JP3391038B2 - カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents
カルボン酸アミド誘導体Info
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Description
基、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ピリジル基、
キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、アルキル
基、アルケニル基又は−X−R3で表わされる基であ
り、ここでXは酸素原子又はイオウ原子であり、R3は
フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フリル基、
チェニル基、ピロリル基、ピリジル基、キノリル基、イ
ソキノリル基、インドリル基又はアルキル基であり、Y
はピペリジン−1,3−ジイル基、ピペリジン−1,4
−ジイル基、1,3−シクロヘキシレン基又は1,4−
シクロヘキシレン基、R2はフェニル基、ナフチル基、
アントラニル基、フリル基、チェニル基、ピロリル基、
ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基若しくはイン
ドリル基で置換されたアルキル基、フェニル基、ナフチ
ル基、アントラニル基、フリル基、チェニル基、ピロリ
ル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基若しく
はインドリル基で置換されたアルケニル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ベンゾ
イル基、1−ナフトイル基、2−ナフトイル基、シクロ
ヘキサンカルボニル基、シンナモイル基、フェニルアセ
チル基、2−チエニルカルボニル基、メタンスルホニル
基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ベン
ゼンスルホニル基、ナフタレンスルホニル基、アルコキ
シカルボニル基、N−メチルカルバモイル基、N−エチ
ルカルバモイル基、N−フェニルカルバモイル基、N−
(2−クロロフェニル)カルバモイル基、N−(1−ナ
フチル)カルバモイル基、N−ベンジルカルバモイル
基、N−メチルチオカルバ モイル基、N−エチルチオカ
ルバモイル基、N−フェニルチオカルバモイル基、N−
(2−クロロフェニル)チオカルバモイル基、N−(1
−ナフチル)チオカルバモイル基又はN−ベンジルチオ
カルバモイル基、nは0〜5であり、R 1 、R 2 およびR
3 のフェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フリル
基、チェニル基、ピロリル基、ピリジル基、キノリル
基、イソキノリル基又はインドリル基には、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、水酸基又はニトロ基の置換基を有してもよ
い。)で表わされる環状カルボン酸アミド誘導体に関す
る。前記一般式(I)で表わされるカルボン酸アミド誘
導体は、カルパイン阻害活性を有する化合物である。 【0002】 【従来の技術】カルパインは、広く生体内組織の細胞内
に存在し、カルシウムイオンによって活性化される蛋白
質分解酵素(システインプロテアーゼ)である。カルパ
インは、筋蛋白質、酵素蛋白質、レセプター蛋白質ある
いは細胞骨格蛋白質等を基質とする組織崩壊、不活性酵
素前駆体の活性化、細胞内プロセッシング等の生理活性
を有することが知られている(蛋白質 核酸 酵素,第3
3巻,12号,2175(1988)参照)。 【0003】生体内でカルパインの酵素活性が亢進され
ると虚血性疾患、炎症、筋ジストロフィー、白内障、免
疫疾患、本態性高血圧等の難治性疾患を引き起こすこと
があると言われている。これまでにカルパイン阻害作用
を有する化合物としては、例えばジペプチド構造を有す
る化合物(特開平1−121257号、特開平2−26
8145、Journal of Medicinal
Chemistry33,11(1990)参照)、ト
リペプチド構造を有する化合物(特開昭58−1166
16、特開昭60−28990、特開昭61−1038
97参照)、テトラペプチド構造を有する化合物(特開
昭58−198453参照)、ペンタペプチド構造を有
する化合物(特開昭61−10600参照)等ペプチド
構造を有する化合物が知られている。 【0004】 【発明が解決しようとする課題】これらの化合物は、い
ずれもカルパイン阻害作用は有しているものの、実際に
難治性疾患の治療には充分な効果を上げているとは言い
難い。この原因はいずれの化合物も天然由来のアミノ酸
構造を有しているため、生体内で蛋白質分解酵素によっ
て分解されていると考えられている。 【0005】 【課題を解決するための手段】本発明者等は、カルパイ
ン阻害作用を有し、且つ天然型アミノ酸構造を構成要件
としない化合物を見い出すべく鋭意努力した結果、前記
一般式(I)で表わされるカルボン酸アミド誘導体がカ
ルパイン阻害活性を有することを見い出し本発明を完成
した。 【0006】本発明は、一般式 R2 −Y−CONH−CH(CHO)−(CH2 )n −R1 …(I) (式中、R1 ,R2 ,Y及びnは前記と同じである) で表わされるカルボン酸アミド誘導体である。前記一般
式(I)で表わされるカルボン酸アミド誘導体におい
て、R1 はフェニル基、ナフチル基、アントラニル基、
フリル基、チェニル基、ピロリル基、ピリジル基、キノ
リル基、イソキノリル基又はインドリル基、アルキル
基、アルケニル基又は−X−R3 で表わされる基であ
る。アルキル基としては置換もしくは無置換の炭素数1
〜10の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基であ
り、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、sec
−ブチル基、t−ブチル基、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙
げることができる。前記アルキル基への置換基として
は、前記フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フ
リル基、チェニル基、ピロリル基、ピリジル基、キノリ
ル基、イソキノリル基又はインドリル基を挙げることが
できる。 【0007】アルケニル基としては、置換もしくは無置
換の炭素数2〜10の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアル
ケニル基であり、例えば、エテニル基、2−プロペニル
基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、2−メチル−2
−プロペニル基等を挙げることができる。前記アルケニ
ル基への置換基としては、前記フェニル基、ナフチル
基、アントラニル基、フリル基、チェニル基、ピロリル
基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基又はイン
ドリル基を挙げることができる。 【0008】さらに前記R1 のフェニル基、ナフチル
基、アントラニル基、フリル基、チェニル基、ピロリル
基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基又はイン
ドリル基、前記アルキル基もしくはアルケニル基の置換
基であるフェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フ
リル基、チェニル基、ピロリル基、ピリジル基、キノリ
ル基、イソキノリル基又はインドリル基には、置換基を
有していてもよく置換基として例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、ヘプチル基等の炭素数1〜10のアルキル基、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ベン
ジルオキシ基等の炭素数1〜10のアルコキシ基、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、アミノ基、
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のアミノ基、水
酸基、ニトロ基等を挙げることができる。 【0009】−X−R3 で表わされる基において、R3
としては前記R1 と同じフェニル基、ナフチル基、アン
トラニル基、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ピリ
ジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基又
はアルキル基であり、Xは酸素原子又はイオウ原子であ
る。 【0010】Yは、ピペリジン−1,3−ジイル基、ピ
ペリジン−1,4−ジイル基、1,3−シクロヘキシレ
ン基、1,4−シクロヘキシレン基等を挙げることがで
きる。 【0011】R2 は置換アルキル基、置換アルケニル
基、アシル基、置換スルホニル基、アルコキシカルボニ
ル基、置換カルバモイル基又は置換チオカルバモイル基
である。置換アルキル基としては前記R1 と同じ炭素数
