JPH05345753A - カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 Ｒ² −Ｙ−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨＯ）−（ＣＨ₂ ）ｎ−Ｒ¹ で表わされるカルボン酸アミド誘導体（式中、Ｒ¹ は芳
香族炭化水素基、複素環基、アルキル基、アルケニル基
又は−Ｘ−Ｒ³ で表わされる基であり、Ｘは、酸素原子
又はイオウ原子であり、Ｒ³ は芳香族炭化水素基、複素
環基又はアルキル基であり、Ｙは窒素原子を含む飽和複
素環基又は単環式飽和炭化水素基、Ｒ² は置換アルキル
基、置換アルケニル基、、アシル基、置換スルホニル
基、アルコキシカルボニル基、置換カルバモイル基又は
置換チオカルバモイル基、ｎは０〜５である。） 【効果】 この化合物は、カルパイン阻害活性を有する
ため虚血性疾患、炎症、筋ジストロフィー、白内障、免
疫疾患、本態性高血圧等の治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式 Ｒ² −Ｙ−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨＯ）−（ＣＨ₂ ）_n −Ｒ¹ …（Ｉ） （式中、Ｒ¹ は芳香族炭化水素基、複素環基、アルキル
基、アルケニル基又は−Ｘ−Ｒ³ で表わされる基であ
り、ここでＸは酸素原子又はイオウ原子であり、Ｒ³ は
芳香族炭化水素基、複素環基又はアルキル基であり、Ｙ
は窒素原子を含む飽和複素環基又は単環式飽和炭化水素
基、Ｒ² は置換アルキル基、置換アルケニル基、アシル
基、置換スルホニル基、アルコキシカルボニル基、置換
カルバモイル基又は置換チオカルバモイル基であり、ｎ
は０〜５である）で表わされる環状カルボン酸アミド誘
導体に関する。前記一般式（Ｉ）で表わされるカルボン
酸アミド誘導体は、カルペイン阻害活性を有する化合物
である。

【０００２】

【従来の技術】カルパインは、広く生体内組織の細胞内
に存在し、カルシウムイオンによって活性化される蛋白
質分解酵素（システインプロテアーゼ）である。カルパ
インは、筋蛋白質、酵素蛋白質、レセプター蛋白質ある
いは細胞骨格蛋白質等を基質とする組織崩壊、不活性酵
素前駆体の活性化、細胞内プロセッシング等の生理活性
を有することが知られている（蛋白質 核酸 酵素，第
３３巻，１２号，２１７５（１９８８）参照）。

【０００３】生体内でカルパインの酵素活性が亢進され
ると虚血性疾患、炎症、筋ジストロフィー、白内障、免
疫疾患、本態性高血圧等の難治性疾患を引き起こすこと
があると言われている。これまでにカルパイン阻害作用
を有する化合物としては、例えばジペプチド構造を有す
る化合物（特開平１−１２１２５７号、特開平２−２６
８１４５、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３３，１１（１９９０）参照）、
トリペプチド構造を有する化合物（特開昭５８−１１６
６１６、特開昭６０−２８９９０、特開昭６１−１０３
８９７参照）、テトラペプチド構造を有する化合物（特
開昭５８−１９８４５３参照）、ペンタペプチド構造を
有する化合物（特開昭６１−１０６００参照）等ペプチ
ド構造を有する化合物が知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】これらの化合物は、い
ずれもカルパイン阻害作用は有しているものの、実際に
難治性疾患の治療には充分な効果を上げているとは言い
難い。この原因はいずれの化合物も天然由来のアミノ酸
構造を有しているため、生体内で蛋白質分解酵素によっ
て分解されていると考えられている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、カルパイ
ン阻害作用を有し、且つ天然型アミノ酸構造を構成要件
としない化合物を見い出すべく鋭意努力した結果、前記
一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸アミド誘導体がカ
ルパイン阻害活性を有することを見い出し本発明を完成
した。

