TW486459B - New compounds for use as non-slow-binding thrombin inhibitor or pharmaceutically acceptable salts therefor, a process for the preparation of said compounds, pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
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Description
486459 88.10. 〇ί A7 B7 五、發明說明（1 ) 【發明說明】 本發明係關於下式化合 或其藥學上可接受的鹽，該 學組成物，該化合物具有非 作爲抗血栓劑。 已經有許多注意力集中 凝血藥。酵素凝血酶抑制劑 絲胺酸蛋白酶，已經有些時 藥預防法及治療法的候選員 、循環血成分及管壁細胞的 爲在各種病理狀態上的引人 的抗凝血藥有關聯的限制， 以需要尋找更專一作用性的 許多肽（一似）絲胺酸 ，其中有些是過渡態凝血酶 係慢結合性抑制劑。慢結合 判的。在活體內，血漿中不 劑主要功用在於經由抑制凝 酶的形成。爲了減慢該擴大 是較宜的。達成相同效果將 劑，相對地增加副作用的危 相關的凝血酶抑制劑揭 藥物化學，K1995) 示 D — Phe — Pro — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
物：A — B - C — Ly s— D 化合物的製備方法及含其之藥 慢結合性凝血酶抑制性質及可 在凝血酶抑制劑有潛力當作抗 ，一種在血凝固級聯內的關鍵 候被認爲是有潛力當作抗凝血 。特別是，凝血酶在凝固因素 作用所扮演的多重角色使其成 目標。再者，因爲與時下採用 尤其是出血併發病的發生，所 藥劑。 蛋白酶抑制劑已經被揭示過了 抑制劑。然而，後者中有許多 性凝血酶抑制劑的用途係受批 斷產生凝血酶，且凝血酶抑制 血酶居間擴大步驟而減慢凝血 級聯，用非慢結合性抑制劑應 需要較大劑量的慢結合性抑制 險性。 示於Brady等人的生物有機和 ，1063 — 78 ，其中已揭 Arg-醯胺及D—Phe— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ~ 4 一 486459 90.12. 13 附件四A:第8 5 1 1 3 4 3 8號專利申請案中文說明書修正頁 民國9 0年12月修正 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) P r 〇 — Ly s — X衍生物，X爲酮酯或胺。所揭示的這 些化合物爲慢結合性凝血酶抑制劑，同樣地這些化合物被 排除在本發明外。在尋找非慢性結合性凝血酶抑制劑中， Jones 等人於 J· Enzyme Inhibition，1( 1995), 43-60 嘗 試利用D-Cha-Pro-Lys-COOH衍生物來獲得改善。不過，雖 然經證明這些衍生物爲較有效力的凝血酶抑制劑，但是它 們仍然表現慢性結合性。 最近企圖得到有效力的非慢性結合性凝血酶抑制劑， Lewis等人於 Thrombosis and Haemostasis，74 ( 4 )( 1 9 9 5 ) ,1107,製備Me-D-Phe-Pro_Lys-X衍生物，X爲羧醯胺或 竣酸。這些化合物中，具體揭示的Me-D-Phe_Pro-Lys -C00H被歸類爲慢性結合性抑制劑。此化合物因此不能符合 本發明之要求而被排除在保護外。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 US 5，523，308揭示一種具有經烷基取代 的離胺酸之凝血酶抑制劑。在較早的參考案中有敘述其 它Phe-Pro-Lys次序，例如於Iwanowicz等人的生物有機 和藥物化學通訊，L( 1992)，1607-12中，其揭示D-Phe -?1'0_1^3-〗衍生物，又爲酮酯。該化合物亦被敘述爲慢結 合性凝血酶抑制劑。用於抑制不同絲胺酸蛋白酶的其它形 態肽亦有被揭示。Tsutsumi等人在藥物化學，ϋ( 1 9 9 4 ), 3492-3502中敘述具有卩塞唑和苯並卩塞唑C -末端的肽似化 合物。經發現該瞎唑衍生物的效力係3 0 0倍於對應的瞎 吩類似物。更斷定C -未端雜環基會與蛋白酶脯胺醯基 肽鏈內切酶之組織胺作重要的氫鍵交互作用β雖然其更提 486459 Μ12 i：:i 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 A 7 B7 _ 一五、發明説明（3 ) 議說此特徵大可能延伸至其它絲胺酸蛋白酶，但是沒有明 確提到凝血酶蛋白廳。Tsutsumi的機轉解釋後來被 Edwards等人在藥物化學雜誌，3_丄（1 9 9 5 ), 7 6-8 5中所挑戰 異議，這些作者發現D-Phe-Val-Pro-Val-X (其中X爲瞎 唑及苯並瞎唑）形態的彈性蛋白酶抑制劑係關聯的絲胺酸 蛋白酶之非慢結合性抑制劑。這些作者亦建議開發肽基α -酮雜環當作其它絲胺酸蛋白酶的抑制劑。 本發明係關於驚異地發現Edwards、Tsutsumi及其他 人的教導亦可應用於凝血酶抑制劑。如Lews、 J one及 Brady所揭示將C -末端雜環應用於化合物能提供對凝血 酶具有非慢結合性的有效凝血酶抑制劑。再者，許多這些 化合物表現改善的生物半衰期及口服生物可利用率。 本發明因此係關於下式之非慢結合性凝血酶抑制劑： A — B — C 一 Lys—D 其中 A爲Η、2 —羥基一 3 —環己基一丙醯基一、R〆尺工一 〇 一 C〇 一 、R 1 — C〇 一、R 1 一 S 0 2 一 、( 一 CHR2) nCOOR3、或N —保護基，其中^^係 選自一 （1 一 6C)伸烷一 c〇OH、 （1 — 12C )烷基、（2 - 12C)烯基、（6 — 14C)芳基 、（7 - 15C)芳烷基及（8 - 16C)芳烯基， 其之芳基可經（1 — 6C)烷基、（2 - 12C)烷 氧基、羥基、或鹵素取代； 本紙張尺度適财0®家料（CNS ) A4胁（210X297公釐) 一 - 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
It衣· 訂 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（4 ) 112爲^1或與Ri同義； R3係選自 H、（1'一12(：)烷基、（2 — 12C )烯基、（6-14C)芳基、（7-15C)芳燒 基及（8 - 1 6 C)芳烯基，其之芳基可經（1〜6 C)烷基、（2-12C)烷氧基、羥基、或鹵素取 代；η爲1至3之整數； Β爲一鍵、L 一 As ρ或其之酯衍生物、L e u、正 Leu、一 N (笮基）一 CH2 - CO -、一 N (2 — 滿）—CH2 - CO -、D - 1 一 P i g、D— 3"· Pig' D—Tig、Ate或一具有疏水性芳族側鏈 的D —胺基； C 爲 Az t、Pro、Pec、正 Leu (環） G1 y ' 式一 N〔（3 - 8C)環烷基〕一 CH2— CO 一中的一胺基酸或一 N (笮基）—CH2_CO —； D係選自COOH、四唑、噁唑、_唑及苯並_唑； 或A與C具有前述定義，B爲D -（3 — 8C)環烷 基丙胺酸，且D爲四唑、噁唑、噻唑或苯並_哇。 或其前體藥物； 或其藥學上可接受鹽； 不包括化合物Me—D - Phe - P r 〇 — Lys — COOH。 本發明化合物可用於治療及預防凝血酶居間及凝血酶 關聯之疾病。此包括一^血栓形成及前血栓形成狀態，其 中凝固級聯被激活，其包括（但非用以限制的）：深靜脈 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2ΐ〇χ297公釐）
I 3
頁 I 訂 486459 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A/ __B7_____五、發明説明（5 ) 血栓塞、肺插塞、血栓性靜脈炎、栓塞或插塞所致的動脈 閉合、血管造形術或血栓溶解期間或之後的動脈再閉合、 動脈損傷或侵襲心臟病處置後的再狹窄、手術後靜脈栓塞 或插塞.、急性或慢動脈硬化、中風、心肌不全、癌和轉移 、及神經變性疾病。本發明化合物亦可用在體外血迴路中 當作抗凝血劑，如於透析及外科手術所需要的。本發明化 合物亦可用當作活體外抗凝血劑。 較佳的本發明化合物爲化合物其中D係C Ο Ο Η者 。此外，較佳上Α爲Η、（1 一 12C)烷基、一（：0-(7 — 15C)芳院基、一 S02—（1 一 12C)燒基 、一 S〇2— (6 — 14C)芳基或一 S〇2— （7 — 15 C )芳院基；B爲一鍵、L 一 Asp、 正Leu、D — 1 一 Pig、或 D - Phe;且 C 爲 Pro、正 Leu (環）G 1 y、或一 N -環戊基一 CH2- CO -。更佳 爲非慢結合性凝血酶抑制劑其中A爲一 S 02-爷基，B 爲一鍵，且C爲正Leu (環）Gly，或是其中a爲 一 S02 —乙基，B爲D — Phe，且C爲 Ρι·〇 ;或是 其中Α爲氫，Β爲D — 1一 ？12，且（^爲？1*〇。 其它較佳的本發明化合物爲那些其中D爲噁嗤或_ 唑者。再者，較佳上A爲Η、 （1一12C)烷基、2- 羥基一 3 -環己基一丙醯基一、 C0 -（CH2) COOH——CO -（7 - 15C)芳 烷基、一 S02— (6 — 14C)芳基、—S02 -（7 - 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 1 5 C )芳烷基 S02 -（1 一 12C)院基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486459 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) (：1^112)11〇：001^3，112爲；^或（1一12(：烷基）， 而R3爲Η、（1 一 12-C)烷基或笮基；且c爲Pro 、正 Leu (環）Gly、或一 n〔（3 - 8C)環烷基 〕CH.2 — C0 -。尤佳爲非結合性凝血酶抑制劑其中a 爲一 （CH2)nCO〇R3，R3爲 η、 （1 — 12C)烷 基或笮基；Β爲D-（3—8C)環烷基丙胺酸、或視需 要經烷氧基或鹵素單取代的D - p h e 。更佳的本發明 化合物爲化合物其中D係_唑者。特別較佳者爲非慢結合 性抑制劑 HO〇C 一 CH2— D — Ch a — P r 〇 — L y s -（ 2 - _ 唑基）。 成分A之定義中所界定的N —保護基可爲任何用在 肽中的N -保護基。適合的N -保護基可發現於t.W. Green和P.G.M· Wuts:有機合成中的保護基，第二版（ Wiley，NY，1991)及於肽，分析，合成，生物學，ν〇ι· 3 Ε· Gross和 J· Meienhofer, Eds· ,(學術版，紐約， 1 9 8 1 )中。 本文中所用的烷基係一分枝或未分枝的烷基，具有1 至12個碳原子，如甲基、乙基、異戊基、十二烷基等。 術語（1 一 6 C)伸烷基係意味一分枝或未分枝的 伸烷基，具有1至6個碳原子，如一（CH2)m —，且m 爲 1 至 6、一 C H ( C Η 3) 一、一 CH (CH3) - ( ch2) —等。較佳的伸烷基爲伸甲基。 烯基爲一分枝或未分枝的未飽和烯基，具有2至1 2個碳原子。例子爲乙烯基、丙烯基、烯丙基等。 (請先閲讀背面之注意事項再^5^4頁)
訂 參. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486459 A 7 ___B7_'_五、發明説明Π ) 芳烷基及芳烯基係各爲烷基及烯基，經一個或多個芳 基所取代，碳的總數各爲7至1 5及8至1 6。 較佳的芳烷基例如屬於式一（CH2) p - CH -（ C 6H 5 ) 2，P 爲 1 或 2，或一（CH2) 9 — CeH5 視需 要可經鹵素取代，ci爲1、2或3。 上述定義中及芳基之定義中的芳基，如本發明中所用 者，係一 6至1 4個碳原子的芳族部分。該芳基可更含有 一個或多個雜原子，如N、S或0。 芳基的例子爲苯基 、棻基、（異）喹啉基、S5滿基等。最佳爲苯基。芳基可 經一倜或多個烷基取代，較佳經甲基、烷氧基，較宜爲甲 氧基、羥基、或鹵素。術語鹵素意爲氟、氯、溴或碘。氯 係較佳的鹵素。 術語D—1 - P i g及D - 3 - P ig各意爲1 一及 3 —羧全氫異喹啉。術語Tig意爲1 ，2，3 ，4 一四 氫異暗啉一羧酸。Ate是2-胺四氫化某一2—羧酸 。 術語Azt及Pec各意爲2—吖丁啶羧酸及六氫吡 啶羧酸。
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 術 語正Leu (環）Gly意爲一種下式結構片段
-NH-CH (CH2>
N-CHrC(0)· 術語疏水性芳族側鏈意爲一經一個或多個（6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - 486459 A7 ___B7_·五、發明説明（8 ) 1 4C)芳基取代的（1 一 1 2C)院基（其可含有一個 雜原子，例如氮），如經苯、吡啶基、棻基、四氫化某基 等取代，其疏水性側鏈可經疏水性取代基如齒素（較佳氯 )、三氟甲基、低級烷基（例如甲基或乙基）、低級焼氧 基（例如甲氧基）、苯氧基、爷氧基等所取代。 術語（3 - 8 C )環烷基意爲環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基或環辛基。 四唑、噁唑、_唑分別具有下式： (請先閲讀背面之注意事 — "S! 項再本頁) Η
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明亦包含通式化合物的前體藥物，其在給藥後被 代謝成活性化合物。適合的前體藥物例如爲通式的Ν -烷 氧羰基保護（較佳Ν -乙氧羰基）之衍生物。 本文中所用術語藥學上可接受鹽係指該鹽保有所欲的 母體化合物之生物活性，且較佳爲不含任何不宜的毒性效 果。該鹽之例子爲與無機酸的加成鹽，例如與鹽酸、氫溴 酸、硫酸、磷酸及硝酸等。亦可與有機酸形成鹽，例如與 醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸 、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸 、棕櫚酸、藻酸、聚麩胺酸等。可與多價金屬形成鹽，如 與鋅、鈣、鉍、鋇、鎂、鋁、銅、鈷、鎳等，或是與有機 陽離子形成鹽’如Ν，Ν -二爷基伸乙一胺或伸乙二 本紙^尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ' -11 - 486459 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 __B7 _^__ 五、發明説明（9 ) 胺或其之組合（例如鞣酸鋅鹽）的陽離子。 本發明化合物具有一個或多個不對稱碳原子，而因此 能以純對映體、或對映體之混合物、或含有非對映體之混 合物被獲得。獲得純對映體的方法係此藝所熟知的，例如 鹽之結晶作用，其由光學活性酸及消旋混合物獲得，或利 用對掌性（chiral)的管柱作層析。對於非對映體而言， 可以使用順相或逆相管柱。 本發明更包含製備該式化合物之方法，此方法包括適 當地偶合經保護之胺基酸或胺基酸同型物，接著除去保護 基。‘ 通式的化合物可由該化合物所習知的方式製備得。爲 達該目的，適當的Να保護（及側鍵被保護，若反應性側 鏈存在的話）之胺基酸衍生物在溶液中或固態載體上被活 化及偶合成適當的羧基保護之胺基酸或肽衍生物。α -胺 基官能基通常由胺甲酸酯官能基所保護，如由酸不穩定性 第三丁氧羰基（BOC)、苄氧羰（Ζ)基及經取代的同 型物或鹼不穩定性9 一苐基一甲氧羰（Fmo c )。亦可 藉催化性氫化而移除 Z 基。其它適合的保護基包括 Nps 、Bmv、Bpoc、Aloc、 MSC 等。 肽，分析，合成，生物學，Voi. 3 E. Gross和J. Me i enhof er, Eds·,(學術版，紐約，1 9 8 1 )中對於 胺基保護基有良好之概觀說明。可藉酯之形成來保護羧基 ，例如藉鹼不穩定性酯如甲基、乙基，酸不穩定性酯如第 丁基，或氫解不穩定性酯如苄基。可利用上述基來保護側 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -12 - 486459 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 ____B7___五、發明説明（10 ) 鏈官能基如屬離胺酸者。可藉疊氮化物、混合之酐、活性 酯或碳化二亞胺法來活化適當經保護之胺基酸或肽，特別 是加入催化性及抑制消旋作用的化合物如1-羥笮並三唑 、N-羥基琥珀醯亞胺、3-羥基一4一氧基一3，4 一二氫一 1，2，3 —苯並三阱、N—羥基一 5 —去甲葙 烯一二羧醯亞胺。亦可用磷爲主的酸之酐。見上述之肽， 分析，合成，生物學，和純及應用化學59(3)， 331-344(1987 )。 亦可以藉Merrifield之固相方法來製備化合物。不同 的載輝及不同的策略係已知的，見Barany及Merrifield 於肽，分析，合成，生物學，Vol· 2, E. Gross及J. Meienhofer, Eds·，（學術版，紐約，1 9 8 0 ) ，Kneib -Cordonier及Muller國際肽蛋白質評論雜誌 3 0， 7 0 5 - 7 3 9 ( 1 9 8 7 )和 Fields及 Noble國瘵肽蛋 白質評論雜誌，3 5 ， 1 6 1 — 2 1 4 ( 1 9 9 0 )。 保護基的去除，且若在固相肽合成時，由固體載體的 裂解能以不同之方式發生，端視保護基的性質及與固體之 連結物的形態而定。通常在酸性條件下及清除劑存在中來 進行去保護。例如見上述肽，分析，合成，生物學系列的 第3、5和g冊。 另一可行性爲應用酵素於該些化合物之合成；關於評 論，例如見H. D. Jakubke於肽，分析，合成，生物學， Vol. 9, S. Udenfriend 及 J· Meienhofer (學術版，紐 約，1 9 8 7 )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X公釐） -13 - 486459 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 〔11 ) 然而 所 製 的 化 合 物 可 用 於 製 造 藥 物 該藥物 用 於 治 療 與 不 宜之 血 凝 固 有 關 的 疾 病 狀 態 〇 這 樣 子 ，所合 成' 的 特 定 化 合 物典 型 上 將 與 藥 劑 載 體 有 關 聯 0 藥 劑 ΒΆ -V 載體之 變 化 從相 當 簡 單的 東 西 如 注射 用 滅 菌 水 至 相 當 複 雜 的東西 如 微 球 和 生 物 可降 解 性 植 入 物 〇 作爲 藥 物 則 化 合 物 之 給 藥 方 式 較 佳 爲口服 地 局 部 地 ( top i ca lly) 、 鼻 內 地 靜脈內地、 肌內地或局部 地 ( 1 oca lly ) 〔例如經植入物） Q •儲存< C depot ) 給 藥 亦 可 行 這些 化 合 物 及 組成 物 之給 藥 所 用 的 正 確劑量 及 服 法 將 必 須 視藥 物 所 要 給 藥 的 個 體 之 需 要 痛 苦 或需要 程 度 而 定 贅 且 當然 由 醫 師 所判 斷 0 通 常 非 經 腸 給 藥法所 需 要 的 劑 量 係 低於 其 它 更 依 賴 吸 收 的 給 藥 法 〇 不 過 當作說 明 的 t 劑 量 之 範圍 爲 每 公 斤 體 重 0 0 0 1 一· 1 0 0毫克 t 較佳 每 公 斤 體重 0 • 0 1 一 1 0 毫 克 〇 用這 些 化 合物 所 製 造 的 藥 物 亦 可 當 作 佐劑用 於 急 性 抑 制 凝 血療 法 中 〇 這 樣 子 9 藥 物 與 其 它 可 用 於治療 該 疾 病 狀 態 的 化合 物 一 起 給 藥 〇 亦可 用 移 植 性 藥 學 裝 置 來 使 用 化 合 物 ，如美 國 專 利 第 4 > 7 6 7 » 6 2 8 中 所 陳 述 者 0 其 之 內 容併於 本 案 中 作 參 考 。因 此 該 裝 置 將 含 有 足 量 的 化 合 物 以便徐徐 地釋 放 出 化 合物 ( 例 如 超 過 一 個 月 ) 0 製造 可 適 合 含 有 化 合 物 以 用 於 經 腸 或 非經腸 給 藥 的 方 法 係 敘述 於 標 準 的 參 考 文 獻 中 Gennaro等人 Ren 1 i Γ ig1 :on 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ 297公釐）
•I -14 - 486459 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（12 ) 的藥學科學，（第18版，Mack出版公司），1990， 尤其見第8部分：藥學製劑及它們的製造），第 1 519至1 580頁。混有藥學上適當的輔助劑，該 化合物.可被壓縮成固體劑量單元，如丸粒、錠，或被加工 成膠囊或栓劑。藉藥學上適當的液體，該化合物亦可以溶 液、懸浮液、乳劑來應用，例如用當作注射製劑，或當作 噴灑劑，例如用當作鼻噴劑。 爲了製造劑量單元，例如錠劑，則打算使用習知之添 加劑如填充劑、色料、聚合黏結劑。通常任何不會妨礙活 性化合物之功能的藥學上可接受添加劑皆可用。可適合組 成物給藥的載體包括以適當量使用的乳糖、澱粉、纖維素 街生物等，或其混合物， 參照以下說明性的實例更進一步說明本發明。實例1 -2_’ _ 3 -二苯基^ 醯某一 P r 〇 - Ly s -唑某 _3 ’ 3 -二苯基丙醯基一腩胺醯基一甲基酯 於3，3 -二苯棊丙酸（5. 0)在醋酸乙酯（ 100毫升）中的冷溶液內，接連地加入DCCI (1 , 3-二環己基碳化二亞胺；5· 03克）、HOBt ( 1 一羥基一苯並三唑水合物；3. 2 8克）、Η - Pro — 〇Me· HC1 (3. 6 6克）及三乙胺（ (請先閲讀背面之注意事項再 "f— *fT填頁 訂
•I 靡 衋 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7___五、發明説明（13 ) 3. 1毫升）。於0°C攪拌反應混合物一小時，然後保 持在室溫過夜。使反應混合物冷卻至- 2 0°C，及藉過濾 移除DCU(1. 3-二環己脲）。濾液接連地經5%碳 酸氫鈉.、水、5%硫酸氫鉀及飽和氯化納水溶液洗，經硫 酸鈉乾燥及在真空中濃縮。殘留物在矽石上層析（溶析液 :二氯甲烷/醋酸乙酯；9/1 v/v)而純化以產生 5. 68克3，3-二苯基丙醯基一脯胺醯基甲基酯，爲 結晶粉末。 T L C ： R f = 0 . 75,砂膠，二氯甲烷/醋酸乙酯= 7/3 v / v。 3，3 -二苯基丙醯基一腩胺醯基一 0H 於室溫保持pH等於10-10. 5，用逐部分添加 的4M氫氧化鈉水溶液（6. 2毫升）來處理溶於二噁烷 /水；7/3 v / v (6 0毫升）內的3，3 —二苯基 丙醯基一脯胺醯基一甲基酯（5. 6克），歷30分鐘。 3 0分鐘後，用水（6 0毫升）稀釋反應混合物，添加4 Μ鹽酸溶液直到pH爲2. 0，及用醋酸乙酯萃取水層。 合併的有機相經水、飽和氯化鈉水溶液洗，及經硫酸鈉乾 燥，且藉蒸發除去溶劑而獲得3，3 -二苯基丙醯基-脯 胺醯基一 Ο Η，爲糖漿狀（5 . 1 8克）。 TLC:Rf =0.65，矽膠，EPAW (醋酸乙酯 /吡啶/醋酸/水）6 3/ 20/6/1 1 v / v / v 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16 - 486459 A7 B7 五、發明説明（14 ) B 〇 c L y s ( C b -z ) — N M e 0 M e 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Cbz) — OH. DCHA( L y 使B 1 0克.）懸浮於二氯甲烷（2 0 0毫升）中。此懸浮液經 冷的0· 1N鹽酸溶液洗兩次。將2 —（1H——苯並三 唑一1 一基）一 1 ，1 ，3，3 —四甲基脲四氟硼酸鹽（ )及0，N —二甲基一羥胺鹽酸（1. 82克） 6 · 0克 加到所得 等於8。 經冷的2 經硫酸鈉 液：二氯 ο 之有機相內，及添加三乙胺以便將p Η調到p Η 於室溫攪拌反應混合物一小時。混合物接連地 Ν鹽酸溶液、水、5%碳酸氫鈉及水洗。有機層 乾燥，過濾及蒸發。殘留物在矽石上層析（溶析 甲烷/甲醇；5/5 ν/ν)而純化以產生
Boc — Lys(Cbz) — NMeOMe(7. 2 克
T L C
R 0· 55，矽膠，二氯甲烷/甲醇95 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 Η 訂