1〜10の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基に前
記R1 と同じフェニル基、ナフチル基、アントラニル
基、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ピリジル基、
キノリル基、イソキノリル基又はインドリル基の置換基
を有する基を挙げることができる。これらの置換基であ
るフェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フリル
基、チェニル基、ピロリル基、ピリジル基、キノリル
基、イソキノリル基又はインドリル基には、さらに置換
基を有していてもよい置換基として例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基等の炭素数1〜10のアルキル基、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ベ
ンジルオキシ基等の炭素数1〜10のアルコキシ基、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等の原子のハロゲン原子、ア
ミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のアミ
ノ基、水酸基、ニトロ基等を挙げることができる。 【0012】置換アルケニル基としては、前記R1 と同
じ炭素数2〜10の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルケ
ニル基に前記R1 と同じフェニル基、ナフチル基、アン
トラニル基、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ピリ
ジル基、キノリル基、イソキノリル基、又はインドリル
基の置換基を有する基を挙げることができ、さらにこの
置換基には、前記と同じ置換基を有することもできる。 【0013】アシル基としては、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基、1−
ナフトイル基、2−ナフトイル基、シクロヘキサンカル
ボニル基、シンナモイル基、フェニルアセチル基、2−
チエニルカルボニル基を挙げることができる。置換スル
ホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンスルホ
ニル基、プロパンスルホニル基、ベンゼンスルホニル
基、ナフタレンスルホニル基を挙げることができる。ア
ルコキシカルボニル基としては、置換もしくは無置換の
飽和もしくは不飽和のアルコキシカルボニル基であり、
例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
プロポキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、
シンナミルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基を挙げることができる。 【0014】置換カルバモイル基中の置換基としては、
N−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル
基、N−フェニルカルバモイル基、N−(2−クロロフ
ェニル)カルバモイル基、N−(1−ナフチル)カルバ
モイル基、N−ベンジルカルバモイル基を挙げることが
できる。置換チオカルバモイル基中の置換基としては、
N−メチルチオカルバモイル基、N−エチルチオカルバ
モイル基、N−フェニルチオカルバモイル基、N−(2
−クロロフェニル)チオカルバモイル基、N−(1−ナ
フチル)チオカルバモイル基、N−ベンジルチオカルバ
モイル基を挙げることができる。 【0015】本発明の前記一般式(I)で表わされるカ
ルボン酸アミド誘導体は、例えば以下式1に示す反応式
により製造することができる。 【0016】 【化1】 (式中、R1 ,R2 ,Y及びnは前記と同じである。) 【0017】〔第1工程〕 本工程は、前記一般式(II)で表わされるカルボン酸誘
導体と前記一般式(III)で表わされるアミン誘導体と
を反応させることにより前記一般式(IV)で表わされる
アルコール誘導体を製造するものである。 【0018】本工程の出発原料である前記一般式(II)
で表わされるカルボン酸誘導体は、例えば一般式 H−Y−COOH (式中、R2 は前記と同じである)で表わされるカルボ
ン酸から容易に製造することができる化合物である(後
記参考例参照)。 【0019】前記一般式(II)で表わされるカルボン酸
誘導体としては、例えば1−ベンジル−ピペリジン−4
−カルボン酸、1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン
−4−カルボン酸、1−(3,4−ジクロロベンジル)
ピペリジン−4−カルボン酸、1−シンナミルピペリジ
ン−4−カルボン酸、1−ベンゾイル−ピペリジン−4
−カルボン酸、1−フェニルアセチル−ピペリジン−4
−カルボン酸、1−(3−フェニルプロピオニル)−ピ
ペリジン−3−カルボン酸、1−(3−フェニルプロピ
オニル)−ピペリジン−4−カルボン酸、1−(4−フ
ェニルブチリル)−ピペリジン−4−カルボン酸、1−
(1−ナフトイル)−ピペリジン−3−カルボン酸、1
−(2−ナフトイル)−ピペリジン−3−カルボン酸、
1−(1−ナフトイル)−ピペリジン−4−カルボン
酸、1−(2−ナフトイル)−ピペリジン−4−カルボ
ン酸、1−(2−チェニルカルボニル)−ピペリジン−
4−カルボン酸、1−(3−ピリジルカルボニル)−ピ
ペリジン−3−カルボン酸、1−アセチル−ピペリジン
−4−カルボン酸、1−トリメチルアセチル−ピペリジ
ン−4−カルボン酸、 【0020】1−ジフェニルアセチル−ピペリジン−4
−カルボン酸、1−(9−フルオレニルカルボニル)−
ピペリジン−4−カルボン酸、1−(2,6−ジクロロ
ベンゾイル)−ピペリジン−4−カルボン酸、1−
(3,4−ジクロロベンゾイル)−ピペリジン−3−カ
ルボン酸、1−(3,4−ジクロロベンゾイル)−ピペ
リジン−4−カルボン酸、1−(2−クロロシンナモイ
ル)−ピペリジン−3−カルボン酸、1−(2−クロロ
シンナモイル)−ピペリジン−4−カルボン酸、1−
(3−クロロシンナモイル)−ピペリジン−4−カルボ
ン酸、1−(4−クロロシンナモイル)−ピペリジン−
3−カルボン酸、1−(4−クロロシンナモイル)−ピ
ペリジン−4−カルボン酸、1−(シクロペンチルカル
ボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸、1−(シクロ
ヘキシルカルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸、
1−(トリフルオロメチルスルホニル)−ピペリジン−
4−カルボン酸、1−(4−メチルフェニルスルホニ
ル)−ピペリジン−3−カルボン酸、1−(4−メチル
フェニルスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸、 【0021】1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジ
ン−3−カルボン酸、1−ベンジルオキシカルボニル−
ピペリジン−4−カルボン酸、1−エトキシカルボニル
−ピペリジン−4−カルボン酸、1−(t−ブトキシカ
ルボニル)−ピペリジン−3−カルボン酸、1−シンナ
ミルオキシカルボニル−ピペリジン−3−カルボン酸、
1−シンナミルオキシカルボニル−ピペリジン−4−カ
ルボン酸、 【0022】1−(N−ベンジルカルバモイル)−ピペ
リジン−3−カルボン酸、1−(N−ベンジルカルバモ
イル)−ピペリジン−4−カルボン酸、1−(N−フェ
ニルカルバモイル)−ピペリジン−3−カルボン酸、1
−(N−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−4−カ
ルボン酸、1−〔N−(2−クロロフェニル)カルバモ
イル〕−ピペリジン−4−カルボン酸、1−〔N−(3
−クロロフェニル)カルバモイル〕−ピペリジン−4−
カルボン酸、1−〔N−(4−クロロフェニル)カルバ
モイル〕−ピペリジン−4−カルボン酸、1−〔N−
(2−ナフチル)カルバモイル〕−ピペリジン−3−カ
ルボン酸、1−〔N−(2−ナフチル)カルバモイル〕
−ピペリジン−4−カルボン酸、1−(N−フェニルチ
オカルバモイル)−ピペリジン−3−カルボン酸、1−
(N−フェニルチオカルバモイル)−ピペリジン−4−
カルボン酸、1−〔N−(2−ナフチル)チオカルバモ
イル〕−ピペリジン−3−カルボン酸、1−〔N−(2
−ナフチル)チオカルバモイル〕−ピペリジン−4−カ
ルボン酸等を挙げることができる。 【0023】又、一方の本工程の原料である前記一般式
(III )で表わされるアミン誘導体は、市販されている
ものもあるが対応するアミノ酸から容易に製造すること
ができる化合物である(後記参考例参照)。 【0024】前記一般式(III )で表わされるアミン誘
導体としては、例えば(2S)−2−アミノブタノー
ル、(2S)−2−アミノ−3−メチルブタノール、
(2S)−2−アミノペンタノール、(2S)−2−ア
ミノ−4−メチルペンタノール、(2S)−2−アミノ
ヘキサノール、(2S)−2−アミノヘプタノール、
(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロパノール、
