１５℃で１５分間攪拌した。粗アミンを乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ ）に溶解し、トリエチルアミンを用いて中和し、冷たい混合無水物溶液に滴下し た。反応混合物を−１５℃で１時間攪拌し、次に０℃で一晩維持した。混合物を 蒸発させて乾燥した。残さを酢酸エチルに溶解し、続いて水、５％炭酸水素ナト リウムおよびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残 さを、シリカ上（溶離剤：ジクロロメタン／ メタノール；９５／５ ｖ／ｖ）のクロマトグラフィーにより精製して３−フェ ニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭｅ（２４ ６ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．９２，シリカゲル，ＥＰＡＷ＝６３／２０ ／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。３−フェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−ＬｙｓΨ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭｅ メタノール（５ｍｌ）中に３−フェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂ ｚ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭｅ（２４０ｍｇ）を含む溶液に、木炭上５％パラジ ウム（５０ｍｇ）および２Ｎ塩化水素溶液２１６ｍｌを添加した。混合物を大気 圧下に室温で１時間水素化した。パラジウム触媒を濾過により除去し、溶媒を減 圧下に蒸発させて、３−フェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−ＬｙｓΨ[ＣＨＯＨＣ Ｏ]−ＯＭｅを定量的に得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．１３，シリカゲル，ジクロメタ ン／メタノール＝９／１ ｖ／ｖ。３−フェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭ ｅ 無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中にフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ− ＬｙｓΨ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭｅ（１９６ｍｇ）を含む溶液に、無水ビス（第３ ブチル）（１０２ｍｌ）を添加し、トリエチルアミンの添加によりｐＨを８．５ に調節した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空下に蒸発させ、得 られる残さをシリカ上（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール；９８／２ｖ／ｖ ）のクロマトグラフィーにより精製して３−フェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌ ｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭｅ（１８９ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f ＝０．４３，シリカゲル，ジクロメタン／メタノール＝９／１ ｖ／ｖ。３−フェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＨ フェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭｅ （１８５ｍｇ）をジオキサン／水＝７／３（５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナト リウム溶液（２６７ｍｌ）により、ｐＨを１０〜１０．５に維持しつつ、室温で 少しずつ３０分間処理した。３０分後、反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、 ２Ｍ塩化水素溶液をｐＨが２．０になるまで添加し、水層をジクロロメタンで抽 出した。併せた有機層を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗い、硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濾過し、真空下に濃縮して３−フェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＨ（２２８ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６０，シ リカゲル，ＥＰＡＷ＝６３／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。３−フェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ 無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中にフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（ Ｂｏｃ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＨ（２２０ｍｇ）を含む溶液に、ペリオジナン（ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）２５５ｍｇを添加し た。室温で１時間攪拌後、２％チオ硫酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を添加し、 混合物を室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水で洗い、硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発して粗ケト酸３−フェニルプロピオニル−Ｐｒ ｏ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ（４１１ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f ＝０．４７，シリカゲル，ＥＰＡＷ＝６３／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。３−フェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−ＬｙｓΨ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ ３−フェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ（ ４１１ｍｇ）を９０％トリフルオロ酢酸／水により室温で１時間処理した。反応 混合物を真空下に濃縮し、残さを水に溶解し、直接、分取ＨＰＬＣ Ｓｕｐｅｌ ｃｏｓｉｌ ＬＣ−１８−ＤＢカラムに仕込み、２０％Ａ／７０％Ｂ／１０％Ｃ 〜２０％Ａ／０％Ｂ／８０％Ｃのグラジエント溶離系を用いて、流速２０ｍｌ／ 分で４５分間処理した（Ａ：０．５Ｍ燐酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ２．１、Ｂ： 水、Ｃ：アセトニトリル／水；３／２）。収量：３−フェニルプロピオニル−Ｐ ｒｏ−ＬｙｓΨ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ７１ｍｇ。 Ｒ_t（ＬＣ）：２４．９分；２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ２０％Ｂ／６０％Ｃ （４０分） 前述と類似の方法において調製した。 （ａ）．３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−ＬｙｓΨ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ Ｒ_t（ＬＣ）：３６．４２分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０％Ａ２０％Ｂ ／６０％Ｃ（４０分） （ｂ）．３−フェニルプロピオニル−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ Ψ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ Ｒ_t（ＬＣ）：３４．２９分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０％Ａ２０％Ｂ ／６０％Ｃ（４０分） （ｃ）．３−[（ｐ−Ｃｌ）−フェニル]プロピオニル−（Ｎ−シクロペンチル） −Ｇｌｙ−ＬｙｓΨ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ Ｒ_t（ＬＣ）：３９．５２分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０％Ａ２０％Ｂ ／６０％Ｃ（４０分） （ｄ）．３−[（ｐ−Ｃｌ）−フェニル]プロピオニル−Ｐｒｏ−ＬｙｓΨ[ＣＯ ＣＯ]−ＯＨ Ｒ_t（ＬＣ）：３１．３１分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０％Ａ２０％Ｂ ／６０％Ｃ（４０分） （ｅ）．ナフチルスルホニル−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−ＬｙｓΨ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ Ｒ_t（ＬＣ）：３０．４５分；２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃ〜２０％Ａ２０％Ｂ ／６０％Ｃ（４０分） 実施例５Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−ベンゾチアゾリル）Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ Ｃｂｚ）−Ψ[ＣＨＯＨ]−（２−ベンゾチアゾリル） ジクロロメタン（２５ｍｌ）中にＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ） −ＯＭｅ（１ｇ）を含む冷たい（−７８℃）溶液に、ジイソブチルアルミニウム ハイドライド（ＤｉＢＡＬ−Ｈ；ヘキサン中１Ｍ溶液７．６ｍｌ）を滴下し、そ れにより反応温度を−７０℃より低く維持した。得られる溶液を−７８℃で３０ 分間攪拌した。５％クエン酸溶液を反応混合物に添加した。二層混合物を、室温 で１０分間攪拌し、層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。併せた ジクロロメタン層を水、炭酸水素ナトリウム、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥 し、濾過した。溶液を窒素雰囲気下に置き、２−（トリメチルシリル）ベンゾチ アゾール（０．７９ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。蒸発 により乾燥後、残さを乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、テトラブ チルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液３．８ｍｌ）を添加した。混 合物を室温で２時間攪拌し、水を添加した。生成物をジクロロメタンで抽出し、 シリカ上（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル；９／１ ｖ／ｖ）のクロマト グラフィーにより精製してＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ψ[ＣＨＯＨ]−（２−ベ ンゾチアゾリル）７２４ｍｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３５，シリカゲル，ジ クロメタン／酢酸エチル＝７／３ ｖ／ｖ。Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−ベンゾチアゾリル 乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ψ[ＣＨＯ Ｈ]−（２−ベンゾチアゾリル）（７００ｍｇ）を含む溶液に、ペリオジナン（ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）１ｇを添加した。室 温で１時間攪拌後、２％チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を室温でさら に３０分間攪拌した。有機層を分離し、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾 過し、真空下に蒸発させた。残さを、シリカ上（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン ；３／１ ｖ／ｖ）のクロマトグラフィーにより精製してＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂ ｚ）−（２−ベンゾチアゾリル）１９３ｍｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．８５， シリカゲル，酢酸エチル／ヘプタン＝３／１ｖ／ｖ。Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−ベンゾチアゾリル Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−ベンゾチアゾリル）（１９３ｍｇ）を、５ ０％ＴＦＡ／ジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、室温で１時間攪拌した。粗 アミンを、溶媒を蒸発により除去した後、定量収量で単離し、直ちに用いてＢｏ ｃ−Ｄ−Ｃｈａ −Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−ベンゾチアゾリル）を調製した。Ｂｏｃ− Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨを無水ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中に溶解した 。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、６６ｍｌ）を添加した後、反応混 合物を窒素雰囲気下に置き、−１５℃に冷却した。続いてイソブチルクロロホル メート（５０ｍｌ）を添加し、混合物を−１５℃で１５分間攪拌した。粗アミン を無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミンを用いて中和 し、冷たい混合無水物溶液に滴下した。反応液を−１５℃で１時間攪拌し、０℃ で一晩維持した。混合物を蒸発させて乾燥させた。残さを酢酸エチルに溶解し、 続いて水、５％炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで順次洗い、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残さを、シリカ上（溶離剤：酢酸エチル／ヘ プタン；１／１ ｖ／ｖ）のクロマトグラフィーにより精製してＢｏｃ−Ｄ−Ｃ ｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−ベンゾチアゾリル）（１９１ｍｇ）を 得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６６，シリカゲル，酢酸エチル／ヘプタン＝３／１ ｖ／ｖ。Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−ベンゾチアゾリル Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−ベ ンゾチアゾリル）をトリフルオロ酢酸／チオアニソール１０／１ ｖ／ｖ（２． ２ｍｌ）により室温で３．５時間処理した。反応混合物を真空下に濃縮し、残さ を水に溶解した。水相をジエチルエーテルで入念に洗った。Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐ ｒｏ−Ｌｙｓ−（２−ベンゾチアゾリル）を含む水層を直接、分取ＨＰＬＣ Ｓ ｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−１８−ＤＢカラムに仕込み、２０％Ａ／８０％Ｂ〜 ２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃのグラジエント溶離系を用いて、流速２０ｍｌ／ 分で４０分間処理した（Ａ：０．５ｍＭ燐酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ２．１、Ｂ ：水、Ｃ：アセトニトリル／水；３／２ ｖ／ｖ）。収量：Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐ ｒｏ−Ｌｙｓ−（２−ベンゾチアゾリル）９８ｍｇ。Ｒ_t（ＬＣ）：４２分２０ ％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ２０％Ｂ／６０％Ｃ（４０分）。 実施例６Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−テトラゾリル） Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）Ψ（ＣＨＯＡｃ）−（２−テトラゾリル） ジメチルホルムアミド３９ｍｌ中にＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）Ψ[シアノアセ テート]（５．４ｇ）を含む溶液に、塩化ア ンモニウム８０１ｍｇおよびアジ化ナトリウム９７５ｍｇを添加した。反応混合 物を、８０℃に加熱し、窒素雰囲気下に４８時間攪拌した。ペプチド塩を濾去し 、溶液を減圧下に蒸発させて乾燥した。これにより所望の化合物４．９ｇを得た 。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２，シリカゲル，トルエン／エタノール＝６／４ｖ／ｖ 。Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）Ψ（ＣＨＯＨ）−（２−テトラゾリル） Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）Ψ（ＣＨＯＡｃ）−（２−テトラゾリル）（１．２ ５ｇ）をジオキサン／水７／３の６０ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液 ２．６５ｍｌを添加した。溶液を室温で２．５時間攪拌し、その後、反応完了し たようである。ｐＨを５に調節し、得られた溶液を減圧下に蒸発させて乾燥した 。残さをメタノール／ジクロロメタン１／１に溶解し、不溶性の塩を濾去した。 これにより、脱アセチル化生成物１．２７ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０， シリカゲル，トルエン／エタノール＝６／４ ｖ／ｖ。Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−テトラゾリル） 乾燥ジクロロメタン３７ｍｌ中にＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ） Ψ（ＣＨＯＨ）−（２−テトラゾリル）０．５６ｇを含む溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍ ａｒｔｉｎペリオダン試薬１．３８ｇを添加した。混合物を室温で３０分間攪拌 し、その後、反応液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷した。有機層を水 および炭酸水素ナトリウム（５％水溶液）で抽出し、水層を併せ、１−ブタノー ルで抽出した。１−ブタノール層を減圧下に蒸発させて乾燥した。残さを、酢酸 エチル／ピリジン／酢酸／水＝２６３／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖを用い るシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけた。収量：０．２２ｇ．ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．３０，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／２０ ／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。Ｈ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−テトラゾリル）．ＴＦＡ Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−テトラゾリル）（０．２１ｇ）をトリフル オロ酢酸／水９／１の１６ｍｌに溶解した。混合物を室温で１時間攪拌し、その 後、溶液を真空下に濃縮して油状物を得た。収量：０．３４ｇ。これを直ちに用 いてトリペプチドＢｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−テト ラゾリル）を調製した。Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−テトラゾリル） ジペプチド部分のための実施例１に記載の手順に従って、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ −Ｐｒｏ−ＯＨ（０．１９ｇ）を調製した。実施例５と類似の方法により、Ｈ− Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−テトラゾリル）（０．１７ｇ）へのカップリングを行 った。シリカゲル上（溶離剤：酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝１６３／２０ ／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）における精製により所望の化合物０．