【０００６】本発明は、一般式 Ｒ² −Ｙ−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨＯ）−（ＣＨ₂ ）_n −Ｒ¹ …（Ｉ） （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｙ及びｎは前記と同じである）で
表わされるカルボン酸アミド誘導体である。前記一般式
（Ｉ）で表わされるカルボン酸アミド誘導体において、
Ｒ¹ は芳香族炭化水素基、複素環基、アルキル基、アル
ケニル基又は−Ｘ−Ｒ³ で表わされる基である。この芳
香族炭化水素基として、例えばフェニル基、ナフチル
基、アントラニル基等を挙げることができ、複素環基と
して例えばフリル基、チェニル基、ピロリル基、ピリジ
ル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基等を
挙げることができる。アルキル基としては置換もしくは
無置換の炭素数１〜１０の直鎖状、分枝鎖状又は環状の
アルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基等を挙げることができる。前記アルキル基への置
換基としては、前記芳香族炭化水素基又は複素環基を挙
げることができる。

【０００７】アルケニル基としては、置換もしくは無置
換の炭素数２〜１０の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアル
ケニル基であり、例えば、エテニル基、２−プロペニル
基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２
−プロペニル基等を挙げることができる。前記アルケニ
ル基への置換基としては、前記芳香族炭化水素基又は複
素環基を挙げることができる。

【０００８】さらに前記Ｒ¹ の芳香族炭化水素もしくは
複素環基、前記アルキル基もしくはアルケニル基の置換
基である芳香族炭化水素基もしくは複素環基には、置換
基を有していてもよく置換基として例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基等の炭素数１〜１０のアルキル基、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ベ
ンジルオキシ基等の炭素数１〜１０のアルコキシ基、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、アミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のアミノ
基、水酸基、ニトロ基等を挙げることができる。

【０００９】−Ｘ−Ｒ³ で表わされる基において、Ｒ³
としては前記Ｒ¹ と同じ芳香族炭化水素基、複素環基又
はアルキル基であり、Ｘは酸素原子又はイオウ原子であ
る。

【００１０】Ｙは窒素原子を含む飽和複素環基又は単環
式飽和炭化水素基であり、窒素原子を含む飽和複素環と
しては、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、
パーヒドロアゼピン等を挙げることができる。窒素原子
を含む飽和複素環基としては、例えばアゼチジン−１，
２−ジイル基、アゼチジン−１，３−ジイル基、ピロリ
ジン−１，２−ジイル基、ピロリジン−１，３−ジイル
基、ピペリジン−１，２−ジイル基、ピペリジン−１，
３−ジイル基、ピペリジン−１，４−ジイル基、パーヒ
ドロアゼピン−１，２−ジイル基、パーヒドロアゼピン
−１，３−ジイル基、パーヒドロアゼピン−１，４−ジ
イル基等を挙げることができる。単環式飽和炭化水素基
としては炭素数３〜７の単環式飽和炭化水素基であり、
例えば１，２−シクロブチレン基、１，３−シクロブチ
レン基、１，２−シクロペンチレン基、１，３−シクロ
ペンチレン基、１，２−シクロヘキシレン基、１，３−
シクロヘキシレン基、１，４−シクロヘキシレン基、
１，２−シクロヘプチレン基、１，３−シクロヘプチレ
ン基、１，４−シクロヘプチレン基等を挙げることがで
きる。

【００１１】Ｒ² は置換アルキル基、置換アルケニル
基、アシル基、置換スルホニル基、アルコキシカルボニ
ル基、置換カルバモイル基又は置換チオカルバモイル基
である。置換アルキル基としては前記Ｒ¹ と同じ炭素数
１〜１０の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基に前
記Ｒ¹ と同じ芳香族炭化水素基又は複素環基の置換基を
有する基を挙げることができる。これらの置換基である
芳香族炭化水素基もしくは複素環基には、さらに置換基
を有していてもよい置換基として例えば、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、ヘプチル基等の炭素数１〜１０のアルキル基、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ベン
ジルオキシ基等の炭素数１〜１０のアルコキシ基、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等の原子のハロゲン原子、アミ
ノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のアミノ
基、水酸基、ニトロ基等を挙げることができる。

【００１２】置換アルケニル基としては、前記Ｒ¹ と同
じ炭素数２〜１０の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルケ
ニル基に前記Ｒ¹ と同じ芳香族炭化水素基又は複素環基
の置換基を有する基を挙げることができ、さらにこの置
換基には、前記と同じ置換基を有することもできる。