(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタノール、(2
S)−2−アミノ−5−フェニルペンタノール、(2
S)−2−アミノ−6−フェニルヘキサノール、(2
S)−2−アミノ−7−フェニルヘプタノール、(2
S)−2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロ
パノール、(2S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキ
シフェニル)プロパノール、(2S)−2−アミノ−3
−(4−ベンジルオキシフェニル)プロパノール、(2
S)−2−アミノ−3−(3−インドリル)プロパノー
ル、(2R)−2−アミノ−3−ベンジルオキシプロパ
ノール、(2R)−2−アミノ−3−ベンジルチオプロ
パノール、(2R)−2−アミノ−3−(2−フルオロ
ベンジルチオ)プロパノール、(2R)−2−アミノ−
3−(4−クロロベンジルチオ)プロパノール、(2
R)−2−アミノ−3−メチルチオプロパノール、(2
R)−2−アミノ−3−エチルチオプロパノール、(2
S)−2−アミノ−4−フェニルオキシブタノール、 【0025】(2S)−2−アミノ−4−(4−クロロ
フェニルオキシ)ブタノール、(2S)−2−アミノ−
4−ベンジルオキシブタノール、(2S)−2−アミノ
−4−エトキシブタノール、(2S)−2−アミノ−4
−メチルチオブタノール、(2S)−2−アミノ−4−
フェニルチオブタノール、(2S)−2−アミノ−4−
(4−クロロフェニルチオ)ブタノール、(2S)−2
−アミノ−4−ベンジルチオブタノール、(2S)−2
−アミノ−4−(2−クロロベンジルチオ)ブタノー
ル、(2S)−2−アミノ−4−(4−クロロベンジル
チオ)ブタノール、(2S)−2−アミノ−4−(2−
フルオロベンジルチオ)ブタノール、(2S)−2−ア
ミノ−4−(1−チエニルメチルチオ)ブタノール、
(2S)−2−アミノ−4−(2−チエニルメチルチ
オ)ブタノール、(2S)−2−アミノ−5−フェニル
オキシペンタノール、(2S)−2−アミノ−5−(4
−クロロフェニルオキシ)ペンタノール、(2S)−2
−アミノ−5−ベンジルオキシペンタノール、(2S)
−2−アミノ−5−エトキシペンタノール、(2S)−
2−アミノ−5−メチルチオペンタノール、(2S)−
2−アミノ−5−フェニルチオペンタノール、(2S)
−2−アミノ−5−(4−クロロフェニルチオ)ペンタ
ノール、(2S)−2−アミノ−5−ベンジルチオペン
タノール、(2S)−2−アミノ−5−(2−クロロベ
ンジルチオ)ペンタノール、(2S)−2−アミノ−5
−(4−クロロベンジルチオ)ペンタノール、(2S)
−2−アミノ−5−(2−フルオロベンジルチオ)ペン
タノール、(2S)−2−アミノ−5−(1−チエニル
メタルチオ)ペンタノール、(2S)−2−アミノ−5
−(2−チエニルメチルチオ)ペンタノール、(2S)
−2−アミノ−5−フェニル−4−ペンテン−1−オー
ル、(2S)−2−アミノ−5−(2−クロロフェニ
ル)−4−ペンテン−1−オール、(2S)−2−アミ
ノ−4−フェニル−3−ブテン−1−オール、(2S)
−2−アミノ−6−フェニル−5−ヘキセン−1−オー
ル等を挙げることができる。 【0026】また、前記一般式(III )で表わされるア
ミン誘導体は、反応効率を向上させるために一般式 H2 N−CH(COOR)−(CH2 )n −R1 (III −a) で表わされるエステル誘導体に変換し、本工程の原料と
して用いることができる。この原料を用いた場合には生
成物中にエステル基を有するため前記一般式(IV)で表
わされるアルコール誘導体に誘導するには、エステル基
の還元を行う必要がある。 【0027】本工程は、縮合剤の存在下行うことが好ま
しく、縮合剤として例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(WSC・HC
l)等のカルボジイミド試薬等を挙げることができる。 【0028】本工程に用いる縮合剤は、前記一般式(I
I)で表わされるカルボン酸誘導体又は前記一般式(III
)で表わされるアミン誘導体1モルに対して1〜3当
量、収率よく製造するためには1.5〜2当量用いるこ
とが好ましい。反応は、不活性溶媒中行なうことが望ま
しく例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(TH
F)、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド(DMF)等のアミド類、ジメチルスルホキシド(D
MSO)、アセトニトリル等を単独又は混合して使用す
ることができる。反応は常圧下通常−50℃〜還流温度
で進行するが、収率よく実施するためには−30℃〜3
0℃で行うことが好ましい。 【0029】尚、本工程の前記一般式(II)で表わされ
るカルボン酸誘導体は、カルボキシル基を例えば活性エ
ステル基、カルボン酸ハライド基あるいは酸無水物基等
に変換し反応に供することもできる。 【0030】〔第2工程〕 本工程は、前記第1工程で得られた前記一般式(IV)で
表わされるアルコール誘導体を酸化し、前記一般式
(I)で表わされるカルボン酸アミド誘導体を製造する
ものである。尚、本工程の原料である前記一般式(IV)
で表わされるアルコール誘導体のうちR2 がアルコキシ
カルボニル基及び置換カルバモイル基を有する化合物
は、前記した如く第1工程により製造することもできる
が、一般式 HOOC−Y−COOH (V) (式中、Yは前記と同じである。)で表わされる化合物
と前記一般式(III )で表わされるアミン誘導体とを反
応させたのち、所望の基を有する化合物、即ち、対応す
るアルコール又は対応するアミンを反応させることによ
り製造することもできる。 【0031】本工程の酸化は、活性ジメチルスルホキシ
ド(DMSO)酸化法である。酸化剤はDMSOであ
り、ジシクロヘキシルカルボジイミド、五酸化リン、ピ
リジン−三酸化イオウ錯体、塩化オキザリル、無水酢
酸、無水トリフルオロ酢酸等の活性化剤と合わせて用い
るものである。酸化剤の使用量は、前記一般式(IV)で
表わされるアルコール誘導体1モルに対して、1〜4当
量用いることができる。 【0032】反応は、溶媒中で実施することが好まし
く、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素類等を用いることができる
が、酸化剤として用いるDMSOを過剰量用い溶媒とす
ることもできる。反応は−20℃〜30℃で実施するこ
とができる。 【0033】 【作用】本発明の前記一般式(I)で表わされる環状カ
ルボン酸アミド誘導体は、試験例に示す通り、優れたカ
ルパイン活性阻害作用を有するため、虚血性疾患、炎
症、筋ジストロフィー、白内障、免疫疾患、本態性高血
圧等の難治性疾患の治療に有用である。これらの化合物
は、経口投与以外に、静脈内、皮下下又は筋肉内に投与
し得る。そのためにこれらの化合物を種々の投与形態、
例えば錠剤、カプセル、液体又は坐薬等の形で使用する
ことができる。 【0034】 【実施例】本発明を以下の参考例、実施例及び試験例に
従いさらに詳細に説明する。 【0035】参考例1 (2R,S)−1−ベンジルオキシカルボニル−アゼチ
ジン−2−カルボン酸 【化2】 【0036】文献(Agr.Biol.Chem vo
l 37(No3)649(1973))の方法により
合成した(2R,S)−アゼチジン−2−カルボン酸
5.05g(56mmol)の1N−水酸化ナトリウム
溶液(60ml)に氷冷下32%ベンジルオキシカルボ
ニルクロリドトルエン溶液(45ml)および1N−水
酸化ナトリウム溶液(60ml)を同時に滴下し、室温
で一夜撹拌した。反応溶液をエーテルで2回洗浄後濃塩
酸を加え酸性(pH=1〜2)とし、酢酸エチルで2回
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧下濃縮することにより標記化合物を
9.8g(収率74%)得た。 【0037】NMR(δ,CDCl3 ):7.30〜
7.43(m,5H)、5.16(s,2H)、4.7
5〜4.90(m,1H)、3.90〜4.10(m,
2H)、2.40〜2.65(m,2H) 【0038】参考例2〜26 参考例1の(2R,S)−アゼチジン−2−カルボン酸
及びベンジルオキシカルボニルクロリドにかえ、表1中
のそれぞれの原料a及びbに代えた以外は参考例1と同
様に反応及び操作を行い表1に示す化合物を得た。 【0039】 【表1】 【0040】 【表2】 【0041】 【表3】 【0042】 【表4】 【0043】 【表5】【0044】 【表6】 【0045】参考例27 1−(N−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−4−
カルボン酸 【化3】 【0046】ピペリジン−4−カルボン酸25g(0.
193mol)のエタノール(200ml)懸濁液に氷
冷下塩化チオニル28.9ml(0.396mol)を
滴下し、室温で18時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃
縮して得られる残留物をエタノールに溶解し、エーテル
を加えた。析出する結晶を濾取、乾燥することによりピ
ペリジン−4−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩3
6.3g(収率97%)を得た。上記エステル塩酸7.