２１ｇを得 た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝ ６３／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−テトラゾリル） 実施例５のために記載したものと類似の手順により保護基の除去およびＨＰＬ Ｃ精製を行った。収量：２０ｍｇ。 Ｒｔ（ＬＣ）：２３．３および２４．５分，２０％Ａ，８０％Ｂ〜２０％Ａ，２ ０％Ｂおよび６０％Ｃ（４０分）。 実施例７ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）．ＴＦＡ 実施例５に記載の手順に従ってＢｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ ）−（２−チアゾリル）を調製した。このトリペプチド０．３０ｇをトリフルオ ロ酢酸／ジクロロメタン１／１ ｖ／ｖの３ｍｌに溶解し、溶液を室温で１時間 攪拌した。溶液を減圧下に蒸発させて乾燥し、トルエンにより３回共蒸発させた 。収率：定量的，油状物。これを直ちに次の工程に用いた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０． ３０，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝１６３／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。（ｔ−ブチル−ＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＯ）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ ）−（２−チアゾリル） Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）．ＴＦＡ（ ０．３３ｇ）を、無水ジクロロメタン３ｍｌに溶解し、マロン酸モノ第３ブチル ７６ｍｇを添加し、トリエチルアミンによりｐＨを約８に調節した。次に、ベン ゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ スフェート（２１１ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で２時間および４℃で次 の１６時間攪拌した。溶液を真空下に 濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで３回洗った。有機層を、硫酸 マグネシウムで乾燥した後、再び真空下に濃縮した。残さを、溶離剤としてヘプ タン／酢酸エチル２／８ ｖ／ｖを用いてシリカ上のクロマトグラフィーに付し た。これによりアシル化トリペプチド２７０ｍｇを得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２ １，シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル＝８／２ ｖ／ｖ。ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） 実施例５と類似の手順により保護基の除去およびＨＰＬＣ精製を行った。収量 ：１２４ｍｇ。 Ｒｔ（ＬＣ）：３８．２３分，２０％Ａ，８０％Ｂ〜２０％Ａ，２０％Ｂおよび ６０％Ｃ（４０分） 実施例８ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）₂−ＣＯ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル （ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）₂−ＣＯ）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（ ２−チアゾリル） Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾ リル）．ＴＦＡ（０．３３ｇ）を、無水ジクロロメタン３ｍｌおよびピリジン０ ．３３５ｍｌに溶解した。この溶液に、無水琥珀酸４８ｍｇを添加し、得られる 溶液を窒素雰囲気下、室温で攪拌した。４時間後、反応は完了したようであり、 反応液を数滴の水で急冷した。混合物を真空下に濃縮し、酢酸エチルに溶解し、 希塩酸、水およびブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。塩の除去後、 有機層を真空下に濃縮して、油状物３２０ｍｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７，ジクロロメタン／メタノール ９／１ ｖ／ｖ。ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）₂−ＣＯ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル ） 実施例５と類似の手順により保護基の除去およびＨＰＬＣ精製を行った。収量 ：１８７ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：３８．３１分，２０％Ａ，８０％Ｂ〜２０％Ａ， ２０％Ｂおよび６０％Ｃ（４０分）。 実施例９ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） （ｔ−ブチル−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ₃））−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂ ｚ）−（２−チアゾリル） Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）．ＴＦＡ（ ０．３３ｇ）を、アセトニロリル２ｍｌに溶解した。次に、２−ブロモプロピオ ン酸第３ブチルエステル０．５０ｇを添加し、続いてヨウ化ナトリウム２５ｍｇ を添加した。溶液のｐＨをジイソプロピルエチルアミンで８に調節し、室温でそ の塩基性に１２日間維持した。反応混合物を真空下に濃縮し、酢酸エチルに溶解 し、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、再び濃縮した。残さを、溶離剤とし て酢酸エチル／トルエン１／１ ｖ／ｖを用いてシリカ上のクロマトグラフィー にかけた。収量：２７９ｍｇ。ＴＬＣ：０．７５，シリカゲル，酢酸エチル。ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） 実施例５と類似の手順により保護基の除去およびＨＰＬＣ精製を行った。収量 ：４０ｍｇおよび２９ｍｇ（分離したジアステレオマー）。Ｒｔ（Ｌｃ）：３０ ．０６分および３４．８７分（分離したジアステレオマー），２０％Ａ，８０％ Ｂ〜２０％ Ａ，２０％Ｂおよび６０％Ｃ（４０分）。 実施例１０ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） （ｔ−ブチル−ＯＯＣ−（ＣＨ₂）₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）− （２−チアゾリル） Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）．ＴＦＡ（ ０．２１ｇ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解した。次に、アクリル酸第３ブチル エステル１．８４ｍｌを三つの部分に分けて添加した。溶液のｐＨを、ジイソプ ロピルエチルアミンにより８に調節し、室温でその塩基性に１３日間維持した。 反応混合物を真空下に濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗い、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、再び濃縮した。残さを、溶離剤として酢酸エチル／トルエン２／１ を用いてシリカ上のクロマトグラフィーにかけた。収量：９２ｍｇ。ＴＬＣ：Ｒ ｆ＝０．６２，シリカゲル，酢酸エチル。ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） 実施例５と類似の手順により保護基の除去およびＨＰＬＣ精 製を行った。収量：４０ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：３２．８３分，２０％Ａ，８０％ Ｂ〜２０％Ａ，２０％Ｂおよび６０％Ｃ（４０分）。 実施例１１Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） Ｈ−Ｄ−ｎｏｒＬｅｕ−ＯＭｅ．ＨＣｌ −１５℃に冷却したメタノール２７０ｍｌにチオニルクロライド１８．２ｇを 添加した。続いて温度を−１０℃に上昇させ、２０分間一定に維持し、その後、 Ｈ−Ｄ−ｎｏｒＬｅｕ−ＯＨ１０ｇを添加した。温度をゆっくりと上昇させ、還 流下に５時間一定に維持した。生成物をメタノールおよびジエチルエーテルから ４℃で結晶化し、これにより１２．９ｇの収量を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６１ ，シリカゲル，ｎ−ブタノール／酢酸／水 １０／１／３ ｖ／ｖ／ｖ。Ｂｏｃ−Ｄ−ｎｏｒＬｅｕ−ＯＭｅ Ｈ−Ｄ−ｎｏｒＬｅｕ−ＯＭｅ．ＨＣｌ（１２．９ｇ）を、無水メタノール２ ００ｍｌに溶解し、続いてジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１５．５ｇ）および トリエチルアミン（１９．８ ｍｌ）を添加した。反応液を室温で３時間攪拌し、その後、混合物を真空下に濃 縮した。次に、残さを酢酸エチルに溶解し、水で洗った。生成物を、ヘキサン／ 酢酸エチル３／１ ｖ／ｖを用いてシリカ上のクロマトグラフィーにかけた。収 量：１６．９ｇ。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５，シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル ３／１ ｖ／ｖ。Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｎｏｒＬｅｕ−ＯＭｅ Ｂｏｃ−Ｄ−ｎｏｒＬｅｕ−ＯＭｅ（１６．９ｇ）を、窒素雰囲気下に無水ジ メチルホルムアミド２００ｍｌ中に溶解した。次に、ヨウ化メチル（２４．９ｍ ｌ）を添加し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（３．３１ｇ）を添加し、混合 物を室温で１６時間反応させた。混合物を真空下に濃縮し、酢酸エチルに溶解し 、希塩酸（０．１Ｎ）、水、炭酸水素ナトリウム（５％）で洗い、乾燥し、再び 濃縮した。これにより、アルキル化生成物１８．８ｇを得た。ＴＬＣ：＝０．５ ６，シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル ３／１ ｖ／ｖ。Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｎｏｒＬｅｕ−ＯＨ Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｎｏｒＬｅｕ−ＯＭｅ（１８ｇ）を、ジオキサン／水 ９／１ ｖ／ｖの４００ｍｌに溶解し、溶液の ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムで１２に調節した。反応を、ｐＨを１２の一定に維 持しつつ２時間行った。処理手順は、ｐＨを２に調節すること、氷上で冷却する こと、さらなる水（４００ｍｌ）を添加すること、およびジクロロメタンで抽出 することを含んでいた。有機層をブラインで洗い、乾燥し、濾過し、真空下に濃 縮した。これによりジオキサンを含む生成物１８．９ｇを得た。 ＴＬＣ：＝０．２６，シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９／１ ｖ／ ｖ。Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ 最初に、Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｎｏｒＬｅｕ−ＯＨから出発してＮ−スクシ ンイミドエステルを調製した。この誘導体１８ｇをアセトニトリル（２５０ｍｌ ）に溶解し、次に、ＥＤＣＩ（１４．５ｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミ ド（ＨＯＮＳｕ）（８．７ｇ）を添加した。反応は室温で１６時間行い、その後 、溶媒を除去し、残さを酢酸エチルに溶解し、水で洗い、乾燥した。これにより 、粗ＯＮＳｕエステル２４．３ｇを得た。次の工程で、プロリン．ＨＣｌ（２０ ．９ｇ）をジメチルホルムアミド３００ｍｌおよび水３００ｍｌに溶解し、 ｐＨを、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で８に調節した。ＯＮＳｕエステルの溶液（ ジメチルホルムアミド３００ｍｌ中に２４．３ｇ）を、ｐＨを一定に維持しつつ 、この溶液に滴下した。反応は５時間後に完了し、その後、有機溶媒を減圧下の 蒸発によりおおまかに除去した。さらなる水（３００ｍｌ）を添加し、ｐＨを２ に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗った。乾燥後、濾過および濃 縮して生成物２２．２ｇを黄色油状物として得た。粗生成物を、溶離剤として酢 酸エチル／メタノールを用いてシリカ上のクロマトグラフィーにかけた。収量： １３．２ｇ。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６５，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢 酸／水 １６３／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） 実施例５に記載の手順に従って、Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐｒ ｏ−ＯＨとＨ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）．ＴＦＡとの間の混合無 水物カップリング、脱保護および精製を行った。収量：１０７ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ ）：２３．２２分；２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ２０％Ｂおよび ６０％Ｃ（４０分）。 実施例１２Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） このトリペプチドを得るための全ての工程は実施例１１と類似の方法により行 い、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨから出発した。収量：２５３ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ） ：３１．８２分；２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ２０％Ｂおよび６０％Ｃ（４０ 分）。 実施例１３Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリ ル） Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌ−ＯＭｅ Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（実施例１１により調製）（２６ｇ）お よびＮ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（２１ｇ，実施例１３参照）をジメチ ルホルムアミド３００ｍｌに溶解した。次に、ＴＢＴＵ（３６ｇ）を添加し、ｐ Ｈを、ジイソブロピルエチルアミン（２０ｍｌ）で８に調節した。反応混合物を １６時間攪拌し、次に真空下に濃縮し、酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウ ム（５％）およびブラインで洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し、再び真空下に濃縮した。収量：２４．８ｇ。ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．６２，シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９５／５ ｖ／ ｖ。Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌ−ＯＨ Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（１７ ．３ｇ）を、テトラヒドロフラン／水１３５／１５の１５０ｍｌに溶解し、水素 化ナトリウム（水中）４ｇを添加した。２時間後、ｐＨを２に調節することによ り反応を停止し、生成物をジクロロメタンで抽出した。水で洗った後、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、真空下に濃縮し、ジクロロメタン／ジエチルエーテルで結晶 化すると、反応収量１３．１ｇであった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２，シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９／１ ｖ／ｖ。Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリ ル） 次の工程を、実施例１１に記載の手順に従って行った。収量：１１０ｍｇ。Ｒ ｔ（ＬＣ）：３３．４３分；２０％Ａ／８０％ Ｂ〜２０％Ａ２０％Ｂおよび６０％Ｃ（４０分）。 実施例１４Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨを、実施例１の記載に従って調 製した。実施例５に従って、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）への混 合物無水物のカップリング、脱保護および精製を行った。収量：１４８ｍｇ。Ｒ ｔ（ＬＣ）：２７．２２分；２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ２０％Ｂおよび６０ ％Ｃ（４０分）。 実施例１５３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（エトキシカルボニル）−（ ２−チアゾリル） ３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル）を実 施例１の記載により調製した。このジペプチド２０ｍｇをジオキサン／水４／１ （４ｍｌ）中に含む溶液を得、ｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリウムで１２に調節した 。次に、エチルクロロホルミエート２２ｍｇを添加し、溶液を室温で２時間攪拌 した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗い、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、真空下に濃縮し、最後 に、第３ブタノール／水１／１ ｖ／ｖから凍結乾燥した。収量：１５ｍｇ。Ｔ ＬＣ：Ｒｆ＝０．９２，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／ ２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。 実施例１６ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−オキサゾリル） Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）Ψ[ＣＨＯＨ]−（２−オキサゾリル） ジクロロメタン２５ｍｌ中にＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＭｅ０．９７５ｇ を含む溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下、ジイソブチルアルミニウムハイドライ ドの１Ｍヘキサン溶液６ｍｌを添加した。１５分後、反応が完了し、反応混合物 を２％クエン酸溶液１５０ｍｌに注ぎ濾過した。有機層を分離し、水およびブラ インで洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残さをトルエンと共蒸発 してＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｈ０．９２ｇを得た。このアルデヒド（０．８ ９ｇ）をトルエン１．４ｍｌに溶解し、２−（トリメチルシリル）オキサゾール （Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｐ．Ｄ．，Ｗｏｌａｎｉｎ， Ｄ．Ｊ．，Ａｎｄｉｓｉｋ Ｄ．Ｗ．，およびＤａｖｉｓ Ｗ．，Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３８巻、７６頁（１９９５年）により調製）０．９０ｇを 添加し、８０℃に加熱した。６０時間後、反応混合物を濃縮し、残さをテトラヒ ドロフラン５ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライドの３Ｍテト ラヒドロフラン溶液３ｍｌで処理し、室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、 酢酸エチルに溶解し、３％炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗い、乾 燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ ィーにおいて酢酸エチル／ジクロロメタン＝２／１（ｖ／ｖ）から酢酸エチルへ のグラジエントを用いて溶離して精製することにより油状物を得、それを再びシ リカゲル上のクロマトグラフィーにおいて酢酸エチル／ヘプタン＝１／１（ｖ／ ｖ）から酢酸エチル／ヘプタン１／３（ｖ／ｖ）へのグラジエントを用いて溶離 して精製することにより表記化合物０．２２ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７，シリカゲル，酢酸エチル。Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−オキサゾリル） ジクロロメタン１０ｍｌ中にＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）Ψ[ＣＨＯＨ]−（２− オキサゾリル）０．２２ｇを含む溶液に、ペリオジアン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉ ｎ試薬）０．２２ｇを添加し た。室温で１．５時間攪拌後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加し 、混合物を室温で１５分間攪拌した。有機層を分離し、水、５％炭酸水素ナトリ ウム水溶液およびブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリ カゲル上のクロマトグラフィーにおいてヘプタン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ ）を用いて溶離して精製することにより表記化合物１６２ｍｇを得た。ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．５，シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル＝１／３（ｖ／ｖ）。（ｔＢｕＯＯＣＣＨ₂）（Ｂｏｃ）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）− （２−オキサゾリル） 実施例５に記載の手順を用いた。Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−オキサゾ リル）０．１６ｇの脱保護および（ｔＢｕＯＯＣＣＨ₂）（Ｂｏｃ）−Ｄ−Ｃｈ ａ−Ｐｒｏ−ＯＨ０．１９ｇとカップリングすることにより（ｔＢｕＯＯＣＣＨ₂ ）（Ｂｏｃ）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−オキサゾリル ）０．１９ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３，シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル＝１／３（ｖ／ｖ） 。ＨＯＯＣＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−オキサゾリル） 実施例５に記載の手順を用いた。（ｔＢｕＯＯＣＣＨ₂）（Ｂｏｃ）−Ｄ−Ｃ ｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−オキサゾリル）０．１９ｇから表記化 合物５２ｍｇを得た。 Ｒｔ（ＬＣ）：２８．４６分；２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ２０％Ｂ／６０％ Ｃ（４０分） 実施例１７エチルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） Ｂｏｃ−Ｌ−α−アミノ−ε−カプロラクタム ジオキサン／水（２／１ ｖ／ｖ）（３０ｍｌ）中にＬ−α−アミノ−ε−カ プロラクタム（１０ｇ）を含む溶液に、攪拌下、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７ ．８ｍｌ）および続いてジ−ｔ−ブチルカーボネート（１８．８ｇ）を添加した 。混合物を室温で１６時間攪拌し、真空下に濃縮した。残さを酢酸エチルに溶解 し、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発 させた。粗生成物をヘキサンにより研和し、濾過し、真空下に乾燥してＢｏｃ− Ｌ−α−アミノ− ε−カプロラクタム（１６ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８５，酢酸エチル／ヘプタン １／１ ｖ／ｖ（シリカ上） ．Ｂｏｃ−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−ＯＭｅ Ｂｏｃ−Ｌ−α−アミノ−ε−カプロラクタム（１０ｇ）をジクロロメタン（ １００ｍｌ）中に溶解した。−２０℃で、ＴＨＦ／シクロヘキサン（１／１ ｖ ／ｖ）（１当量）中にビス（トリメチルシリル）アミドを含む１Ｍ溶液をゆっく り添加し、混合物を３０分間攪拌した。続いて、メチルブロモアセテート（４ｍ ｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。さらなるＴＨＦ／シクロヘキサ ン（１／１ ｖ／ｖ）中のビス（トリメチルシリル）アミドを添加して、強制的 に反応を完了させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ塩酸溶液、水 、５％炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥 し、濾過し、真空下に蒸発させた。残さを、シリカ上（溶離剤：ヘプタン／酢酸 エチル；６／４ ｖ／ｖ）のクロマトグラフィーにより精製してＢｏｃ−ｎｏｒ Ｌｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−ＯＭｅ（１２ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５， 酢酸エチル／ヘプタン ６／４ ｖ／ｖ（シリカ上）。エチルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−ＯＭｅ Ｂｏｃ−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−ＯＭｅ（３ｇ）を５０％ＴＦＡ／ジ クロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真 空下に蒸発させた。粗アミンをジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、ジクロロ メタン（１０ｍｌ）中にエタンスルホニルクロライド（１．２９ｇ）を含む溶液 を０℃でゆっくり添加した。反応中、ｐＨを８に維持しつつ、トリエチルアミン を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後、混合物を真空下に濃縮した 。残さを酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブライン で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗生成物をシ リカ上（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ９５／５ ｖ／ｖ％）における クロマトグラフィーにより精製してエチルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌ ｙ−ＯＭｅ（１．４５ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０，ジクロロメタン／ 酢酸エチル ９／１ ｖ／ｖ（シリカ上）エチルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−ＯＨ ジオキサン／水９／１ ｖ／ｖの５０ｍｌ中にエチルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（ シクロ）Ｇｌｙ−ＯＭｅ（１．４５ｇ）を含 む溶液を室温において充分な１Ｎ水酸化ナトリウムで処理してｐＨを１３に２時 間維持した。酸性化後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層 を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を蒸発させ、表記化合物６００ｍ ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水６３／２ ０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ（シリカ上）。エチルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チア ゾリル） エチルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−ＯＨ（４８２ｍｇ）を無水ジ メチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。エチルジイソプロピルアミン（０． ３６ｍｌ）を添加後、反応混合物を窒素雰囲気下に置き、−２０℃に冷却した。 次に、イソブチルクロロホルメート（１４０ｍｌ）を添加し、混合物を−２０℃ で１５分間攪拌した。Ｈ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）．ＴＦＡを乾 燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、冷たい混合無水物溶液に滴下し、 エチルジイソプロピルアミンの添加によりｐＨを８．５に維持した。反応混合物 を−２０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥した。残さを酢酸 エチルに溶解し、続いて５％炭酸水素ナトリウ ム水溶液、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮し た。残さを、シリカ上（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５ ｖ／ｖ）のク ロマトグラフィーにより精製してエチルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ −Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）（６０７ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ ＝０．６３，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水６０／３／１／２ ｖ／ｖ／ｖ／ ｖ（シリカ上）。エチルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） エチルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チ アゾリル）（６００ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸／チオアニソール１０／１（１ ０ｍｌ）により室温で４時間処理した。反応混合物を真空下に濃縮し、残さを水 に溶解した。水相をジエチルエーテルで入念に洗った。水層を真空下に濃縮し、 希塩酸で共濃縮し、水から親液化した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ Ｄｅｌｔａｐ ａｃｋ Ｃ１８ＲＰカラムに充填し、２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ／４０％Ｂ ／４０％Ｃのグラジエント溶離系により、流速５０ｍｌ／分で４０分間処理した 。収量： エチルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−Ｌｙｓ −（２−チアゾリル）２２３ｍｇ Ｒ_t（ＬＣ）：２６．７３分；２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ２０％Ｂ／６０％ Ｃ（４０分） 実施例１８ベンジルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） 実施例１７と類似の方法によりこの化合物を調製した。 Ｒ_t（ＬＣ）：３７．０５分；２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ２０％Ｂ／６０％ Ｃ（４０分） 実施例１９７−メトキシ−２−ナフチルスルホニル−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−Ｌｙ ｓ−（２−チアゾリル） 実施例１７と類似の方法によりこの化合物を調製した。 Ｒｔ（ＬＣ）：２６．４０分；２０％Ａ／６０％Ｂ／２０％Ｃ〜１００％Ｃ（４ ０分） 実施例２０（４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１（Ｒ）−カルボニル−Ｐｒｏ −Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） ２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カ ルボン酸 ２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−パーシドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）− カルボン酸を、ＥＰ０６４３０７３の実施例１に記載のように合成した。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８５，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水６３／２０／６／１ １ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ（シリカ上）。２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カ ルボニル−Ｐｒｏ−Ｏ−ｔＢｕ ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−パー ヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸（５００ｍｇ）を含む冷たい（ ０℃）溶液に、順次、ＤＣＣＩ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド，３ ４２ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物，３１９ｍｇ ）、Ｈ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ（２７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍ ｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に、室温に一晩維持した 。反応混合物を−２０℃に冷却し、ＤＣＵ（１，３−ジシクロヘキシルウレア） を濾過により除去した。濾液を真空下に濃縮し、残さを酢酸エチルに溶解した。 この溶液を、順次、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、３％クエン酸水溶液、水お よびブラインで乾燥し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残さをシリカ上（溶離剤：ヘプタン／酢酸エ チル ４／１ ｖ／ｖ）におけるクロマトグラフィーにより精製して２−Ｃｂｚ −（４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カルボニル− Ｐｒｏ−Ｏ−ｔＢｕ）（６３４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．９０，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水６３／２０／６／１ １ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ（シリカ上）。２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カ ルボニル−Ｐｒｏ−ＯＨ ２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）− カルボニル−Ｐｒｏ−Ｏ−ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を、ジクロロメタ ン（１ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）およびアニソール（０．１５ｍｌ） の混合物中、室温で１時間攪拌した。反応混合物を低温で真空下に濃縮し、残さ をｐＨ９．５で水に溶解した。水相をジエチルエーテルで洗い、その後、水層を ２Ｍ塩酸溶液でｐＨ２．５に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機相をブ ラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して２−Ｃｂｚ−（４ａ Ｒ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カル ボニル−Ｐｒｏ−ＯＨ（５８８ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５４，酢酸エ チル／ピリジン／酢酸／水 ６０／３／１／２ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ（シリカ上）。２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カ ルボニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル） ２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）− カルボニル−Ｐｒｏ−ＯＨ（５００ｍｇ）を、無水ジメチルホルムアミド（５ｍ ｌ）中に溶解した。エチルジイソプロピルアミン（０．４１ｍｌ）の添加後、反 応混合物を窒素雰囲気下に置き、−２０℃に冷却した。続いて、イソブチルクロ ロホルメート（１５６ｍｌ）を添加し、混合物を−２０℃で１５分間攪拌した。 Ｈ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）．ＴＦＡ（５９４ｍｇ）を無水ジメ チルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、冷たい混合無水物溶液に滴下し、エチル ジイソプロピルアミンの添加によりｐＨを８．５に維持した。反応混合物を、− ２０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を蒸発により乾燥した。残さを、酢酸エ チルに溶解し、順次、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗い 、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残さを、シリカ上（溶離剤：ジクロロメタン ／メタノール＝９５／５ ｖ／ｖ ％）でのクロマトグラフィーにより精製して ２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カ ルボニル−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）（８８０ｍｇ）を得 た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２，酢酸エチル／ヘプタン３／１ ｖ／ｖ（シリカ上 ）。（４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１（Ｒ）−カルボニル−Ｐｒｏ −Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） （４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カルボニル− Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル）（８７５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸／チオ アニソール１０／１ ｖ／ｖ（１０ｍｌ）により室温で４時間処理した。反応混 合物を真空下に濃縮し、残さを水に溶解し、水層をジエチルエーテルで入念に洗 った。水層を真空下に濃縮し、希塩酸と共蒸発させ、水から親液化した。粗生成 物を、分取ＨＰＬＣ Ｄｅｌｔａｐａｃｋ Ｃ１８ＲＰカラムに仕込み、２０％ Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ／５３％Ｂ／２７％Ｃのグラジエント溶液系を用いて流 速５０ｍｌ／分で４０分間処理した。収量：２１１ｍｇの （４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１（Ｒ）−カルボニル−Ｐｒｏ −Ｌｙｓ−（２−チアゾリル）。 Ｒ_t（ＬＣ）：２８分；２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ（ ４０分） 実施例２１エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ （Ｂｚｌ＝ベンジル） Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌを、Ｂｏｃ−Ｄ−ＣｈａおよびＰｒｏ −ＯＢｚｌを用いて実施例１と類似の方法により調製した。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５，ジクロロメタン／メタノール ９５／５ ｖ／ｖ（シリ カ上）。エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（３．８ｇ）を５０％ＴＦＡ／ジクロ ロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を真空下 に蒸発させた。粗アミンをジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、エタンスルホ ニルクロライド（０．８ｍｌ）を−７８℃で添加した。反応中、ｐＨを８ に維持するためトリエチルアミンを添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、そ の後、水（２５ｍｌ）を添加した。添加後、室温でさらに３０分間攪拌し、反応 混合物を真空下に濃縮した。残さを、ジエチルエーテル中に溶解し、１Ｎ塩酸溶 液、水、５％炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで 乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。