【００１３】アシル基としては、例えばアセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ベンゾイル
基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基、シクロヘキ
サンカルボニル基、シンナモイル基、フェニルアセチル
基、２−チエニルカルボニル基等を挙げることができ
る。置換スルホニル基としては、アルキル基又は芳香族
炭化水素基で置換されたスルホニル基であり、例えばメ
タンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスル
ホニル基、ベンゼンスルホニル基、ナフタレンスルホニ
ル基等を挙げることができる。アルコキシカルボニル基
としては、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の
アルコキシカルボニル基であり、例えばメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、シンナミルオキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げること
ができる。

【００１４】置換カルバモイル基中の置換基としては、
置換もしくは無置換のアルキル基又は、置換もしくは無
置換の芳香族炭化水素基であり、例えばＮ−メチルカル
バモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−フェニル
カルバモイル基、Ｎ−（２−クロロフェニル）カルバモ
イル基、Ｎ−（１−ナフチル）カルバモイル基、Ｎ−ベ
ンジルカルバモイル基等を挙げることができる。置換チ
オカルバモイル基中の置換基としては、置換もしくは無
置換のアルキル基又は置換もしくは無置換の芳香族炭化
水素基であり、例えばＮ−メチルチオカルバモイル基、
Ｎ−エチルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニルチオカル
バモイル基、Ｎ−（２−クロロフェニル）チオカルバモ
イル基、Ｎ−（１−ナフチル）チオカルバモイル基、Ｎ
−ベンジルチオカルバモイル基等を挙げることができ
る。

【００１５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされるカ
ルボン酸アミド誘導体は、例えば以下式１に示す反応式
により製造することができる。

【００１６】

【化１】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｙ及びｎは前記と同じである。）

【００１７】〔第１工程〕本工程は、前記一般式（II）
で表わされるカルボン酸誘導体と前記一般式（III ）で
表わされるアミン誘導体とを反応させることにより前記
一般式（IV）で表わされるアルコール誘導体を製造する
ものである。

【００１８】本工程の出発原料である前記一般式（II）
で表わされるカルボン酸誘導体は、例えば一般式 Ｈ−Ｙ−ＣＯＯＨ （式中、Ｒ² は前記と同じである）で表わされるカルボ
ン酸から容易に製造することができる化合物である（後
記参考例参照）。

【００１９】前記一般式（II）で表わされるカルボン酸
誘導体としては、例えば １−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸、１−（２
−ナフチルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸、１−シンナミルピペリジン−４−カルボン酸、１
−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸、１−フェ
ニルアセチル−ピペリジン−４−カルボン酸、１−（３
−フェニルプロピオニル）−ピペリジン−３−カルボン
酸、１−（３−フェニルプロピオニル）−ピペリジン−
４−カルボン酸、１−（４−フェニルブチリル）−ピペ
リジン−４−カルボン酸、１−シンナモイル−ピロリジ
ン−２−カルボン酸、１−シンナモイル−ピロリジン−
３−カルボン酸、１−シンナモイル−ピロリジン−４−
カルボン酸、１−（１−ナフトイル）−ピペリジン−３
−カルボン酸、１−（２−ナフトイル）−ピペリジン−
３−カルボン酸、１−（１−ナフトイル）−ピペリジン
−４−カルボン酸、１−（２−ナフトイル）−ピペリジ
ン−４−カルボン酸、１−（２−ナフトイル）−ピロリ
ジン−２−カルボン酸、１−（２−ナフトイル）−アゼ
チジン−２−カルボン酸、１−（２−ナフトイル）−パ
ーヒドロアゼピン−３−カルボン酸、１−（２−ナフト
イル）−パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１−
（２−チェニルカルボニル）−ピペリジン−４−カルボ
ン酸、１−（３−ピリジルカルボニル）−ピペリジン−
３−カルボン酸、１−アセチル−ピペリジン−４−カル
ボン酸、１−トリメチルアセチル−ピペリジン−４−カ
ルボン酸、