28g(37.6mmol)の塩化メチレン懸濁液に氷
冷下、トリエチルアミン10.5ml(75.2mmo
l)次いでイソシアン酸ベンジルエステルを加え、室温
で一夜撹拌した。反応溶液を1N−塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧下溶媒留去することにより、1−
(N−ベンジルカルバモイル)−ピペリジン−4−カル
ボン酸エチルエステル7.58g(収率68%)を得
た。 【0047】上記エチルエステル体7g(24.1mm
ol)のメタノール(50ml)溶液に氷冷下1N−水
酸化ナトリウム溶液53mlを加え、そのまま3時間撹
拌した。反応溶液を減圧下濃縮して得られる残留物を水
に溶解し、エーテルで2回洗浄後濃塩酸を加え酸性(p
H=1)とした。水層をクロロホルムで2回抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒留去することによ
り標記化合物5.94g(収率94%)を得た。 【0048】NMR(δ,CD3 OD):7.17〜
7.38(m,5H)、4.35(s,2H)、3.8
7〜4.05(m,2H)、2.84〜3.04(m,
2H)、2.52(tt,J=11.0Hz,4.0H
z,1H)、1.80〜1.99(m,2H)、1.4
5〜1.83(m,2H) 【0049】参考例28〜32 参考例27のイソシアン酸ベンジルエステルにかえ、表
2中のそれぞれの原料に代えた以外は参考例27と同様
に反応及び操作を行い表2に示す化合物を得た。 【0050】 【表7】 【0051】参考例33 1−(9−フルオレニルカルボニル)−ピペリジン−4
−カルボン酸 【化4】 【0052】9−フルオレンカルボン酸5g(23.8
mmol)を、テトラヒドロフラン(100ml)溶液
に氷冷下、N−ヒドロキシスクシンイミド2.74g
(23.8mmol)とN,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド5.40g(26.2mmol)を順次加
えた。3時間撹拌後、ジシクロヘキシル尿素を濾去し、
濾液へ−0℃にて4−ピペリジンカルボン酸エチルエス
テル・塩酸塩4.61g(23.8mmol)およびト
リエチルアミン3.33ml(23.8mmol)を加
えた。室温にて1晩撹拌後、溶媒を減圧留去し、残査へ
酢酸エチルを加え、1N−塩酸溶液、飽和食塩水、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄した。次に
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去するこ
とにより1−(9−フルオレンカルボニル)−ピペリジ
ン−4−カルボン酸エチルエステル6.10g(収率7
3%)を得た。 【0053】得られた9−フルオレンカルボニル−ピペ
リジン−4−カルボン酸エチルエステル6.1g(1
7.5mmol)をメタノール35mlに溶解し、氷冷
下1N−水酸化ナトリウム溶液38.5mlを加え1時
間撹拌した。続いて1N−塩酸溶液にて反応液を中性に
した後メタノールを減圧留去後、1N−水酸化ナトリウ
ム溶液で残査をアルカリ性にしてエーテル洗浄を行なっ
た。水層に4N−塩酸溶液を加え酸性(pH=1)とし
た。水層を酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後無水
硫酸ナトリウム乾燥を行ない、溶媒を減圧下留去するこ
とにより、標記化合物5.75gを得た。 【0054】NMR(δ,CDCl3 ):7.80
(d,7.3Hz,2H)、7.28〜7.70(m,
6H)、5.06(s,1H)、4.25〜4.45
(m,1H)、0.60〜3.15(m,8H) 【0055】参考例34〜41 参考例33に準ずる方法で9−フルオレンカルボン酸の
代りに適当なカルボン酸を用いて合成した。 【0056】 【表8】 【0057】 【表9】【0058】参考例42 1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−カルボン
酸 ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩
3.0g(15.5mmol)のエタノール溶液へトリ
エチルアミン2.17ml(15.5mmol)、2−
ナフトアルデヒド4.84g(31.0mmol)及び
10%−パラジウムカーボン0.3gを加え、水素気流
下一夜攪拌した。パラジウムカーボンを濾別後、溶媒を
減圧留去し、残留物を1N−塩酸に溶かしてエーテル洗
浄を行なった。水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性
にし、ジクロロメタンで抽出後、有機層を飽和食塩水で
洗浄した。次いで、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を減圧留去しN−(2−ナフチルメチル)−ピペリジ
ン−4−カルボン酸エチルエステル4.05g(88
%)を得た。得られたエステル体4.05g(13.6
mmol)をメタノールに溶解し、1N−水酸化ナトリ
ウム水溶液30ml(30mmol)を加えそのまま攪
拌した。反応液を4N−塩酸でpH7へ調製後、溶媒を
減圧留去し、残留物を1N−水酸化ナトリウムに溶かし
てエーテル洗浄を行なった。水層を4N−塩酸でpH2
へ調製後、クロロホルムと2−ブタノールの混合溶媒で
抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去して、N−(2−ナフチルメチル)−ピペリジ
ン−4−カルボン酸3.70g(定量的)を得た。 【0059】NMR(δ,CD3 OD):7.90〜
8.08(m,4H)、7.54〜7.63(m,3
H)、4.46(s,2H)、3.40〜3.55
(m,2H)、3.05〜3.27(m,2H)、2.
55〜2.71(m,1H)、1.82〜2.25
(m,4H) 【0060】参考例43 1−ベンジル−ピペリジン−4−カルボン酸 参考例42に準ずる方法で、ベンズアルデヒド5.24
ml(31.6mmol)及びピペリジン−4−カルボ
ン酸エチルエステル・塩酸塩5g(25.8mmol)
より、1−ベンジル−ピペリジン−4−カルボン酸を得
た。 【0061】NMR(δ,CD3 OD):7.40〜
7.65(m,5H)、4.33(s,2H)、2.9
0〜3.65(m,4H)、2.50〜2.80(m,
1H)、1.70〜2.40(m,4H) 【0062】参考例44 N−(3,4−ジクロロベンジル)−ピペリジン−4−
カルボン酸 参考例42に準ずる方法で、3,4−ジクロロベンズア
ルデヒド4.10g(23.4mmol)及びピペリジ
ン−4−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩2.27g
(11.7mmol)より、N−(3,4−ジクロロベ
ンジル)−ピペリジン−4−カルボン酸を得た。 【0063】NMR(δ,CD3 OD):7.62
(d,J=2Hz,1H)、7.55(d,J=8H
z,1H)、7.41(dd,J=8Hz,J=2H
z,1H)、3.84(s,2H)、3.02〜3.1
5(m,2H)、2.45〜2.62(m,2H)、
2.34(tt,J=10Hz,J=4Hz,1H)、
1.72〜2.10(m,4H) 【0064】参考例45 1−シンナミルピペリジン−4−カルボン酸 ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル4.04g
(25.7mmol)のアセトニトリル溶液に、炭酸カ
リウム3.53g(25.7mmol)とシンナミルブ
ロマイド3.80ml(25.7mmol)を加え、4
時間加熱還流させた。反応液を減圧下溶媒留去した後残
留物をクロロホルムに溶かし、5%クエン酸の飽和食塩
水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去後得られた残留物をシリカゲルクロマトで精製
し、N−シンナミル−ピペリジン−4−カルボン酸エチ
ルエステル3.97g(57%)を得た。得られたエス
テル体3.97g(14.5mmol)をメタノールに
溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液32ml(32
mmol)を加えそのまま3時間攪拌した。反応液を4
N−塩酸でpH7へ調製後、溶媒を減圧留去し、残留物
を1N−水酸化ナトリウムに溶かして、エーテル洗浄を
行なった。水層を4N−塩酸でpH2へ調製後、クロロ
ホルムとでブタノールの混合溶媒で抽出し、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、N−
シンナミル−ピペリジン−4−カルボン酸3.25g
(収率91%)を得た。 【0065】NMR(δ,CD3 OD):7.25〜
7.60(m,5H)、6.91(d,J=16Hz,
1H)、6.34(dt,J=16Hz,J=7Hz,
1H)、3.89(d,J=7Hz,2H)、3.40
〜3.65(m,2H)、2.95〜3.25(m,2
H)〜2.55〜2.75(m,1H)、1.80〜
2.32(m,4H) 【0066】参考例46 (2S)−2−アミノ−4−メチルチオブタノール 【化5】 【0067】水素化ホウ素リチウム3.3g(150m
mol)の無水テトラヒドロフラン(200ml)懸濁
液に氷冷下、クロロトリメチルシラン38ml(300
mmol)を滴下した。30分間攪拌後L−メチオニン
7.5g(50mmol)を少量ずつ加え、室温で一夜
攪拌した。反応溶液に氷冷下水素ガスの発生が止むまで
メタノールを加え減圧下溶媒留去した。得られた残留物
に10%−水酸化ナトリウム溶液を加えクロロホルムで
2回抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧下溶媒を留去し標記化合物5.12g(収率
75%)を得た。 【0068】NMR(δ,CDCl3 ):3.60(d
d,J=11Hz,J=4Hz,1H)、3.33(d
d,J=11Hz,J=7Hz,1H)、2.96〜
3.04(m,1H),2.57〜2.64(m,2
H)、2.22〜2.43(m,3H)、2.11
(s,3H)、1.68〜1.80(m,1H)、1.
50〜1.62(m,1H) 【0069】参考例47〜55 参考例46のL−メチオニンにかえ、表3中のそれぞれ
の原料に代えた以外は参考例46と同様に反応及び操作
を行い表3に示す化合物を得た。 【0070】 【表10】【0071】 【表11】 【0072】参考例56 (4S)−2,2−ジメチル−3−(t−ブトキシカル
ボニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)1,3−オキ
サゾリジン 【化6】 【0073】t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギ
ン酸23.4g(0.1mol)の無水N,N′−ジメ
チルホルムアミド溶液に炭酸水素カリウム40.1g
(0.4mol)を加え室温で撹拌した。その反応溶液
にヨウ化メチル31.1ml(0.5mol)を滴下し
ながら加え室温にて一夜撹拌した。反応溶液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N−塩酸飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒
留去しジエステル体25.8g(収率99%)を得た。
水素化ホウ素リチウム4.3g(196.8mmol)
のテトラヒドロフラン溶液にジエステル体25.7g
(98.4mmol)を加え、氷冷撹拌下メタノール
(50ml)を滴下した。2時間撹拌した後水を加え減
圧下溶媒留去した。得られた残留物を水に溶解し1N−
塩酸にて弱酸性としてクロロホルムで抽出した。無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去しジオール体
18.5g(収率92%)を得た。 【0074】ジオール体27.6g(135mmol)
の塩化メチレン溶液に2,2−ジメトキシプロパン83
ml(675mmol)とパラトルエンスルホン酸1.