•I Β
Lvs (Cbz) -（2-_唑某） 於冷的（一 78 ΐ)正丁基鋰（6 3 . 9毫莫耳）在 乙醚（5 8毫升）中的攪拌溶液內，逐滴加入2 —溴_唑 (10. 5克）在乙醚（30毫升）中的溶液。溶液於一 7 8°C經攪拌3 0分鐘，之後，徐徐添加Bo c - Ly s (Cbz)—NMeOMe (8. 2克）在乾丁HF(四 氫呋喃；75毫升）中的溶液。混合物於一 78 °C經攪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇 X 297公釐） -17 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（15 ) 拌一小時，然後添加5 %碳酸氫鈉水溶液。讓混合物溫熱 到室溫，而層分開。用Z醚萃取水層。合併的有機相經水 洗，經硫酸鈉乾燥’過濾及蒸發。殘留物在矽石上層析（ 溶析液：醋酸乙酯/庚烷；3/1 v/v)而純化以產 生 Boc - Lys(Cbz) -（2 — _唑基）（ 8 · 6 克）。 T L C ： Rf=0.77，，矽膠，醋酸乙酯/庚烷=3/ 1 v / v ) 〇 H — Lvs (Cbz) — (2-_唑基）.TFA 將 Boc — Lys (Cbz) — （2 — _唑基）（ 5 0 0毫克）溶於5 0%TFA (三氟醋酸）/二氯甲烷 (5毫升）溶液中，及於室溫攪拌1小時。藉蒸發除去溶 劑後，以定量產出方式分離粗的H — Lys (Cbz) -(2 —卩塞唑基）· T FA，然後立即用於下一步驟。 TLC:Rf=0. 25，矽膠，EPAW=63/2 0 /6/11 v/v/v/v。 3，3 -二苯基丙醯基一 Pro - Lvs (Cbz)-( 2 - _唑基） 於冷的（0°C) 3，3 -二苯基丙醯基一脯胺醯基 一 0H ( 3 8 5毫克）在二甲基甲醯胺（5毫升）中的溶 液內，接連地加入DCCI (270毫克）、HOBt (176 毫克）、H - Lys(Cbz) - 2 -（噻唑基 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 - 486459 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 ____ _B7_'_五、發明説明（1δ ) )· TFA (515毫克）及N -乙基嗎啉（0· 28 毫升）。於o°c攪拌反應混合物一小時，然後保持在室 溫過夜。使反應混合物冷卻至- 2 0°C，及藉過濾移除 D C U。濾液經蒸發至乾燥。殘留物溶在醋酸乙酯內且接 連地經5 %碳酸氫鈉、水、5 %硫酸氫鉀及飽和氯化納水 溶液洗，經硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。殘留物在矽石上 層析（溶析液：醋酸乙酯/庚烷；4/1 v/v)而 純化以產生3， 3 -二苯基丙醯基一 Pro - Lys( Cbz) -（2 - _唑基）（332 毫克）。 T L C ： R f=0. 40,矽膠，醋酸乙酯/庚烷；3/ 1 V / V 〇 3，3 -二苯基丙醯基—Pro-Lvs —（2-_唑基 於室溫，用TFA/苯硫基甲烷10/1 v / y ( 3· 3毫升）來處理3，3 -二苯基丙醯基一 P r 〇 - Lys (Cbz) -（2 - _唑基）歷三小時。反應混合 物於真空中濃縮，而殘留物溶於水中。水相經乙醚徹底清 洗。 將水層 < 其含有3，3 -二苯基丙醯基-P r 〇-Lys —（2 - _唑基）> 直接送到一製備性HPLC Supelcosil LC-18-DB 管柱，該管柱使用 2 0 % A / 6 0 %B/2 0%C至2 0%A/8 0%C之梯度溶析系統， 歷45分鐘，流速爲20毫升/分鐘。（A: 0. 5 Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -19 - 486459 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
-20 - 486459 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（18 ) (c ) . Η — D-1 -（p - Cl)-Phe - Pro 一 Ly s -（2 - _嗤基） R ,： ( L C ) ： 30. 47 分鐘；20%A/80%B/ 0%C 至 2 0%A/2 0%B/6 0%C 於 4 0 分鐘內。 (d) . 芘滿甘胺醯基一（N -環丙基）一 Gly - Lys —（2 - _唑基） Rt(LC) ·· 2 7. 88 分鐘；20%A/80%B/ 0%C 至 2 0%A/2 0%B/6 0%C 於 4 0 分鐘內。 (e) · Η-D-Phe—(N-環戊基）一Gly- Lys -（2 - _唑基） R ,： ( L C ) ： 31.07分鐘；20%八/80%3/ 0%C 至 2 0%A/2 0%B/6 0%C 於 4 0 分鐘內。 (f ). 乙醯基一 D - Phe —（N -環丙基）一 G 1 y — Ly s -（2 - PS 嗤基） R ^ ( L C ) ： 33.73分鐘；20%八/80%6/ 0%C至20%A/20%B/60%C於40分鐘內。 (g ) . Η - D-Cha - Pro-Lys -（2—P塞 唑基） R ( L C ) ： 30.59分鐘；20%八/80%6/ 0%C 至 2 0%A/2 0%B/6 0%C 於 4 0 分鐘內。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再
Is— 訂 ·! - 21 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7___五、發明説明（19 ) (Cha=環己基丙胺酸） (h ) . Η - D - Phe -（N -環丙基）一 G1 y -Lys -（2 - _嗤基） Rt(LC) : 5. 1 分鐘等效地（isocratic) ;55 /45 MeOH/25mM 磷酸鹽 ρΗ = 7β (i ) . 3，3 -二苯基丙醯基一（N -環丙基）一 G1 y-Ly s -（2 — _嗤基） R ,： ( L C ) ： 8 . 1 分鐘等效地；75/25 MeOH/25mM磷酸鹽pH=7。 (j) · Η - D - Phe -（N -環丁基）一 Gly -L y s —（ 2 - _ 唑基） R ( L C ) ： 3 0. 5 9分鐘；20%八/80%8/ 0%C 至 2 0%A/2 0%B/6 0%C 於 4 0 分鐘內。 (k ) . 11-八1：(：-?"一1^3-(2-_唑基) R ± ( L C ) : 27. 79 + 28. 04 分鐘；20%A /80%B/0% C 至 20%A/20%B/60%C 於4 0分鐘內。 (Atc=2-胺棻滿基一2-羧酸） (請先閲讀背面之注意事項 Η 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -22 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2〇 ) (1) . Η - D - Phe -（N -爷基）一 Gly — Lys-(2-_ 唑基 Rt(LC): 16.99分鐘；20%八/60%8/20%C至20% A/0%B/80%C於40分鐘內 〇 (m ) . Η - D - Cha -（N -環丙基）一 Gly — Lys — (2 - _唑基）Rt(LC): 30.84分鐘；20%八/80%8/0 至 2 0%A/2 0%B/6 0%C 於 4 0 分鐘內。 (η). 對氯基一 3 -苯基丙醯基一（Ν —環戊基）一 Gly-Lys-(2-_唑基）R ,： ( L C ) ： 36.15分鐘；2 0%八/60%6/20%C至20% A/0%B/80%C於40分鐘內 〇 (〇). (N-笮基）一Gly-（N-環戊基）一 G 1 y-Ly s- (2-_唑基）R ,： ( L C ) ： 28. 14 分鐘；20%A/80%B/0%C至2 0%A/80%C於40分鐘內。 實例3 HOOC — CH，一 D — Cha — （N —環戊基）一 G1 (請先閲讀背面之注意事項再 J— -tT-^f本頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -23 - 486459 A7 B7 五、發明説明（21 ) _y— - Lys—(2 — 啤睞甚、 N -環戊基一 G 1 y - 〇 M e 於 23· 2 克 H-Cly - OMe. HCl 在 200 毫升甲醇中的溶液內，加入15· 6克環戊酮。混合物 經攪拌15分鐘，及添加7克氰硼氫化鈉。將pH調成 6。反應混合物於室溫經攪拌1 6小時。反應完成後，添 加1克環戊酮及繼續攪拌。在T L C上監視反應。當所有 的起始物質皆消失時，將混合物酸化到pH 2及攪拌 3 0分鐘。除去溶劑及用水稀釋殘留物。溶液經水洗， pH經6N氫氧化鈉調到12，及用二氯甲烷稀釋。合併 的有機相經飽和氯化鈉溶液洗，經硫酸鈉乾燥及於真空中 蒸發，而產生16克油。
Rf=0. 46 於矽石上醋酸乙酯/吡啶/醋酸/水 6 3/2 0/ 6/11 Μ —（第三丁氧羰基一甲某）一D — C h a — OMe 於2 6克Η - D — C h a - OMe在3 0 0毫升丙腈 中的攪拌溶液內，加入1 7克第三丁基一溴基醋酸酯。用 異丙基乙胺將反應的 pH調到8. 5。混合物在室溫經 攪拌1 6小時及於真空中蒸發。使殘留物溶於二氯甲烷中 ，而溶液經水洗，經硫酸鈉乾燥及於真空中蒸發。在矽膠 上己烷：醋酸乙酯9:1 v/v中層析而獲得20克標 題產物。 R f = 0 . 4 6 於矽石上醋酸乙酯/吡啶/醋酸/水 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 Η 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -24 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7… _五、發明説明（22 ) 15. 75/5/1. 5/2. 7 5 v/v/v/v 中 〇 · N，N — B 〇 _c—_ ’ （第三丁氧羰基一甲基）一 D — Cha 一 0 M e 用二異丙基乙胺將2 0克N -(第三丁氧基一甲基 )D — Cha - OMe和17克二碳酸二第三丁酯的溶 液之pH值調到8. 5。混合物在室溫經攪拌16小時。 在真空中移除溶劑。將二氯甲烷及水加到殘留物中。分離 有機層，用冷的1 N氯化氫、水、5%碳酸氫鈉及水洗 。有機層經硫酸鈉乾燥，而濾液經蒸發成爲無定形固體， 產量爲2 8克。 N，N — Bo c ，（第三丁氬羰基一甲基）一D — Cha 一 Ο Η 於室溫用足量的1 Ν氫氧化鈉來處理2 8克Ν，Ν 一Boc，（第三丁氧羰基一甲基）一D—Cha— 〇Me在4 2 0毫升二噁烷：水9/1中的瑢液9 0分鐘 ，以保持pH爲1 3。酸化後，將混合物倒進水中，及用 二氯甲烷萃取。有機層經水洗及經硫酸鈉乾燥。濾液經蒸 發而產生2 4克標題化合物。 Rf=0· 23 於矽石上二氯甲烷/甲醇 9/1 ν / ν 中。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25 - 486459 A7 B7 五、發明説明（23 ) N，N—Boc，（第三丁氧羰基一甲某）一D—Cha 一- 環戊基）一 G-lv - OMe 於24克N，N-Boc，（第三丁氧羰基一甲基） 一 D — Cha — 0H在300毫升N，N —二甲基甲醯胺 中的溶液內，加入10. 2克N—環戊基一Gly- 〇Me和21. 2克2 —（1H —苯並三唑一 1 一基）一 1 ，1 ，3 ，3 —四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU) 。 將混合物的pH調成8. 5»混合物於室溫經攪拌過 夜，及經蒸發濃縮。有機層分離，經1N氯化氫、水、5 %碳酸氫鈉和水洗，及經硫酸鈉乾燥。濾液經蒸發，而殘 留物在矽膠上己烷：醋酸乙酯8: 2當作溶析液中層析 。含有產物的餾分經收集及蒸發。產量：17克。 Rf=0. 57於矽石上己烷/醋酸乙酯中。 N，N — Boc，（第三丁氧羰基一甲某）一 D - C h a (請先閲讀背面之注意事項再填續本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —(N -環戊基）—G 1 y - OH 使用相同於N，N — Bo c ，（第三丁氧羰基一甲基 )一 D — Cha - 0H 之程序，將 17 克 N，N — Boc ，（第三丁氧羰基一甲基）一 D — Cha —（N —環戊 基）一G1y—OMe皂化而獲得15克無定形固體。在 矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇9 5/5當作溶析液而獲 得1 3克標題化合物。 Rf=0. 30 於矽石上二氯甲烷/甲醇9/1 v / v 中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26 - 486459 A7 B7 五、發明説明（24 ) 11〇〇（：一（：只9一0，（：]13—（\-環戊基）一 G 1 v — Lv s - (2-0$ 唑基） 以類似於實例1所述之程序，利用N，N — B 〇 c， (第三丁氧羰基一甲基）一D—Cha—(N—環戊基） 一 G 1 y - Ο Η製備得此化合物。 R ^ ( L C ) ： 2 3 . 57 分鐘；20%Α，60%Β， 20%C至20%A，80%C於40分鐘內。
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (a ). 以類似上述之方式利用脯胺酸.H C 1及 HONSu (如實例11中）製備得H00C_CH2 — D - Cha — P γ 〇 - Ly s -（2 - 瞎嗤基）。 Rt(LC):31. 44分鐘；20%A，80%B， 0%C 至 20%A，20%B，60%C 於 40 分鐘內。 實例4 3 — 苯某丙醯某一 P r 〇 — Lv i COCO〕一 0H Boc — Lvs (Cbz) — OMe 將80(：-1^7 3((：乜2)-〇}1(25克）溶 於二氯甲烷/甲醇=9/1 v / v (500毫升）中。 添加TBTU ( 2 1 .1克）及藉添加三乙胺將溶液之 P Η調到8。反應混合物於室溫經攪拌1小時。混合物接 連地經冷的2 Ν氯化氫溶液、水、5%碳酸氫鈉及水洗β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -27 - 486459 A7 B7 五、發明説明（25 ) 有機層經硫酸納乾燥，過濾及蒸發。殘留物在矽石上經層 析純化（溶析液：醋酸乙酯/庚烷=1/4 v / v )， 而產生 Boc-Lys (Cbz) - OMe (26. 7 克）。 TLC: Rf=0.79,矽膠，醋酸乙酯/庚烷=3/ 請 先 閲 讀 背 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Boc — Lvs (Cbz) Ψ ί氰基醋酸酯] 於 Boc — Lys (Cbz) - OMe (20 克）在 乾二氯甲烷（6 00毫升）中的冷（一 78 °C)溶液內， 逐滴加入二異丁基鋁氫化物（1 2 7毫升在已烷中的1M 溶液），速率爲保持反應溫度低於- 7 0°C。所產生的溶 液於一 78 °C經攪拌30分鐘。 將5%檸檬酸溶液（ 5 0 0毫升）加到反應混合物內。此兩層的混合物在室溫 經攪拌1 0分鐘，層分開，而用二氯甲烷萃取水層兩次。 合併的二氯甲烷層經水洗，經硫酸鈉乾燥及過濾。將溶液 置於氮氣下及於冰水浴上冷卻。添加氰化鈉（24. 85 克）和笮基三乙基氯化銨（2. 89克）在水（500毫 升）中的溶液。於劇烈攪拌下，逐部分添加醋酸酐（6 x6毫升），歷30分鐘。分離有機層，而用二氯甲烷萃 取水層兩次。合併的二氯甲烷層經水洗，經硫酸鈉乾燥， 過濾及於真空中濃縮。殘留物在矽石上層析而純化（溶析 液：二氯甲烷/醋酸乙酯=9/lv/v)， 產生 Boc-Lys (Cbz) Ψ〔氰基醋酸酯](17· 2 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9Q - 486459 A7 B7 五、發明説明（26 ) 克）。TLC: R f= 0 乙酯=7/3 v / v ^ 60，矽膠，二氯甲烷/醋酸
B L y
Cb z) Ψ 〔CHOHCOl—OM 請 先 閲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於氮氣下將Boc-LysW(Cbz)〔氰醋酸酯 ](17.2 克）在乙醚/ 甲醇=3/1 v / v (500 毫升）中的溶液冷卻至- 2 0 °C， 及在溫度保持於 一 5 °C下引入5 4. 7克氣態鹽酸。反應混合物保持在 4 °C過夜。將水（8 5毫升）逐滴加到反應混合物內，保 持溫奪低於5 °C。於室溫攪拌4小時後，有機層分開及用 水洗有機層。水層經氯化鈉飽和及經二級丁醇/二氯甲烷 = 3/2 v/ v萃取。有機相經鹽水洗，經硫酸鈉乾 燥，過濾及於真空中蒸發，獲得17. 4克粗胺。 殘留物被吸收於二甲基甲醯胺（DMF， 200毫 升）中，添加雙一（第三丁基）酐（8. 7克）及三乙胺 。於室溫攪拌反應混合物過夜。於減壓下藉蒸發來除去溶 劑。殘留物溶解於醋酸乙酯中，接連地經水及鹽水洗，經 硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。殘留物在矽石上層 析而純化（溶析液：醋酸乙酯/庚烷=1/1 v / v ) ，產生Boc—Lys(Cbz)W〔 CH0HC0]— 〇 M e ( 6 . 2 2 克）。 TLC: R = 〇 . 7 5 矽膠，醋酸乙酯/庚烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 背 面 之 項 再 填 窝 本 頁 -29 - 486459 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（27 ) -2_11_苯基丙酿基一 P r 〇 - Ly s -（Cb z ) Ψ〔 ^ILP Η C Ο ] - Ο Μ -e 將 Boc — Lys (Cbz)W〔CHOHCO]~ e ( 6 〇毫克）溶於5 0%三氟醋酸/二氯甲烷（6 毫升）中，及於室溫攪拌一小時。在蒸發除去溶劑後，以 $量產出方式分離出粗胺，及將粗胺立即用於製備3 -苯 基丙醯基一 P r o-Ly s— (Cb ζ) Ψ〔 CH0HC0〕一 OMe。 將3 -苯基丙醯基一 P r o - OH溶於乾DMF (5 毫升）.中。添加三乙胺（1 9 6毫升）後，將反應混合物 置於氮氣下及冷卻至- 1 5 °C。隨後添加異丁基氯甲酸酯 (1 8 3毫升）及於一 1 5 °C攪拌混合物1 5分鐘。將粗 胺溶於乾DMF ( 5毫升）中，用三乙胺中和及逐滴加到 冷的混合酐溶液。反應於- 1 5 °C攪拌一小時，及保持在 〇°C過夜。將混合物蒸發至乾燥。殘留物溶於醋酸乙酯 中，及接連地經水、5%碳酸氫鈉和鹽水洗，經硫酸鈉乾 燥及於真空中濃縮。殘留物在矽石上層析而純化（溶析液 :二氯甲烷/甲醇=95/5 v/v)，產生3 —苯基 丙醯基一 Pr o — Lys — （Cbz) Ψ〔CH0HC0 〕一〇Me (246 克）。 TLC:Rf=〇. 92，矽膠，EPAW = 63/20 /6/11 v/v/v/v〇 3 一 苯某丙赠某 一 P r 〇 一 L y s Ψ 〔CH0HC0〕一 請 先 閲 面 之 注
I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 30 - 486459 A7 B7 五、發明説明（28 ) 〇Μ 於3 —苯基丙醯基一 P r o — Ly s —（Cb ζ) Ψ 〔CHOHCO〕— OMe (240 毫克）在甲醇（5 毫 升）中的溶液內，加入1 0%披鈀木炭（5 0毫克）及 2 1 6毫升2 N氯化氫溶液。於大氣壓力及室溫中將混合 物氫化一小時。藉過濾除去鈀觸媒’及於減壓下藉蒸發來 除去溶劑，定量地產生3-苯基丙醯基一 Pro_Ly s CCHOHCO]- OMe。
T L C
R 0 . 矽膠，二氯甲烷/甲醇
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 — 苯基丙醯基一 Pro — Lvs (Boc)WrCHO H C 0 1 -OMe 於苯基丙醯基一 P r o-Ly s〔CHOHCO〕一 OMe (196毫克）在乾 DMF (5毫升）中的溶液 內，加入雙（第三丁基）酐（102毫克）及藉添加三 乙胺來將pH值調到8. 5。 反應混合物於室溫攪拌過 夜。於真空中蒸發混合物，而所產生的殘留物在矽石上層 析純化（溶析液：二氯甲烷/甲醇=98/2 v / v ) ，以產生3—苯基丙醯基一Pro—Lys (Boc)W 〔CH0HC0〕-0Me (189 毫克）。 T L C ： R f=0. 43，矽膠，二氯甲烷/甲醇=9/ 訂 嶙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 486459 A7 B7 五、發明説明（29 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 3 — 苯某丙醯基一 Pro-Lys (Boc)¥fCH〇_ H C 0 ] — 0 Η · 使苯基丙醯基一Pro—Lys (Boc)W〔 CHOHCO〕一 OMe (185毫克）溶於二噁烷/水 = 7/ 3 (5毫升）中，及於室溫逐部分添加2M氫氧 化鈉溶液來處理3 0分鐘，保持PH爲1 〇 — 1 〇. 5。 3 0分鐘後，反應混合物經水（2 0毫升）稀釋，加入 2M氯化氫溶液直到pH爲2. 0，及用二氯甲烷萃取水 層。合併的有機相經水（50毫升）、鹽水（50毫升） 洗，琴經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮以產生3 -苯 基丙醯基一Pro—Lys (Boc)W〔CHOHCO 〕一〇11(228毫克）。 TLC: Rf=0. 60，矽膠，EPAW = 63/2 0 /6/11 v/v/v/v。 3—苯基丙醯基一Pro—Lvs (Boc)W (COCO] - 0 Η 於苯基丙醯基一Pro—Lys (Boc)W〔 CH0HC0〕一 OH (220毫克）在乾二氯甲烷（5 毫升）中的溶液內，加入255毫克全碘烷（ periodinane) ( Dess-Martin試劑）。於室溫攪拌一小時 後，添加2%硫代硫酸鈉溶液（1 5毫升）及於室溫攪拌 混合物3 0分鐘。有機層分離，經水洗，經硫酸鈉乾燥， 過濾及於真空中蒸發，而獲得粗酮酸3 -苯基丙醯基-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32 - 486459 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3〇 ) Pro — Lys (Boc) Ψ [COCOJ—OH ( 4 1 1毫克）β · Τ L C ： R f= 0 . 47，矽膠，EPAW=63/20 /6/1 1 v/v/v/v。 3 — 苯基丙醯基一 P r o - Ly 〔COCO〕—〇H 於室溫用9 0%三氟醋酸/水處理3 -苯基丙醯基-Pro — Lys (Boc) Ψ [COCO] — OH ( 4 1 1毫克）一小時。反應混合物於真空中濃縮，而殘留 物溶聆水中及直接填入一製備性HPLCSupelcosil LC-18-DB管柱，該管柱使用20%A/70%B/10%C至 2 0%A/8 0%C之梯度溶析系統，歷4 5分鐘，流速 爲20毫升/分鐘β (A:〇. 5M磷酸鈉緩衝液 p Η 2 . 1，Β:水，C:丙睛/水；3/2)。產量： 71毫克3 —苯基丙醯基一 Pro — Lys¥〔COCO 〕一〇 Η。 Rt(LC): 24.9分鐘；20%八/80%3至 2 0%A/2 0%B/6 0%C 於 4 0 分鐘內。 以類似於上述方式製備得： (a ) . 3，3-二苯基丙醯基一 Pro-LysW〔 COCO] - 0 Η R ,： ( L C ) ： 36. 42分鐘；20%八/80%6/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 Η) X 297公釐） -33 - 486459 A7 B7
五、發明説明（3i ) 0%C 至 20%A 20%B/60%C於40分鐘內 b 3 —苯基丙醯基一（N —環戊基）一 G 1 y —