粗生成物をメタノールで研和してエチル ＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（３．０ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０ ．６，ジクロロメタン／メタノール ９５／５ ｖ／ｖ（シリカ上）。エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中にエチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ− ＯＢｚｌ（１０ｇ）を含む溶液に、テトラヒドロフラン（８４ｍｌ）中にテトラ ブチルアンモニウムフルオライドを含む１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を室温 で３０分間攪拌し、水（１１）に注いだ。水溶液を酢酸エチルで抽出した。併せ た有機層を、順次、１Ｎ塩酸溶液および水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真 空下に濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルからの結晶 化により精製してエチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（６．０ｇ）を得た 。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水１６３／２０／６／１ １ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ（シリカ上）。エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル） エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（３９７ｍｇ）を乾燥ジメチルホル ムアミド（３ｍｌ）に溶解した。エチルジイソプロピルアミン（０．１９ｍｌ） の添加後、反応混合物を窒素雰囲気下に置き、−２０℃に冷却した。続いて、イ ソブチルクロロホルメート（１３０ｍｌ）を添加し、混合物を−２０℃で１５分 間攪拌した。Ｈ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）．ＴＦＡを乾燥ジメチ ルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、エチルジイソプロピルアミンの添加により ｐＨを８．５に維持しつつ、冷たい混合無水物溶液に添加した。反応混合物を− ２０℃で１５分間攪拌し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥 した。残さを酢酸エチル中に溶解し、順次、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水 およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残さを、 シリカ上（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン ２／１ ｖ／ｖ）でのクロマトグラ フィーにより精製してエチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）（５７５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２，酢酸エチル／ヘプタン ２／１ ｖ／ｖ（シリカ上） 。エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル） （５７０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸／チオアニソール１０／１ ｖ／ｖ（４４ｍ ｌ）により室温で４時間処理した。反応混合物を真空下に濃縮し、残さを水に溶 解した。水相を、ジエチルエーテルで入念に洗った。水層を、真空下に濃縮し、 希塩酸と共蒸発させ、水から親液化した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｄｅｌｔ ａｐａｃｋ Ｃ１８ＲＰカラムに仕込み、２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ／３０ ％Ｂ／５０％Ｃのグラジエント溶離系により流速８０ｍｌ／分で４０分間処理し た。収量：２７５ｍｇのエチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チ アゾリル） Ｒ_t（ＬＣ）：２６．０６分；２０％Ａ／６０％Ｂ／２０％Ｃ〜１００％Ｃ（４ ０分） 実施例２２エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ この化合物は、Ｂｏｃ−Ｄ−ＰｈｅおよびＰｒｏ−ＯＢｚｌを用いて実施例１ と類似の方法により調製した。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４８，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水６０／３／１／２ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ（シリカ上）。エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ この化合物は、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌを用いて実施例２１と 類似の方法により調製した。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．９，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水１６３／２０／６／１ １ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ（シリカ上）。エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル） エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル） を、エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨおよびＬｙｓ（Ｃｂｚ）−（２− チアゾリル）を用いて実施例２１と類似の方法により調製した。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２，酢酸エチル／ヘプタン ８／２ ｖ／ｖ（シリカ上） 。エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル） （３３６ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸／チオアニソール１０／１ ｖ／ｖ（４４ ｍｌ）により室温で４時間処理した。反応混合物を真空下に濃縮し、残さを水に 溶解した。水相をジエチルエーテルで入念に洗った。水層を真空下に濃縮し、塩 酸と共蒸発させ、水から親液化した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｄｅｌｔａｐ ａｃｋ Ｃ１８ＲＰカラムに仕込み、２０％Ａ／６５％Ｂ／１５％Ｃ〜２０％Ａ ／２０％Ｂ／６０％Ｃのグラジエント溶離系により流速５０ｍｌ／分で４０分間 処理した。収量：１６０ｍｇのエチルＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（ ２−チアゾリル）。 Ｒ_t（ＬＣ）：３９．４７分；２０％Ａ／２０％Ｂ〜２０％Ａ／２０％Ｂ／６０ ％Ｃ（４０分）。 実施例２３Ｄ−Ｈｐｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） （Ｈｐｌ＝３−ヘキサヒドロ フェニル乳酸）Ｈ−Ｄ−Ｈｐｌ−ＯＭｅ Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ（１．０ｇ）を、１Ｎ塩酸（４．８ｍｌ）、水（１９． ４ｍｌ）および酢酸（９．７ｍｌ）の混合物に溶解した。０℃で、水（５．８ｍ ｌ）中に亜硝酸ナトリウム（３．４ｇ）を含む溶液をゆっくりと添加し、混合物 を室温で一晩攪拌した。続いて、３７％塩酸（４．８ｍｌ）を添加し、混合物を 室温で１５分間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残さをエーテル／アセトンに 溶解した。濾過後、溶液を真空下に濃縮し、粗生成物をメタノール（２５ｍｌ） 中、１８時間攪拌した。ｐＨは１．５であった。反応混合物を、蒸発させて乾燥 し、残さをシリカ上（溶離剤：トルエン／メタノール ９７／３ ｖ／ｖ）での クロマトグラフィーにより精製してＨ−Ｄ−Ｈｐｌ−ＯＭｅ（６１２ｍｇ）を得 た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．９，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水１６３／２０／６／１ １ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ（シリカ上）。ＴＨＰ−Ｄ−Ｈｐｌ−ＯＭｅ （ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン） ジクロロメタン（２ｍｌ）中にＨ−Ｄ−Ｈｐｌ−ＯＭｅ(４５０ｍｇ)を含む溶 液に、攪拌下、順次、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２８５ｍｌ）およ びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（６０ｍｇ）を添加した。混合物を室 温で６時間攪拌し、エーテルで希釈した。この混合物をブラインで洗い、硫酸ナ トリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗生成物を、シリカ上（溶離 剤：酢酸エチル／ヘプタン １／４ｖ／ｖ）でのクロマトグラフィーにより精製 してＴＨＰ−Ｄ−Ｈｐｌ−ＯＭｅ（４９８ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６４，酢酸エチル／ヘプタン １／２ ｖ／ｖ（シリカ上） 。ＴＨＰ−Ｄ−Ｈｐｌ−ＯＨ ジオキサン／水９／１（２００ｍｌ）中にＴＨＰ−Ｄ−Ｈｐｌ−ＯＭｅ（１０ ．３ｇ）を含む溶液を、室温でｐＨを１２に維持するために充分な１Ｎ水酸化ナ トリウムで１８時間処理した。酸性化後、混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、ジ クロロメタンで抽出した。有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液 を蒸発させ、表記化合物６．６ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７８，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水１６３／２０／６／ １１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ（シリカ上）。ＴＨＰ−Ｄ−Ｈｐｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ アセトニトリル（７５ｍｌ）中にＴＨＰ−Ｄ−Ｈｐｌ−ＯＨ（５．８７ｇ）を 含む溶液に、順次、ＥＤＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ ルカルボジイミドハイドロクロライド）（４．８４ｇ）およびＮ−ヒドロキシス クシンイミド（２．９ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。 混合物を真空下に濃縮し、残さを酢酸エチルに溶解した。この溶液を水およびブ ラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をジメチ ルホルムアミド（１００ｍｌ）中に溶解し、ジメチルホルムアミド／水１／１ｖ ／ｖ（２００ｍｌ）中にプロリン．ＨＣｌ（６．９９ｇ）を含む溶液に添加し、 それを水酸化ナトリウムによりｐＨ８．５に調節した。一晩攪拌後、反応混合物 を真空下に濃縮し、残さを水中に溶解する。この水溶液を０℃でｐＨ２．５に調 節し、続いて酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、順次、水およびブランで 洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカ上（溶離 剤：酢酸エチル／メタノール ８／２ ６／４，ｖ／ｖ％）でのクロマトグラフィーにより精製してＴＨＰ−Ｄ −Ｈｐｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（６．７５ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水１６３／２０／６／ １１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ（シリカ上）。ＴＨＰ−Ｄ−Ｈｐｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル） ＴＨＰ−Ｄ−Ｈｐｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（３９０ｍｇ）を無水ジメチルホルムアミ ド（５ｍｌ）中に溶解した。エチルジイソプロピルアミン（０．１９ｍｌ）を添 加後、反応混合物を窒素雰囲気下に置き、−２０℃に冷却した。イソブチルクロ ロホルメート（１３０ｍｌ）を続いて添加し、混合物を−２０℃で１５分間攪拌 した。Ｈ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）．ＴＦＡ（１．０５当量）を 乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解し、エチルジイソプロピルアミン の添加によりｐＨを８．５に維持しつつ冷たい混合無水物溶液に滴下した。反応 混合物を−２０℃で１５分間攪拌し、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を 、蒸発させて乾燥させた。残さを酢酸エチルに溶解し、続いて、５％炭酸水素ナ トリウム水溶液、水およびブラ インで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残さを、シリカ上（ 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン ２／１ｖ／ｖ）でのクロマトグラフィーにより 精製してＴＨＰ−Ｄ−Ｈｐｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル） （４９７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２，酢酸エチル／ヘプタン ２／１ ｖ／ｖ（シリカ上） 。Ｄ−Ｈｐｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） ＴＨＰ−Ｄ−Ｈｐｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）（４７ ０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸／チオアニソール１０／１ ｖ／ｖ（３８．５ｍｌ ）により室温で４時間処理した。反応混合物を真空下に濃縮し、残さを水に溶解 した。水層をジエチルエーテルで入念に洗った。水層を真空下に濃縮し、希塩酸 と共蒸発させ、水から親液化した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｄｅｌｔａｐａ ｃｋ Ｃ１８ＲＰカラムに仕込み、２０％Ａ／６５％Ｂ／１５％Ｃ〜２０％Ａ／ ２０％Ｂ／６０％Ｃのグラジエント溶離系により流速５０ｍｌ／分で４０分間処 理した。収量：７５ｍｇのＤ−Ｈｐｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル）。 Ｒ_t（ＬＣ）：４０．００分．２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ／２０％Ｂ／６０ ％Ｃ（４０分）。 実施例２４ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ．ＨＣｌ 冷たい（−２０℃）無水メタノール（１ｌ）に、チオニルクロライド（３０ｍ ｌ）を滴下した。Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ．ＨＣｌ（１４７．６ｇ）を添加し、反 応混合物を還流下に３０分間加熱し、一晩室温に維持した。混合物を減圧下に濃 縮し、メタノールと共蒸発させた（３回）。残さをメタノール／ジエチルエーテ ルから結晶化してＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ．ＨＣｌを白色結晶性粉末として得た （１８７．４ｇ）。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５４，シリカゲル，ｎ−ブタノール／酢 酸／水 １０／１／３ ｖ／ｖ。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ ｔ−ブチル−ブロモアセテート（６５ｍｌ）を、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ．Ｈ Ｃｌ（６５．２ｇ）をアセトニトリル （４００ｍｌ）中に含む溶液に、攪拌下に添加した。混合物をｐＨを、Ｎ，Ｎ− ジイソプロピルエチルアミンで８．５に調節した。混合物を室温で１６時間攪拌 し、真空下に蒸発させた。残さをジクロロメタンに溶解し、溶液を水で洗い、硫 酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル９／１（ｖ ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけることによりＮ−（ｔ −ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ９６．４ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．９０，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水 ３７ ６／３１／１８／７ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中にＮ−（ｔ−ブチルオキシカ ルボニルメチル）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（９６．４ｇ）およびジ−ｔ−ブチルジ カルボネート（７２．２ｇ）を含む溶液のｐＨを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ ルアミンを用いて８．５に調節した。混合物を室温で４８時間攪拌した。溶媒を 減圧下に除去した。ジクロロメタンおよび水を残さに添加した。有機層を分離し 、冷たい１Ｎ塩化水素、水、飽和 炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾液を蒸発させた。残さを、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル９／１（ｖ／ｖ ）を用いてシリカ上でのクロマトグラフィーにかけた。Ｎ−（ｔ−ブチロキシカ ルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅを含むフラクションを溜め 、蒸発させた。収量：１１５．３ｇ。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７７，シリカゲル，ト ルエン／酢酸エチル ９／１ ｖ／ｖ。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ ジオキサン／水＝９／１ （ｖ／ｖ）８００ｍｌ中にＮ−（ｔ−ブチルオキシ カルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（１１５．３ｇ）を含む 溶液を、室温でｐＨを１２に維持するために充分な２Ｎ水酸化ナトリウムで１６ 時間処理した。酸性化後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機 層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を蒸発させ、Ｎ−（ｔ−ブチル オキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ１０４ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．１０，シリカゲル，トルエン／酢酸エチル ７／３ ｖ／ｖ。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ −ＯＢｚｌ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中にＮ−（ｔ−ブチルオキシカル ボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（５．３ｇ）を含む冷たい（０ ℃）溶液に、順次、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．８ｇ）、ジシクロ ヘキシルカルボジイミド（３．２ｇ）、Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ．ＨＣｌ（３．７ ８ｇ）およびトリエチルアミン（２．１６ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で１ 時間攪拌し、次に室温に一晩維持した。混合物を−２０℃に冷却し、ジシクロヘ キシルウレアを濾過により除去した。濾液を蒸発させて乾燥した。残さを酢酸エ チルに溶解し、順次、５％炭酸水素ナトリウム、水、２％クエン酸およびブライ ンで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残さを、溶離剤として ヘプタン／酢酸エチル６／４（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフ ィーにかけた。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌを含むフラクションを溜め、蒸発させた。