28g(6.75mmol)を加え室温で一夜撹拌し
た。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去し、得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトにて精製して標記
化合物19.9g(収率60%)を得た。 【0075】NMR(δ,CDCl3 ):4.18〜
4.27(m,1H)、3.99〜4.04(m,1
H)、3.50〜3.71(m,3H)、2.70〜
3.00(br s,1H)、1.70〜1.90
(m,2H)、1.55(s,6H)、1.50(s,
9H) 【0076】参考例57 (4S)−2,2−ジメチル−3−(t−ブトキシカル
ボニル)−4−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3−
オキサゾリジン 【化7】 【0077】参考例56のt−ブトキシカルボニル−L
−アスパラギン酸の代りにt−ブトキシカルボニル−L
−グルタミン酸に変えた以外は参考例56と同様に反応
及び操作を行い標記化合物を得た。 【0078】NMR(δ,CDCl3 ):3.55〜
4.02(m,5H)、2.19(s,1H)、1.3
5〜2.00(m,19H) 【0079】参考例58 (2S)−2−アミノ−5−フェニル−ペンタノール 【化8】 【0080】オキザリルクロリド4.1ml(46.8
mmol)の塩化メチレン溶液を−78℃に冷却し撹拌
しながらジメチルスルホキシド6.84ml(97.2
ml)を滴下した。1時間後参考例56で合成した化合
物9.82g(40mmol)の塩化メチレン溶液を加
え3時間撹拌した。反応溶液にトリエチルアミン27.
9ml(200mmol)を加え更に30分間撹拌し
た。反応溶液を水にあけ有機層を分取し、水層を塩化メ
チレンで抽出した。有機層を合せて1N−塩酸溶液、飽
和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトにて精製し(4S)−2,2−ジメチル−3−(t
−ブトキシカルボニル)−4−(ホルミルメチル)−
1,3−オキサゾリジン7.15g(収率74%)を得
た。 【0081】NMR(δ,CDCl3 ):9.79
(s,1H)、4.25〜4.40(m,1H)、4.
04〜4.09(m,1H)、3.73(dd,J=9
Hz,J=2Hz,1H)、2.82〜3.10(m,
1H)、2.62〜2.80(m,1H)、1.61
(s,3H)、1.55(m,3H)、1.48(s,
9H) 【0082】トリフェニルベンジルホスホニウムブロミ
ド18.98g(43.8mmol)の無水テトラヒド
ロフラン懸濁液にt−ブトキシカリウム3.28g(2
9.2mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液を−7
8℃で撹拌しながら滴下した。反応溶液を1時間かけ
て、室温まで昇温した。反応溶液を−78℃に冷却し上
記オキサゾリジン体7.10(29.2mmol)の無
水テトラヒドロフランを滴下した。 【0083】滴下終了後、反応溶液を室温に上げ1時間
撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニア溶液を加え減
圧下溶媒留去した。得られた水層を酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し減圧下溶媒留去した。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトにて精製しオレフィン体7.5g
(収率82%)を得た。 【0084】オレフィン体7.5g(23.9mmo
l)のメタノール溶液に10%パラジウム−カーボン
2.00gを加え室温にて水素気流下一夜撹拌した。パ
ラジウムカーボンを濾去し、濾液を減圧下溶媒留去し
た。得られた残留物のメタノール溶液に冷却下4N−塩
酸酢酸エチル溶液を加え1時間撹拌した。減圧下溶媒留
去し得られた残留物を水に溶解し酢酸エチルにて洗浄し
た。水層に炭酸カリウムを加え塩基性とした後クロロホ
ルムにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下
溶媒留去し標記化合物1.34g(収率31%)を得
た。 【0085】NMR(δ,CDCl3 ):7.26〜
7.31(m,2H)、7.16〜7.20(m,3
H)、3.57(dd,J=11Hz,J=4Hz,1
H)、3.25(dd,J=11Hz,J=8Hz,1
H)、2.80〜2.88(m,1H)、2.60〜
2.66(m,2H)、1.82〜1.90(m,3
H)、1.60〜1.80(m,2H)、1.40〜
1.50(m,1H)、1.24〜1.37(m,1
H) 【0086】参考例59 (2S)−2−アミノ−6−フェニル−ヘキサノール 【化9】 参考例56で用いた(4S)−2,2−ジメチル−3−
(t−ブトキシカルボニル)−4−(2−ヒドロキシエ
チル)−1,3−オキサゾリジンにかえ、原料に参考例
57で合成した(4S)−2,2−ジメチル−3−(t
−ブトキシカルボニル)−4−(3−ヒドロキシプロピ
ル)−1,3−オキサゾリジンを用いる以外は参考例5
6と同様に反応及び操作を行い標記化合物を得た。 【0087】NMR(δ,CDCl3 ):7.05〜
7.25(m,5H)、3.50(dd,J=10.6
Hz,J=3.8Hz,1H)、3.18(dd,J=
10.6Hz,J=7.8Hz,1H)、2.65〜
2.80(m,1H)、2.55(t,J=15.2H
z,2H)、1.75〜2.00(m,3H)、1.1
0〜1.65(m,6H) 【0088】参考例60 (2S)−2−アミノ−7−フェニル−ヘプタノール 【化10】 【0089】参考例58のトリフェニルベンジルホスホ
ニウムブロミドにかえ、トリフェニル(3−フェニル)
プロピルホスホニウムブロミド3以外は参考例58と同
様に反応及び操作を行い標記化合物を得た。 【0090】NMR(δ,CDCl3 ):7.20〜
7.35(m,2H)、7.10〜7.20(m,3
H)、3.50〜3.85(m,3H)、3.64(d
d,J=10Hz,3Hz,1H)、3.35(dd,
J=10Hz,7Hz,1H)、2.85〜3.00
(m,1H)、2.58(t,J=7Hz,2H)、
1.50〜1.80(m,2H)、1.20〜1.55
(m,6H) 【0091】参考例61 (2R)−2−アミノ−3(2−フルオロベンジルチ
オ)プロ パノールの合成 【化11】 【0092】メタノール(500ml)に撹拌下金属ナ
トリウム6.9g(300mmol)を加え完全に溶解
させる。L−システイン塩酸塩水和物17.6g(10
0mmol)を反応溶液に加え室温で1時間撹拌した
後、2−フルオロベンジルクロリド15.0g(100
mmol)を滴下しそのまま一夜撹拌した。減圧下溶媒
留去し得られた残留物を水に溶かし、ジエチルエーテル
にて洗浄した。水層に濃塩酸を加え酸性(pH=1)に
した。析出した結晶を濾取水エタノール、ジエチルエー
テルで洗浄後減圧下乾燥させ、L−S−(2−フルオロ
ベンジル)システイン16.5g(72%)を得た。次
に参考例17に準じた還元を行ない標記化合物を得た。 【0093】NMR(δ,CDCl3 ):7.20〜
7.36(m,2H)、7.01〜7.13(m,2
H)、3.75(s,2H)、3.62(dd,J=1
1Hz,J=5Hz,1H)、3.38(dd,J=1
1Hz,J=7Hz,1H)、2.96〜3.04
(m,1H)、2.61(dd,J=13Hz,J=5
Hz,1H)、2.42(dd,J=13Hz,J=8
Hz,1H)、2.00〜2.10(m,3H) 【0094】参考例62 (2R)−2−アミノ−3−(4−クロロベンジルチ
オ)プロパノール 【化12】 参考例61のオルトフルオロベンジルクロニドにかえパ
ラクロロベンジルクロリドを用い3以外は参考例61と
同様に反応及び操作を行い標記化合物を得た。 【0095】NMR(δ,CDCl3 ):7.23〜
7.30(m,5H)、3.68(s,2H)、3.6
0(dd,J=11Hz,J=4Hz,1H)、3.3
8(dd,J=11Hz,J=7Hz,1H)、2.9
2〜3.00(m,1H)、2.54(dd,J=13
Hz,J=5Hz,1H)、2.36(dd,J=13
Hz,J=8Hz,1H)、2.16〜2.28(m,
3H) 【0096】参考例63 (2S)−2−アミノ−4−(4−クロロベンジルチ
オ)ブタノール 【化13】 【0097】参考例56の化合物5.6g(22.8m
mol)の酢酸エチル溶液にトリエチルアミン2.77
g(27.4mmol)を加え氷冷下メタンスルホニル
クロリド2.2ml(27.4mmol)を滴下した。
2時間撹拌後、反応溶液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去メタンスルホナー
ト体を得た。 【0098】4−クロロベンジルメルカプタン3.72
ml(28.6mmol)の無水ジメチルホルムアミド
溶液に水素化ナトリウム1.05g(26.2mmo
l)を加え室温にて30分間撹拌し、次いで上記メタン
スルホナート体7.7g(23.8mmol)を加え一
夜撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒留去した。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、4−クロ
ロベンジルチオエーテル体3.95g(収率43%)を
得た。上記チオエーテル体3.95g(10.22mm
ol)のメタノール溶液に4N−塩酸酢酸エチル8ml
を加え氷冷下一夜撹拌した。減圧下溶媒留去し得られた
残留物を10%炭酸カリウム溶液に溶かしジエチルエー
テルで洗浄した。水層を濃塩酸にて酸性としクロロホル
ムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒留
去し標記化合物0.81g(収率75%)を得た。 【0099】NMR(δ,CDCl3 ):7.23〜
7.30(m,4H)、3.68(s,2H)、3.5
4(dd,J=11Hz,J=4Hz,1H)、3.2
7(dd,J=11Hz,J=7Hz,1H)、2.8
8〜2.98(m,1H)、2.39〜2.58(m,
2H)、1.77(br s,3H)、1.64〜1.