LysW〔C〇CO〕一 OH R ,： ( L C ) ： 34.29分鐘；20%八/80%3/ 0%C 至 20%A/20%B/6 0%C 於 4 0 分鐘內。 c 3 -〔（對一 C1) 一苯基]丙醯基一（N - 環戊基）Gly—Lys¥〔 COCO〕一OH) Rt(LC): 39.52分鐘；20%八/80%6/ 0%C 至 2 0%A/2 0%B/6 0%C 於 40 分鐘內 (d ) . 3 -〔（對一 Cl) 一苯基]丙醯基一 Pro 一 LysW 〔COCO〕 一 〇 Η Rt：(LC) ： 3 1 . 31 分鐘；20%A/80%B/ 0%C 至 2 0%A/2 0%B/6 0%C 於 4 0 分鐘內 請 先 閲 背 Λ 之 注
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 〇 \ly C e 〇 ( c
基 醯 Η 磺 ο 棻 I
Ψ S y L I ο Γ P I P S A
C L /IV t R ο 2 至 c% ο 5 例 實 B 內 %鐘 ο 分 8 ο \ 4 Α 於 % c ο % 2 ο ; 6 鐘 \ 分 Β 5 % 4 ο 2ο \ 3 A %
基 唑 pi 並 苯 I 2 I S y L I ο Γ P I a h c I D I H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7_'_五、發明説明（32 )B〇c — Lvs (Cb-ζ) — W〔CH0H1 — （2 — 苯 並_睞甚） 於 Boc-Lys (Cbz) - OMe (1 克）在 二氯甲烷（2 5毫升）中的冷（一 78 ΐ)溶液內，逐滴 加入二異丁基鋁氫化物（DiBAL—H;7. 6毫升 在已烷中的1M溶液），藉此而使反應溫度保持低於 一 7 0 °C。所產生的溶液於一 7 8 °C經攪拌3 0分鐘。將 5%檸檬酸溶液（500毫升）加到反應混合物內。此 兩層昀混合物在室溫經攪拌1 0分鐘，層分開，而用二氯 甲烷萃取水層兩次。合併的二氯甲烷層經水、5%碳酸氫 鈉、水洗，經硫酸鈉乾燥及過濾。將溶液置於氮氣下及添 加2 —（三甲基矽烷基）苯並_唑（〇. 79克），且於 室溫攪拌反應混合物1 6小時。蒸發至乾燥後，殘留物溶 於乾四氫呋喃（1 5毫升）中，及添加四丁基氟化銨（ 3. 8毫升在THF中的1M溶液）。於室溫攪拌混合物 2小時，及添加水。產物經二氯甲烷萃取及在矽石上層 析而純化（溶析液：二氯甲烷/醋酸乙酯；9/1 v / v)，產生724克Boc—Lys(Cbz)—W〔 CH0H〕一（2 —苯並_唑基）。 TLC : Rf=〇· 35，矽膠，二氯甲烷/醋酸乙酯= 7/3 v / v 〇 B 〇 c — Lys (Cbz) — (2 — 苯 (請先閲讀背面之注意事項再_本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -35 - 486459 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7_^_五、發明説明（33 ) 於 Boc — Lys (Cbz) Ψ〔CHOH〕一（ 2 —苯並if唑基）（7 Ό0毫克）在乾二氯甲烷（10毫 升）中的溶液內，加入2 5 5毫克全碘烷（period inane )(Dess-Martin試劑）。於室溫攪拌一小時後，添加 2%硫代硫酸鈉溶液（1 5毫升）及於室溫攪另拌混合物 3 0分鐘。有機層分離，經水洗，經硫酸鈉乾燥，過攄及 於真空中蒸發，殘留物在矽石上層析而純化（溶析液：醋 酸乙酯/庚烷；3/1 v/v)，產生193克Boc 一 Ly s (Cbz) -（2 -苯並瞎嗤基）。 TLC : R f = 0· 8 5，矽膠，醋酸乙酯/庚烷=3 / 1 v / v。 Boc — D — Cha - Pro - Lys (Cbz) 一（2 一苯並膝唑某） 將Boc - Lys (Cbz) -（2-苯並噻唑基 )(193毫克）溶於50% TFA/二氯甲烷（2毫 升）中，及於室溫攪拌一小時。在蒸發除去溶劑後，以 定量產出方式分離出粗胺，及將粗胺立即用於製備B 〇 c 一 D — Cha — Pro — Lys (Cbz) —（2— 苯並 _唑基）。將 Boc—D—Cha—Pro-〇Η溶於 乾二甲基甲醯胺（4毫升）中。添加二異丙基乙胺（ DI ΡΕΑ，66毫升）後，將反應混合物置於氮氣下 及冷卻至一 15 °C。隨後添加異丁基氯甲酸酯（50毫 升）及於一 15 °C攪拌混合物15分鐘。將粗胺溶於乾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) •rr為太 訂 -36 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) DMF ( 4毫升）中，用二異丙基乙胺中和及逐滴加到冷 的混合酐溶液。反應於一 1 5 °C攪拌一小時，然後保持在 0°C過夜。將混合物蒸發至乾燥。殘留物溶於醋酸乙酯中 ，及接.連地經水、5%碳酸氫鈉、水和鹽水洗，經硫酸鈉 乾燥及於真空中濃縮。殘留物在矽石上層析而純化（溶析 液：醋酸乙酯/庚烷=1/1 v / v )， 產生Boc 一 D — Cha — Pro - Ly s (Cbz) - (2 —苯並 _唑基）（191毫克）。 TLC:Rf=0. 66,矽膠，醋酸乙酯/庚烷=3/ 1 v / v 〇 Η — D — Cha - Pro - Lys -（2 -苯並 _ 哇基）— 於室溫用三氟醋酸/苯硫基甲烷10/1 v / v ( 2. 2 毫升）來處理 Boc - D - Cha — Pro — Lys (Cbz) -（2 —苯並_唑基）一小時。反應混 合物於真空中濃縮，而殘留物溶於水中。水相經乙醚徹底 清洗。將含有 Η - D - Cha - Pro - Lys -（2-苯並卩塞唑基）的水層直接填充於一製備性HPLC Supelcosil LC-18-DB 管柱，該管柱使用 2 0 %A / 8 0 %3至2 0%A/2 0%B/6 0%C之梯度溶析系統， 歷40分鐘，流速爲20毫升/分鐘。（A:0. 5M磷 酸鈉緩衝液 P Η 2 · 1，B :水，C :丙睛/水；3 /2 ν/ν))。產量：98 毫克 H — D — Cha — P r 〇 — Ly s— (2 —苯並_唑基）。 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -37 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_____五、發明説明（35 ) Rt(LC) :42 分鐘；20%A / 80%B 至 20 %A/2 0%B/6 0%C 於 4 0 分鐘內。 實例6 Η — D - Cha - P r 〇 - Ly s -（2 -四唑基） Boc — Lvs (Cbz) W(CHOAc) — （2 — 四 唑基） 於Boc_Lys (Cbz)W〔氰基醋酸酯]( 5. 4克）在30毫升二甲基甲醯胺中的溶液內，加入 8 0 1毫克氯化鈉及9 7 5毫克疊氮化鈉。反應混合物經 加熱到8 0°C及於氮氣下攪拌4 8小時。將沈澱的鹽濾除 ，而於減壓下將溶液蒸發至乾燥。產生4. 9克所欲之化 合物。 TLC : Rf=〇. 42，矽膠，甲苯/乙醇= 6/ 4 v / v 。 Boc - Lvs (Cbz)W(CHOH) -（2 - MJt 基） 將 Boc-Lys (Cbz)W(CHOAc) 一 （ 2 —四唑基）（1. 25克）溶於60毫升二噁烷/水7 /3中，及添加2. 65毫升2N氫氧化鈉溶液。於室溫 攪拌溶液2. 5小時後，反應表現完全。將pH調成5及 於減壓下將所得混合物蒸發至乾燥β殘留物溶於甲醇/二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
訂 -38 - 486459 A 7 B7五、發明説明（36 ) 氯甲烷1/1中，並濾除不溶性鹽。此產生1· 27克去 乙醯化產物。 * TLC: Rf=0.40，矽膠，甲苯/乙醇= 6/ 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Boc — Lvs (Cbz) —（2-四唑基） 於 0· 56 克 Boc - Lys(Cbz)W〔 CHOH〕一（2 —四唑基）在3 7毫升二氯甲烷中的溶 液內，加入 1 3 8 克Dess-Martin全碘院（periodinane )試劑。於室溫攪拌混合物3 0分鐘後，用在水中的1 0 %硫代硫酸鈉溶液來急冷反應。用水及碳酸氫鈉（5 %在 水中）萃取有機層。將水層合併及用1 - 丁醇萃取。於 減壓下將1 -丁醇蒸發至乾燥。殘留物在矽膠上層析，溶 析液爲：醋酸乙酯/吡啶/醋酸/水=2 6 3/2 0/6 / 1 1。 產量：2 2克。 T L C ： R f= 0 . 30,矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 乙酯/水=6 3/2 0/6/i 1 v / v / v / v。 Η — Lvs (Cbz) —（2 —四唑基）. TFA 將 Boc — Lys —（2 —四唑基）（0· 21 克） 溶於1 6毫升三氟醋酸/水9/1中。於室溫攪拌反應混 合物一小時，之後於真空中濃縮溶液而產生油。 產量： 0. 34克，立即用於製備三肽 Boc — D — Cha - Pro-Lys (Cbz) —（2 — 四唑基）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39 - 486459 A7 B7 五、發明説明（37 )
Boc — D — Cha - -Pro - Lys (Cbz) -（2 一四啤某） 依實例1中所述程序爲了二肽成分製備B 〇 c - D -Cha — Pro — Lys(Cbz) —（2 —四唑基） (0. 19克）。以類似於實例5中所述程序對Η — Lys -（Cbz)- (2 - 噻唑基）（0.17 克）進 行偶合。在矽膠上純化（溶析液：醋酸乙酯/吡啶/醋酸 /水=163/20/6/11 v/v//v/v)， 產出C| . 2 1克所欲化合物。 TLC : Rf=0.17，矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 / 水= 63/20/6/1 lv/v/v/v 〇 請 先 閲 讀 背 面 之 注 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 H — D — Ctia_Pr 〇 — Ly s —（2 — 四嗤基） 以類似於實例5中所述程序來除去保護基及進行 HPLC純化。產量：20毫克。 Rt(LC): 23.3及24.5分鐘，20%八， 80%B 至 20% A，20%B 及 60%C 於 40 分鐘 內。 實例7 HOOC - CH。- D — Cha-P r o-Lv s -（2 一 P案唑某） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（38 ) Η — D-Cha — Pro — Lys (Cbz) —（2 —啤 啤某）.丁 F A , 以類似於實例5所述程序製備Η - D — Ch a -P r 〇 - Ly s — (2 - _唑基）。將5克此三肽溶於3 毫升三氟醋酸/二氯甲烷1/1 v / v 中，及於室溫攪 拌溶液一小時。溶液於減壓下蒸發至乾燥’及與甲苯共蒸 發三次。產量：定量的，油，立即用於下一步驟。 T L C ： R f= 0 . 30，矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 / 水=163/20/6/1 Iv/v/v/v。 (箏三丁基一 〇〇C — CH2 - C0) - D — Cha -Pro-Lvs (Cbz)—(2-_唑基） 將 Η - D — Cha - Pro — Lys (Cbz)-( 2 — _嗤基）.TFA (0.33克）溶於3毫升二氯甲 烷中，添加7 6毫克丙二酸單第三丁酯，及用三乙胺將 p Η調成約8。其次，添加苯並三唑氧基三（二甲胺基） 一鳞六氟磷酸酯（2 11克）及於室溫攪拌2小時，然 後於4 °C另攪拌1 6小時。溶液於真空中濃縮，溶於醋酸 乙酯中，及經水和鹽水洗三次。在硫酸鎂上乾燥後，有機 層再度於真空中濃縮。殘留物在矽石上層析，用庚烷/醋 酸乙酯2/8 v/v當作溶析液。此產生270毫克乙 醯化三肽。 T L C ： R f= 0 . 2 1 ，矽膠，庚烷/醋酸乙酯=8/ 2 v / v。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
訂 -41 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7___五、發明説明（39 ) H〇〇C 一 CH，一 CO — D — Cha — P r 〇 — Lv s 一（2 - _唑基） 以類似於實例5中所述程序來除去保護基及進行 HPLC純化。產量：124毫克。 Rt(LC): 38.23分鐘，20%八，80%丨至 2 0 % A » 2 0 % B 及 60%C 於 40 分鐘內。 實例8 HOOC - (CH^) ^-CO-D-Cha~P r 〇~ Lvs -（2 - 0¾ 唑某） (H〇〇C — (CH2)p_C〇）一 D — Cha — Prn 一 Lvs(Cbz) -（2—_唑基） 將 Η - D - Cha - P r 〇 - Ly s -（2 — _ 嗤 基）· TFA(〇. 33克）溶於3毫升乾二氯甲烷和 0· 3 3 5毫升吡啶中。於此溶液內加入4 8毫克琥拍 酐，及於室溫和氮氣氣下攪拌所得溶液。混合物於真空中 濃縮，溶於醋酸乙酯中，經稀酸、水和鹽水洗，及經硫酸 鎂乾燥。除去鹽後，有機層於真空中濃縮，產生3 2 0毫 克油。 TLC:Rf=〇. 37，矽膠，二氯甲烷/甲醇 9/1 v / v ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 一 -42 - (請先閲讀背面之注意事項 、π 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7___ 五、發明説明（40 ) 1LQ OC -（cm - CO - D-Cha - Pro -!^73-（2-_唑基·） 以類似於實例5中所述程序來除去保護基及進@ Η P L C純化。產量：1 8 7毫克。 R i： ( L C ) ： 3 8 . 31 分鐘，20%A，8 0%B 至 2 0 % A » 2 0 % B 及 60%C 於 40 分鐘內。 實例9 HOOC-CH (CH.O - D- Cha-Pr o-1^^8-（2-_唑基） (第三丁基一 0 0C — CH (CHd ) — D_Cha — Pro - Lvs (Cbz) -（2 - Pi 唑基） 將 H-D — Cha - Pr o-Ly s -（2 - _ 哗 基）.TFA(〇. 33克）溶於2毫升丙睛中。其次， 添加0。 50克2—溴丙酸第三丁酯，接著添加25毫克 碘化鈉。用二異丙基乙胺將溶液之P Η調到8，及於室 溫保持該鹼度1 2天。反應混合物於真空濃縮，溶於醋酸 乙酯中，經水洗，經硫酸鎂乾燥，及再度濃縮。殘留物在 矽石上層析，用醋酸乙酯/甲苯1/1 ν/ν當作溶析 液。產量：2 7 9毫克。 TLC: 0.75，矽膠，醋酸乙酯。 H00C - CH ( C Η 3 ) 一 D — Cha - P r 〇 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐1 " ' ~ 43 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_^___五、發明説明（41 ) 1^7 3-（2—膝唑基） 以類似於實例5中所述程序來除去保護基及進行 HPLC純化。產量：40毫克及29毫克（分離的非對 映異構.物）) : 30. 06分鐘及 34. 87分鐘（分離的非對映異構物），2〇%A， 80%B 至 20%A，20%B 及 60%C 於 40 分鐘內 〇 實例1 0 HOO C - C C H g ) 2— D - Cha — P r 〇 - Ly s -(2 — _唑某） (第二 丁基一〇〇C 一 ( C H g ) 2 一 D — Cha_ P r 〇 — Lv s (Cb z) -（2-0$ 唑某） 將 H — D - Cha-P r o - Ly s -（2 - _嗤 基）· Τ FA (〇. 2 1克）溶於5毫升丙睛中。其次， 將1. 84毫升分成三部分加入。用二異丙基乙胺將溶液 之pH調到8，及於室溫保持該鹼度13天。反應混合物 於真空濃縮，溶於醋酸乙酯中，經水洗，經硫酸鎂乾燥， 及再度濃縮。殘留物在矽石上層析，用醋酸乙酯/甲苯2 /1 v/v當作溶析液。產量：92毫克。 TLC : Rf=〇. 62，矽膠，醋酸乙酯。 HOOC - rCH.)^~D~Cha-Pro~Lys- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44 - 486459 A7 _B7_^___五、發明説明（42 ) (2 — _唑基） 以類似於實例5中所述程序來除去保護基及進行 HPLC純化。產量：40毫克。RtCLC): 32.83分鐘，20%A，80%B至 20%A，2 0%B 及 60%C 於 40 分鐘內。 實例1 1 N - Me - D -正 L e u — P r 〇 - Ly s -（ 2-_唤 基） 請 先 閲 面 之 注
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η-D — 正 Leu-〇Me. HC1 於冷卻到一 1 5 °C的2 7 0毫升甲醇中，加1 8 · 2 克入亞硫醯氯。接著，讓溫度上升到一 10°C，然後保 持恒溫2 0分鐘，之後添加1 0克H — D -正L e u — OH。徐徐增加溫度，及保持穩定回流5小時。產物由 4 °C的甲醇及乙醚中結晶出，產出12. 9克。 TLC : Rf = 0. 6 1 ，矽膠，正丁醇/醋酸/水 1 0 / 1 / 3 v / v / v 。 B o c — D — 正 L e u — OMe 將 Η-D - 正 L e u - OMe
H C 9克 )溶於2 0 0毫升乾甲醇中，接著添加二碳酸二第三丁酯 (15. 5克）及三乙胺（19. 8克）。反應於室溫 經攪拌3小時，之後於真空中濃縮混合物。之後’殘留物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 訂 鳞 -45 - 486459 A7 B7 ，五、發明説明（43 ) 溶於醋酸乙酯中’及用水洗。然後’殘留物溶於醋酸乙酯 中及用水洗。產物在矽石上層析’用庚烷/醋酸乙酯3/ 1 ν/νβ 產量：16. 9 克。 T L C ： R f = 0 . 55，矽膠，庚烷/醋酸乙酯 3/1 N — Me — B 〇 c — D —正 L eu — OMe 於氮氣下將Boc—D-正Leu-OMe ( 16. 9克）溶於200毫升乾二甲基甲醯胺中。其次， 添加冷到0 °C的甲基碘（2 4 · 9毫升），添加氫化鈉（ 3. 31克），及混合物於室溫反應16小時。混合物於 真空中濃縮，溶於醋酸乙酯，經稀氫化氫（0. 1N)、 水、碳酸氫鈉（5%)及水洗，乾燥及再度濃縮。此產 生1 8 . 8克乙醯化產物。 T L C ： =0. 56,矽膠，庚烷/醋酸乙酯3/1 v (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 本 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N 一 Μ 6 — Β 〇 c — D 一 TF L β u — Ο Η 將 Ν - Me— Bo c - D - 正 Leu - OMe ( 〇· 18克）溶於400毫升二噁烷/水 9/1 v / v 中，及用1 N氫氧化鈉將溶液之pH調成1 2。讓反應進 行2小時，保持pH恒定於12。熟成程序包括將pH 調到2，在冰上冷卻，添加額外的水（4 0 0毫升）及用 二氯甲烷萃取。有機層經鹽水洗，乾燥，過濾及於真空中 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格（210Χ297公釐） 486459 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（44 ) 濃縮。此產生18. 9克產物，其含有一些二噁烷。 T L C ： =0. 26，·矽膠，二氯甲烷/甲醇 9/1 v / v 〇 N— Me — B 〇 c— D— 1EL 6 u — P r o—〇H 首先由N_Me — B o c — D —正L e u — OH開始 製備得N -琥珀醯亞胺。將18克此衍生物溶於丙睛（ 250毫升）中，然後添加 EDCI (14. 5克）及 N —羥琥珀醯亞胺（HONSu) (8. 7克）。反應需 要在奪溫1 6小時，之後除去溶劑，將殘留物溶於醋酸乙 酯中，然後經水洗及乾燥。此產生24. 3克粗ONSu 酯。下一步驟爲將脯胺酸.HC1 (20. 9 克）溶於 3 0 0毫升二甲基甲醯胺及3 0 0毫升水中，及用2N氫 氧化鈉溶液將pH調成8。於此溶液內逐滴加入〇NSu 酯（24. 3克於300毫升二甲基甲醯胺中），保持 p H穩定。五小時後反應完成，之後於減壓下藉蒸發大量 地除去有機溶劑。添加額外的水（3 0 0毫升）及將pH 調成2。用醋酸乙酯萃取產物及用水洗。乾燥後’過濾及 濃縮，得到22. 2克產物，爲黃色油。粗產物在矽石上 層析，用醋酸乙酯/甲醇8/2 v/v當作溶析液。產 量：1 3 . 2克。 TLC:Rf=〇. 65，矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 / 水=163/20 / 6/1 1 v/v/v/v。 (請先閲讀背面之注意事 —IT 項再本頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47 - 486459 A7 B7 五、發明説明（45 ) N— Me—D— IELe u — P r o — Ly s — (2— 0¾¾ 基） , 依實例5中所述之程序作N — Me — B o c — D -正 Leu-Pro-OP^H — LysCCbz)-。 一噻唑基）.TFA間的混合酐偶合、去保護及純化。產 量：1 0 7毫克。 R ,： ( L C ) ： 23.22分鐘，20%八，80%8至 2 0 % A » 2 0 % B 及 60%C 於 40 分鐘內。 實例1. 2 N - M e—D - Cha - Pro - Lvs -（2-_ 唑基 用Bo c-D — Cha — OH開始，以類似於實例 請 先 閲 讀 背 面 之 注 2 ΓΤ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11所述方式來進行產生此三肽的所有步驟。 產量：2 5 3毫克。 Rt(LC): 31.82分鐘，20%入，80%丑至 20%A，20%B 及 60%C 於 40 分鐘內。 實例1 3 N-Me - D-Phe - N -環戊基一 G 1 y — Ly s-(2 — _唑基） N — Me - Bo c — D — Phe — N -環戊基一 G 1 y — 〇M e «ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -48 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（46 ) 將 N— Me - B 〇 c— D -正 L e u - 0H (依實例 11所製備）（26克及N -環戊基一 Gly» 〇Me (21克，見實例3)溶於300毫升二甲基甲醯 胺中。其次，添加TBTU(36克）及用二異丙基乙胺 (20毫升）將pH調成8。反應混合物於室溫攪拌 1 6小時，然後於真空中濃縮，溶於醋酸乙酯中，經碳酸 氫鈉（5%)及鹽水洗，經硫酸鎂乾燥，再度於真空中濃 縮。產量：2 4 . 8克。 T L C ： R f = 〇 . 62，矽膠，二氯甲烷/甲醇95/ 5 v / v 〇 N ~ Μ 6 Β 〇 c — P h 0 1 y — Ο H 將 N — Me — 号 o c — D — Ph e — N —環戊基一 Gly—〇Me(17. 3克）溶於150毫升四氫呋喃 /水 135/15 v/v中，及添加4克氫氧化鈉（於 水中）。2小時後，調整pH至2以停止反應，及用二氯 甲烷萃取產物。水洗後，經硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮， 及由二氯甲烷/乙醚中結晶出，此反應產生13. 1克。 T L C ： R f= 〇 . 52，矽膠，二氯甲烷/甲醇 9/1 V / V 〇 N—Me — D — Phe— N —環戊基一 G 1 y — Ly s ~ (2 - _唑某） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 -49 - 486459 r" -件二:第85113438號專利申請案中文說明書修正頁 豕89#6,秦叫| 民國89年6月呈 —""":Φί 5£Γ _ …丨，"III I ιιί 五、) 依實例11所述程序作下一步驟。產量：1 1 0毫克 Ο Rt(LC) · 33. 43 分鐘，2〇%A，80%B 至 2 〇 % A * 2 0 % B 及 60%C 於 40 分鐘內。 實例1 4 N — M e — D — P h e — P r o — Lys— ( 2 —噻哩基 依實例1所述製備N—Me— D - B 0 c - D - )一（2 -噻唑基）作混合酐偶合、去保護及純化。產量 :1 4 8毫克。 R ^ ( L C ) ： 27.22分鐘，20%入，80%：8至 20%A’20% B 及 60%C 於 40 分鐘內。 實例1 5 3，3 —二苯基丙醯基—P r 〇 — Ly s (乙氧羰基）一 / 2 -卩窠唑基） 如實例1中所述製備得3，3 —二苯基丙醯基一 Pro — Lys -（2 —卩塞唑基）。作成20毫克此二 肽在二噁烷/水4/1 (4毫升）中的溶液，及用1N氫 氧化鈉將pH調成1 2。之後，添加2 2毫克氯甲酸乙酯 ，及於室溫攪拌溶液2小時。混合物經水稀釋及用二氯 甲烷萃取，經水洗，經硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮，最後 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ 50 - 486459 A7 ___·_B7____ 五、發明説明（48 ) 由第三丁醇/水1/1 v/v凍乾出。產量：15毫克 〇 - T L C ： R f= 〇 . 92，矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 /水=6 3/20/6/1 1 v/v/v/v。 實例1 δ HOOC~CH〇-D~Cha-P r o-Ly s - (2 一噁唑基）