収量：４． ３５ｇ。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７４，シ リカゲル，ヘプタン／酢酸エチル １／１ ｖ／ｖ。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ −ＯＨ メタノール（５０ｍｌ）中にＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ −Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（４．３５ｇ）を含む溶液に、木炭上 １０％パラジウム（４５０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で大気圧下に４５分 間水素化した。パラジウム触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下に蒸発により 除去してＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ −ＯＨ３．４８ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６３，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水 ６６ ４／３１／１８／７ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ −Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中にＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ ルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ３７５ｍｇおよびＮ，Ｎ− ジイソプロピルアミン２７６ｍｌを含む冷たい（−２０℃）溶液に、イソブチル クロロホルメート１００ｍｌを添加した。反応混合物を、−２０℃でさら に２０分間攪拌した。Ｈ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）．ＴＦＡ（３ ６２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプ ロピルエチルアミンでｐＨ８に調節した。この溶液を、反応混合物にゆっくりと 添加した。反応混合物を−２０℃で１５分間攪拌し、次に、室温まで暖めた。反 応混合物を蒸発させて乾燥し、残さを酢酸エチルに溶解した。有機相を５％炭酸 水素ナトリウム、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して 粗生成物６２２ｍｇを得た。ジクロロメタン／メタノール９７／３ ｖ／ｖを溶 離剤として用いてシリカゲルで精製することによりＮ−（ｔ−ブチルオキシカル ボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２− チアゾリル）３９４ｍｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５０，シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９５／５ ｖ／ｖ。ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル 保護トリペプチド（３９４ｍｇ）を、実施例１に記載の手順に従ってトリフル オロ酢酸およびチオアニソールで処理し、 ＨＰＬＣ精製後に、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チ アゾリル）２０６ｍｇを得た。 Ｒ_t（ＬＣ）：２７．９分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ，２０％Ｂおよび６ ０％Ｃ（４０分）。 実施例２５ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｐ−ＯＣＨ₃−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリ ル） Ｈ−Ｄ−ｐ−ＯＣＨ₃−Ｐｈｅ−ＯＨ．ＨＣｌから出発して、実施例２４と類 似の方法においてＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｐ−ＯＣＨ₃−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ −（２−チアゾリル）を調製した。Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルメチル）− Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−ＯＣＨ₃−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チ アゾリル）３４５ｍｇを脱保護（実施例１参照）して、ＨＰＬＣ精製後に、生成 物１５３ｍｇを得た。 Ｒ_t（ＬＣ）：２８．９分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ，２０％Ｂおよび６ ０％Ｃ（４０分） 実施例２６ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ／Ｌ−ｍ−Ｆ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリ ル） Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｍ−Ｆ−Ｐ ｈｅ−ＯＨ 実施例２４に類似の手順に従って、Ｈ−Ｄ／Ｌ−ｍ−Ｆ−Ｐｈｅ−ＯＨ．ＨＣ ｌ（５ｇ）をＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ −ｍ−Ｆ−Ｐｈｅ−ＯＨに転化した。収量：８ｇ。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６５，シ リカゲル，酢酸エチル／メタノール ９／１ ｖ／ｖ。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｍ−Ｆ−Ｐ ｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中にＮ−（ｔ−ブチロキシカルボ ニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｍ−Ｆ−Ｐｈｅ−ＯＨ（７．９ｇ）を含む 冷たい（０℃）溶液に、順次、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．０ｇ） 、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．５ｇ）、Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ．ＨＣｌ （３．６ｇ）およびトリエチルアミン（３．２５ｍｌ）を添加した。混合物を、 ０℃で１時間攪拌し、室温に一晩保持した。混合物を−２０℃に冷却し、ジシク ロヘキシルウレアを濾過により除去した。濾液を蒸発させて乾燥した。残さを酢 酸エチルに溶解し、順次、５％炭酸水素ナトリウム、２％クエン 酸およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残さを 、ヘプタン／酢酸エチルを用いてシリカゲルにより精製して、生成物６．９ｇを 得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６５，ヘプタン／酢酸エチル １／１ ｖ／ｖ。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｍ−Ｆ−Ｐ ｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ ジオキサン／水９／１ ｖ／ｖ（６０ｍｌ）に溶解したＮ−（ｔ−ブチルオキ シカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｍ−Ｆ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ６．９ｇ を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１３．８ｍｌ）により、ｐＨを１０〜１０．５ に維持しつつ、少しずつ１６時間かかって処理した。反応混合物を、氷水で希釈 し、２Ｎ塩化水素溶液でｐＨ２まで酸性化した。水層をジクロロメタンで抽出し た。次に、有機層を冷たい水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成 物１４．７ｇを得た。酢酸エチル／メタノール９／１ ｖ／ｖ上で精製すること により５．２２ｇを生成物を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２０，シリカゲル，酢酸 エチル／メタノール ８／２ ｖ／ｖ。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｍ−Ｆ−Ｐ ｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル） Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｍ−Ｆ− Ｐｈｅ−ＯＨ（６０１．３ｍｇ）とＨ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル） とのカップリングを、実施例２４と同じ条件下に実施した。 収量：６８４．３ｍｇ。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７４，シリカゲル，ジクロメタン／ メタノール ９５／５ ｖ／ｖ。ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ／Ｌ−ｍ−Ｆ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリ ル） Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｍ−Ｆ− Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）（６７３．５ｍｇ）を 実施例１と同じ条件下にトリフルオロ酢酸およびチオアニソールで処理し、ＨＰ ＬＣ精製後に純粋生成物２５９ｍｇを得た。 Ｒ_t（ＬＣ）：２８．４分および２９．０分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ， ２０％Ｂおよび６０％Ｃ（４０分）。 実施例２７ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｐ−ＣＦ₃−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル ） Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｐ−ＣＦ₃ −Ｐｈｅ−ＯＨ 実施例２４と類似の手順に従って、Ｈ−Ｄ／Ｌ−ｐ−ＣＦ₃−Ｐｈｅ−ＯＨ． ＨＣｌ（１０．１２ｇ）をＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂ ｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｐ−ＣＦ₃−Ｐｈｅ−ＯＨに転化した。 収量：１２．２３ｇ。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６４，シリカゲル，酢酸エチル／メタ ノール ９／１ ｖ／ｖ。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−ＣＦ₃−Ｐ ｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ 実施例２４と同じ手順に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル） −Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｐ−ＣＦ₃−Ｐｈｅ−ＯＨ６．１０ｇをＨ−Ｐｒｏ−Ｏ Ｂｚｌ．ＨＣｌにカップリングした。処理後、ジアステレオマーを、ヘプタン／ 酢酸エチル７５／２５ ｖ／ｖを用いてシリカゲルにより分離してＮ−（ｔ−ブ チルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ −ＣＦ₃−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌを得ることができた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０． ３５，シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル７／３ ｖ／ｖ。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−ＣＦ₃−Ｐ ｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル） Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−ＣＦ₃− Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（６３０ｍｇ）を還元し、続いて実施例２４に記載の 手順を用いてＨ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）にカップリングした。 収量：３１７．７ｍｇ。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４６，ジクロメタン／メタノール ９５／５ ｖ／ｖ。ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｐ−ＣＦ₃−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル ） 実施例２４と同じ方法を用いて、Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルメチル）− Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−ＣＦ₃−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チア ゾリル）（３０６．５ｍｇ）から保護基を除去した。ＨＰＬＣ精製後、生成物１ ５７ｍｇを単離した。 Ｒ_t（ＬＣ）：３６．７分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ，２０％Ｂおよび６ ０％Ｃ（４０分） 実施例２８ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル ） Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ ｅ−ＯＨ 実施例２４と類似の手順に従って、Ｈ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１０ｇ ）をＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ− Ｐｈｅ−ＯＨに転化した。収量：１６．７ｇ。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７，シリカ ゲル，酢酸エチル／メタノール ９／１ ｖ／ｖ。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ ｅ−ＯＮＳｕ アセトニトリル２５０ｍｌ中にＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）− Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１４．６７ｇ）を含む溶液を、Ｎ− ヒドロキシスクシンイミド（４．１１ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣｌ）塩酸塩（６．８６ｇ） により室温で一晩処理した。反応混合物を蒸発させて乾燥し、残さを酢酸エチル に溶解した。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して活性エステ ル１９．１１ｇを得、それを次の工程に直接用いた。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ ｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＨ．ＨＣｌ（１０．７９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド １００ｍｌおよび水１００ｍｌに溶解した。反応混合物をｐＨを１Ｎ水酸化ナト リウム溶液で８に調節し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌ中 に溶解したＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ− Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＮＳｕ（１９．１１ｇ）を滴下した。反応混合物を、ｐＨ８で 室温において一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸によりｐＨ２に調節 した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで 乾燥し、真空下に蒸発させた。グラジエント酢酸エチル／メタノール９／１を用 いてシリカゲルで精製した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２４，シリカゲル，酢酸エチル ／メタノール ８／２ ｖ／ｖ。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ ｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル） 実施例２４に記載の手順に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル ）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３６９．４ｍｇ）を標的化合物 に転化した。収量：２４９．１ｍｇ。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２５，シリカゲル，ジクロメタン／メタノール ９７／３ ｖ／ｖ。ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル ） 実施例１に記載のように、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ− Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル ）２３１．５ｍｇを脱保護し、精製して生成物１０９．８ｍｇを得た。 Ｒ_t（ＬＣ）：３３．８分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ，２０％Ｂおよび６ ０％Ｃ（４０分）。 実施例２９ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｏ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル ） Ｈ−Ｄ／Ｌ−ｏ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ．ＨＣｌから出発して、実施例２６と類 似の方法によりＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｏ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（ ２−チアゾリル）を調製した。二つのジアステレオマーを保護されたトリペプチ ド段階で分離した。実施例１に記載の方法により、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカル ボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｏ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ ）−（２−チアゾリル）２３０ｍｇを脱保護して、ＨＰＬＣ精製後に、生成物１ １６ｍｇを得た。 Ｒ_t（ＬＣ）：３０．０分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ，２０％Ｂおよび６ ０％Ｃ（４０分） 実施例３０ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ／Ｌ−ｍ，ｐ−ジ−Ｆ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２− チアゾリル） この化合物は、Ｈ−Ｄ／Ｌ−ｍ，ｐ−ジ−Ｆ−Ｐｈｅ−ＯＨ．ＨＣｌから出発 して実施例２６と類似の方法により調製した。実施例１に記載のように、保護ト リペプチド（７２０ｍｇ）の 阻害基を除去し、続いてＨＰＬＣにより精製することにより生成物１７０ｍｇを 得た。 Ｒ_t（ＬＣ）：３０．７分および３１．１分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ， ２０％Ｂおよび６０％Ｃ（４０分）。 実施例３１ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ／Ｌ−ｏ，ｐ−ジ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２ −チアゾリル） この化合物は、Ｈ−Ｄ／Ｌ−ｏ，ｐ−ジ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ．ＨＣｌから出 発して、実施例２６と類似の方法により調製した。実施例１に記載のように、保 護トリペプチド（１．０７ｇ）の阻害基を除去し、続いてＨＰＬＣにより精製す ることにより生成物１００ｍｇを得た。 Ｒ_t（ＬＣ）：３５．４分および３６．１分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ， ２０％Ｂおよび６０％Ｃ（４０分）。 