74(m,1H)、1.45〜1.55(m,1H) 【0100】参考例64〜68 参考例63の4−クロロベンジルメルカプタンにかえ、
参考例56又は57の化合物を用い、これら原料以外は
参考例63と同様に反応及び操作を行い表4に示す化合
物を得た。 【0101】 【表12】【0102】参考例69 (2RS)−2−アミノ−5−フェニル−4−ペンテン
酸エチルエステル塩酸塩 【化14】 【0103】窒素気流下、ジイソプロピルアミン2.3
1ml(16.5mmol)の無水テトラヒドロフラン
溶液に−78℃にしてn−ブチルリチウムのヘキサン溶
液9.32ml(15.0mmol)を滴下した。滴下
終了後、室温で1時間撹拌させた後、再び−78℃でベ
ンジリデングリシンエチルエステル2.868g(1
5.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下
し、1時間撹拌後シンナミルブロミド1.82ml(1
5.0ml)を加えた。−78℃にて4時間、室温にて
一夜撹拌させた後、反応液を冷した飽和塩化アンモニウ
ム溶液150mlへ加えた。エーテルにて抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留
物へ5%塩酸40mlを加え2時間撹拌後、さらに5%
塩酸40mlを加えエーテル洗浄を行なった。水層を炭
酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチ
ル抽出飽和食塩水洗浄を行ない、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。4N−塩酸/酢酸エチル5.5mlを加え溶
媒を減圧下留去し、標記化合物2.54g(収率66
%)を得た。 【0104】NMR(δ,CDCl3 ):8.50〜
8.90(m,2H)、7.11〜7.50(m,5
H)、6.54(d,J=15.6Hz,6.22(d
t,J=15.8Hz,J=8.2Hz,1H)、4.
00〜4.25(m,3H)、2.80〜3.10
(m,2H)、1.18(t,J=7.1Hz,3H) 【0105】参考例70 (2R,S)−2−アミノ−3−シクロヘキシル−プロ
パノール 無水ジメチルホルムアミドに水素化ナトリウム1.2g
(30mmol)を懸濁し、0℃に冷した後アセトアミ
ノマロン酸ジエチル6.516g(30mmol)を加
えた。室温で1時間攪拌後、再び0℃に冷しシクロヘキ
シルメチルブロミド4.18ml(30mmol)を加
えた。80℃で24時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、残
渣を酢酸エチルで溶解後、1N−塩酸、飽和食塩水で洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製した。得られたシクロヘキシルメチルアミトアミノ
マロン酸ジエチルを、濃塩酸に溶解し、130℃で7時
間攪拌後、水を加えエーテルにて洗浄した。水層をアン
モニア水で中性にし、析出してきた結晶を濾取し、(2
R,s)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピオン
酸を得た。無水テトラヒドロフランにテトラヒドロホウ
酸リチウム0.303g(13.9mmol)を懸濁
し、トリメチルクロロシラン3.53ml(27.8m
mol)を滴下後、得られた(2R,s)−2−アミノ
−3−シクロヘキシルプロピオン酸1.19g(6.9
5mmol)を加えた。15時間攪拌後メタノールを滴
下し、溶媒を減圧下除去した。残渣をクロロホルム−2
0%水酸化カリウムで分配し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧除去して標記化合物1.09
g(収率23%)を得た。 【0106】NMR(δ,CDCl3 ):3.56(d
d,J=11Hz,4Hz,1H)、3.22(dd,
J=11Hz,8Hz,1H)、2.85〜3.00
(m,1H)、0.75〜2.00(m,16H) 【0107】参考例71 (2R,S)−2−アミノ−3−シクロペンチル−プロ
パノール 参考例70に準ずる方法で(シクロヘキシルメチルブロ
ミドの代りに)シクロペンタノールメタンスルホナート
4.46g(25mmol)を用いて標記化合物0.9
1g(収率25%)を得た。 【0108】NMR(δ,CDCl3 ):3.59(d
d,J=11Hz,4Hz,1H)、3.24(dd,
J=11Hz,8Hz,1H)、2.80〜2.94
(m,1H)、0.95〜2.05(m,14H) 【0109】参考例72 (2R,S)−2−アミノ−3−(4−メトキシフェニ
ル)プロパノールN−t−ブトキシカルボニル−L−チ
ロシン5.62g(20mmol)の無水N,N−ジメ
チルホルムアミド(150ml)溶液に無水炭酸カリウ
ム5.52g(40mmol)を加え室温で2時間攪拌
後ヨウ化メチル3.8ml(60mmol)を滴下し2
4時間攪拌した。反応液を氷水に加え酢酸エチルで2回
抽出した。有機層を1N−水酸化ナトリウム溶液(3
回)、次いで飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下濃縮することによりN−t−ブトキシカ
ルボニル−L−チロシンメチルエステル・メチルエーテ
ルを3.78g(収率61%)得た。エステル体の無水
テトラヒドロフラン(100ml)溶液に氷冷下水素化
ホウ素リチウム531mg(24.4mmol)を加え、
メタノール10mlを滴下した。1時間攪拌後反応溶液
を減圧下濃縮し得られた残留物をメタノール100ml
に溶解し、p−トルエンスルホン酸−水和物9.28g
(48.7mmol)を加え60°にて1時間攪拌し
た。反応溶液を減圧下濃縮し、10%水酸化ナトリウム
溶液を加えアルカリ性(pH=11)とした後塩化メチ
レンで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮することにより標
記化合物1.7g(エステル体からの収率76%)を得
た。 【0110】NMR(δ,CDCl3 ):7.10
(d,J=8Hz,2H)、6.85(d,J=8H
z,2H)、3.79(s,3H)、3.62(dd,
J=10Hz,4Hz,1H)、3.36(dd,J=
10Hz,7Hz,1H)、3.02〜3.12(m,
1H)、2.72(dd,J=13Hz,5Hz,1
H)、2.46(dd,J=13Hz,8Hz,1
H)、1.82(br,s,3H) 【0111】参考例73 (2S)−2−アミノ−3−(4−エトキシフェニル)
プロパノール 参考例72に準ずる方法でヨウ化メチルの代りに臭化エ
チルを用いることにより標記化合物を得た。 【0112】NMR(δ,CDCl3 ):7.09
(d,J=8Hz,2H)、6.83(d,J=8H
z,2H)、4.01(q,J=7Hz,2H)、3.
62(dd,J=10Hz,4Hz,1H)、3.36
(dd,J=10Hz,7Hz,1H)、3.01〜
3.11(m,1H)、2.72(dd,J=13H
z,5Hz,1H)、2.46(dd,J=13Hz,
8Hz,1H)、1.76(brs,3H)、1.40
(t,J=7Hz,3H) 【0113】実施例1(参考例) (2R,2S)−1−ベンジルオキシカルボニル−アゼ
チジン−2−カルボン酸−(1S)−(1−ホルミル−
3−メチルチオ)プロピルアミド 【化15】 【0114】参考例1で合成した化合物1.27g
(5.4mmol)、N−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル・一水和物0.826g(5.4mmol)、トリエ
チルアミン0.546g(5.4mmol)および参考
例46で合成した化合物0.73g(5.4mmol)
の塩化メチレン(100ml)溶液を塩−氷浴で冷却
し、N,N′−ジシクロヘキシカルボジイミド1.22
g(5.94mmol)の塩化メチレン(20ml)溶
液を滴下後18時間撹拌した。不溶物を濾取し、濾液を
1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水
で順次洗浄した。水層を塩化メチレンで再抽出し、合わ
せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し
た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより(2R,S)−1−ベンジル
オキシカルボニル−アゼチジン−2−カルボン酸−(1
S)−(ヒドロキシメチル−3−メチルチオ)プロピル
アミド1.28g(収率67%)得た。 【0115】上記化合物およびトリエチルアミン0.9
05g(8.75mmol)の無水ジメチルスルホキシ
ド(20ml)溶液にピリジン・三酸化イオウ錯体1.