Bo c - Ly s (Cbz) Ψ 〔CHOH] -（2 -螺嗤 某） 於氮氣下一 78°C的0. 975克Boc-Lys (Cb z ) — OMe在2 5毫升二氯甲烷中之溶液內，加 入6毫升在1 Μ二異丁基氫化鋰在己烷中的溶液。15分 鐘後反應完成，將反應混合物倒進1 5 0毫升2%檸檬酸 溶液內及過濾。有機層分離，用水及鹽水洗，經乾燥（ 硫酸鎂）及濃縮。殘留物與甲苯共蒸發而得到0. 92克
Boc - Lys(Cbz)-H。將此酐（0.89 克 )溶於1. 4毫升甲苯中，及添加0. 90克2 —（甲 基矽烷基）噁唑（依 Edwards, P.D., Wolanin, D.J., Andisik D.W·及 Davis W·,藥物化學雜誌 3 8，7 6 ( 1 9 9 5 ))所製備）並加熱8 0 °C。 6 0小時後濃縮 反應混合物，殘留物溶於5毫升四氫呋喃中，用3毫升3 Μ氟化四丁銨在四氫呋喃中的溶液處理及於室溫攪拌2小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 — 本頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -51 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（49 ) 時。混合物經濃縮，溶於醋酸乙酯中，用3%碳酸氫鈉水 溶液及鹽水洗，乾燥（硫酸鎂）及蒸發。在矽膠上經管柱 層析而純化，用醋酸乙酯/二氯甲烷=2/1(v/v) 至醋酸.乙酯作梯度溶析，得到油，此油於矽膠上經再度層 析，用醋酸乙酯/庚烷=1/1 (v/v)至醋酸乙酯/ 庚烷=1/3 (v/v)作梯度溶析，獲得0. 22克標 題化合物。 TLC:Rf=0. 7，矽膠，醋酸乙酯。 Boc-Lvs (Cbz)-(2-噁唑基） 於 0· 22 克 Boc — Lys(Cbz) — 4〔 CH0H〕一（2 —噁唑基）在1 0毫升二氯甲烷中的溶 液內，加入0 · 2 2克全碘院（Dess-Martin試劑）。於 室溫攪拌1 5小時後，添加1 0毫升5%硫代硫酸鈉水溶 液，及於室溫攪拌混合物1 5分鐘。分離有機層，用水、 5 %碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗，經硫酸鎂乾燥及濃縮。在 矽膠上層析而純化，用庚烷/醋酸乙酯=1/1(v/v )作溶析，產生1 6 2毫克標題化合物。 TLC : Rf = 0. 5，矽膠，庚烷/醋酸乙酯=1/3 (v / v )。 (t B u 0 0 C C H ^ ) (Boc)-D-Cha -Pr o — Lys (Cbz) -（2 -囉哩基） 用實例5所述之程序9 0· 16克Boc — Lys (請先閲讀背面之注意事項再g本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -52 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（50 ) (Cbz) —（2 -噁唑基）之去保護及偶合0· 19克 (tBu〇〇CCH2)，（Boc) — D— Cha — Pro — OH 產生 0. 19 克（tBuOOCCH2)( Boc) — D — Cha — Pro — Lys (Cbz) —( 2 -噁唑基） TLC:Rf=0. 3，矽膠，庚烷/醋酸乙酯=1/3 (v / v )。 HOOCCH，一 D-Cha - Pro — Lys - ( 2 - 噁唑基） 用實例5所述之程序。0 . 1 9克（ t B u 0 0 C Η 2 ) (Boc) — D — Cha — Pro 一 Lys (Cbz) -（2 -噁唑基）給予52毫克標題 化合物。 R ,： ( L C ) ： 28.46分鐘，20%八/80%8至 0%A/2 0%B/6 0%C 於 4 0 分鐘內。 實例1 7 乙基 SO，一正 Leu (環）G1 v — Lvs —（2 — 隱 唑基） B 〇 c 一 L 一 α —胺基—£ 一己內薩胺 於L 一 α —胺基一 ε -己內醯胺（1 0克）在二噁烷 /水（2/1 ν / ν ) (30毫升）中的攪拌溶液內， (請先閲讀背面之注意事項 H— 再本頁 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（51 ) 加入1N氫氧化鈉溶液（7. 8毫升），接著加入碳酸二 第三丁酯（18. 8克。於室溫攪拌反應混合物16 小時及於真空中濃縮。殘留物溶於醋酸乙酯中，及用水和 鹽水洗’經硫酸鈉乾燥，過滴:及於真空中蒸發。粗物質經 己院研製，過德及於真空中乾燥，產生B 〇 c — L 一 α — 胺基一 ε —己內醯胺（16克）。 T L C ： R f = 〇 . 85，’醋酸乙酯 / 庚烷 1/1 v/ v 在砂石上。 Bo c - 正 Leu (環）Gly - OMe 將B 〇 c - L 一 a -胺基一 ε -己內酿胺（1 0克） 溶於二氯甲烷（1 〇 〇毫升）中。於一 2 0°C徐徐添加雙 (三甲基矽烷基）醯胺在THF /環己烷中（1/1 v /v )的1M溶液，及攪拌此混合物3 0分鐘。隨後添加 溴醋酸甲酯（4毫升）及於室溫攪拌混合物2小時。再添 加THF/環己烷中的雙（三甲基矽烷基）醯胺（1/1 v /v)以迫使反應完全。混合物經二氯甲烷稀釋，用 0.1N鹽酸溶液、水、5%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗， 經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。殘留物在矽石經層 析而純化（溶析液：庚烷/醋酸乙酯6/4 v / v )， 產生Boc—正Leu(環）Gly-OMe (12克） 〇 TLC:Rf=〇. 55,醋酸乙酯/庚烷 6/4 v / v在矽石上。 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297公釐） 一-54 - (請先閲讀背面之注意事項再ί本頁) 訂 «!· 486459 A7 B7 五、發明説明（52 )
乙基S〇 將B 正 LeuC 環）Glv Ο Μ c 一正 Leu (環）Gly - OMe (3 克） 溶於5 0%TFA/二氯甲烷（3 0毫升）中及於室溫攪 拌1小時。反應混合物於真空中蒸發。粗胺溶於於二氯甲 烷（3 0毫升）中，於徐徐添加乙磺醯氯（1 . 2 9 克）在二氯甲烷（1 0毫升）中的溶液內。反應期間添加 三乙胺以保持pH爲8。於室溫攪拌混合物1小時，之後 混合物於真空中濃縮。殘留物溶於醋酸乙酯中，用5%碳 酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真 空中蒸發。殘留物在矽石上層析而純化（溶析液：二氯甲 烷/醋酸乙酯9 5/5 v / v % )，產生乙基S02-E Leu (環）Gly - OMe (1. 45 克）。 TLC:Rf=0.30，二氯甲烷/醋酸乙酯9/1 v / v 在砍石上。 (請先閱讀背面之注意事項再 J— 訂 〇Η 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 乙某SO,一正Leu (環）Glv 於室溫用足量的1 Ν氫氧化鈉來處理乙基S 02 — ΙΕ Leu (環）Gly - OMe (1. 45 克）在 5〇 毫升 二噁烷/水9/1 v/v中的溶液內，以保持pH爲 13。酸化後，將混合物倒進水中及用二氯甲烷萃取°胃 機層用水洗及經硫酸鈉乾燥。蒸發濾液而產生6 0 〇毫$ 標題化合物。 TLC : Rf=0. 45，醋酸乙酯/吡啶/醋酸/水6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（53 ) 3/20/6/11 v/v/ v/v 在矽石上。 乙基3〇2—正乙6 11(環）0 17 — 1^又3((：上2) 一（2 -睐唑某） 將乙基 S02—正 Leu (環）Gly — OH( 4 8 2毫克）溶於乾二甲醯甲醯胺（5毫升）中。添加乙 基二異丙基胺（0. 36毫升）後，將反應混合物置於氮 氣下及冷卻至一 2 0°C。隨後添加氯甲酸異丁酯（1 4 0 毫升）及於一 20 °C將混合物攪拌1 5分鐘。Η — Ly s (Cbz)—（2—_唑基）.TFA溶於乾二甲基甲醯 胺（3毫升）中及逐滴加到冷的混合酐溶液內，藉添加乙 基二異丙基胺而保持pH在8. 5。於一 20 °C攪拌反應 混合物15分鐘。將反應混合物蒸發至乾燥。殘留物溶於 醋酸乙酯中及接連地經5 %碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗 ，經硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。殘留物在矽石上層析 而純化（溶析液：二氯甲烷/甲醇=9 5/5 v / v ) ，產生乙基S02—正Leu (環）Gly — Lys ( Cbz) -(2 - Hi 唑基）（60 7 毫克）。 TLC:Rf=〇. 63,醋酸乙酯/吡啶/醋酸/水 6 0/3/1/2 v / v / v / v 在矽石上。 乙基 SO，一正 Leu (環）Glv-Lvs— (2 — _ 唑基） 於室溫用三氟醋酸/苯硫基甲烷10/1 v / V ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 -56 - 486459 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（54 ) 10毫升）來處理乙基S02-正Leu (環）Gly — Lys (Cbz) -（，2 - 噻唑基）（600 毫克）4 小 時。於真空中濃縮反應混合物，而將殘留物溶於水中β @ 乙醚徹底地洗水相。水層於真空中濃縮，與稀鹽酸共蒸發 及凍乾脫水。將粗產物填充於一製備性HPLC Deltapack C18 RP管柱，該管柱使用2 0%A/8 0%B至2 0%A /4 0%B/4 0%C之梯度溶析系統，歷4 0分鐘，流 速爲50毫升/分鐘。產量·· 233毫克乙基S02-正 Leu (環）Gly - Lys -（2 - 噻哇基）。 R 1： ( L C ) ： 26. 73分鐘，20%八/80%3至 2096AX20% B/6 0%C 於 40 分鐘內。 實例1 8 笮基 S〇，一 TfLeu (環）Glv — Lys — （2—_ 唑基） 以類似於實例17中所述之方式製備此化合物。 R 1： (LC) ： 37. 05 分鐘，20%A/80%B 至 2 0 % A / 2 0 % B/ 6 0 % C 於 4 0 分鐘內。 實例1 9 J——甲氧基一 2 -篓磺醯基一正L e u (環）G 1 y:_ Lv s -唑基） 以類似於實例1 7中所述之方式製備此化合物。 R (LC) ： 26. 40 分鐘，20%A/6 0%B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 _丨_ -rri^ 本頁 訂 -57 - 486459 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 --^__B7__五、發明説明（55 ) /2 〇%c至1 00%C於40分鐘內。實例2 〇R，8皂_JLJ 一 金氫基晬瞅一 1 ( r ) 一羰某一 一 L y s -（ 2 —暉哗莘、 b z -（ JLj R—’ 8aR) - 全氫異陈啉一 1 (R 一羧酸 如E P 0 6 4 3 0 7 3中實例1所述已經合成2 — cb z 一（4aR，8aR) 一全氫異喹啉—1 (]R，s )一羧酸。 T L C ： R f = 〇 . 85，醋酸乙酯/吡啶/醋酸/水6 3/20/6/11 v/v /v/v 在砂石上。 z -（4aR，8aR) - 全氣異 Π麥啉-1(R 1^) 一 羰某一 Pro - O-tBu 於2 — Cb z -（4aR，8 aR) -全氫異喹啉一 1 (R，S)-羧酸（500毫克）在二甲基甲醯胺（5 毫升）中的冷溶液（〇乇）內，接連地加入DCC I ( 1 ’ 3 -二環己基碳化二亞胺；342毫克）、H0BT ( 1 一羥苯並三唑水合物；319克）、H_Pro — 〇tBu (27〇毫克）及三乙胺（〇 55毫升）。於 〇°C攪拌反應混合物1小時，然後保持於室溫過夜。將反 應混合物冷卻到一 2〇。〇，及藉過濾除去DCU (1， 氏張尺度適财關家榡^YCNS ) A4規格（21GX297公慶—) -58 - (請先閲讀背面之注意事項再^本頁)
訂
486459
A7 ___B7_'_五、發明説明（56 ) 3 —二環己脲）。濾液於真空中濃縮，而殘留物溶於醋酸 乙酯中。此溶液接連地經5%碳酸氫鈉水溶液、3%檸檬 酸水溶液、水及鹽水洗，經硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。 殘留物在矽石上層析而純化（溶析液：庚烷/醋酸乙酯4 / 1 v / v )，產生 2 — Cbz —（4aR，8aR )一全氬異喹啉一 1 (R，S) -羰基一 P r 〇-0 -t B u ( 6 3 4 毫克）。 T L C ： R f = 〇 . 90，醋酸乙酯/吡啶/醋酸/水6 3/20/6/1 1 v/v 在矽石上。 2 - Cbz -（4aR，8aR) - 全氤異 nf 啉一 1 (R ，S)-裁基一 P r 〇 - OH
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於室溫 B奎啉一 1 ( 6 0 0毫克 3毫升）、 時。反應混 P Η 9 . £ 層酸化至Ρ 有機相，經 C b ζ —（ )一羰基— T L C ： R 3/3/1 將 2 - Cbz— (4aR，8aR) — 全氫異 R，S) - 基一 P r 〇 — 0 -第三丁酯（ )攪拌入二氯甲烷（1毫升）、三氟醋酸（ 茴香醚（0.15毫升）的混合物中，歷一小 合物於低溫真空中濃縮，而殘留物溶於水中 用乙醚洗水相，之後用2M鹽酸溶液將水 Η 2 . 5。用醋酸乙酯萃取水層及用鹽水洗 硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮，而產生2 -4aR，8aR)—全氫異喹啉一 1 (R，S Pro-OH(588毫克）。 f = 0. 54，醋酸乙酯/吡啶/醋酸/水6 /2 v/v/v/v在矽石上。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -59 - 486459 A7 B7 五 '發明説明（57 ) C_h_z 一 （4aR_，8aR) — 全氤基咭瞅 一 1 (R 锶某一 Pro - LvsCCbz ) -（2-_ 將2 - Cb ζ - (4aR，8aR) -全氫異喹啉一 1 ( R 於乾二 丙基胺 冷卻至 )及於 C b z 乾二甲
，S) - 鑛基一 Pro - 0H (500 毫克）溶 甲基甲醯胺（0. 4 1毫升）中。添加乙基二異 (0. 36毫升）後，將反應混合物置於氮氣下及 一 20°C。 隨後添加氯甲酸異丁酯（156毫升 一 20°C將混合物攪拌15分鐘。Η — Lys ( )一（2 — _唑基）· TFA (594毫克）溶於 基甲醯胺（3毫升）中及逐滴加到冷的混合酐溶液 內，藉添加乙基二異丙基胺而保持pH在8· 5。於 一 2 〇°C攪拌反應混合物1 5分鐘。將反應混合物蒸發至 乾燥。殘留物溶於醋酸乙酯中及接連地經5 %碳酸氫鈉水 溶液、水和鹽水洗，經硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。殘留 物在矽石上層析而純化（溶析液：二氯甲烷/甲醇=9 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 / 5 v )一全 (C b 丁 L C v在矽 / V % )，產生 2 - Cbz-(4aR，8aR 氫異瞎啉一 1 (R，S) -鑛基一 P r o — Ly s z) — (2— I«唑基）（880 毫克）。 :R f 石上。 0 . 42，醋酸乙酯/庚烷 (4aR，8aR) -全氤異晻啉一1 (R)— -羰某一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） -60 - 486459 A7 B7 五、發明説明（58 ) ?1^〇-1^7 3-(2-睐唑基） 於室溫用三氟醋酸/苯硫基甲烷1 〇/ 1 0毫升）來處理（4aR，8aR) -全氫異喹啉一 1 (R，S) - 鑛基一 P r 〇 - Ly s —（2-_嗤基）克 )4小時。於真空中濃縮反應混合物 中。用乙醚徹底地洗水相。水層於真 共蒸發及凍乾脫水。將粗產物填充於一製備性HPLC Deltapack C18 RP管柱，該管柱使用 B 至 20%A/5 3%B/27%C 40分鐘，流速爲50毫升/分鐘。產量：211毫克 ，而將殘留物溶於水 空中濃縮，與稀鹽酸 20% A/80% 之梯度溶析系統，歷 4aR，8aR) -全氫異暗啉一 1 (R) -羰基一 Pro - Lys -（2 - _唑基）。 R^(LC) ： 28 分鐘，20%A/80%B 至 20% A/2 0%B/6 0%C 於 4 0 分鐘內。
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例2 1 乙某 S〇9— D-Cha-Pro — Lvs —（2 — η案唑 基）
Bo c 一 D-Cha — Pro — OBzl (Bzl b e n z y
P 依類似於實例1中所述方式用Bo c - D — Cha及 ο OBz1製備Boc-D-Cha-Pro— 〇B z 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 - 486459 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（59 ) T L C ： R f = 0 . 5，二氯甲烷 / 甲醇 95/5 v / v 在矽石上。 # 乙基 SO，一 D — Cha - Pr ο— OBz 1 於室溫將 Boc-D — Cha - Pro — OBzl ( 3. 8克）溶於50% TFA/二氯甲烷（2 5毫升） 中。反應混合物於真空中^發。粗胺溶於二氯甲烷（5 0 毫升）中，及於一 78 °C添加乙磺醯氯（0· 8毫升）。 反應期間添加三乙胺以保持P Η 8。於0 °C攪拌混合物 3小時，之後添加水（25毫升）。於室溫另攪拌30分 鐘後，反應混合物於真空中濃縮。殘留物溶於乙醚及甩1 N鹽酸溶液、水、5%碳酸氫鈉溶液及鹽水洗，經硫酸鈉 乾燥，過濾及於真空中蒸發。用甲醇研製粗物質，產生乙 基 S〇2— D — Cha — Pro — OBzl ( 3 . 0 克） 〇 T L C ： R f- 〇 . 6 ，二氯甲烷 / 甲醇 95/5 v / v 在矽石上。 乙基 SO、一 D — Cha—P r 〇 — 0H 於乙基 S02— D — Cha — Pro — OBzl ( 10克）在四氫呋喃（250毫升）中的溶液內，加入 1M氟化四丁銨在四氫呋喃（84毫升）中的溶液。於室 溫攪拌反應混合物3 0分鐘，及將其倒入水（1升）中。 用醋酸乙酯萃取水溶液。合併的有機相連續地經1 N鹽酸 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 62 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_____五、發明説明（60 ) 溶液及水洗’經硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。由醋酸乙酯 /二異丙基醚中結晶出而純化殘留物，產生乙基S02 — D — Cha - Pr 〇 - ·0 Η ( 6 . 0 克）。 TLC:Rf=0. 2，醋酸乙酯/吡啶/醋酸/水 163/20/6/11 v/v/ v/v在矽石上。 乙某 SO,一 D — Cha — P r 〇 — Lv s (Cb z )二一 (2 — η案唑基） 將乙基 S02— D — Cha — P r ο — OH (3 97 毫克）溶於乾二甲基甲醯胺（3毫升）中。添加乙基二 異丙基胺（0.19毫升）後，將反應混合物置於氮氣下 及冷卻至一 20 °C。 隨後添加氯甲酸異丁酯（130毫 升）及於一 20 °C將混合物攪拌15分鐘。Η - Lys (Cbz)—（2—_唑基）· TFA溶於乾二甲基甲醯 胺（3毫升）中及逐滴加到冷的混合酐溶液內，藉添加乙 基二異丙基胺而保持pH在8. 5。於一 20°C攪拌反應 混合物1 5分鐘。將反應混合物蒸發至乾燥。殘留物溶於 醋酸乙酯中及接連地經5 %碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗 ，經硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。殘留物在矽石上層析而 純化（溶析液：醋酸乙酯/庚烷= 2/1 v / v )，產 生乙基S〇2— D—Cha—Pro—Lys (Cbz) 一（2—_唑基）（575毫克）。 丁1^(：:11€=〇.32，醋酸乙酯/庚烷2/1 v / v 在砂石上。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 -63 - 486459 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（61 乙基 S02-D — Cha'-Pro — L v s — （ 2 — _ 哩 基）— 於室溫用三氟醋酸/苯硫基甲烷10/1 V / V ( 4 4毫升）來處理乙基502-0 —（：113 — ？1*〇 — Lys(Cbz) —（2 - _唑基）（570 毫克）4 小 時。於真空中濃縮反應混合物，而將殘留物溶於水中。用 乙醚徹底地洗水相。水層於真空中濃縮，與稀鹽酸共蒸發 及凍乾脫水。將粗產物填充於一製備性HPLC Deltapack C18 RP管柱，該管柱使用2 0%A/8 0%B至2 0%A /3 0%B/5 0%C之梯度溶析系統，歷4 0分鐘，流 速爲80毫升/分鐘。產量：2 7 5毫克乙基S02 — D 一 Cha - Pro — Lys -（2-_嗤基）。 R 1： ( L C ) ： 26.06分鐘，20%八/60%6/ 6 0%C至1 〇〇%C於40分鐘內。 實例2 2 乙基 S〇9— D — Phe — P r 〇 — Ly s —（2 — _ 嗤— 基） B 〇 c 一 D 一 p h 6 一 Pro — 0 B z 1 依類似於實例1中所述方式用B 0 c 一 D — p h 6及 P r 〇 - OB z 1製備此化合物 TLC : Rf=〇. 9，醋酸乙酯/妣陡/醋酸/水6〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再g本頁) t 訂 -64 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486459 A7 B7_____ 五、發明説明（62 ) /3/1/2 V/V/V/V 在矽石上。