実施例３２ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） Ｃｂｚ−Ｄ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミド （５．７５ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中にＤ−Ｔｙｒ （ｔＢｕ）−ＯＨ（５．０ｇ）を含む懸濁液に添加した。溶液のｐＨをトリエチ ルアミンを用いて８に調節した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に真空下に 蒸発させて乾燥した。残さをジクロロメタンに溶解し、氷水で希釈した。水層の ｐＨは２Ｎ塩酸で２．５に調節した。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで 抽出した。有機層を併せ、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。収量 ：９．９５ｇ。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１，ヘプタン／酢酸エチル １／１。Ｃｂｚ−Ｄ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＭｅ [２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメ チルウロニウム テトラフルオロボレート]（７．４５ｇ）を、ジクロロメタン （４５）およびメタノール（５ｍｌ）中にＣｂｚ−Ｄ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ （９．９５ｇ）を含む溶液に添加した。混合物のｐＨを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ ルエチルアミンで８に調節した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に５％炭 酸水素ナトリウムで急冷した。有機相を分離し、水、２％クエン酸およびブライ ンで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。収量：１０．２ｇ。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７４，ヘプタン／酢酸エチル １／１。Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＭｅ．ＨＣｌ メタノール（１００ｍｌ）および４Ｎ塩化水素（５ｍｌ）中にＣｂｚ−Ｄ−Ｔ ｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＭｅ（１０．２ｇ）を含む溶液に、木炭上１０％パラジウム （１．２ｇ）を添加した。混合物を室温で大気圧下に２時間水素化した。パラジ ウム触媒を濾過により除去した。濾液を小さな体積に濃縮し、続いてジエチルエ ーテルから結晶化した。収量：５．８７ｇ。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０，ヘプタン／酢酸エチル １／１。ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） この化合物は、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＭｅ．ＨＣｌから出発して、実 施例２４と類似の方法により調製した。実施例１に記載の手順に従って、Ｎ−( ｔ−ブチロキシカルボニルメチル)−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｐｒ ｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）５８６ｍｇを脱保護し、ＨＰＬＣ精 製後に生成物２８３ｍｇを得た。 Ｒ_t（ＬＣ）：２０．９分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ，２０％Ｂおよび６ ０％Ｃ（４０分） 実施例３３ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ／Ｌ−ｐ−ＣＨ₃−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾ リル） Ｈ−Ｄ／Ｌ−ｐ−ＣＨ₃−Ｐｈｅ−ＯＨ．ＨＣｌ エタノール（４０ｍｌ）中に水素化ナトリウム（３．２８ｇ、鉱物油中６０％ 分散液）を含む懸濁液を、ジオキサン（８０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ ）中にａ−クロロ−ｐ−キシレン（１０ｇ）、ジエチルアセトアミドマロネート （１９．３ｇ）およびヨウ化ナトリウム（８．５５ｇ）を含む溶液に添加した。 反応混合物を、８０℃で９０分間還流した。溶媒を減圧下に除去し、残さを酢酸 エチルに溶解した。有機相を、５％硫酸水素ナトリウム、５％亜硫酸水素ナトリ ウム、水、５％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾 燥し、真空下に濃縮した。生成物をヘプタンから結晶化させて濃縮生成物１９． ８ｇを得た。これを、６Ｎ塩化水素（４２０ｍｌ）および酢酸（２１０ｍｌ）に より９５℃で一晩処理し、蒸発させて乾燥した後、生成物２１．６ｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水 ６６ ４／３１／１８／７ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ／Ｌ−ｐ−ＣＨ₃−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾ リル） 実施例２４と同じ方法に従って、Ｈ−Ｄ／Ｌ−ｐ−ＣＨ₃−Ｐｈｅ−ＯＨ．Ｈ Ｃｌから出発してＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ／Ｌ−ｐ−ＣＨ₃−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙ ｓ−（２−チアゾリル）を調製した。実施例１と類似の条件下に、保護トリペプ チド（５８２ｍｇ）からの阻害基の除去、およびＨＰＬＣ精製を行った。収量： １２０ｍｇ。 Ｒ_t（ＬＣ）：３１．９分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ，２０％Ｂおよび６ ０％Ｃ（４０分） 実施例３４ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｍ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル ） ３−クロロベンジルブロミドから出発して、実施例３３に記載のようにＨ−Ｄ ／Ｌ−ｍ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ．ＨＣｌを調製した。次に、実施例２６と同じ手 順に従って、充分に保護されたトリペプチドを集めた。最終段階において、Ｎ− （ｔ−ブチロキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｍ−Ｃｌ−Ｐｈｅ −Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）１ ｇを、トリフルオロ酢酸およびチオアニソールで処理した（チオアニソール）。 ＨＰＬＣ精製後、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｍ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ− （２−チアゾリル）１９５ｍｇを単離した。 Ｒ_t（ＬＣ）：３１．７分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ，２０％Ｂおよび６ ０％Ｃ（４０分）。 実施例３５ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ＤＰＡ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） （ＤＰＡ ＝ジフェニルアラニン） この化合物は、Ｈ−Ｄ−ＤＰＡ−ＯＨ．ＨＣｌから出発して、実施例２４と類 似の方法により調製した。実施例１の方法に従って、Ｎ−（ｔ−ブチロキシカル ボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ＤＰＡ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２− チアゾリル）５７０ｍｇを脱保護し、ＨＰＬＣ精製後に、最終生成物１９４ｍｇ を得た。 Ｒ_t（ＬＣ）：３５．６分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ，２０％Ｂおよび６ ０％Ｃ（４０分） 実施例３６ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｍ−ＯＨ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル ） この化合物は、Ｈ−Ｄ／Ｌ−ｍ−ＯＨ−Ｐｈｅ−ＯＨ．ＨＣｌから出発して、 実施例２４と類似の方法により調製した。Ｂｏｃ基をＮ−末端上に導入中に、フ ェノール性ヒドロキシル基もＢｏｃ基で保護した。Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボ ニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｍ−ＯＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（ Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）１．２１ｇを脱保護（実施例１を参照）し、ＨＰ ＬＣ精製後、所望のジアステレオマーが得られた。収量：９９ｍｇ。 Ｒ_t（ＬＣ）：２３．８分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ，２０％Ｂおよび６ ０％Ｃ（４０分） 実施例３７ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ／Ｌ−ｍ−ＯＣＨ₃−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チア ゾリル） Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｍ−ＯＨ−Ｐｈｅ−ＯＨ Ｈ−Ｄ／Ｌ−ｍ−ＯＨ−Ｐｈｅ−ＯＨ．ＨＣｌ（５．２５ｇ）を、ジオキサン （５５ｍｌ）、水（２９ｍｌ）および１Ｎ水酸 化ナトリウム溶液（２９．０ｍｌ）に溶解した。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート （６．９５ｇ）を添加し、反応混合物をｐＨ９で室温において一晩攪拌した。反 応混合物を、水（２００ｍｌ）で希釈し、ヘプタンで抽出した。水層を酢酸エチ ル（１５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩化水素でｐＨ２に酸性化した。有機相を分離 し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水およびブラインで洗い、硫 酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。収量：８．４９ｇ。 ＴＬＣ：Ｒ_t＝０．６７，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水 １２ ６／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｍ−ＯＣＨ₃−Ｐｈｅ−ＯＭｅ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中に、Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｍ−ＯＨ −Ｐｈｅ−ＯＨ（８．４９ｇ）、炭酸ナトリウム（２３．９ｇ）およびヨードメ タン（２０．３ｍｌ）を含む混合物を６０℃で４８時間攪拌した。次に、反応混 合物を氷水に注ぎ、２Ｎ塩化水素でｐＨ２．５に酸性化し、続いて酢酸エチルで 抽出した。有機層を併せ、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル７／３ ｖ／ｖを用いて シリカゲルクロマ トグラフィーにより精製した。収量：６．６６ｇ。 ＴＬＣ：Ｒ_t＝０．５６，シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル ３／２ ｖ／ｖ 。Ｈ−Ｄ／Ｌ−ｍ−ＯＣＨ₃−Ｐｈｅ−ＯＭｅ．ＴＦＡ Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｍ−ＯＣＨ₃−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（６．６６ｇ）をジクロロメ タン（２０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、室温で２時間 攪拌した。溶媒を、減圧下に除去し、粗生成物をトルエンから２回共蒸発させた 。収量：９．５６ｇ。 ＴＬＣ：Ｒ_t＝０．３２，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水 １２ ６／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ／Ｌ−ｍ−ＯＣＨ₃−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チア ゾリル） 実施例２４と同じ経路に従って、Ｈ−Ｄ／Ｌ−ｍ−ＯＣＨ₃−Ｐｈｅ−ＯＭｅ ．ＴＦＡを使用してＮ−(ｔ−ブチロキシカルボニルメチル)−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ／ Ｌ−ｍ−ＯＣＨ₃−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）を 集合させ、保護トリペプチド６２４ｍｇをトリフルオロ酢酸およびチオアニソー ルで処理（実施例１参照）し、続いてＨＰＬＣ精製して 生成物１１４ｍｇを得た。 Ｒ_t（ＬＣ）：２９．３分および２９．８分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ， ２０％Ｂおよび６０％Ｃ（４０分） 実施例３８ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ／Ｌ−ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾ リル） Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ−ＯＨ ｔ−ブタノール／水１／１ ｖ／ｖの２５ｍｌ中にＨ−Ｄ／Ｌ−ｐ−Ｂｒ−Ｐ ｈｅ−ＯＨ（２．４４ｇ）を含む懸濁液を、充分な水酸化ナトリウム（１Ｎ）希 釈溶液を用いてｐＨ９に調節した。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．２７ｇ ）を添加し、ｐＨを９に維持しつつ反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水 で希釈し、ヘプタンで抽出した。水層を酢酸エチルで希釈し、続いて２Ｎ塩化水 素を用いてｐＨ２．５に酸性化した。有機層を文屡士、水相を酢酸で抽出した。 有機層を併せ、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃 縮した。収量：３．３５ｇ。 ＴＬＣ：Ｒ_t＝０．３２，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水 １２ ６／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ 実施例２６と同じ手順に従って、Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ−ＯＨ（ ３．３５ｇ）をＨ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ．ＨＣｌとカップリングし、続いて水酸化ナ トリウムで鹸化した。 収量：３．１３ｇ。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４５，シリカゲル，酢酸エチル／メタノ ール ９／１。Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾ リル） 実施例２４と同じ条件下に、Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｏ Ｈ（７５０ｍｇ）とＨ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）とのカップリン グを行った。収量：１．０１ｇ。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８５，シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９／１ ｖ／ｖ。Ｈ−Ｄ／Ｌ−ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル ）．ＴＦＡ Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チア ゾリル）（１．０１ｇ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１０ｍｌ）に溶解し、室 温で１時間攪拌した。溶媒 を減圧下に除去した。収量：８７９ｍｇ。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７５および０．６８，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／ 酢酸／水 ６３／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ／Ｌ−ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒ ｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル） ｔ−ブチルブロモアセテート（２６４ｍｌ）を、アセトニトリル（２５ｍｌ） 中にＨ−Ｄ／Ｌ−ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾ リル）．ＴＦＡ（８７９ｍｇ）を含む溶液に添加した。反応混合物のｐＨをＮ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで８に調製し、その後、反応混合物を室温で一 晩放置した。溶媒を蒸発により除去し、残さを酢酸エチルに溶解した。有機相を 水、５％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、 真空下に濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールを用いてシリカゲ ル上で精製して保護トリペプチド８５０ｍｇを得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．９１，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水 ６３ ／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ／Ｌ−ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾ リル） Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルメチル）−Ｄ／Ｌ−ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒ ｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）（８５０ｍｇ）を、実施例１と同じ 条件下に、トリフルオロ酢酸およびチオアニソールで処理し、ＨＰＬＣ精製後、 生成物１２３ｍｇを得た。 Ｒ_t（ＬＣ）：３３．９分および３４．４分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ， ２０％Ｂおよび６０％Ｃ（４０分）。 実施例３９ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） この化合物は、Ｈ−Ｄ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ−ＯＨから出発して、実施例３８と類 似の方法により調製した。Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルメチル）−Ｄ−ｐ− Ｆ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）５６３ｍｇを脱保 護（実施例１参照）し、ＨＰＬＣ精製後、生成物１８２ｍｇを得た。 Ｒｔ（ＬＣ）：２９．７分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ，２０％Ｂおよび６ ０％Ｃ（４０分）。 実施例４０ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ／Ｌ−ｍ，ｐ−ジ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２ −チアゾリル） この化合物は、Ｈ−Ｄ／Ｌ−ｍ，ｐ−ジ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨから出発して、 実施例３８に類似の方法により調製した。Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルメチ ル）−Ｄ／Ｌ−Ｌ−ｍ，ｐ−ジ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（ ２−チアゾリル）４８０ｍｇを脱保護（実施例１参照）し、ＨＰＬＣ精製後、生 成物１９１ｍｇを得た。 Ｒ_t（ＬＣ）：３６．８分および３７．８分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ， ２０％Ｂおよび６０％Ｃ（４０分）。 