42g(8.95mmol)の無水ジメチルスルホキシ
ド(10ml)溶液を滴下し、30分間撹拌した。反応
溶液を氷−水に加え、酢酸エチルで4回抽出した。酢酸
エチル層を10%−クエン酸溶液、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより
標記化合物1.03g(収率80%)をジアステレオマ
ー混合物として得た。 【0116】性状:油状 NMR(δ,CDCl3 ):9.62(s,1/2
H)、9.59(s,1/2H)、7.50〜8.10
(bs,1H)、7.30〜7.45(m,5H)、
5.05〜5.20(m,2H)、4.70〜4.85
(m,1H)、4.45〜4.65(m,1H)、3.
85〜4.10(m,2H)、2.35〜2.70
(m,4H)、1.90〜2.30(m,5H) 【0117】 Rf値:0.34(展開溶媒A:酢酸エチル) :0.16(展開溶媒B:塩化メチレン:アセトン=1
0:1) 【0118】実施例2〜21 実施例1で用いたカルボン酸誘導体及びアミン誘導体に
かえ表5中の参考例で合成したカルボン酸誘導体(原料
1)及びアミン誘導体(原料2)を用いた以外は実施例
1と同様に反応及び操作を行い環状カルボン酸アミド誘
導体を得た。合成した環状カルボン酸アミド誘導体を表
5に、また得られた環状カルボン酸アミド誘導体の収
率、融点もしくは性状、NMR分析データ、TLC分析
(Aは展開溶媒が酢酸エチル、Bは塩化メチレン:アセ
トン=10:1である)のRf値をそれぞれ表6に示
す。 【0119】 【表13】 【0120】 【表14】【0121】 【表15】 【0122】 【表16】【0123】 【表17】【0124】 【表18】【0125】 【表19】【0126】 【表20】【0127】実施例22 1−エトキシカルボニル−ピペリジン−4−カルボン酸
−(1S)−(1−ホルミル−2−フェニル)エチルア
ミド 【化16】 【0128】参考例5で合成した化合物0.84g
(4.17mmol)をクロロホルム50mlに溶解
し、−10℃にてトリエチルアミン0.61ml(4.
36mmol)とクロル炭酸エチル0.38ml(3.
97mmol)を順次加えた。30分撹拌後参考例48
で合成した化合物0.6g(3.97mmol)を加え
−10℃にて1時間、室温にて1晩撹拌した。反応液へ
クロロホルムを加え、1N−塩酸溶液、飽和食塩水、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水にて洗浄後、溶
媒を減圧留去し、残査をイソプロピルエーテルにて結晶
化洗浄を行ない、結晶を濾取した。 【0129】得られた結晶0.95g(2.84mmo
l)をジメチルスルホキシド10mlに溶解し、トリエ
チルアミン1.60ml(11.4mmol)を加えた
後、ピリジン−三酸化イオウ1.81g(11.4mm
ol)をジメチルスルホキシド10mlで溶解した混合
溶液を滴下した。1時間撹拌した後反応液を氷水100
mlへ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで10%クエン
酸溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽
和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した後残査をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製を行ない標記化合物0.53g(収
率41%)を得た。 【0130】性状:結晶 融点(℃):74.1〜77.8 【0131】NMR(δ,CDCl3 ):9.65
(s,1H)、7.09〜7.37(m,5H)、5.
95〜6.14(m,1H)、4.70〜4.82
(m,1H)、4.13(q,J=7.1Hz,2
H)、4.00〜4.26(m,2H)、3.19
(d,J=6.4Hz,2H)、2.65〜2.90
(m,2H)、2.28(tt,J=11.4Hz,J
=3.9Hz,1H)、1.43〜1.86(m,4
H)、1.26(t,J=7.1Hz,3H) 【0132】 Rf値 0.13(B) 0.31(A) 【0133】実施例23〜98 実施例22で用いたカルボン酸誘導体及びアミン誘導体
にかえ表7中の参考例で合成したカルボン酸誘導体(原
料1)及びアミン誘導体(原料2)を用いた以外は実施
例22と同様に反応及び操作を行い、環状カルボン酸ア
ミド誘導体を得た。合成したカルボン酸アミド誘導体を
表7に、また得られた環状カルボン酸アミド誘導体の収
率、融点もしくは性状、NMR分析データ、TLC分析
(Aは展開溶媒が酢酸エチル、Bは塩化メチレン:アセ
トン=10:1である)のRf値をそれぞれ表8に示
す。 【0134】 【表21】 【0135】 【表22】【0136】 【表23】 【0137】 【表24】【0138】 【表25】 【0139】 【表26】【0140】 【表27】 【0141】 【表28】【0142】 【表29】 【0143】 【表30】【0144】 【表31】 【0145】 【表32】【0146】 【表33】 【0147】 【表34】【0148】 【表35】 【0149】 【表36】【0150】 【表37】【0151】 【表38】【0152】 【表39】【0153】 【表40】【0154】 【表41】【0155】 【表42】【0156】 【表43】【0157】 【表44】【0158】 【表45】【0159】 【表46】【0160】 【表47】【0161】 【表48】【0162】 【表49】【0163】 【表50】【0164】実施例99 1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−4−カル
ボン酸−(1R,S)−(1−ホルミル−4−フェニ
ル)−3−ブテニルアミド 【化17】 【0165】参考例4で合成した化合物1.31g
(4.97mmol)および参考例69で合成した化合
物1.27g(4.97mmol)をジクロロメタン
(50ml)溶液に氷冷下トリエチルアミン0.70m
l(4.97mmol)と1−エチル−3−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−カルボジイミド・塩酸塩1.1
4g(5.96mmol)を順次加えた。室温で一夜撹
拌した後、溶媒を減圧下留去し、残留物を酢酸エチルに
溶解し、この溶液を1N−塩酸溶液、飽和食塩水、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄した。次い
で有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて
分離し、1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−
4−カルボン酸−(1R,S)−(1−エトキシカルボ
ニル−1−シンナミル)メチルアミド1.65g(収率
71%)を得た。 【0166】得られた化合物1.65(3.55mmo
l)をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、0℃にて
テトラヒドロほう酸リチウム0.193g(8.88m
mol)を加えた後、メタノール4.5mlテトラヒド
ロフラン5.5mlの混合溶液を滴下した。2時間撹拌
後水20mlを滴下し、テトラヒドロフランを減圧留去
した後、残留物へ氷及び1N−塩酸を加え酢酸エチルで
抽出を行なった。次いで、有機層と飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残留物1.35g(3.20mmol)を
実施例1と同様にDMSO中ピリジン・三酸化イオウ錯
体を用い酸化し、標記化合物0.9g(収率43%)を
得た。性状:油状 【0167】NMR(δ,CDCl3 ):9.65
(s,1H)、7.15〜7.45(m,10H)、
6.47(d,J=15.7Hz,1H)、6.06〜
6.18(m,1H)、5.95〜6.10(m,1
H)、5.16(s,2H)、4.65〜4.75
(m,1H)、4.02〜4.35(m,2H)、2.
67〜2.95(m,4H)、2.33(tt,J=1
1.3Hz,J=3.9Hz,1H)、1.50〜1.
98(m,4H) 【0168】実施例100〜103 実施例99で用いたカルボン酸誘導体及びアミン誘導体
にかえ表9中の参考例で合成したカルボン酸誘導体(原
料1)及びアミン誘導体(原料2)を用いた以外は実施
例99と同様に反応及び操作を行い、環状カルボン酸ア
ミド誘導体を得た。合成した環状カルボン酸アミド誘導
体を表9に、また得られた環状カルボン酸アミド誘導体
の収率、融点もしくは性状、NMR分析データ、TLC
分析(Aは展開溶媒が酢酸エチル、Bは塩化メチレン:
アセトン=10:1である)のRf値をそれぞれ表10
に示す。 【0169】 【表51】 【0170】 【表52】【0171】実施例104 シス−1−(N−ベンジルカルバモイル)シクロヘキサ
ン−4−カルボン酸−(1S)−(1−ホルミル−2−
フェニル)エチルアミド 【化18】 【0172】市販のシス−シクロヘキサン−1,4−ジ
カルボン酸3g(17.4mmol)およびNヒドロキ
シベンズトリアゾール・一水和物5.32g(34.8
mmol)のクロロホルム(200ml)溶液に氷冷下
ジシクロヘキシルカルボジイミド7.18g(34.8
mmol)のクロロホルム(100ml)溶液を滴下
し、そのまま1時間撹拌した。反応溶液に参考例48で
合成した化合物2.63g(17.4mmol)および
トリエチルアミン1.76g(17.4mmol)のク
ロロホルム(50ml)溶液を滴下し、室温まで昇温し
た後一夜撹拌した。不溶物を濾取し、濾液を1N−塩酸
で洗浄した後1N−水酸化ナトリウム溶液(100m
l)で2回抽出した。水層に濃塩酸を加え酸性(pH=
1)とした後クロロホルムで2回抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃
縮した。 【0173】得られた残留物およびベンジルアミン0.