乙某 S〇9一 D — Phe — P r o—H 依類似於實例2 1中所述方式用B o c — D_Ph e 一 P r o — OB z 1製備此化合物。 T L C ： R f= 0 . 48，醋酸乙酯/吡啶/醋酸/水 163/20/6/11 v/ v/v/v 在矽石上。 乙基 SO，一D — Phe-P r o-Lv s (Cb z)— (2 -睐唑基） 依類似於實例2 1中所述方式用乙基S 0 2— D — Phe-Pro - Ο H Lys(Cbz) —（2 —噻唑 基）製備乙基S〇2—D — Phe — Pro — Lys ( C b z ) -（ 2 - _ 哇基）。 TLC:Rf=〇. 32，醋酸乙酯/庚烷 8/2 v / v在矽石上。 乙基 S02 - D - Phe - P r 〇 - Ly s— (2 - 睐哗 基） 於室溫用三氟醋酸/苯硫基甲烷10/1 V / V ( 44毫升）來處理乙基S02—D — Phe — Pro -Lys(Cbz) —（2 - _唑基）（336 毫克）4 小 時。於真空中濃縮反應混合物，而將殘留物溶於水中。用 乙醚徹底地洗水相。水層於真空中濃縮，與稀鹽酸共蒸發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再$本頁) -訂 -65 - . 486459 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7£7_^_五、發明説明（63 ) 及凍乾脫水。將粗產物填充於一製備性HPLC Deltapack C18RP管柱，該管柱使用20%A/65%B/1 5%C 至2 0%A/2 0%B/6 0%C之梯度溶析系統，歷 40分鐘，流速爲50毫升/分鐘。產量：160毫克 乙基 S〇2— D — Phe — P r 〇 — Ly s — （2 —瞎嗤 基）。 R^CLC) : 3 9 . 4 7 分鐘，20%A/80%B 至 2096AX20% B/60%C 於 40 分鐘內。 實例2 3 0 — 11〇1-?1：〇-1^73—（2-_唑基）（11〇1 =3 -六氯苯基乳酸） Η — D — Hp l—〇Me 將Η — D — Cha - ΟΗ(1. 0克）溶於IN鹽酸 (4. 8毫升）、水（19. 4毫升）和醋酸（9· 7毫 升）的混合液中。於〇°C徐徐添加亞硝酸鈉（3. 4克 )在水（5. 8毫升）中的溶液，及於室溫攪拌混合物過 夜。接著添加鹽酸，37%， （48毫升），及室溫將混 合物攪拌15分鐘。蒸發反應混合物，而殘留物溶於乙 醚/丙酮內。過濾後，溶液於真空中濃縮，且粗產物攪 拌於甲醇（25毫升）中歷18小時。pH爲1. 5。將 反應混合物蒸發至乾燥，而殘留物在矽石上層析純化（溶 析液：甲苯/甲醇97/3 ▽/▽，產生1>1一0 — (請先閲讀背面之注意事項再_本頁)
訂 «i· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66 - 486459 A7 ____B7_^_ 五、發明説明（64 )
Hpl—OMe (612毫克）。 T L C ： R f = 0 . 9 ，.醋酸乙酯/吡啶/醋酸/水 16 3/20/6/11 v / v v/v 在矽石上。 THP—D-Hpl-OMe (THP=四氣眹喃） 於Η — D — Hpl — OMe (450毫克）在二氯甲 烷（2毫升）中的攪拌之溶液內，接連地加入3，4 一二 氫一 2H -吡喃（0· 285毫升）及對甲苯磺酸吡啶（ 60毫克）。於室溫攪拌混合物6小時，用乙醚稀釋，混 合物經鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。粗 物質在矽石上層析純化（溶析液：醋酸乙酯/庚烷 1/ 4 v / v )，產生丁 HP — D — Hpl-OMe(498 毫克）。 T L C ： R f = 0 . 64,醋酸乙酯/庚烷 1/2在矽石 .上。
THP-D-Hpl-OH 於室溫用足量的1N氫氧化鈉來處理THP—D— Hpl-〇Me (10. 3 克）在二噁烷/水 9/1 ( 200毫升）中溶液18小時，保持pH在12，將混合 物倒進水（500毫升）中，及用二氯甲烷萃取。有機 層經水洗及經硫酸鈉乾燥。將濾液蒸發而產生6 . 6克標 題化合物。 T L C ： R f = 〇 . 78，醋酸乙酯/吡啶/醋酸/水 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 «1^^! 再本頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -67 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_' __五、發明説明（65 ) 1 63/20/6/1 1 v / v/v/v 在矽石上。 THP — D — Hpl — Pro — OH 於丁 HP — D — Hpl —〇Η (5. 8 7克）在丙睛 (75毫升）中的溶液內，接連地加入EDCI (1 —（ 3—二甲胺丙基）一3—乙基碳化二亞胺鹽酸鹽）（ 4. 84克）及Ν —羥琥珀醯亞胺（2. 9克）°於室溫 攪拌反應混合物1 6小時。混合物於真空中濃縮’而殘留 物溶於醋酸乙酯中。溶液用水和鹽水洗，經硫酸鈉乾燥及 於真空中濃縮。粗物質溶於二甲基甲醯胺（1〇〇毫升 )中及加到脯胺酸· HC1 (6. 99克）在二甲基甲酸 胺/水1/1 ν/ν (200毫升）中的溶液內’用氫 氧化鈉將其pH調成8. 5。攪拌過夜後，於真空中濃 縮反應混合物及將殘留物溶於水中。於0°C將水層之 pH值調成2. 5，接著用醋酸乙酯萃取。合併的有機層 接連地用水和鹽水洗，經硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。粗 物質在矽石上層析純化（溶析液：醋酸乙酯/甲醇’ 8/ 2/4，ν/ν%)，產生丁 HP — D — Hpl — Pro 一 0Η(6· 75 克）。 TLC:Rf=〇. 52,醋酸乙酯/吡啶/醋酸/水 1 6 3/20/6/1 1 v/ v/v/v 在砂石上。 THP - D — Hd1 - Pro — Lvs (Cbz) -（2 一睐唑某） (請先閲讀背面之注意事項再_本頁) 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -68 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（66 ) 將 THP - D - Hp 1 - P r 〇 — 0H (390 毫克 )溶於乾二甲基甲醯胺乂 5毫升）中。添加乙基二異丙基 胺（0. 19毫升）後，將反應混合物置於氮氣下及冷卻 至一 20 °C。隨後添加氯甲酸異丁酯（1 3 0毫升）及於 一 2 0°C將混合物攪拌1 5分鐘。H_L y s (Cbz ) 一（2—噻唑基）· TFA(1. 05當量）溶於乾二甲 基甲醯胺（5毫升）中及逐滴加到冷的混合酐溶液內，藉 添加乙基二異丙基胺而保持pH在8. 5。於一 20 °C攪 拌反應混合物15分鐘及於室溫2. 5小時。將反應混 合物蒸發至乾燥。殘留物溶於醋酸乙酯中及接連地經5 % 碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗，經硫酸鈉乾燥及於真空中 濃縮。殘留物在矽石上層析純化（溶析液：醋酸乙酯/ 庚烷=2/1 ν/ν)，產生ΤΗΡ—D—Hpl— Pro — Lys (Cbz) -（2 - _唑基）（497 毫克）。 T L C ： R f= 〇 . 42 於醋酸乙酯/庚烷2/1 v/ v中在政石上0 D - Hp 1 — P r 〇 - Ly s — (2 -口塞嗤基） 於室溫用三氟醋酸/苯硫基甲烷10/1 v / v ( 3 8· 5 毫升）來處理 丁 HP - D — Hpl - Pro — Ly s(Cbz) -（2 — _唑基）（470 毫克）4 小 時。於真空中濃縮反應混合物，而將殘留物溶於水中。用 乙醚徹底地洗水相。水層於真空中濃縮，與稀鹽酸共蒸發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 1； 訂 線‘
-69 - . 486459
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（67 ) 及凍乾脫水β將粗產物填充於一製備性HPLC Deltapack C18 RP管柱，該管柱使用20%A/6 5%B/1 5%C 至20%A/20%B/60%C，歷40分鐘，流速爲 50毫升/分鐘。產量：75毫克D_Hpl—Pro— Lys -（2 -噻唑基）。 R ± ( L C ) ： 40.00分鐘，20%八/80%8至 20%A/20% B/60%C於40分鐘內。 實例2 4 HOOC — CHg— D — Ph e — P r o — L y s — （2 一 _哔某） H — D - Phe-OMe. H C 1 於冷（一 2 0°C)及乾的甲醇（1升）中逐滴加入硫 醯氯（130毫升）。添加H — D - Phe — OH. H C 1 (14 7. 6克）及於回流下加熱30分鐘，然後 保持於室溫過夜。混合物於真空中濃縮及與甲醇共蒸發（ 3次）。殘留物由甲醇/乙醚中結晶出，得到Η — D — Phe — OMe· HC1 ，爲白色結晶粉末（：187. 4 克）。 T L C ： R f= 〇 . 54，矽膠，正丁醇/醋酸/水1〇 /1/3 v / v。 N —（第三丁氬羰甲某）一p — Phe — OMa 本^張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210\ 297公釐) " " - 70 - (請先閲讀背面之注意事項再 _丨 本頁
01T
486459 A7 B7 五、發明説明（68 ) 將第三丁基溴醋酸酯（6 5毫升）加到H — D -P h e - 0 M e . HC 1(65. 2 克）在 400 毫升 丙睛中的攪拌溶液內。用N， N-二異丙基乙胺將混合 物之pH調成8. 5。於室溫攪拌混合物16小時及於真 空中蒸發。殘留物溶於二氯甲烷中，而溶液經水洗，經硫 酸鈉乾燥及於真空中蒸發。在矽膠上庚烷/醋酸乙酯9 / 1 v/v中層析，獲得9 6 . 4克N —（第三丁氧羰甲基 )一 D — Phe — OMeo T L C ： R f = 0 . 90,矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 / 水 376/31/18/7v/v/v/v 〇 N —（第三丁氧羰甲某）一 N — Boc—D — Phe — ◦ Me 請 先 閲 讀 背 & 之 注 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用N，N —二異丙基乙胺將N —（第三丁氧羰甲基 )一D—Phe— OMe (96. 4克）及二碳酸二第 三丁酯（72. 2克）在N，N —二甲基甲醯胺中的溶液 之pH調成8. 5。於室溫攪拌混合物48小時。於真空 中除去溶劑。將二氯甲烷及水加到殘留物。有機層分離， 用冷的1 N氯化氫、水、飽和碳酸氫鈉溶液及水洗。有機 層經硫酸鈉乾燥，及將濾液蒸發。殘留物在矽石上層析， 用甲苯/醋酸乙酯9/1 (v/v)當作溶析液。收集含 有N —（第三丁氧羰甲基）一 N — Boc—D — Phe — 〇Me的餾分及蒸發。產生115. 3克。 TLC:R 0 . 77,矽膠，甲苯/醋酸乙酯9/1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -71 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 _五、發明説明（69 ) v / v 〇 N —（第三丁氧裁甲基）—N — Boc — D - Phe -〇Η 於室溫用足量的2 Ν氫氧化鈉來處理Ν —（第三丁氧 羰甲基）一Ν — Boc — D-Phe — 〇Me ( 115. 3克）在800毫升二噁烷/水9/1 (v/v )中的溶液1 6小時，保持pH在1 2。酸化後，將混合 物倒進水中及用二氯甲烷萃取。有機層用水洗及經硫酸鈉 乾燥。將濾液蒸發而產生1 0 4克1^-（第三丁氧鑛甲基 )—N — Boc—D — Phe — OH〇 T L C ： R f= 0 . 10，矽膠，甲苯/醋酸乙酯7/3 v / v 〇 N —(第三丁氧羰甲基）一 N — Boc—D — Phe — P r 〇 — 〇 B z 1 於N —（第三丁氧羰甲基）一N — B 〇 c — D — Phe—OH(5. 3克）在 N， N —二甲基甲醯胺（ 4 0毫升）的冷（0°C)溶液內，接連地加入1 一羥基苯 並三唑（2. 8克）、二環己基碳化二亞胺（3. 2克） ^H-Pro-OBzl. HC1 (3. 78 克）及三乙 胺（2. 16毫升）。於0°C攪拌混合物1小時，然後 保持於室溫過夜。將混合物冷卻到- 2 0 °C，及藉過濾除 去二環己脲β將濾液蒸發至乾燥。殘留物溶於醋酸乙酯中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） -72 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ΒΊ_'__五、發明説明（7〇 ) 及接連地經5%碳酸氫鈉、水、2%檸檬酸及鹽水洗，經 硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。殘留物在矽膠上層析純化， 用庚烷/醋酸乙酯6/4(v/v)當作溶析液。收集 含有N —（第三丁氧羰甲基）一 Ν — Β 〇 c—D - P h e 一Pro—OBzl 的餾分及蒸發。產生4. 35克。 丁 LC:Rf=0. 74,矽膠，庚烷/醋酸乙酯 1/1 v / v 〇 N —(第三丁氧鑛甲某）一 N - Boc - D - Phe -P r 〇 — Ο Η 將1 0%披鈀木炭（4 5 0毫克）加到Ν —（第三丁 氧鑛甲基）一 Ν — Boc —D — Phe — Pro — 〇Bzl (4· 35克）在甲醇（50毫升）中的溶液內 。於室溫大氣壓力下將混合物氫化4 5分鐘。藉過濾除去 鈀觸媒，及於減壓下藉蒸發除去溶劑，產生3. 48克N 一（第三丁氧羰甲基）一 N — Boc —D — Phe— OH 〇TLC:Rf=〇. 63，矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋 酸 / 水 664/ 3 1/18 / 7 v/v/v/v。 -（第三丁氧羰甲基）一 N - Boc - D — Phe -Pro - Lvs(Cbz) -（2 - _唑基）； 於3 7 5毫克N —（第三丁氧羰甲基）一 N — B 〇 c 一D-Phe-Pro-OH 和276毫升N，N-二 異丙基乙胺在10毫升N，N —甲基甲醯胺中的冷（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -73 - 486459 A7 ____B7___五、發明説明（) 一2 0°C)溶液內，加入1 0 0毫升氯甲酸異丁酯。於 — 20°C將反應混合物另攪拌20分鐘。將H— Lys ( Cbz) -（2 - _唑基）.TFA(362 毫克）溶於 5毫升N，N —二甲基甲醯胺中及用N，N —二異丙基乙 胺將p Η值調成8。徐徐將此溶液加到反應混合物內。於 一 2 0°C攪拌反應混合物1 5分鐘，然後讓其溫熱至室溫 。將反應混合物蒸發至乾燥，而殘留物溶於醋酸乙酯中。 有機相用5 %碳酸氫鈉、水和鹽水洗，經硫酸鈉乾燥及於 真空中濃縮，獲得6 2 2克粗產物。矽膠純化，用二氯甲 烷/甲醇97/3 v/v當作溶析液，給予394毫克 N —（第三丁氧羰甲基）一 N- Bo c — D — Phe — Pro - Lys (Cbz) -（2 - _唑基）。 T L C ： R f = 〇 . 50，二氯甲烷 / 甲醇 95/5 v (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 jj— 0 〇C 一 CHp—D - Phe-Pro - Lys -（2 一 _唑某） 依實例1中所述之程序用三氟醋酸/苯硫基甲烷來處 理經保護之三肽（394毫克），在HPLC純化後， 獲得 206 毫克 H00C - CH2 - D - Phe - Pro 一 Lys -（2 - [I塞唑基） R ^ ( L C ) ： 27.9分鐘，20%八，80%丑至 20%A，20%B 及 60%C 於 40 分鐘內。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） «i· -74 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（72 ) 實例2 5 H〇〇C 一 CHq— D 二 p — 〇CHa— Ph e — P r 〇 — 1^73-（2-11案唑基） 以類似於實例2 4中所述之方式，由Η — D — p — 〇CH2 — Phe —〇Η . 11(：1開始製備得^1〇〇（：一 CH3 — D-p - 〇CH3 — Phe — P r 〇 - L y s -( 2 — P塞唑基）。3 4 5毫克N -（第三丁氧羰甲基）一 N 一 Boc_D — ρ — 〇CH3 — Phe — Pro — Lys (Cbz) -（2 -噻唑基）之去保護（見實例1)，在 HPLC純化後，給予1 5 3毫克產物。 R ( L C ) ： 28. 9 分鐘，20%A，80%B 至 20%A，20%B 及 60%C 於 40 分鐘內。 實例2 6 H〇〇C — CH9—D/L-m-F — Phe — Pro-Lys -（2-_唑基） N —（第三丁氧羰甲基）一 N_Bo c — D/L — m — F 一 P h e — 〇 Η 依類似於實例2 4中所述之程序，將Η — D/L— m 一 F — Phe — OH. H C 1 (5 克）轉化成 N —（ 第三丁氧羰甲基）一N—Boc—D/L—m—F— 卩116—011。產量：8克。 T L C ： R f= 〇 . 65，矽膠，醋酸乙酯/甲醇 9/1 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
訂 •i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -75 - 486459 A7 B7 五、發明説明（73 )
Ν_τ( Μ三丁氣羰甲基）一N — B
c 一 D/L — m 一 F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
二 Phe— Pro — OMe 於N —（第三丁氧羰甲基）一 N — B 〇 c — D/L 一 m — F — Phe — ΟΗ(7· 9 克）在 N，N — 二甲基 甲醯胺（8 0毫升）中的冷（0 t )溶液內，接連地加入 1一羥基苯並三唑（4· 0克）、二環己基碳化二亞胺 (4. 5 克）、H-Pr〇 — OMe· HC1 (3. 6 克 )及三乙胺（3· 25毫升）。於〇°c攪拌混合物一小時 及保持於室溫過夜。將反應混合物冷卻到一 2 0 °C，及 藉過濾除去二環己腺。濾液於真空中蒸發至乾燥。殘留 物溶於醋酸乙酯中及接連地經5%碳酸氫鈉、水、2%檸 檬酸和鹽水洗，經硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。殘留物在 矽膠上層析純化（溶析液：庚烷/醋酸乙酯7/3 v / V，獲得6. 9克產物。 TLC : Rf=〇· 65，庚烷 / 醋酸乙酯 1/1， v / v 〇 N —（第三丁氧羰甲基）一 N — Bo c — H/L-m 一 F 一 Phe — P r 〇 - 〇H 於室溫保持pH等於10-10. 5，用逐部分添 加的1M氫氧化鈉水溶液（13. 8毫升）來處理溶於二 噁烷/水；9/1 v/v (60毫升）內的6· 9克N (請先閲讀背面之注意事項再 _丨 本頁 訂 «!· 本紙張又度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -76 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（74 ) —(第三丁氧碳甲基）一 N — Bo c — D/L—m — F — P h e 一 P r o — OMe ，歷1 6小時。用冰水稀釋反 應混合物，及用2N氯化氫溶液酸化直到pHl 2。用二 氯甲烷萃取水層。其次，有機相用冷水洗，經硫酸鈉乾 燥及濃縮而獲得14. 7克粗物質。在矽膠上醋酸乙酯/ 甲醇9/1 v/v中純化而獲得5. 22克。 T L C ： R f= 〇 . 20，矽膠，醋酸乙酯/甲醇8/2 v / v 〇 N —（第三丁氧羰甲基）—N — B 〇 c — D/L—m — F 一Phe—Pro-Lvs (Cbz)-(2-睐唑基） 於相同於實例24中所述之條件下用Η—Lys ( Cbz) —（2 — _唑基）偶合N —（第三丁氧羰甲基） —N — B 〇 c — D/L — m — F — Ph e — 0 Η ( 6 0 1 · 3 毫克）。 產量：684. 3毫克。 T L C ： R f= 0 . 74 ，矽膠，二氯甲烷/甲醇9 5/ 5 v / v 〇 HOOC — CHg—D/L—m—F — Phe — P r 〇 — Lvs —（2-_唑基） 於相同於實例1中所述之條件下用三氟醋酸/苯硫基 甲烷來處理 N —(第三丁氧羰甲基）一 N — B 〇 c—D /L 一 m — F — Phe — Pro — Lys(Cbz)- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 -rri^ 本頁 訂 -77 - ^ 486459 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
- 78 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（76 ) " 一 P h e — 〇H 偶合到 Η — Pro — 0 B z 1 . H C 1 熟成後，藉矽膠用庚烷/醋酸乙酯75/25 v/ v可 分離非對映異構物’獲得〇 _ 6 3克純N—(第三丁氧鑛 甲基）一N — Bo c — D — ρ — CF3 — Phe — p r 〇 一 Ο B z 1。 T L C ： R f= 0 . 35,矽膠，庚烷/醋酸乙酯7/3 v / v 〇 N —（第三丁氧羰甲某）一 N — Bo c — D — η — Γΐτ 一 P h _e_ 二尸· ro — Lvs (Cbz) —一 _ 唑萁、 將N —（第二丁氧鑛甲基）一 N — Bo c — D — p __ CF3— Phe — Pro — 〇Bzl (630 毫克）還原 ，接著用實例24中所述之程序將其偶合到H—Lys (Cbz) —（2 - _唑基）。產量：317. 7 毫克。 T L C ： R f = 〇 . 46，二氯甲烷/ 甲醇 95/5 v / v 。 HOOC - CH2 - D - p — CFn- Phe - P r 〇 — Lvs -（2 - ni 唑基）用相同於實例2 4中所述之方法來除去N -（第三丁 氧鑛甲基）一N—Boc—D—p—CF3—Phe— Pro - Lys(Cbz) -（2 - _唑基）( 306. 5克）的保護基。HPLC純化後，分離出 1 5 7毫克產物。 (請先閲讀背面之注意事項再_本頁)
訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ29?公釐） _ 79 - 486459 A7 B7 五、發明説明（77 ) Rt(LC)·· 36.7分鐘，20%八，80%3至 20%A，20%B 及.6 0%C 於 40 分鐘內。 實例2 8 H〇〇C 一 CHq— D — p — C 1 一 Phe — P r 〇 — Lvs -（2 -嗦唑基）
N (第三丁氧幾甲基）一 N — B 〇 c — p — C 1 一 P h e — Ο Η 依類似於實例2 4中所述之程序，將H_D - ρ -C1 一 Phe - Ο H . HC1 (10 克）轉化成 Ν -（ 第三丁氧羰甲基）一 Ν - B o c - D - p-C 1 - Ph e 一OH。產量：16. 7克。
T L C ： R 0. 27，矽膠，醋酸乙酯/甲醇 9/1 請 先 閲 讀 背 面 之 注