実施例４１ＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−ＬｙｓΨ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ （Ｂ ｚｌ＝ベンジル）Ｃｂｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ Ｃｂｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２８ｇ）をジクロロメタン／メタノール＝ ９／１ ｖ／ｖ（５００ｍｌ）に溶解した。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール− １−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート （２３．６ ｇ）を添加し、トリエチルアミンの添加によりｐＨを８に調節した。反応混合物 を室温で２時間攪拌した。混合物を、順次、冷たい１Ｎ塩化水素溶液、水、５％ 炭酸水素ナトリウム、および水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を蒸発 させ、残さを、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン＝１／４ ｖ／ｖを用いてシ リカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。Ｃｂｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＭ ｅを含むフラクションを溜め、蒸発させた。収量：２９．１ｇ。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８５，シリカゲル，酢酸エチル／ヘプタン＝３／１ ｖ／ｖ 。Ｃｂｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[シアノアセテート] 乾燥ジクロロメタン（８００ｍｌ）中にＣｂｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ（ ２９．１ｇ）を含む冷たい（−７８℃）溶液に、反応温度を−７０℃より低く維 持する割合でジイソブチルアルミニウムハイドライド（１Ｍヘキサン溶液２２２ ｍｌ）を滴下した。得られる溶液を−７８℃で１時間攪拌した。５％クエン酸溶 液（６００ｍｌ）を反応混合物に添加した。二層混合物を室温で１０分間攪拌し 、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。併せたジクロロメタン層を水 で洗い、硫酸ナト リウムで乾燥し濾過した。溶液を窒素雰囲気下に置き、氷水浴上で冷却した。水 （６００ｍｌ）中にシアン化ナトリウム（３６．３ｇ）およベンジルトリエチル アンモニウムクロライド（４．２ｇ）を含む溶液を添加した。激しい攪拌下、酢 酸を少しずつ（２×９ｍｌ）３０分間かかって添加した。有機層を分離し、水層 をジクロロメタンで抽出した。併せたジクロロメタン層を水で洗い、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残さを、シリカ上（溶離剤：ヘプ タン／酢酸エチル＝１／１ ｖ／ｖ）のクロマトグラフィーにより精製してＣｂ ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[シアノアセテート]（２６．３ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６０，シリカゲル，ジクロロメチル／酢酸エチル＝７／３ ｖ／ｖ。Ｃｂｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭｅ ジエチルエーテル／メタノール＝３／１ ｖ／ｖ（６００ｍｌ）中にＣｂｚ− Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[シアノアセテート]（２６．３ｇ）を含む溶液を窒素雰囲気 下に−２０℃に冷却し、温度を−５℃より低く維持しつつ気体塩酸６６ｇを導入 した。反応混合物を４℃で一晩維持した。温度を５℃より低く維持し つつ、反応混合物に水（１００ｍｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌後、有機 層を分離し、水で洗った。水層を、塩化ナトリウムで飽和し、第２ブタノール／ ジクロロメタン＝３／２ｖ／ｖで抽出した。有機相をブラインで洗い、硫酸ナト リウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発して粗アミン２５．４ｇを得た。残さを Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に取り込み、ビス−（第３ブチル ）無水物（１６ｇ）を添加し、ｐＨが８になるまでトリエチルアミンを添加する 。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発により除去した。残さ を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過し、真空下に蒸発させた。残さを、シリカ上（溶離剤：酢酸エチル／ヘプ タン＝４／６ ｖ／ｖ）のクロマトグラフィーにより精製してＣｂｚ−Ｌｙｓ（ Ｂｏｃ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭｅ（１５．８ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７５，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３ ／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭｅ 木炭上１０％パラジウム（９２ｍｇ）および１Ｎ塩酸塩溶液２．１８ｍｌを、 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ） 中にＣｂｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭｅ（０．９２ｇ）を含む 溶液に添加した。混合物を、室温で大気圧下に３時間水素化した。パラジウム触 媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下に蒸発することにより除去して、Ｈ−Ｌｙ ｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭｅ．ＨＣｌを定量的に得た。ＴＬＣ：Ｒｆ ＝０．４７，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝８８／３１／１８ ／７ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。ＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＨＯＨＣ Ｏ]−ＯＭｅ （Ｓ）−３−ベンジルスルホニルアミド−２−オキソ−１−アゼピン酢酸を、 実施例１８の手順に従って調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ ）中に（Ｓ）−３−ベンジルスルホニルアミド−２−オキソ−１−アゼピン酢酸 （ＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ）（４００ｍｇ）を含む冷たい （０℃）溶液に、順次、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３８ｍｇ）、ジ シクロヘキシルカルボジイミド（２６７ｍｇ）、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＨ ＯＨＣＯ]−ＯＭｅ．ＨＣｌ（３８５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３２ ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、室温に一晩 維持した。混合物を−２０℃に冷却し、ジシクロヘキシルウレアを濾過により除 去した。濾液を蒸発させて乾燥した。残さを酢酸エチルに溶解し、順次、５％炭 酸水素ナトリウム、水、２％クエン酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残さを、溶離剤としてジクロロメタン ／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィー にかけた。ＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＭｅを含むフラクションを溜め、蒸発させた。収量：６６３ ｍｇ。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．９１，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３ ／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。ＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＨＯＨＣ Ｏ]−ＯＨ ＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＨＯＨ ＣＯ]−ＯＭｅ（６５０ｍｇ）を、ジオキサン／水＝７／３（２０ｍｌ）に溶解 し、ｐＨを１２〜１３に維持しつつ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．０５ｍｌ ）で少しずつ室温で１時間処理した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希 釈し、ｐＨが２．０になるまで２Ｍ塩化水素溶液を添加し、水層をジクロロメタ ンで抽出した。併せた有機相を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、真空下に濃縮してＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−Ｌｙ ｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＨ（７４０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４４，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３ ／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。ＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＯＣＯ] −ＯＨ 乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中にＢｎＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇ ｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＨＯＨＣＯ]−ＯＨ（７４０ｍｇ）を含む溶液に、 ペリオジナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）４５０ｍｇを添加した。室温で１ 時間攪拌後、２％チオ硫酸ナトリウム溶液を添加（２０ｍｌ）し、混合物を室温 で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾 過し、真空下に蒸発させてＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−Ｌｙ ｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ（４９７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４５，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン ／酢酸／水＝６３／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。ＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−ＬｙｓΨ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ ＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ψ[ＣＯＣＯ ]−ＯＨ（４９７ｍｇ，粗物）を、室温で９０％トリフルオロ酢酸／水（１０ｍ ｌ）で１時間処理した。反応混合物を真空下に濃縮し、残さを水に溶解し、直接 、分取ＨＰＬＣ Ｄｅｌｔａｐａｃｋ Ｃ１８ＲＰカラムに仕込み、２０％Ａ／ ８０％Ｂ〜２０％Ａ／４５％Ｂ／３５％Ｃのグラジエント溶離系を用いて流速８ ０ｍｌ／分で４５分間処理した。収量：２００ｍｇのＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅ ｕ（シクロ）Ｇｌｙ−ＬｙｓΨ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ Ｒ_t（ＬＣ）：２６．３７分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ／２０％Ｂ／６０ ％Ｃ（４０分） 実施例４２Ｈ−（Ｎ−ＣＨ₃）−Ｄ−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＬｙｓΨ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｎ−ＣＨ₃）−ＮｏｒＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ この化合物は実施例１１に従って調製した。実施例１と類似 の方法によりＨ−（Ｎ−ＣＨ₃）−Ｄ−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＬｙｓΨ[ＣＯＣ Ｏ]−ＯＨを調製した。収量：６９ｍｇ。 Ｒ_t（ＬＣ）：１３．２７分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ／２０％Ｂ／６０ ％Ｃ（４０分）。 実施例４３Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＬｙｓΨ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中にＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ （５ｍｇ）を含む冷たい（０℃）溶液に、順次、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（４．２９ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．２９ｇ）、Ｈ−Ｐ ｒｏ−ＯＭｅ．ＨＣｌ（３．１ｇ）およびＮ−エチルモルホリン（３ｍｌ）を添 加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次に、室温で２日間保持した。混合物を −２０℃に冷却し、ジシクロヘキシルウレアを濾過により除去した。濾液を蒸発 させて乾燥する。残さを酢酸エチルに溶解し、順次、５％炭酸水素ナトリウム、 ０．１Ｍ塩化水素溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾 燥し、真空下に濃縮した。残さを、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝６／４ （ｖ／ｖ）を用いてシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ を含むフラクションを溜め、蒸発させた。収量：１.５ｇ。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．９０，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝１６ ３／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ ジオキサン／水６／４ ｖ／ｖ（１５０ｍｌ）中にＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒ ｏ−ＯＭｅ（８．３ｇ）を溶解し、ｐＨを１２．５に維持しつつ２Ｍ水酸化ナト リウム溶液（１６．５ｍｌ）ですこしずつ１時間処理した。反応混合物にｐＨが ３．０になるまで２Ｍ塩化水素溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。併 せた有機相を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し真空下に濃 縮してＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（６．９ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３０，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝２１ ３／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。 実施例１と類似の方法によりＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＬｙｓΨ[ＣＯＣＯ]− ＯＨを調製した。収量：４１７ｍｇ Ｒｔ（ＬＣ）：１６．２２分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ， ２０％Ｂおよび６０％Ｃ（４０分） 実施例４４Ｈ−（Ｎ−ＣＨ₃）−Ｄ−Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−ＬｙｓΨ[ ＣＯＣＯ]−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｎ−ＣＨ₃）−Ｄ−Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−ＯＨ この化合物は、Ｂｏｃ−（Ｎ−ＣＨ₃）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨおよびＨＣｌ．Ｈ −（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−ＯＭｅを用いて、実施例３に記載のように 調製した。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５２，シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝９／１ ｖ／ｖ。 実施例１と類似の方法により、Ｈ−（Ｎ−ＣＨ₃）−Ｄ−Ｐｈｅ−（Ｎ−シク ロペンチル）−Ｇｌｙ−ＬｙｓΨ[ＣＯＣＯ]−ＯＨを調製した。収量：８７ｍｇ 。 Ｒ_t（ＬＣ）：２３．９２分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ，２０％Ｂおよび ６０％Ｃ（４０分）。 実施例４５エチルスルホニル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＬｙｓΨ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ エチルスルホニル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ この化合物は、実施例２２に従って調製した。 実施例４１と類似の方法によりエチルスルホニル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙ ｓΨ[ＣＯＣＯ]−ＯＨを調製した。収量：９０ｍｇ。 Ｒ_t（ＬＣ）：２８．０４分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ／２０％Ｂ／６０ ％Ｃ（４０分）。 実施例４６（４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１（Ｒ）−カルボニル−Ｐｒｏ −ＬｙｓΨ[ＣＯＣＯ]−ＯＨ ２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１（Ｒ）−カルボ ニル−Ｐｒｏ−ＯＨ この化合物は実施例２０に従って調製した。 実施例４１と類似の方法において（４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリ ン−１（Ｒ）−カルボニル−Ｐｒｏ−ＬｙｓΨ[ＣＯＣＯ]−ＯＨを調製した。収 量：１７０ｍｇ Ｒ_t（ＬＣ）：１８．９５分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ／２０％Ｂ／６０ ％Ｃ（４０分） 実施例４７ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｏａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） （Ｃｏａ ＝シクロ−オクチルアラニン）シクロ−オクチルメチルブロミド シクロオクチルメタノール（８．１６ｇ）を４７％ＨＢｒ−溶液（７０ｍｌ） に溶解し、１３０℃で１時間還流した。反応混合物を氷水（５００ｍｌ）に注ぎ 、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍｌ）を添加した。水溶液をジクロロメ タンで抽出した。併せた有機相を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過し、真空下に濃縮した。残さを、溶離剤としてトルエンを用いてシリカゲ ル上でのクロマトグラフィーにかけた。シクロオクチルメチルブロミドを含むフ ラクションを溜め、蒸発させた。収量：９．８５ｇ。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．９５，シリカゲル，トルエン。（Ｒ．Ｓ）−エチル−２−アセチルアミノ−２−シアノ−３−シクロオクチル− プロピオネート カリウム第３ブチレート（６．８５ｇ）およびエチルアセトアミドシアノアセ テート（８．１ｇ）を室温でジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶解した。 サイコール−オクチルメチ ルブロミドをジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）に溶解し、反応混合物に添加し た。混合物を室温で４４時間攪拌した。５００ｍｌの水に注いだ後、沈殿を濾過 して（Ｒ．