857g(8mmol)のクロロホルム(100ml)
溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・塩酸塩0.958g(5mmo
l)を加え一夜撹拌した。反応溶液を1N−塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
ことによりシス−1−(N−ベンジルカルバモイル)シ
クロセキサンカルボン酸−(1S)−(1−ヒドロキシ
メチル−2−フェニル)エチルアミド0.2g(2工程
収率2.9%)を得た。 【0174】NMR(δ,CDCl3 ):7.15〜
7.40(m,10H)、5.85〜6.10(m,2
H)、4.42(d,J=6Hz,2H)、4.10〜
4.25(m,1H)、3.67(dd,J=11H
z,3Hz,1H)、3.56(dd,J=11Hz,
5Hz,1H)、2.80〜2.95(m,2H)、
2.67(bs,1H)、2.20〜2.40(m,2
H)、1.50〜2.10(m,8H) 【0175】上記アミド体0.2g(0.5mmol)
を実施例1と同様にDMSO中ピリジン・三酸化イオウ
錯体を用い酸化し標記化合物0.18g(収率91%)
を得た。 【0176】性状:油状 NMR(δ,CDCl3 ):9.58(s,1H)、
7.10〜7.40(m,10H)、6.10〜6.3
0(m,1H)、5.80〜6.00(m,1H)、
4.69(q,J=7Hz,1H)、4.43(d,J
=5Hz,2H)、3.15(d,J=7Hz,2
H)、2.20〜2.40(m,2H)、1.50〜
2.20(m,8H) 【0177】 Rf値:0.33(展開溶媒A) :0.04(展開溶媒B) 【0178】実施例105 トランス−1−(N−ベンジルカルバモイル)−シクロ
ヘキサン−4−カルボン酸−(1S)−(1−ホルミル
−2−フェニル)エチルアミド 【化19】 【0179】実施例104のシス−シクロヘキサン−
1,4−ジカルボン酸にかえトランス−シクロヘキサン
−1,4−ジカルボン酸を用い3以外は実施例104と
同様に反応及び操作を行い、トランス−1−(N−ベン
ジルカルバモイル)シクロヘキサンカルボン酸−(1
S)−(1−ヒドロキシメチル−2−フェニル)エチル
アミドを得た。 【0180】NMR(δ,CDCl3 ):7.10〜
7.35(m,10H)、4.30〜4.40(m,2
H)、4.05〜4.20(m,1H)、3.51
(d,J=5Hz,1H)、3.10(d,J=5H
z,1H)、2.85〜3.00(m,1H)、2.6
0〜2.75(m,1H)、2.05〜2.35(m,
2H)、1.70〜2.00(m,4H)、1.25〜
1.70(m,4H) 【0181】上記アミド体を用いて実施例1と同様にD
MSO中ピリジン・三酸化イオウ錯体を用い酸化し標記
化合物を得た。 性状:白色結晶 mp 174.9〜180.7(分解) 【0182】NMR(δ,CDCl3 ):9.61
(s,1H)、7.05〜7.41(m,10H)、
6.13(d,J=8Hz,1H)、5.80〜6.0
5(m,1H)、4.67(q,J=6Hz,1H)、
4.30〜4.45(m,2H)、3.15(d,J=
6Hz,2H)、2.05〜2.20m,2H)、1.
70〜2.00(m,4H)、1.40〜1.60
(m,4H) 【0183】 Rf値:0.14(展開溶媒A) :0.02(展開溶媒B) 【0184】試験例1 カルパイン阻害活性の測定 カルパインは、日本白色種ウサギ骨格筋より、Tsuj
iとImahori(J.Biochem.90,23
3−240(1981))の方法に従って部分精製し、
実験に使用した。抗カルパイン活性の測定はYoshi
mura(J.Biol.Chem.258,8883
−8889(1983))等の方法に従って行った。即
ち、4%カゼイン溶液0.05ml,50mMシステイ
ン溶液0.05ml,カルパイン溶液0.05ml,精
製水0.025ml被検薬溶液(10%ジメチルスルホ
オキシド溶液)0.025ml及び200mMイミダゾ
ール塩酸緩衝液(pH7.5)0.25mlを含む混合
液を30℃で3分間加温した。その後、50mM塩化カ
ルシウム溶液0.05mlを加えて反応を開始した。3
0℃,30分間反応した後、5%トリクロロ酢酸0.5
mlを加えて反応を停止した。カルパインにより加水分
解されたカゼインのトリクロロ酢酸可溶画分中のタンパ
ク量をRossとSchatz(Anal.Bioch
em.54,304−306(1973))の方法に従
って測定し、吸光度(a)を求めた。同時に被検薬溶液
の代わりに10%ジメチルスルホキシド溶液のみを用い
た盲検の吸光度(b)を測定した。カルパイン阻害率
は、次式〔(b−a)/b〕×100により計算し、5
0%阻害に必要な量〔IC50〕をプロビット法より算出
した。各実施例で製造した化合物を被検薬とし、測定結
果を表11に示す。 【0185】 【表53】 【0186】 【発明の効果】本発明の前記一般式(I)で表わされる
カルボン酸アミド誘導体は、カルパイン阻害活性を有し
ているため、虚血性疾患、炎症、筋ジストロフィー、白
内障、免疫疾患、本態性高血圧等の治療剤として有用で
ある。
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項1】 一般式 R2−Y−CONH−CH(CHO)−(CH2 )n −R1 で表わされるカルボン酸アミド誘導体 (式中、R1 はフェニル基、ナフチル基、アントラニル
基、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ピリジル基、
キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、アルキル
基、アルケニル基又は−X−R3で表わされる基であ
り、ここでXは酸素原子又はイオウ原子であり、R3は
フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フリル基、
チェニル基、ピロリル基、ピリジル基、キノリル基、イ
ソキノリル基、インドリル基又はアルキル基であり、Y
はピペリジン−1,3−ジイル基、ピペリジン−1,4
−ジイル基、1,3−シクロヘキシレン基又は1,4−
シクロヘキシレン基、R2はフェニル基、ナフチル基、
アントラニル基、フリル基、チェニル基、ピロリル基、
ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基若しくはイン
ドリル基で置換されたアルキル基、フェニル基、ナフチ
ル基、アントラニル基、フリル基、チェニル基、ピロリ
ル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基若しく
はインドリル基で置換されたアルケニル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ベンゾ
イル基、1−ナフトイル基、2−ナフトイル基、シクロ
ヘキサンカルボニル基、シンナモイル基、フェニルアセ
チル基、2−チエニルカルボニル基、メタンスルホニル
基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ベン
ゼンスルホニル基、ナフタレンスルホニル基、アルコキ
シカルボニル基、N−メチルカルバモイル基、N−エチ
ルカルバモイル基、N−フェニルカルバモイル基、N−
(2−クロロフェニル)カルバモイル基、N−(1−ナ
フチル)カルバモイル基、N−ベンジルカルバモイル
基、N−メチルチオカルバモイル基、N−エチルチオカ
ルバモイル基、N−フェニルチオカルバモイル基、N−
(2−クロロフェニル)チオカルバモイル基、N−(1
−ナフチル)チオカルバモイル基又はN−ベンジルチオ
カルバモイル基、nは0〜5であり、R 1 、R 2 およびR
3 のフェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フリル
基、チェニル 基、ピロリル基、ピリジル基、キノリル
基、イソキノリル基又はインドリル基には、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、水酸基又はニトロ基の置換基を有してもよ
い。)
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Applications Claiming Priority (3)
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JP35764791 | 1991-12-26 | ||
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JPH05345753A JPH05345753A (ja) | 1993-12-27 |
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ID=26580638
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP35875092A Expired - Fee Related JP3391038B2 (ja) | 1991-12-26 | 1992-12-28 | カルボン酸アミド誘導体 |
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Country | Link |
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JP (1) | JP3391038B2 (ja) |
-
1992
- 1992-12-28 JP JP35875092A patent/JP3391038B2/ja not_active Expired - Fee Related
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JPH05345753A (ja) | 1993-12-27 |
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