I Γι 訂 ν ν N —(第三丁氣羰甲基）一 N-Bo c —_D_ C 1 螓 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Phe - ONSu 於室溫用N —羥琥珀醯亞胺（4. 11克）和1一 (3 -二甲基胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺（EDC I )鹽酸鹽（6. 86克）來處理Ν -（第三丁氧羰甲基） 一 Ν — Bo c — D — ρ — C 1 一 Phe—〇H ( 14. 67克）過夜。將反應混合物蒸發至乾燥，及將殘 留物溶於醋酸乙酯中。有機層用水洗，經硫酸鈉乾燥及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 一 80 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7___.__五、發明説明（78 ) 於真空中濃縮’得到19. 11克活性酯，其直接用於 下一步驟。 I N 一（第二丁氧裁甲某）—N 一 Bo c 一 D 一 p 一 C 1 — Phe - Pro - 0H 將H-PΓO-OH·HC1(10·79克）溶於 1 00毫升N ’ N —二甲基甲醯胺和1 00毫升水中。用 1N氫氧化鈉溶液將反應混合物之 pH調到8，之後將 溶於1 2 0毫升N，N —二甲基甲醯胺中的N —（第三丁 氧鑛甲基）一 N — B 〇 c — D — p — C 1 一 Ph e — 0 N S u (19. 11克）逐滴加入。於室溫pH 8時 將反應攪拌過夜。將反應混合物冷卻，及用1 N鹽酸將反 應混合物之 pH調成2。用二氯甲烷萃取水層。有機相 用水洗，經硫酸鈉乾燥及於真空中蒸發。矽膠純化，用梯 度之醋酸乙酯/甲醇 9/1。 TLC:Rf=〇. 24，矽膠，醋酸乙酯/甲醇8/2 v / v 〇 N—(第三丁氬羰甲基）一 N — Bo c—D — p_C 1 — Phe — Pro — Lys (Cbz) -（2 - P塞嗤基） 依實例2 4中所述之程序，將N -（第三丁氧羰甲 基）—N — Boc - D — p — C1 - Phe - 0H( 3 6 9. 4毫克）轉化成目標化合物。產量：249. 1 毫克。 (請先閲讀背面之注意事項再^本頁) ,tr 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -81 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（79 ) T L C ： R f= 0 . 25，矽膠，二氯甲烷/甲醇 97/ 3 v / v 〇 . HOOC - CHfD-p-C 1 - Phe - P r 〇- Lvs-(2-_唑基） 如實例1中所述，將231. 5毫克N —（第三丁氧 幾甲基）一N — Boc — D - p — C 1— Phe — Ργ 〇 一 Lys (Cbz) -（2 -噻唑基）去保護及純化而得 到1 0 9 . 8毫克產物。 R t ( L C ) : 3 3 · 8 分鐘，20%A，80%B 至 20%A，20%B 及 60%C 於 40 分鐘內。 實例2 9 H〇〇C_CH^_D — o — C 1 一 Phe — P r 〇 — — Lvs -（2 -嗦唑基） 以類似於實例2 6中所述之方式由H — D/ L — 〇 — Cl—Phe — 0 H . HC1 開始製備得 H00C — CH2- D - 〇 - C l—Phe — Pr 〇 - Ly s -（2 -瞎唑基）。於保護之三肽階段中分離二非對映異構物。 依實例1中所述之方法使2 3 0毫克N —（第三丁氧羰甲 基）一 N - Boc - D - o-Cl-Phe - Pro -Lys (Cbz) -（2 -瞎唑基）去保護’HPLC純 化後獲得1 1 6毫克產物。 Rt(LC): 30·0分鐘，20%A’80%B至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再i本頁)
訂 -82 - 486459 A7 B7五、發明説明（8〇 ) 20%A，20%B 及 60%C 於 40 分鐘內。 實例3 0 HOOC — CHg~D//L~m ， p — 二一 F — Phe_ P r 〇 - Lv s -（2 -睐唑基） 以類似於實例2 6中所述之方式由H — D/ L — m， p—二一F- Phe— OH. HC1製備此化合物。除 去經保護之三肽（7 2 0毫克）的阻礙（blocking)基， 接著經HP L C純化，如實例1中所述，獲得1 7 0毫克 產物。 R ,： ( L C ) ： 30. 7 分鐘及 31.1 分鐘，20 %A ，80%B 至 20%A，20%B 及 60%C 於 40 分鐘 內。
實例3 1 HOOC-CH^-D/L-o
P 二一 C 1 一 P h e 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 P r 〇 - Ly s — (2 - _嗤基） 以類似於實例26中所述之方式由H _D/L — ο ， ρ —二一 Cl 一 Phe 一 OH. HC1製備此化合物。 除去經保護之三肽（1. 07克）的阻礙基，接著經 Η P L C純化，如實例1中所述，獲得1 0 0毫克產物。 Rt(LC) ·· 35. 4 分鐘及 36. 1 分鐘，20%A ，80%B 至 20%A，20%B 及 60%C 於 40 分鐘 內0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 83 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（81 ) 實例3 2 , H〇〇C — CH2—D — Ty r — P r o — Lv s — ( p 一赚唑基） Cbz — D — Tvr (tBu)-OH 將N -苄氧基羰氧基琥i醯亞胺（5 · 7 5克）加到 D - T y r ( t B u ) 一 OH(5.0 克）在 N，N — 二甲基甲醯胺（4 0毫升）中的懸浮液內。用三乙胺將溶 液之pH調到8。於室溫攪拌反應產物過夜，然後於真空 中蒸發至乾燥。殘留物溶於二氯甲烷中，及用冰水稀釋。 用2N氯化氫將水層之pH調到pH 2. 5。有機層分 離，及用二氯甲烷萃取水相。將有機相合併及用水洗，經 硫酸鈉乾燥及濃縮。產量·· 9 . 9 5克。 T L C ： R f = 〇 . 31 ，庚烷/醋酸乙酯 1/1。 Cbz — D — Tyr (tBu) — OMe 將〔2 -（1 Η -苯並三唑一 1 一基）-1，1，3 ，3—四甲基脲四氟硼酸酯〕（7. 45克）加到Cbz 一0 — 丁71* (1811)—011(9.95克）在二氯甲 烷（45)及甲醇（5毫升）中的溶液內。用N，N —二 異丙基乙胺將混合物之pH調到8。於室溫攪拌反應混合 物一小時，然後用5%碳酸氫鈉急冷。有機相分離，用水 、2%檸檬酸和鹽水洗，經硫酸鈉乾燥及於減壓下濃縮。 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 1 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -84 - 486459 A7 B7
五、發明説明（82 ) 產量：10.2克。TLC
R 酸乙酯 H C 1 / 1 Η — D - 丁 y r 〇 . 7 4，庚烷/醋 tBu) -OMe. 將10%披鈀木炭（1. 2克）加到Cbz — D — Tyr (tBu)-〇Me (10. 2 克）在甲醇（ 1 0 0毫升）和4N氯化氫（5毫升）中的溶液內。於 室溫大氣壓力下將混合物i化2小時。藉過濾除去鈀觸 媒。將濾液濃縮成小體積，接著由乙醚中結晶。 產量：5 · 8 7克。 T L C ： R f= 0 . 10，庚烷/醋酸乙酯 1/1。 HOOC-CH.~D-Tv P r 〇 — L y s (2 一膝唑基） 以類似於實例2 4中所述之方式由H — D_Ty r (tBu) — Ο M e . HC1開始製備此化合物。 依 類似於實例1中所述之程序使586毫克N—（第三丁氧 羰甲基）一N — Boc— D — 丁 y P r 〇 — L y s
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物 2 -噻唑基）去保護，HPLC純化後獲得2 8 3克產 R ^ ( L C ) ： 20.9分鐘，20%八，80%丑至 20%A，20%B 及 60%C 於 40 分鐘內。 實例3 3 1LO 〇 C — CH2-D/L — d — CH3—Phe — P r 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -85 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7___五、發明説明（83 ) 一 Ly s -（2-瞎嗤基） H，p/L-p~CHa-Ph e-OH. H C 1 於氫化鈉（3· 28克，60%分散於礦油中）在乙 醇（40毫升）的懸浮液內，加入a —氯一對二甲苯（ 10克）、二乙基乙醯胺丙二酸酯（19. 3克0及碘化 鈉（8. 55克）在二噁_(80毫升）和乙醇（20毫 升）中的溶液。反應混合物於80 °C回流90分鐘。於減 壓下除去溶劑，及將殘留物溶於醋酸乙酯中。有機層用5 %硫酸氫鈉、5%亞硫酸鈉、水、5%碳酸氫鈉及鹽水洗 ，經硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。產物由庚烷中結晶出， 獲得19. 8克濃縮產物。此於95°C經6N氯化氫（ 4 2 0毫升）及醋酸（2 1 0毫升）處理過夜，蒸發乾燥 後獲得2 1 . 6克產物。 TLC : Rf=〇· 1 5，矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 / 水 664/31/18/7 v/v/v/v。HOOC - CHq - D/L - id - CH^ - Ph e - P r ο — Lys -（2 - _唑基） 依相同於實例2 4中所述之方法由Η — D/L — p — CH3— Phe - Ο Η · HC1 開始製備得 HOOC — CH3— D/L — ρ - CH3 - Phe - P r 〇 - Ly s -(2—_唑基）。於類似於實例1中所述之條件下來除去 經保護之三肽（5 8 2毫克）的阻礙（blocking)基及進 1紙張尺度適财關家鮮（〔叫》4規格（21()、/；297公釐)~" ' ~ -86 - (請先閲讀背面之注意事項再_本頁) A7 ^_ B7 _ 五、發明説明（84 ) OHPlC純化。產量：120毫克。
Rt(LC) ·· 31..9分鐘，20%八，80%8至 2〇%A，20%B 及 60%C 於 40 分鐘內。 實例3 4 廷-~2^〇 C-CH2 - D - m - C 1 - Ph e - P r 〇 -s —（ 2 — _ 唑某）’ 如實例3 3中所述之程序由3 -氯苄基溴開始製備得 H ^ D / L 一 m— C1 - Phe — OH. HC1 。其次 ’依相同於實例2 6中所述之程序作成完全保護的三肽。 在最後步驟中，用三氟醋酸及苯硫基甲烷（見實例1 )來 處理1克N—(第三丁氧羰甲基）一 N — Bo c — D — m
— Cl 一 Phe - Pro - Lys (Cbz) -（2 - _ 唑基）。HPLC純化後，分離出H00C — CH2—D 一 ni—C l—Phe - P r o — Ly s -（2 - _嗤基） 〇 R 1： ( L C ) ： 31.7分鐘，2 0%八，80%丑至 20%A，20%B 及 60%C 於 40 分鐘內。 實例3 5 H00C - CH 广 D - DPA - P r 〇 - Lv s - Γ 9. 一 P寒唑基）。(DPA =二苯基丙胺酸） 以類似於實例2 4中所述之方式由Η — D — D P A — 〇 H . HC1開始製備此化合物。依實例1中所述之方法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 ^^1 本頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -87 - 486459 A7 B7 五、發明説明（85 ) 使570毫克 N —（第三丁氧羰甲基）一 N — Boc — D — DPA-Pro — Lys (Cbz) —（2 — 噻唑基 )去保護，HP L C純化後獲得1 9 4毫克最後產物。 RtCLC)·· 35.6分鐘，20%八，80%6至 2 0%A，2 0%B 及 6 0%C 於 4 0 分鐘內。 實例3 6 H〇〇C 一 CHq— D — m_OH — Phe — P r 〇 — Lys -（2 - [1$ 唑基） 以類似於實例2 4中所述之方式由Η — D/L — m — OH_Phe - OH. HC1開始製備此化合物。在 將Boc基引到N -端基上時，Boc 基亦保護酚式羥 基官能。1. 21克N-(第三丁氧羰甲基）一 N —
Bo c — D/L — m_〇Bo c — Phe — P r 〇 —
Lys (Cbz) - (2 - _唑基）去保護，HPLC 純化後獲得所欲的非對映異構物。產量9 9毫克。 R ^ ( L C ) ： 23.8分鐘，20%八，80%8至 20%A，20%B 及 60%C 於 40 分鐘內。 實例3 7 H〇〇C 一 CHg — D/L — in — 〇CHa — Ph e ~ P r o — Lv s- (2 - _唑基）
Bo c — D/L — m — 0H — Phe—〇H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 ΐ! -rr^?l 本頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -88 - 486459 A7 B7 五、發明説明（86 ) 將 Η — D/L — m — 0H — Phe — 0H ( 5. 25克）溶於二噁烷（55毫升）、水（28毫升） 及1N氫氧化鈉溶液（29. 0毫升）中。添加二碳酸二 第三丁酯（6. 9 5克）及於室溫pH9攪拌反應混合物 過夜。反應混合物用水（2 0 0毫升）稀釋及用庚烷萃取 。水層用醋酸乙酯（1 5 0毫升）稀釋及用1 N氯化氫酸 化到p Η 2。分離有機相及用醋酸乙酯萃取水層。合併 有機相及用水和鹽水洗，經硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。 產量：8 . 4 9克。 T L C ： R ,：= 0 . 6 7,矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 /^ 1 26/20/6/1 1 v / v / v / γ 〇
B
D/L—m-〇CH P h Ο Μ
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於 60 °C 將 Bo c - D/L - m — OH - Phe -〇Η(8· 49克）、碳酸鈉（23. 9克）及碘甲烷（ 2 0 . 3毫升）在N，N—二甲基甲醯胺（60毫升）中 的混合物攪拌4 8小時β其次，將反應混合物倒入冰水中 及用2Ν氯化氫酸化到pH 2· 5，接著用醋酸乙酯萃 取。合併有機相及用水和鹽水洗，經硫酸鈉乾燥及於真空 中濃縮。藉矽膠層析用庚烷/醋酸乙酯 7/3 v/v來 純化粗產物。產量：6. 66克。 Τί(：:ΙΙ±=〇. 56，矽膠，庚烷/醋酸乙酯 3/2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐）
I -89 486459 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（87 ) H — D/L—m—OCH3—Phe-〇Me· TFA 將 B 〇 c - D/L- - m - 〇CH3 - Ph e - OMe (6· 6 6克）溶於一*氯甲焼（20毫升）和三氣醋酸（ 2 0毫升）中及於室溫攪2小時。於減壓下除去溶劑，而 粗產物與甲苯共蒸發兩次。產量：9. 56克。 TLCiRt^O· 3 2,矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 /水 1 26/20/6/1 1 v/v/v/v。H〇〇C — CHg—D/L — m — OCH3 — Ph e — P r o - L v s —（ 2 — _ 唑某） 依相同於實例2 4中所述之途徑用H-D/L-m 一〇CH3— Phe — Ο M e . TFA 來組成 N —（第 二丁氧鑛甲基）一 N — B o c — D/L — m — OCH3 — Phe-Pro—Lys (Cbz)-(2-_唑基）。 用三氟醋酸及苯硫基甲烷（見實例1 )來處理6 2 4毫克 經保護之三肽，接著經HP L C純化而獲得1 1 4毫克產 物。 Rt(LC): 29. 3分鐘及29· 8分鐘，20%A ，80%B 至 20%A，20%B 及 60%C 於 40 分 鐘內。 實例3 8 H—〇〇C 一 CH。一 D/L — d — B r — Ph e — P r 〇 一_ L ys -（2 - _唑基） (請先閲讀背面之注意事項再i本頁)
訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -90 - 486459 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（88 ) Bo c — D/L — P — _Br — Phe — 〇H 用足量的經稀釋之氫氧化鈉（1 N)溶液將η — D /L 一 ρ-Br - Phe - OH (2. 44 克）在 25 毫升第三丁醇/水 1/1 V/V中的懸浮液調成PH9 。添加二碳酸二第三丁酯（3· 27克）及將反應混合物 攪拌過夜，攪拌時保持pH 9。反應混合物用水稀釋， 接著用庚烷萃取。水層用醋酸乙酯稀釋，隨後用2 N氯化 氫使酸化到PH2. 5。分離有機相，且用醋酸乙酯萃取 水相。合併有機相及用水和鹽水洗，用硫酸鈉乾燥及於真 空中濃縮。產量：3.35克。 T L C ： R ,： = 0 . 3 2，矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 / 水 126/20 / 6 / 11 v/ v/v/v。 Bo c—D/L - ρ - Br - Phe - Pro - OH 依相同於實例2 6中所述之方法使B 〇 c — D/L -P - Br — Phe - ΟΗ(3· 35 克）與 Η — Pro — OMe. HC1偶合及經氫氧化鈉皂化。產量·· 3 . 1 3 克。 T L C ： R ^ . 45，矽膠，醋酸乙酯/甲醇9/1 〇 Bo c — D/L — p — Br — Phe — P r o — Ly s ( — -嗦唑基） (請先閲讀背面之注意事項再I本頁) t 訂 «! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -91 - 486459 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（89 ) 於相同於實例2 4中所述之條件下來使B 〇 c -；〇 /L-p— Br— Phe—Pro—OH(75〇毫克 )與H — Lys (Cbz) -（2 - _唑基）偶合《產量 ：1 . 0 1 克。 T L C ： R f = 0 . 85，矽膠，二氯甲烷/甲醇 9/1 v / v 。 Η — D/L — p — Br — Phe — Pro — Lys ( C b z ) - C 2 — _唑基）.TFA 將 Bo c — D/L - p — Br — Phe——P r 〇 - Lys (Cbz) -（2 - _唑基）（1. 〇1 克）溶於 三氟醋酸（TFA，1 〇毫升）中及於室溫攪拌1小時。 於減壓下除去溶劑。產量：879毫克。 T L C ： R f = 0 . 75及0. 68，矽膠，醋酸乙酯/ 吡啶 / 醋酸 / 水 63/ 2 0/ 6/1 1 v / y / v / v 〇 1—(第三丁氣羰甲基）一 D/L — p — Br — Phe — Pro - Lvs (Cbz) -（2-_唑基） 將溴醋酸第三丁酯（2 6 4毫升）加到H — D/ L — P — Br — Phe - Pro — Lys(Cbz) —（2 一晴唑基）.TFA (879毫克）在丙睛（25毫升） 中的溶液內。用N，N —二異丙基乙胺將反應產物之pH 調成8,之後讓反應產物停留於室溫過夜。藉蒸發除去 (請先聞讀背面之注意事項再本頁) t
，1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -92 - 486459 A7 ___B7____五、發明説明（9〇 ) 溶劑，而將殘留物溶於醋酸乙酯中。有機相用水、5%碳 酸氫鈉及鹽水洗，經硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。在矽 膠上用二氯甲烷/甲醇 95/5 v/v來純化粗產物， 得到8 5 0毫克經保護之三肽。 TLC : Rf=0· 91，矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸/水 6 3/20/6/1 1 v/v/v/v。 HOOC — CH2 - D/L — p — B r - Ph e — P ro 一 Ly s -（2 -瞎哗基） 於相同於實例1中所述之條件下用三氟醋酸和苯硫基 甲烷來處理N —（第三丁氧羰甲基）一 D/L — p — Br 一 Phe — Pro — Lys( Cbz ) -（2-Pt 唑基 )(850毫克），HPLC -純化後得到123毫克純 產物。R t： ( L C ) ： 33. 9 分鐘及 34· 4 分鐘，20%A’ 80%B 至 20%A，20%B 及 60%C 於 40 分鐘 內0 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 6 h P I F I P I D 1 2 Η cl I 9 c 3 〇 例ο 實 Η S y Li 2
ο Γ P N 克 I 毫 Η 3 由 6 式 5 方。 之物 述合 所化 中此 8 備 3 製 例始 實開 於Η 似 ο 類 I 以 e h ρ
D ρ I 三 F 第 基 甲 羰 氧
s y L I 0 Γ p 1 Θ h p I F I p I D 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -93 - 486459 A7 B7 五、發明説明（91 ) (Cbz) -（2 - _唑基）之去保護（見實例1)， HP L C純化後獲得15 2毫克產物。 R±(LC) : 29. 7 分鐘，2〇%A，80%B 至 20%A，20%B及60%C於40分鐘內。 實例4 0 HOOC - CH，一 D/L - m，d - 二一 C 1 一 Phe 一 P r 〇 - Ly s -（2 - 膝嗤基） 以類似於實例3 8中所述之方式由Η — D/L — m， P —二一 Cl 一 P h e 一 OH開始製備此化合物。 480毫克N—(第三丁氧羰甲基）一 D/L — m，p 一二一 Cl-Phe — Pro-Lys (Cbz) —（2 一 _唑基）之去保護（見實例1) ，HPLC純化後獲得 1 9 1毫克產物。 R 1： ( L C ) ： 36. 8 分鐘及 37. 8 分鐘，20%A ，80%B 至 20%A，20%B 及 60%C 於 40 分鐘 內0