Ｓ）−エチル−２−アセチルアミノ−２−シアノ−３−シクロオクチ ル−プロピネート（２．９５ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０，シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル＝３／７ ｖ／ｖ 。Ｈ−Ｄ，Ｌ−シクロ−オクチルアラニン−ＯＨ．ＨＣｌ （Ｒ，Ｓ）−エチル−２−アセチルアミノ−２−シアノ−３−シクロオクチル− プロピオネート（２．９５ｇ）を２０％塩化水素溶液１００ｍｌ中に懸濁させ、 ２２時間還流した。反応混合物を５℃に冷却し、形成された沈殿を濾過し、ジエ チルエーテルで洗い、乾燥した。 収量：２．６９ｇ。Ｈ−Ｄ，Ｌ−シクロ−オクチルアラニン−ＯＨ．ＨＣｌ（Ｈ −Ｄ，Ｌ−Ｃｏａ−ＯＨ．ＨＣｌ） ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２７，シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３ ／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。 実施例２４に類似の方法によりＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｏａ−Ｐｒｏ−Ｌｙ ｓ−（２−チアゾリル）を調製した。収量： １６２ｍｇ。 Ｒ_t（ＬＣ）：３８．３５分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ／２０％Ｂ／６０ ％Ｃ（４０分） 実施例２４に類似の方法で下記化合物を調製した。 実施例４８ ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル）（Ｎ ａｌ＝ナフチルアラニン） 収量：４２３ｍｇ Ｒ^t（ＬＣ）：３５．７８分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ／２０％Ｂ／６０ ％Ｃ（４０分） 実施例４９ ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−２−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル ） 収量：３４４ｍｇ Ｒ_t（ＬＣ）：２４．８４分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ／２０％Ｂ／６０ ％Ｃ（４０分） 実施例５０ ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−（２−チアゾリル） 収量：１３８ｍｇ Ｒｔ（ＬＣ）：２４．５０分，２０％Ａ／８０％Ｂ〜２０％Ａ／２０％Ｂ／６０ ％Ｃ（４０分） 実施例５１抗トロンビンアッセイ トロンビン（因子ＩＩａ）は凝固カスケードにおける因子である。 本発明の化合物の抗トロンビン活性を、トロンビンより行われる色素物質ｓ− ２２３８の加水分解速度を分光光度を利用して測定することにより検定した。緩 衝系におけるこの抗トロンビン活性についてのアッセイを用いて、試験化合物の ＩＣ₅₀値を検定した。試験媒体 ： トロメタミン−ＮａＣｌ−ポリエチレングリコール６０００（ＴＮＰ）緩衝液 。対照化合物 ： Ｉ２５８１（Ｋａｂｉ）ビヒクル：ＴＮＰ緩衝液。最終反応混合物において２ ．５％までの濃度で悪影響のないジメチルスルホキシド、メタノール、エタノー ル、アセトニトリルまたは 第３ブチルアルコールで可溶化を補助した。技術 試薬＊： １．トロメタミン−ＮａＣｌ（ＴＮ）緩衝液。緩衝液の組成： トロメタミン（Ｔｒｉｓ）６．０５７ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ５．８４ ４ｇ（１００ｍｍｏｌ）、１Ｌにする。水溶液をｐＨはＨＣｌ（１０ｍｍｏｌ／ ｌ^-1）により３７℃で７．４に調節する。２．ＴＮＰ緩衝液：ポリエチレングリ コール６０００をＴＮ緩衝液に溶解して３ｇ／ｌ^-1の濃度を提供する。ｓ−２２ ３８溶液：一つのバイアルのＳ−２２３８(２５ｍｇ；Ｋａｂｉ Ｄｉａｇｎｏ ｓｔｉｃａ，スウェーデン)をＴＮ緩衝液２０ｍｌに溶解して１．２５ｍｇ／ｍ ｌ^-1(２ｍｍｏｌ／ｌ^-1)の濃度を提供する。４．トロンビン溶液：ヒトトロンビ ン（１６０００ｎＫａｔ・ｖｉａｌ^-1，Ｃｅｎｔｒａａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ ｉｕｍ ｖｏｏｒ Ｂｌｏｅｄｔｒａｎｓｆｕｓｉｅ，アムステルダム，オラン ダ）をＴＮＰ緩衝液に溶解して８３５ｎＫａｔ・ｍｌ^-1の貯蔵溶液を得る。使用 直前に、この溶液をＴＮＰ緩衝液により希釈して３．３４ｎＫａｔ・ｍｌ^-1の濃 度を得る。 −＊使用される全ての成分は分析級のものである。 −水溶液については、超純水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ ｑｕａｌｉｔｙ）を用いる。 試験および対照化合物溶液の調製 試験および対照化合物を、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水に溶解して、貯蔵濃度１０^-2ｍｏ ｌ／ｌ^-1を提供する。各濃度はビヒクルにより希釈され、１０^-3、１０^-4、１０^-5 ｍｏｌ^-1ｌ^-1の濃度となる。アッセイにおいて貯蔵溶液を含む希釈溶液を用い る（反応混合物中の最終濃度：それぞれ、３・１０^-3，１０^-3，３・１０^-4，１ ０^-4，３・１０^-5，１０^-5，３・１０^-6および１０^-6ｍｏｌ／Ｌ）手順 室温で、０．０７５ｍｌおよび０．０２５ｍｌの試験化合物または参照化合物 の溶液またはビヒクルを、モニタープレートのウエルに択一的にピペットで入れ 、これらの溶液は０．１１５ｍｌおよび０．０１６５ｍｌのＴＮＰ緩衝液でそれ ぞれ希釈する。ｓ−２２３８溶液０．０３０ｍｌは各ウエルに添加され、インキ ュベーター（Ａｍｅｒｓｈａｍ）内において３７℃で１０分間、振動しつつ予備 加熱および予備インキュベートした。予備インキュベーションに続いて、ｓ−２ ２３８の加水分解は、 各ウエルに０．０３０ｍｌのトロンビン溶液を添加することにより開始する。プ レートを３７℃で（３０秒間振動させつつ）インキュベートした。インキュベー ションの１分後に開始し、４０５ｎｍにおける各サンプルの吸収は、動的微小プ レートリーダーを用いて２分毎、９０分間測定する（Ｔｗｉｎｒｅａｄｅｒ ｐ ｌｕｓ，Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。 全てのデータは、ＬＯＴＵＳ−ＭＥＡＳＵＲＥを用いるＩＢＭパーソナルコン ピューターにおいて収集した。各化合物濃度（モル／Ｌ反応混合物で表される） についておよび空試験について、吸光度は反応時間（分）に対してプロットする 。反応の評価 ： 各最終的濃度について、最大吸光度をアッセイのプロットから算出した。ＩＣ₅₀ 値（最終濃度はμｍｏｌｌ−１で表され空の最大吸収度の５０％阻害を引き起 こす）を、Ｈａｆｎｅｒらによる論理的変化分析Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃ ｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９７７；第２７（ＩＩ）巻：１８７１−３頁）を用 いて計算した。 以下の表において、本発明の化合物のＩＣ₅₀値を表に示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１１月１３日 【補正内容】 有効な非遅延結合性トロンビン抑制因子を得るために近年の試みにおいて、Ｌ ｅｗｉｓら著，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，第７ ４（４）巻（１９９５年），１１０７頁はＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ− Ｘ誘導体（X は、カルボキシアミドまたはカルボン酸である）を調製した。これ らの化合物は、特にＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＨが開示されて いるが、遅延結合性抑制因子であると分類される。したがって、この化合物は本 発明の要求を満足せず、保護から排除される。 アルキル置換リシンを有するトロンビン抑制因子が米国特許第５，５２３，３ ０８号に開示されている。以前の参考文献において、例えば、Ｉｗａｎｏｗｉｃ ｚら著，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｒｅｓ，第２巻（１９９２年），１６０７−１２頁によりＰｈｅ−Ｐ ｒｏ−Ｌｙｓ配列が記載されており、この文献はＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ− Ｘ誘導体（Ｘはケトエステル）を開示している。そのような化合物は、遅延結合 性トロンビン抑制因子と記載することもできる。 異なるセリンプロテアーゼの抑制のための他の種類のペプチ ドも開示されている。Ｔｓｕｔｓｕｍｉら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第３７ 巻（１９９４年），３４９２−３５０２頁は、チアゾールおよびベンゾチアゾー ルＣ−末端部を有するペプチド様化合物を記載した。そのようなチアゾール誘導 体は、対応するチオフェン類似体よりも３００倍性能が高いことがわかった。さ らに、Ｃ末端ヘテロ環式基が、プロテアーゼプロリルエンドペプチダーゼのヒス タミンとの重要な水素結合相互作用を提供することが仮定された。この特徴が他 のセリンプロテアーゼに拡張し得ることは当然であることがさらに示唆されたが 、トロンビンプロテアーゼは特に述べられなかった。Ｔｓｕｔｓｕｍｉの機構的 説明は、後にＥｄｗａｒｄら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第３８巻（１９９５ 年），７６−８５頁により試みられたが、これらの著者も、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ −Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｘ（Ｘはチアゾールおよびベンゾチアゾール）のタイプのエ ラスターゼ抑制因子が関連するセリンプロテアーゼの非遅延結合性抑制因子であ ることを見出した。これらの著者は、他のセリンプロテアーゼの抑制因子でもあ るペプチジルα−ケトヘテロ環の開発を示唆している。 本発明は、Ｅｄｗａｒｄｓ、Ｔｓｕｔｓｕｍｉおよび他の者 の教示がトロンビン抑制因子にも適用し得るという驚くべき発見に関するもので ある。Ｌｅｗｉｓ、ＪｏｎｅｓおよびＢｒａｄｙにより開示された化合物のＣ末 端ヘテロ環の適用は、トロンビンに、非遅延結合特性を有する性能のあるトロン ビン抑制因子を提供する。さらに、これらの化合物の多くが、向上した生物学的 半減期および経口生投与性を示す。 従って、本発明は、下記式で示される、またはそのプロドラッグあるいは薬学 的に許容できるその塩である非遅延結合性トロンビン抑制因子に関する。 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｌｙｓ−Ｄ ここで、 Ａは、Ｈ、２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニル−、Ｒ₁、Ｒ₁ −Ｏ−ＣＯ−、Ｒ₁−ＣＯ−、Ｒ₁−ＳＯ₂−、−（ＣＨＲ₂）ｎＣＯＯＲ₃または Ｎ−保護基、ここで、 請求の範囲 １． 下記式で示される、またはそのプロドラッグあるいは薬学的に許容できる その塩であるトロンビン抑制因子： Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｌｙｓ−Ｄ ここで、 Ａは、Ｈ、２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニル−、Ｒ₁、Ｒ₁ −Ｏ−ＣＯ−、Ｒ₁−ＣＯ−、Ｒ₁−ＳＯ₂−、−（ＣＨＲ₂）_nＣＯＯＲ₃またはＮ −保護基、ここで、 Ｒ₁は、−（１−６Ｃ）アルキレン−ＣＯＯＨ、（１−１２Ｃ）アルキル、（ ２−１２Ｃ）アルケニル、（６−１４Ｃ）アリール、（７−１５Ｃ）アラルキル および（８−１６Ｃ）アラルケニルから選択され、そのアリール基は（１−６Ｃ ）アルキル、（２−１２Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換され てよい； Ｒ₂は、ＨまたはＲ₁と同じ意味を有する； Ｒ₃は、Ｈ、（１−１２Ｃ）アルキル、（２−１２Ｃ）アルケニル、（６−１ ４Ｃ）アリール、（７−１５Ｃ）アラルキルおよび（８−１６Ｃ）アラルケニル から選択され、そのアリー ル基本は（１−６Ｃ）アルキル、（２−１２Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシまたは ハロゲンで置換されてよい； ｎは、１〜３の整数； Ｂは、結合、Ｌ−Ａｓｐまたはそのエステル誘導体、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、 Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯ、−Ｎ（２−インダン）−ＣＨ₂−ＣＯ、Ｄ−１− Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑ、Ｄ−Ｔｉｑ、Ａｔｃまたは疎水性芳香族側鎖を有する Ｄ−アミノ酸であり； Ｃは、Ａｚｔ、Ｐｒｏ、Ｐｅｃ、ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ、−Ｎ[（３ −８Ｃ）シクロアルキル]−ＣＨ₂−ＣＯ−または−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−Ｃ Ｏの一方の式のアミノ酸； Ｄは、ＣＯＯＨ、テトラゾール、オキサゾール、チアゾールおよびベンゾチア ゾールから選択され； またはＡおよびＣは前記と同じ意味を有し、ＢはＤ−（３−８Ｃ）シクロアル キルアラニン、およびＤはテトラゾール、オキサゾール、チアゾールまたはベン ゾチアゾールであり； 但し、化合物Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＨは除く。 ２． ＤがＣＯＯＨである請求項１に記載のトロンビン抑制因 子。 ３． ＡはＨ、（１−１２Ｃ）アルキル、−ＣＯ−（７−１５Ｃ）アラルキル、 −ＳＯ₂−（１−１２Ｃ）アルキル、−ＳＯ₂−（６−１４Ｃ）アリールまたはＳ Ｏ₂−（７−１５Ｃ）アラルキル；Ｂは結合、Ｌ−Ａｓｐ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｄ− １−ＰｉｑまたはＤ−Ｐｈｅ；およびＣはＰｒｏ、ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌ ｙまたは−Ｎ（シクロペンチル）−ＣＨ₂−ＣＯ−である請求項２に記載のトロ ンビン抑制因子。 ４． Ａは−ＳＯ₂−ベンジル、Ｂは結合、およびＣはｎｏｒＬｅｕ（シクロ） Ｇｌｙ、またはＡは−ＳＯ₂−エチル、ＢはＤ−Ｐｈｅ、およびＣはＰｒｏ；ま たはＡは水素、ＢはＤ−１−Ｐｉｑ、およびＣはＰｒｏである請求項３に記載の トロンビン抑制因子。 ５． Ｄがオキサゾールまたはチアゾールである請求項１に記載のトロンビン抑 制因子。 ６． ＡはＨ、（１−１２Ｃ）アルキル、２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル −プロピオニル、−ＣＯ−（７−１５Ｃ）アラルキル、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_nＣＯ ＯＨ、−ＳＯ₂−（６−１４Ｃ）アリール、−ＳＯ₂−（７−１５Ｃ）アラルキル 、− ＳＯ₂−（１−１２Ｃ）アルキル、−（ＣＨＲ₂）_nＣＯＯＲ₃、Ｒ₂はＨまたは（ １−１２Ｃ）アルキル、およびＲ₃はＨ、（１−１２Ｃ）アルキルまたはベンジ ル；およびＣはＰｒｏ、ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙまたは−Ｎ[（３−８Ｃ ）シクロアルキル]−ＣＨ₂−ＣＯ−である請求項５に記載のトロンビン抑制因子 。 ７． 適当に保護されたアミノ酸またはアミノ酸類似体をカップリングし、続い て保護基を除去することを含んでなる請求項１に記載のトロンビン抑制因子の調 製方法。 ８． 請求項１〜６のいずれか一項に記載のトロンビン抑制因子および薬学的に 許容できる助剤を含んでなる薬剤組成物。 ９． 治療に用いられる請求項１〜６のいずれかに記載のトロンビン抑制因子。 １０． 抗血栓薬剤の製造のための請求項１〜６のいずれかに記載のトロンビン 抑制因子の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 5/087 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＰＬ，ＲＵ ，ＴＲ，ＵＳ (72)発明者 フアン，ブツケル・コンスタント・エイド リアーン・アントン オランダ国、エヌ・エル−5345・エル・イ クス・オツス、メルクリウスストラート・ 32 (72)発明者 グローテンハイス，ペーテル・デイーデリ ツク・ヤン オランダ国、エヌ・エル−5344・ハー・エ ス・オツス、フアン・デル・デユイン・フ アン・マースダムストラート・48 (72)発明者 ペーテル，ヤコーブス・アルベルタス・マ リア オランダ国、エヌ・エル−5345・デー・ベ ー・オツス、メーアヴアル・23

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式で示される、またはそのプロドラッグあるいは薬学的に許容できる その塩である非遅延結合性トロンビン抑制因子： Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｌｙｓ−Ｄ ここで、 Ａは、Ｈ、２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニル−、Ｒ₁、Ｒ₁ −Ｏ−ＣＯ−、Ｒ₁−ＣＯ−、Ｒ₁−ＳＯ₂−、−（ＣＨＲ₂）_nＣＯＯＲ₃またはＮ −保護基、ここで、 Ｒ₁は、−（１−６Ｃ）アルキレン−ＣＯＯＨ、（１−１２Ｃ）アルキル、（ ２−１２Ｃ）アルケニル、（６−１４Ｃ）アリール、（７−１５Ｃ）アラルキル および（８−１６Ｃ）アラルケニルから選択され、そのアリール基は（１−６Ｃ ）アルキル、（２−１２Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換され てよい； Ｒ₂は、ＨまたはＲ₁と同じ意味を有する； Ｒ₃は、Ｈ、（１−１２Ｃ）アルキル、（２−１２Ｃ）アルケニル、（６−１ ４Ｃ）アリール、（７−１５Ｃ）アラルキル および（８−１６Ｃ）アラルケニルから選択され、そのアリール基本は（１−６ Ｃ）アルキル、（２−１２Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換さ れてよい； ｎは、１〜３の整数； Ｂは、結合、Ｌ−Ａｓｐまたはそのエステル誘導体、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、 −Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（２−インダン）−ＣＨ₂−ＣＯ−、Ｄ −１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑ、Ｄ−Ｔｉｑ、Ａｔｃまたは疎水性芳香族側鎖を 有するＤ−アミノ酸であり； Ｃは、Ａｚｔ、Ｐｒｏ、Ｐｅｃ、ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ、−Ｎ[（３ −８Ｃ）シクロアルキル]−ＣＨ₂−ＣＯ−または−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−Ｃ Ｏの一方の式のアミノ酸； Ｄは、ＣＯＯＨ、テトラゾール、オキサゾール、チアゾールおよびベンゾチア ゾールから選択され； またはＡおよびＣは前記と同じ意味を有し、ＢはＤ−（３−８Ｃ）シクロアル キルアラニン、およびＤはテトラゾール、オキサゾール、チアゾールまたはベン ゾチアゾールであり； 但し、化合物Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＨは除く。 ２． ＤがＣＯＯＨである請求項１に記載の非遅延結合性トロンビン抑制因子。 ３． ＡはＨ、（１−１２Ｃ）アルキル、−ＣＯ−（７−１５Ｃ）アラルキル、 −ＳＯ₂−（１−１２Ｃ）アルキル、−ＳＯ₂−（６−１４Ｃ）アリールまたはＳ Ｏ₂−（７−１５Ｃ）アラルキル；Ｂは結合、Ｌ−Ａｓｐ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｄ-１ −ＰｉｑまたはＤ−Ｐｈｅ；およびＣはＰｒｏ、ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙ または−Ｎ−シクロペンチル−ＣＨ₂−ＣＯ−である請求項２に記載の非遅延結 合性トロンビン抑制因子。 ４． Ａは−ＳＯ₂−ベンジル、Ｂは結合、およびＣはｎｏｒＬｅｕ（シクロ） Ｇｌｙ、またはＡは−ＳＯ₂−エチル、ＢはＤ−Ｐｈｅ、およびＣはＰｒｏ；ま たはＡは水素、ＢはＤ−１−Ｐｉｑ、およびＣはＰｒｏである請求項３に記載の 非遅延結合性トロンビン抑制因子。 ５． Ｄがオキサゾールまたはチアゾールである請求項１に記載の非遅延結合性 トロンビン抑制因子。 ６． ＡはＨ、（１−１２Ｃ）アルキル、２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル −プロピオニル、−ＣＯ−（７−１５Ｃ）アラルキル、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_nＣＯ ＯＨ、−ＳＯ₂−（６− １４Ｃ）アリール、−ＳＯ₂−（７−１５Ｃ）アラルキル、−ＳＯ₂−（１−１２ Ｃ）アルキル、−（ＣＨＲ₂）_nＣＯＯＲ₃、Ｒ₂はＨまたは（１−１２Ｃ）アルキ ル、およびＲ₃はＨ、（１−１２Ｃ）アルキルまたはベンジル；およびＣはＰｒ ｏ、ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）Ｇｌｙまたは−Ｎ[(３−８Ｃ)シクロアルキル]−Ｃ Ｈ₂−ＣＯ−である請求項５に記載の非遅延結合性トロンビン抑制因子。 ７． 適当に保護されたアミノ酸またはアミノ酸類似体をカップリングし、続い て保護基を除去することを含んでなる請求項１に記載の非遅延結合性トロンビン 抑制因子の調製方法。 ８． 請求項１〜６のいずれか一項に記載の非遅延結合性トロンビン抑制因子お よび薬学的に許容できるキャリヤーを含んでなる薬剤組成物。 ９． 治療に用いられる請求項１〜６のいずれか一項に記載の非遅延結合性トロ ンビン抑制因子。 １０． 抗血栓薬剤の製造のための請求項１〜６のいずれか一項に記載の非遅延 結合性トロンビン抑制因子の使用。