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ψ S y L I I y IX G NJ 環 Γν u e L 正 1 2 o 1 s 4 1 例 z 實 Bj 〇 c 〇 c z B H o 基 ί卞 6 M 〇 I 2 c 0 B s y L 1 z b c c ο Β ,—\ S y L I ζ b C 將 Η ο 於 溶 克 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -94 - 486459 Α7 Β7 五、發明説明（92 ) 二氯甲烷/甲醇=9/1 v /v(500毫升）中。添 加 2 -（1H -苯並三脞一 1 一基）一1，1，3，3 -四甲基脲四氟硼酸鹽（2 3 . 6克）及藉添加三乙胺將溶 液調成p Η 8。於室溫攪拌反應混合物2小時。混合物 接連地經冷的1Ν 氯化氫溶液、水、5%碳酸氫鈉和水 洗及經硫酸鈉乾燥。將濾液蒸發，而殘留物在矽膠上層析 ’用醋酸乙酯/庚烷==1/4 ν/ν當作溶析液。收集含 有Cbz-Lys (Boc)-OMe的餾分及蒸發。產 量·· 2 9 · 1 克。 T L C ： R f= 0 . 8 5,矽膠，醋酸乙酯/庚烷=3/ (請先閲讀背面之注意事項 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Cbz-LysfBoc)¥〔氰醋酸酯1 於 Cbz — Lys (Boc) - OMe (29. 1 克 )在乾二氯甲烷（80 0毫升）中的冷（一 7 8°C)溶液 內，逐滴加入入二異丁基鋁氫化物（222毫升在己烷 中的1M溶液），速率爲保持反應溫度低於一 70 °C。所 產生的溶液於一 7 8 °C經攪拌1小時。將5%檸檬酸溶液 (6 0 0毫升）加到反應混合物內。此兩層的混合物在 室溫經攪拌1 0分鐘，層分開，而用二氯甲烷萃取水層兩 次。合併的二氯甲烷層經水洗，經硫酸鈉乾燥及過濾β將 溶液置於氮氣下及於冰水浴上冷卻。添加氰化鈉（ 3 6 . 3克）和笮基三乙基氯化銨（4. 2克）在水（ 600毫升）中的溶液。於劇烈攪拌下，逐部分添加醋酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） -95 _ 486459 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（93 ) 酐（2x9毫升），歷30分鐘。分離有機層，而用二氯 甲烷萃取水層兩次》合併的二氯甲烷層經水洗，經硫酸鈉 乾燥，過濾及於真空中濃縮。殘留物在矽石上層析純化（ 溶析液：庚烷/醋酸乙酯=1/1 v / v )，產生 Cbz-Lys( 3〇〇)¥〔氰醋酸酯](26.3克 )° TLC:Rf=〇· 60，>膠，二氯甲烷/醋酸乙酯= 7 / 3 v / v。 Cbz~Lys (Boc)WCCHOHCOl-OMe 於氮氣下將Cbz—Lys (Boc)W〔氰醋酸 酯〕（26 . 3克）在乙醚/甲醇=3/1 v / v ( 600毫升）中的溶液冷卻到一 20 °C。 引入66克氣 態鹽酸並保持溫度低於- 5 °C。反應混合物保持在4 °C過 夜。將水（1 00毫升）逐滴加到反應混合物內，保持溫 度低於5 °C。於室溫攪拌1 6小時後，分離有機層及用水 洗有機層。水層經氯化鈉飽和及經第二丁醇/二氯甲烷= 3/2 v/v萃取。有機相經鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，過 濾及於真空中蒸發，獲得2 5 . 4克粗胺。殘留物被吸收 於N，N —二甲基甲醯胺（400毫升）中，及添加雙一 (第三丁基）酐（16克）和三乙胺直到 pH 8。於室 溫攪拌反應混合物過夜。於減壓下藉蒸發來除去溶劑。殘 留物溶解於醋酸乙酯中，經水及鹽水洗，經硫酸鈉乾燥， 過濾及於真空中濃縮。殘留物在矽石上層析純化（溶析液 (請先閲讀背面之注意事項再 ΙΓ 本頁 、π ^1. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -96 - 486459 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（94 ) :醋酸乙酯/庚烷=4/6 v / v )，產生Cbz — Lys (Boc) Ψ C.CHOHCO] - OMe ( 1 5 . 8 克）。 TLC:Rf=〇. 75，矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 / 水=6 3/20/6/1 1 v/v/v/v。 H-Lys (Boc)¥CCHOHC〇]-OMe 將10%披鈀木炭（92毫克）及2· 18毫升 1Ν鹽酸溶液加到 Cbz-Lys(Boc)W〔 (：^1〇《[(：〇〕一〇%0(〇.92克）在1^， N — 二枝 甲基甲醯胺（2 0毫升）中的溶液內。於室溫大氣壓力下 將混合物氫化3小時。藉過濾除去鈀觸媒，及於減壓下藉 蒸發除去溶劑，定量地產生Η—Lys (Boc)¥〔 CH0HC0〕一 OMe.HCl。 T L C ： R f= 〇 . 47，矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 / 水 88/31/18/7 v/v/v/v。 8218〇9一正1/611(環）017 — [7_3(8〇〇 )Ψ 〔CH0HC0] — OMe 依實例18中之程序製備（S)—3—笮磺醯胺基一 2一氧一1一吖庚因醋酸。於（S)一3-笮磺醯胺基一 2 —氧-1 一吖庚因醋酸（Bz 1 S02—正Leu (環 )G 1 y ) (400毫克）在N，N —二甲基甲醯胺（ 2 0毫升）中的溶液內，接連地加入1 一羥苯並三唑（ (請先閲讀背面之注意事項
再本I 訂 ^1· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -97 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（95 ) 238毫克）、二環己基碳化二亞胺（267毫克）、H -Lys (Boc)WI CHOHCO〕- OMe. HC1 (385毫克）和三乙胺（0. 3 2毫升）。於 0 °C攪拌反應混合物一小時，然後保持在室溫過夜。將反 應混合物冷卻至- 2 0°C ’及藉過濾除去二環己脲）。將 濾液蒸發至乾燥。殘留物溶於醋酸乙酯中及接連地經5 % 碳酸氫鈉、水、2%檸檬酸、飽和氯化納水溶液洗》經硫 酸鈉乾燥及在真空中濃縮。殘留物在矽膠上層析，用二氯 甲烷/甲醇9/1 v/v當作溶析液。收集含有 B z 1S〇2—正 Leu (環）Gly — Lys (Boc )W〔CH0HC0〕一 OMe的餾分及蒸發。 產量：6 6 3毫克。 T L C : R f = 0 . 9 1，矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 /水=6 3/20/6/1 1 v/v/v/v。 B z 1 S〇 2 -正 Leu (環）Gly — Lvs (Boc )Ψ CCHOHCQ] - OH 將 Bz 1S02- 正 Leu (環）Gly - Lys ( Boc) Ψ〔CHOHCO〕一 OMe (650 毫克）溶 於二噁烷/水=7/3 v/v (20毫升）中及於室溫 逐滴添加2M氫氧化鈉溶液（1. 05毫升）處理之，保 持pH 12 — 13。反應混合物用水（20毫升）稀釋 ，添加2M氯化氫溶液直到pH 2. 0及用二氯甲烷萃 取水層。合併的有機相經水、鹽水洗及經硫酸鈉乾燥，過 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 一 98 - (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 、tr 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（96 ) 濾及於真空中濃縮，產生BzlS02-正 Leu (環 )G 1 y - L y s (B,oc) Ψ (CHOHCO) - OH (7 4 0毫克）。 T L C ： R f = 0 . 44,矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 /^=6 3/ 20/6/1 1 v/v/v/v。 Bz1S〇2- 正 Leu (環）Gly - Lvs (Boc )W〔C〇C〇〕_〇H 於 Bz 1S02- 正 Leu (環）Gly — Lys ( Boc) Ψ〔CHOHCO〕一 OH (740 毫克）在乾 二氯甲烷（2 0毫克）中的溶液內，加入4 5 0毫克全碘 烷（Dess-Martin試劑）。於室溫攪拌一小時後，添加 2%硫代硫酸鈉溶液（2 0毫升）及於室溫攪拌混合物 3 0分鐘。分離有機層，用水洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及 於真空中蒸發，而獲得粗酮Bz1S02—正Leu(環 )Gly - Lys (Boc) Ψ [COCO] - OH ( 4 9 7毫克）。 TLC ·· Rf=0. 4 5，矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 /水=63/20/6//11 v/v/v/v。 Bz 1 SO，一正 Leu (環）G1 v — LysW Γ COCO] - 0 Η 於室溫用三氟醋酸/水（1 0毫升）來處理 Bz 1 S02- 正 Leu (環）Gly-Lys (Boc I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 一 - 99 - (請先閲讀背面之注意事項再本頁) I: 訂 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（97 ) )Ψ〔COCO〕一 0H —小時。反應混合物於真空中濃 縮，而殘留物溶於水中及直接填充於一製備性HPLC Deltapack RP C18，其使用 2 0%A/8 0%B 至 2 0% A/4 5%B/3 5%C之梯度溶析系統，歷4 5分鐘， 流速爲80毫升/分鐘。產量：200毫克Bz1S02 一正 Leu (環）Gly — Lys¥〔COCO〕一 OH ο Rt(LC): 26.73分鐘，20%入/80%6至 20%A/20% B/60%C於40分鐘內。 實例4 2 Η -（N - CD - D - 正 Leu - Pro - OH Boc — （n — CHn) — ΤΗ Leu — Pro — 〇 Η 依照實例1製備此化合物。以類似於實例1中所述之 方式製備：Η -（Ν - CH3) — D - 正 L e u - P r 〇 一 OH。產量·· 6 9毫克。 R ^ ( L C ) ： 13.27分鐘，2 0%八/80%8至 20%A/20% B/60%C 於 40 分 實例4 3 H — D — Phe — P r 〇 — Ly sW [COCO] 一 OH Bo c—D — Phe — Pr 〇 — OMe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -100 - (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7五、發明説明（98 ) 於 Boc — D — Phe — 〇H (5 克）在 N，N —二 甲基甲醯胺（200毫升）中的冷（〇°c)溶液內，接連 地加入1一羥基一苯並三唑（4· 29克）、二環己基碳 化二亞胺（4. 29 克）、Η — ΡΓ0 — 〇Me. H C 1 (3.1克）及N -乙基嗎啉（3毫升）。於〇ec攪拌反 應混合物一小時’然後保持在室溫2天。將反應混合物冷 卻至- 2 0°C，及藉過濾除去二環己脲。將濾液蒸發至乾 燥。殘留物溶於醋酸乙酯中及接連地經5 %碳酸氫鈉、 0.1M氯化氫溶液、飽和氯化鈉水溶液洗，經硫酸鈉乾 燥及在真空中濃縮。殘留物在矽膠上層析純化，用庚烷/ 醋酸乙酯=6/4 (v/v)當作溶析液。收集含有 Boc-D—Phe— Pro—〇Me的餾分及蒸發。 產量：1 . 5克。 T L C ： R f = 0 . 90，矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 /水 1 6 3/20/6/1 1 v/v/v/v。 Bo c — D — Phe—Pr 〇 — 〇H 將 Boc——D — Phe-Pro — 〇Me (8. 3 克 )溶於二噁烷/水=6/4 v/ v (150毫升）中， 及於室溫逐部添加2M氫氧化鈉溶液（16. 5毫升）溶 液，保持pH在12. 5»將2M氯化氫溶液加到反應混 合物內直到pH 3. 0，及用醋酸乙酯萃取水層。合併 的有機相經水、鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中 濃縮而產生Boc—D- Phe-Pro-0H( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再頁) -訂 -101 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（99 ) 6 . 9 克） T L C ： R f= 0 . 3 α，矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 / 水 163/20/6/1 1 ν/ν/ν/ν。 以類似於賓例1中所述方式製備：H — D - P h e — Pro—Lys¥〔C〇C0〕一OH。產量：417 毫克。 R^(LC): 16. 22分鐘，20%A/80%B至 2096AX20% B/60%C 於 40 分鐘內。 實例4 4 Η -（N - CHd — D — Phe -（N -環戊基）一 G 1 y - L y s Ψ i COCO] - 0 Η Bo c - (N-CHn) - D — Phe -（Ν-環戊基） —G 1 y — 〇 Η 如實例3中所述用Bo c —（N — CH) — D — Phe-OH 及 HC1. Η -（N -環戊基）一 Gly -〇 Me製備此化合物。TLC:Rf=0. 52，矽 膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v/v。 以類似於實例1中所述方式製備： Η -（N — CH3) - D - Phe -（N - 環戊基）一 G1 y — LysW [ COCO〕 一 〇 Η。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再^本頁) 訂
-102 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（100) 產量：8 7毫克。RtCLC) ： 23.,9 2分鐘，20%八/80%3至20%A/20% B/60%C於40分鐘內。 實例4 5 乙某碏醯基一 D — Phe — Pro — LvsW〔COCO ]一〇Η 乙基礦薩基一 D_Ptie - P r 〇 - OH 依照實例2 2製備此化合物。 以類似於實例4 1中所述方式製備： 乙基磺醯基一 D — Phe — Pro-LysW 〔C〇C〇 〕一 0 Η。產量：9 0毫克。R ,： ( L C ) ： 2 8 . 04 分鐘，20%Α/80%Β 至20%A/20% B/60%C於40分鐘內。 實例4 δ (4aR，8aR) -全氫異晻啉—1 (R)—羰基一 Pro — Lvs¥〔C0C〇]一 0 Η 2 - Cbz -（4aR，8aR) - 全氫異晻啉一 1 (R )一幾基一 P r 〇 - 0H 依照實例2 0製備此化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 -103 - 486459 A7 B7 五、發明説明（101) 以類似於實例4 1中所述方式製備： (請先閲讀背面之注意事項再 (4aR，8aR) -全氫異喹啉一 1 (R) 一羰基一
Pro — LysW〔C〇C〇〕 一 〇 Η 。 產量：170毫克。
Rt(LC)·· 18.95分鐘，20%八/80%3至 20%A/20% B/60%C於40分鐘內。 隹 實例4 7 H00C-CH2-D-C oa — Pro — Lys — （2 —_哇基）（C 〇 環一辛基丙胺酸） 訂 環一辛基甲基溴化物 將環辛基甲醇（8. 6 1克）溶於47%HB r —溶 «ΐ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 液（70毫升）內，及於1 3 〇eC回流一小時。將反應混 合物倒進冰水（5 0 0毫升）中及添加飽和碳酸氫鈉溶液 (500毫升）。用二氯甲烷萃取水層。合併的有機相經 水、鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。殘留 物在矽膠上層析，用甲苯當作溶析液。收集含有環一辛基 甲基溴化物及蒸發。產量：9. 85克。 T L C ： R f = 0 . 95，矽膠，甲苯。 _( R，S ) —乙基一 2 —乙醯胺基一 2 —餌基一 3 —環辛 基-丙酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486459 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（102) 於室溫將第三丁醇鉀（6. 8 5克）及乙醯胺基氰醋 酸乙酯（8. 1克）溶於二甲亞碉（100毫升）中。將 環一辛基甲基溴化物溶於二甲亞碉（2 5毫升）內及逐滴 加到反應混合物內。於室溫攪拌混合物4 4小時。倒在 5 0 0毫升水上後，過濾沈澱物及使乾燥而獲得（R，S )一乙基一 2 —乙醯胺基一 2 —氰基一 3 -環辛基一丙酸 酯（2 · 9 5 克）。 TLC:Rf=〇. 5 0,矽膠，庚烷/醋酸乙酯=3/ 7 v / v 。 Η — D，L 一環一辛某丙胺酸一 OH. HC 1 使（R，S) —乙基一 2 —乙醯胺基一 2 —氰基一 3 一環辛基一丙酸酯（2. 95克）懸浮於100毫升20 %氯化氫溶液中及回流2 2小時。將反應混合物冷卻到 5 °C及過濾所形成的沈澱物，用乙醚洗及乾燥。產量： 2. 69克Η - D，L 一環一辛基丙胺酸一 OH. HC 1 (H-D，L - Coa-OH. H Cl) TLC : Rf=〇. 27，矽膠，醋酸乙酯/吡啶/醋酸 / 水 63/20/6/1 1 v/v/v/v。 以類似於實例2 4中所述方式製備： H〇0C-CH2—D- Coa - Pro-Lys 一（2 - _唑基）。產量：162毫克。 Rt(LC): 38.35分鐘’20%八/80%8至 (請先閲讀背面之注意事項再 -- 本貢) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -105 - 486459 A7 B7
五、發明説明（1〇3) 20%A/20% B 60%C於40分鐘 以類似於實例2 4中所述方式製備： 實例4 8 實例4 9 實例5 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H〇〇C 一 CH2— D — 2 — Na 1 — P r 〇 一 Lys -（2 - _唑基）（Na l =苯丙 胺酸） 產量：4 2 3毫克 Rt(LC): 35.78分鐘，20%八/ 80%B 至 20%A/20%B/60%C 於 4 0分鐘內 HOOC — CH2 — D —正 L e u — P r 〇 — Lys -（2 - UI 唑基） 產量：3 4 4毫克 R ,： ( L C ) ： 24.84分鐘，20%八/ 80%B 至 20%A/20%B/60%C 於 4 0分鐘內 HOOC - CH2— D — L e u~~P r 0 — Lys-（2-_嗤基） 產量：1 3 8毫克 R t ( L C ) : 2 4. 80%B 至 20%A/ 4 0分鐘內 50 分鐘，20%A/ 20%B/60%C 於 請 先 閱 讀 背 面 之 注 實例5 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -106 - 486459 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7___五、發明説明（1〇4) 抗凝血分析 凝血酶（因子I Ι-a)是血凝固級聯中的一因子。 藉光譜光度測量凝血酶所作用的色原受質s-223 8之水解率而分析本發明化合物之抗凝血活性。此對於在 緩衝劑系統內的抗凝血活性之分析被用於分析試驗化合物 之IC5。一值。 試驗媒質（medium):緩血酸胺（tromethamine ) 一 NaCl —聚乙二醇6000 (TNP)緩衝劑。參考 化合物：1 2 5 8 1 ( Kabi )媒液（Vehicle) : T N P 緩衝劑。可用二甲亞砚、甲醇、乙醇、丙睛或第三丁醇（ 其在最後反應混合物內之濃度高達2. 5%時不會有不良 影響）來幫助溶解化作用。 工業級試劑# :1·緩血酸胺一 NaCl緩衝劑。此 緩衝劑的組成：緩血酸胺（Tris) 6.057克（ 50毫莫耳），NaCl 5. 844克（100毫莫耳 )，加水至1升。於37°C用HC1 (1〇 毫莫耳· 升-1)將溶液之pH調到7. 4。2. TNP緩衝劑：將 聚乙二醇6 0 0 0溶於TN緩衝劑內以獲得濃度爲3克 •升一1β 3· S - 2238溶液：將一小瓶（vial)的S 一 2 2 3 8 ( 2 5 毫克，Diagnostice,瑞典）溶於 2 0 毫 升TN緩衝劑內以獲得濃度爲1·25毫克•毫升-M2 毫莫耳•升―1) 。4·凝血酶溶液：將人凝血酶（16000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -107 - * (請先閱讀背面之注意事項再^一*本頁) 訂 IP- 486459 A7 B7 五、發明説明（105) nKat vial-1 ; Centraal Laboratorium voor Bloed transfusie， Amsterdam，荷蘭）溶於TNP緩衝劑內以獲 得 8 3 5 nKat ml-1 的儲液（stock solution)。在使 用前，才立即用TNP緩衝劑將此溶液稀釋以獲得濃度爲 - * 所有的成分皆屬分析級 — 水溶液用超純水^毫一Q品質）。 試驗及參考化合物溶液之製備 將試驗及參考化合物溶於毫- Q水中以獲得1 0 一2 毫莫耳•升的儲液濃度。用媒液逐步稀釋各濃度以獲得 濃度爲1 0_3、1 0-4及1 0_5毫莫耳•升-1。將稀釋液 (含有儲液）用於分析中（在反應混合物中的最後濃度） :分 別爲3 •10 - 3 ; 1 0 - 3 ;3 · 1 〇 -4 ; 1 〇 -4 ; 3 • 1 〇 一5 ; 1 0 ~5 ;3 X 1 0 - 6及1 0 -6毫莫耳•升-1 ) (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 程序 於室溫用吸量管交替地將0 . 0 7 5毫升和 0. 025毫升試驗化合物或參考化合物溶液或媒液移入 微滴定板之井內，及分別用0.115毫升和 0. 0165毫升TNP緩衝劑稀釋這些溶液。將一整 分的0. 030毫升S-2238溶液加到各井內，及對 板作預熱並在培育器（Amersham)中搖動作預培育1 0分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -108 - 486459 A7 _ B7五、發明説明（l〇6) 鐘，溫度37 °C。預培育後，將0. 0. 30毫升凝血酶 溶液加到各井內以開始水解S - 2 2 3 8。板在3 7 °C培 育（並搖動3 0秒）。培育1分鐘後，開始每2分鐘對各 試樣在4 0 5 n m的吸收度作測量，經歷9 0分鐘，使用 動態微滴定板讀數計（Twinreader plus, Flow Laboratories)0 將所有數據收集於用101'115-1^人3«1^的18 14個人電 腦中。就各個化合物濃度（以毫莫耳•升-1反應混合物表 示）及就空白，標繪出吸收度相對於反應時間（分鐘）的 圖。 回應之評估:就各個最後濃度，由分析繪圖計算出最 大吸收度。根據 H a f n e r 等人（Arzneim.-Forsch·/ Drug Res· 197 7; 27 (11):1871-3)利用 logit transformation分析來計算I C 5。—值（最後濃度，以微 莫耳•升―1表示，導致空白之最大吸收度的5 0%抑制率 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 109 - 486459 A7 B7 五、發明説明（107) 下表中列出本發明化合物之I C 5。一值： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 I C 5。一值（// Μ ) 2(e) 4 . 5 4(b) ^ 4.34 3 9 - 19 4 1 - 0.135 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
訂
it. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -110 - 486459
Page 2 of 6 附件一六第8 5 1 1 3 4 3 8號專利申請案中文物化性數據補充>頁 民國9 0年1月修正 修正 象年月曰 補先親ί, 1 7 實例1
Boc-Lys(Cbz)-(N-Me)OMe
1H-NMR (200 MHzT CDCI3) 1.38-1.76 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 3.13-3.25 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.58-4.74 (m, 1H), 4.84-4.98 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.19-5.29 (d, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H).
Boc-Lys(Cbz)-( 2-噻唑基） 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) (J1.38-1.76 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 3.13-3.25 (m, 2H), 4.83-4.97 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.37-5.48 (m, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.70 (d, 1H), 8.03 (d, 1H). 3,3-二苯基丙醯基-Pro-Lys-(2-噻唑基） 1H NMR (400 MHz, D2〇) ^1.47-2.32 (m, 10H), 2.72-2.89 (m, 1H), 2.90-3.00 (t, 1H), 3.02-3.18 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 1H), 3.40-3.57 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.44-4.55 (m, 1H), 5.37-5.47 (m, 1H), 7.21-7.45 (m, 10H), 8.07 (d, 1H), 8.11 (d, 1H); MS m/z (FAB+) 519 [M+H], 611 [M+glycerol+H], 1037 [2M+H]; (FAB') 517 [M-H]· 實例2⑻ H-D-Phe-Pro_Lys-( 2-噻基）
1H NMR (360 MHz, D20) 1.58-1.70 (m, 3H), 1.74-1.94 (m, 5H), 2.11-2.22 (m, 2H), 278-2.86 (dt, 1H), 3.06 (t, 2H), 3.17-3.35 (m, 2H), 3.50-3.59 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 7.30-7.52 (mT 5H), 8.14 (d, 1H), 8.18 (d, 1H); MS m/z (FAB+) 458 [M+H]. 實例2(d) 郎滿甘胺醯基-(N-環丙基)-Gly-Lys-(2-噻唑基） 1H NMR (400 MHz, D20) δ 0.69-0.85(m,4H), 1.42-1.50(m,2H), 1.60-1.68(m,2H), 1.69-1.8(m,1H), 1.97-2.07(m,1H), 2.70-2.76(m,1H), 2.88-2.94(t,2H), 3.08-3.15(dd,2H), 3.37-3.44(dd, 2H), 4.12-4.25(m,5H), 5.39-5.43(dd,1H), 7.21-7.30(m,4H)t 8.01-8.08(dd,2H); MS m/z (ES^MS) 506.4[M+Na]; 484[M+H]. 實例2(g) H-D-Cha-Pro，Lys_(2-噻嗤基） 1H NMR (360 MHz, DMS0-c/6) 50.80-2.13 (m，24H)，2.77 (t, 2H)，3.68-3.89 (m，1H)，4.14 (m，1H)，4,41 (dd，1H)，5.28 (m，1H)，8.18 (d，1H)，8.27 (d， 1H); MS m/z (FAB+) 464 [M+H]; (FAB') 463 [M-], 498 [M+CI]. C:\Documentum\Checkout\95167tw4.doc 486459
Page 3 of 6 實例2(m) H-D-Cha-(N-環丙基)-Gly-Lys-(2-噻唑基） 1H NMR (400 MHz，D2〇）50.72-1.81 (m，22H)，1.97-2.06 (m，1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 4.79 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.06 (d, 1H); MS m/z (FAB+) 464.1 [M+H]. 實例3 N-t特丁氧基羰基甲基)-D-Cha-OMe 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) ^0.84 - 1.96 (m, 22H), 3.16 - 3.40 (m, 3H), 3.72 (s, 3H). (特丁氧基羰基甲基)-N-B〇C-D-Cha-OMe 1H-NMR (200 MHz，CDCI3) 50.78 · 1.90 (m, 31H)，3.55 - 3.99 (m，5H), 4.64 - 5.03 (m, 1H)_
N-(特丁氧基羰基甲基)-N-Boc-D-Cha-OH 1H-NMR (200 MHz，CDCI3) 50.82 - 2·05 (m，31H)，3·48 - 4.02 (m，2H)，4.27 - 4.50 (m， 1H). HOOC-CH2-D-Cha-(N-環戊基)-G 丨 y-Lys-(2-噻唑基） 1H NMR (400 MHz, D20) δ 0.82-2.07(m,28H), 2.88-2.96(t,2H), 3.53-3.80(m,2H), 3.98-4.20(m,3H), 4.6-4.7(m,1H), 5.32-5.43(m,1H), 8.01-8.08(dd, 2H); MS m/z (FAB+) 550[M+H]; 642[M+H+glyc.]; 1099[2M+H]; (FAB') 549[M-]; 548[M-H]; 584[M+CI]; 620[549+HCI+CI]; 640[M+glyc-H]; 646[M+glyc+CI]; 1097[2M-H]; 1098[2M*]; 1133[2M+CI] 實例3⑻ HOOC-CH2-D-Cha-Pro-Lys-(2_ 噻唑基） 1H-NMR(400 MHz，D20)50.59-2.31(m,23H)，2.79-2.90 (m，2H)，3.37-3.65 (m, 4H), 4.11 - 4.40 (m, 2H), 5.23 - 5.36 (m, 1H), 7.49 - 8.00 (m, 2H); MS m/z (ESI+) 522.1 [M + H】. 實例4 ·
3-苯基丙醯基-Pro-Lys T[COCO】-OH MS m/z (FAB+) 404[M+H]; 496[M+Glyc]; 436[M1+H]; 536[M2+H]; 376[M3+H]; (FAB ) 402[M-H]; 494[402+glyc]; 434[M1-H]; 534[M2-H]. 實例4(a) 3,3-二苯基丙醯基 _Pro_Lys Ψ [COCO】-OH 1H NMR (400 MHz, D20) δ 1.30-2.30(m,10H), 2.96-3.05(γπ,2Η), 3.15-3.49(m，2H), 3.50-3.80(m，2H)，4.21«4.40(m,2H), 4.56-4.68(m，1H), 7.34-7.50(m，10H).; MS m/z (FAB+) 480[M+H]; 572[480+glyc] and/or [M2+H]; (FAB") 478[M-H]; 570[478+glyc] and/or [M2-H].
C:\Documentum\Checkout\95167tw4.doc 實例5 H-D-Cha-Pro-Lys_ (2-苯並噻哇基） 1H NMR (400 MHz，D2〇）δ 0-80-2.30(m，23H)，2.9-3.0(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)， 4.26-4.32(m,1H), 4.45-4.49 5.47-5.52(dd,1H)t 7.58-7.66(m,2H), 8.05- 8.2(dd,2H); MS m/z (FAB+) 514[M+H]; (FAB-) 513[M1 實例6 H-D-Cha-Pro-Lys-(2_ 四唑基） 1H NMR (400 MHz, D20) δ 0.7-2.2(m,23H), 2.7-2.85(m,2H), 3.3-3.55(m,2H), 4.05- 4.15(m，1H)，4.3-4.35(m，1H)，5.1-5.2(m，1H); MS m/z (FAB+) 449[M+H]; 541[M+H+g|yc]; 505[2M+H]; (FAB*) 447[M-H]； 545[3M-H]. 實例7 HOOC-CH2-CO-D-Cha-Pro-Lys-(2_ 噻唑基） 1H NMR (400 MHz, D20) δ 0.8-2.4(m,23H), 2.88-3.27(m,2H), 3.28-3.47(m，2H)，3.54-3.62(m，1H)，3.80-3.87(m，1H)，4.34*4.40(m，1H)，4.6-4.67(m,1H), 5.34-5.4(m,1H), 7.98-8.09(m,2H); MS m/z (ES_MS) 550[M+H]; 572[M+Na]. 實例9 HOOC-CH(CH3}-D-Cha-Pro-Lys-(2_ 噻唑基） 1H NMR (400 MHz, D20) δ 0.9-1.8(m,18H), 1.39 (s(2x), 3H), 1.8-2.41 (m, 5H), 2.85-2.97 (m, 2H), 3.43-3.64 (m, 2H), 3.48-3.52 (dd, 1H), 4.24-4.29 (t, 1H), 4.44-4.48 (dd, 1H), 5.41-5.46 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H)T 8.06 (d, 1H)； MS m/z (ES^MS) 536[M+H]; 558[M+Na]; 580[M+2Na-H]; 518[M+H-H2〇]. 實例10 HOOC-{CH2}rD-Cha-Pro-Lys-(2-噻唑基） 1H NMR (400 MHz, D20) δ 0.9-1.8(m,18H), 1.90-2.09(m,4H), 2.26-2.34(m,1H), 2.74-2.78(t,2H), 2.91-2.99(t,2H), 3.19-3.30(m,2H), 3.54-3.60(m,1H), 3.74-3.79(m,1H), 4.29-4.32(t,1H), 4.48-4.51 (dd,1H), 5.4-5.44(dd,1H), 8.02-8.09(dd,2H); MS m/z (ES_MS) 536[M+H]; 558[M+Na】； 580[M+2Na-H]; 518[M+H-H2〇I· 實例11 N-Me-D-norLeu-Pro-Lys_(2-噻哇基） 1H NMR (400 MHz, D20) δ 0.80-0.85(t,3H), 1.23-1.33(m,4H), 1.44-1.58(m,2H), 1.62-1.70(m,2H), 1.7〇.2.09(m,10H), 2.24-2.35^1^, 2.92-2.97(t，2H)，3.57-3.74(m，2H)，4.20«4.24(t，1H),4.49-4.53(dd，1H)，5.38-5.43(dd，1H)，8.02-8.08(dd，2H); MS m/z (ES^MS) 438[M+H]; 460[M+Na]; 875[2M+H]. C: \Docum en turn \Checkout\95167tw4 .doc 486459
Page 5 of 6 實例15 3,3-二苯基丙醯基-Pro-Lys(乙氧基羰基M2-噻唑基） MS m/z (FAB+) 591 [M+H]; 1181[2M+H]; (FAB*) 590[M1； 589[M-H]; 743[M+NBA]. 實例16
Boc-Lys(Cbz)T[CHOH]-(2-噁唑基） 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) ^0.82 - 1.71 (m, 15H), 3.07 - 3.24 (m, 2H), 4.0 (br. s, 1H), 4.77 - 5.40 (m, 6H), 7.03 (s, 0.75H) and 7.06 (s, 0.25H), 7.23 - 7.38 (m, 5H), 7.61 (s, 1H).
Boc_Lys(Cbz}-(2~ 嚼哇基） 1H-NMR (200 MHz，CDCI3) 51.33 - 2.12 (m, 15H)，3.13 - 3.26 (m, 2H), 4·84 - 5.47 (m， 6H), 7.29 - 7.42 (m, 6H), 7.84 (d, 1H). HOOC-CHrD_Cha-Pro-Lys-(2-噁唑基） 1H-NMR (400 MHz, D20) ^0.83 - 2.56 (m, 23H), 3.04 - 3.17 (2H, m), 3.62 -3.91 (m, 4H), 4.32 - 4.65 (m, 2H), 5.31 - 5.46 (m, 1H), 7.29 - 8.28 (mt 2H); MS m/z (FAB+) 506 [M+H], 524 [M+H20+H], 598 [M+Glycerol+H], 1011 [2M+H], 1029 [2M+H20+H]; (FAB ) 504 [M-H], 540 [M+CI]. 實例17 乙基 SCVnorLeu(31)Gly-Lys-(2-噻唑基） 1HNMR(400MHz，D20)S 1.20-1.25(t,3H)，1.39-1.5(m，3H)，1.58-1.79(mt6H), 1.83-1.93(m,2H), 1.97-2.07(m,1H), 2.89-2.95(t,2H), 3.06-3.13(m,2H), 3.23-3.31 (dd,1H), 3.64-3.73(dd,1H), 4.06-4.22(q,2H)l 4.31-4.36(d,1H), 5.41-5.46(dd,1H), 8.0-8.08(dd,2H); MS m/z (ES^MS) 474[M+H]; 947[2M+H]. 實例18 苄基 SCVnorLeu_)Gly-Lys-(2-噻唑基) 1H NMR (400 MHz, D20) δ 1.5-1.97(m,11H), 2.11-2.22(m,1H), 3.05-3.10(t,2H), 3.30-3.52(m,2H), 3.87-3.92(dd,1H), 4.20-4.32(dd,2H), 4.55-4.57(d,2H), 5.57-5.61 (dd,1H), 7.53-7.60(mt5H), 8.14-8.21 (dd,2H); MS m/z (FAB") 536[M+H]; 628[M+H+glyc]; 720[M+H+2glyc]; ]; (FAB") 534[M-H]; 535{M·]. 實例21 乙基 S02-D-Cha-Pro-Lys-(2-噻唑基） 1H NMR (400 Mhz, DMS0-cf6) JO.8-2.12 (m, 23H), 1.09 (t, 3H), 2.7-2.81 (m, 2H), 2.82-2.93 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.59 (dt, 1H), 4.10 (dt, 1H), 4.38 (dd, 1H), 5.26-5.37 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.28 (d, 1H); MS m/z (ESI+) 556 [M+H], 578 [M+Na], 538 [MH-H2〇].
C:\Documentum\Checkout\95167tw4.doc 486459
Page 6 of 6 實例41(中間体）
Cbz-Lys(Boc)-OMe 1H-NMR (200 MHz，CDCI3) 51.42 (s，9 H)，3.10 (brq, 2 H)，3.74 (s，3 H)，4.38 (brdd，1 H), 4.57 (brs, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 5.38 (brd, 1H), 7.36 (s, 5 H).
Cbz-Lys (Βο<:)Ψ[氰基醋酸酯]
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) (51.42 (s, 9 Η)，2.09 and 2.12 (2 x s, 3 Η，#声對映異構物)， 3·1〇 (錯合物,2 H)，4.〇3 (錯合物，1 H)，4.59 (br s，1 Η), δ」1 (s, 2 H)，5.2〇 (錯合物 1 H), 5.45 (brdd, 1H), 7.36 (s, 5 H).
Cbz-Lys(Boc)T[CHOHCO]-OMe 1H-NMR (200 MHz，CDCI3) 51.42 (s，9 H)，3.10 (錯合物，3 H)，3.74 及 3.80 (2^s，3 H，非對映異構物)，4.08 (錯合物:，1 H), 4.18及4.33 (2 x dd，1 H，非對映異構物)， 4.56 (br s，1 Η), 4.97 (br d，1 Η), 5.05 及 5·11 (2 x s, 2 H，非對映異構物)，7.35 (m， 5H).
C:\Documentum\Checkout\95167tw4.doc 486459 附件五A :第8 5 1 1 3 4 3 8號專利申請案中文補充實驗數據 民國9 0年12月呈 非慢性結合性馳麵制劑
實例4
0 6 12 時間（分鐘） 18 24 30 □ 1.0E-O3M ▲ 5.0E-O4M ◊ 2.5E-04M • 1.25E-04M 〇 6.2E-05M T 3.1E-05M V 1.6ΕΌ5Μ ♦ 0.78ε-Ο6Μ 486459 非慢性結合性凝血酶抑制劑 實例4(e)
抗凝血酶活性 0.50 0.00 .403020 00.ο.
6 24 ο 12 18時間（分鐘） 30 □ο 1.0Ε-04Μ 6.2Ε-06Μ 5.0Ε-05Μ 3.1Ε-06Μ
Ο V 2.5ΕΌ5Μ 1.6Ε-06Μ 1.2SE-05 7.8Ε-07Μ 非慢性結合性凝血酶抑制劑 實例4 1 ΝΗ, 〇 〇 〇 抗馳酶活性
0.00 -1-1-1-1- 0 6 12 18 24 30 時間(分鐘） □ 1.0E-06M ▲ 5.QE-07M ◊ 2.SE-07M Φ 1.2Ε-07Μ
〇 6.2Ε-0ΘΜ ▼ 3.1E-〇aM ▽ 1.6Ε-0ΘΜ ♦ 7.8E-08M 486459 非慢性結合性凝血酶抑制劑 實例4 2
抗凝血酶活性
〇 6 12 18 24 30時間(分鐘） 口 1.06Ό5Μ ▲ 5.06Ό6Μ ◊ 2.5E-06M · 1.2E-06M 〇 6.2E-07M ▼ 3.16-07M ▽ 1.6E-07M ♦ 7.ΘΕ-07Μ 非慢性結合性凝血酶抑制劑 實例4 3
抗馳酶活性 0.0.0.0·0·
0 6 12 18 24 30 時間(分鐘）
□ 1.06-06M ▲ 5.0E-07M Ο 2.5E-07M · 1.2E-07M 〇 6.2Ε-0ΘΜ ▼ 3.1E-08M ▽ 1.6E-08M ♦ 7.8Ε-0ΘΜ 486459 非慢性結合性凝血酶抑制劑 實例4 4
IS1SZ ^ 0
0.00 -1-1-1-1- 0 6 12 18 24 30 時間(分鐘） □ 1.0E-05M ▲ 5.0E-06M ◊ 2.5E-06M Φ 1.2Ε-06Μ 〇 6.2Ε-07Μ ▼ 3.1Ε-07Μ ▽ 1.6Ε-07Μ ♦ 7.8Ε-07Μ 486459 非慢性結合性馳酶抑制劑 實例4 6 0.30
0 0.24 8 1—0. 2 if0. 06 ο·
C C C 0 6 12 18 24 30 時間(分鐘）
□ 1.0E-05M ▲ 5.0E-06M ◊ 2.5E-06M · 1.2E-06M
Ο 6.2E-07M ▼ 3.1E-07M Ο 1.6E-07M ♦ 7.8E-08M 486459 附件六Α; ··第8 5 1 1 3 4 3 8號專利申請案中文補充實驗比較數據 民國90年12月呈 非本發明的比較例 慢性結合性凝血酶抑制劑的範例
B = D嶺己基丙胺酸 D = COOH
ΟΗ
o.oo-1-1-1-«- ο 6 12 18 24 30 時間（分鐘） 口 1.〇e-06M ▲ 5.〇e-07M ◊ 2.5ΕΌ7Μ φ 1.2Ε-07Μ Ο 6.2Η-08Μ ▼ aiE-08M V 1.6Ε-06Μ ♦ 7.8Ε-08Μ 4^459 非本發明的比較例i — ! '慢性結合性凝血酶抑制劑的範例
B =D-環辛基丙胺酸 D = COOH ο 6α 6 3 0. 24 ο· 2 iiα
0 6 12 18 24 30 時間（分鐘） □ 1.06-06M ▲ 5.0E-07M ◊ 2.56-07M ❿ 1.2Ε·07Μ Ο 6.2Ε-08Μ ▼ 3.1Ε-0ΘΜ V 1.6Ε-08Μ ♦ 7.8Ε-08Μ
Claims (1)
- MW 486459 六、申請專利範圍 附件一 A : 第8 5 1 1 3 4 3 8號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年7月修正 1. 一種下式之化合物： A-B — C 一 Ly s-D 其中 A爲Η、（1 一 6C)烷基、2 -羥基—3 —環己基— 丙醯基一、一CO — (CHdnCOOH、 —so2 —棻基、一 so2—(甲氧基菓基）、 —S〇2 —罘基、一s〇2— (1 — 6C)烷基、 -(C H R 2 ) riC〇OR3-—CO—(CH2)q 一 CeH5，苯基任意地被氯取代， q爲1 ，2或3， R 2爲Η或（1 — 6 C )烷基，及 R3爲Η、（1 — 6C)院基或韦基’及 η爲1至3之整數； Β爲一鍵、L — Asp、D -（3 — 8C)環烷基丙 胺酸、正 Leu、Leu、Na 1 、D - DPA、Tyr 、D — 1 一 P i g、或任意地被甲氧基或鹵素單一或雙一 取代的、D — P h e ; C 爲 Pro 、正 Leu (環）Gly、— N〔 （3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丄 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 486459 A8 F；8 C8 D8 t、申請專利範圍 8C)環烷基〕一 CH2—CO —; D係選自COOH、噁唑及卩塞唑； 或A與C具有前述定義，B爲D -（3 - 8C)環烷 基丙胺酸，且D爲噁唑或卩塞唑； 或其受N -（ 1 一 6 C)烷氧基羰基保護的前驅藥 或其藥學上可接受鹽； 但不包括化合物Me —D - P h e - P r 〇 - Ly s -COOH。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中D爲 C〇〇Η 。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Α 爲一 S〇2—爷基，B爲一鍵，且C爲正Le u (環）G 1 y ，或是其中A 爲一 S02 —乙基，B爲D-Phe，且C 爲P r 〇 ;或是其中A爲氫，B爲D— 1 — P i g，且C 爲 P r 〇 〇 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中八一 (CH2) nCOOR3’ 爲 Η、（ 1 — 6 C)院基或爷 基，及η爲1至3之整數；Β爲D -（3 — 8C)環烷基 丙胺酸或任意地被甲氧基或鹵素單-或雙-取代的D -Phe;C 爲 Pro; D選自噁唑及卩塞唑； 或、其受N — ( 1 - 6 C)烷氧基羰基保護的前驅藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -2 - 486459 A8 B8 C8 1)8 六、申請專利範圍 或其藥學上可接受鹽。 5 . —種抗血栓之藥學組成物，包括如申請專利範圍 第1 一 6項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽或其 受N —（ 1 一 6 C )烷氧基羰基保護的前驅藥，係作爲— 非慢結合性凝血酶抑制劑。 6 ·如申請專利範圍第1 - 4項中任一項之化合物或 其藥學上可接受的鹽或其受N -（1 一 6C)烷氧基缴基 保護的前驅藥，係作爲一非慢結合性凝血酶抑制劑。 7·如申請專利範圍第1 一 4項中任一項之化合物或 其藥學上可接受的鹽或其受N —（1 一 6C)烷氧基幾基 保護的前驅藥，係作爲抗血栓劑。 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲H〇〇e 一 CH2— D — Cha - P r o — Ly s -（2 —瞎嗤基 )或其藥學上可接受的鹽或其受N -（ 1 一 6 C )烷氧基 羰基保護的前驅藥。 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之>1音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 3 -
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