【００２０】１−ジフェニルアセチル−ピペリジン−４
−カルボン酸、１−（９−フルオレニルカルボニル）−
ピペリジン−４−カルボン酸、１−（２，６−ジクロロ
ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸、１−
（３，４−ジクロロベンゾイル）−ピペリジン−３−カ
ルボン酸、１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−ピペ
リジン−４−カルボン酸、１−（２−クロロシンナモイ
ル）−ピペリジン−２−カルボン酸、１−（２−クロロ
シンナモイル）−ピペリジン−３−カルボン酸、１−
（２−クロロシンナモイル）−ピペリジン−４−カルボ
ン酸、１−（２−クロロシンナモイル）−ピロリジン−
３−カルボン酸、１−（３−クロロシンナモイル）−ピ
ペリジン−４−カルボン酸、１−（４−クロロシンナモ
イル）−ピペリジン−３−カルボン酸、１−（４−クロ
ロシンナモイル）−ピペリジン−４−カルボン酸、１−
（２−クロロシンナモイル）−パーヒドロアゼピン−３
−カルボン酸、１−（２−クロロシンナモイル）−パー
ヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１−（シクロペンチ
ルカルボニル）−アゼチジン−３−カルボン酸、１−
（シクロペンチルカルボニル）−ピペリジン−４−カル
ボン酸、１−（シクロヘキシルカルボニル）−ピペリジ
ン−４−カルボン酸、１−（メチルスルホニル）−アゼ
チジン−３−カルボン酸、１−（エチルスルホニル）−
ピロリジン−２−カルボン酸、１−（トリフルオロメチ
ルスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸、１−
（４−メチルフェニルスルホニル）−ピペリジン−３−
カルボン酸、１−（４−メチルフェニルスルホニル）−
ピペリジン−４−カルボン酸、１−（１−ナフチルスル
ホニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、１−（２−ナ
フチルスルホニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、１
−（２−ナフチルスルホニル）−ピペリジン−３−カル
ボン酸、１−（２−ナフチルスルホニル）−ピペリジン
−４−カルボン酸、１−（２−ナフチルスルホニル）−
パーヒドロアゼピン−３−カルボン酸、１−（２−ナフ
チルスルホニル）−パーヒドロアゼピン−４−カルボン
酸、

【００２１】１−ベンジルオキシカルボニル−アゼチジ
ン−２−カルボン酸、１−ベンジルオキシカルボニル−
ピロリジン−２−カルボン酸、１−ベンジルオキシカル
ボニル−ピペリジン−２−カルボン酸、１−ベンジルオ
キシカルボニル−ピペリジン−３−カルボン酸、１−ベ
ンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン
酸、１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボ
ン酸、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−
３−カルボン酸、１−シンナミルオキシカルボニル−ピ
ペリジン−３−カルボン酸、１−シンナミルオキシカル
ボニル−ピペリジン−４−カルボン酸、１−シンナミル
オキシカルボニル−ピロリジン−３−カルボン酸、

【００２２】１−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−ピペ
リジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−ベンジルカルバモ
イル）−ピペリジン−４−カルボン酸、１−（Ｎ−フェ
ニルカルバモイル）−ピロリジン−３−カルボン酸、１
−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−２−カ
ルボン酸、１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−ピペリ
ジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−フェニルカルバモイ
ル）−ピペリジン−４−カルボン酸、１−〔Ｎ−（２−
クロロフェニル）カルバモイル〕−ピペリジン−４−カ
ルボン酸、１−〔Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバモ
イル〕−ピペリジン−４−カルボン酸、１−〔Ｎ−（４
−クロロフェニル）カルバモイル〕−ピペリジン−４−
カルボン酸、１−〔Ｎ−（２−ナフチル）カルバモイ
ル〕−ピペリジン−３−カルボン酸、１−〔Ｎ−（２−
ナフチル）カルバモイル〕−ピペリジン−４−カルボン
酸、１−〔Ｎ−（２−ナフチル）カルバモイル〕−パー
ヒドロアゼピン−３−カルボン酸、１−〔Ｎ−（２−ナ
フチル）カルバモイル〕−パーヒドロアゼピン−４−カ
ルボン酸、１−（Ｎ−フェニルチオカルバモイル）−ピ
ペリジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−フェニルチオカ
ルバモイル）−ピペリジン−４−カルボン酸、１−〔Ｎ
−（２−ナフチル）チオカルバモイル〕−ピペリジン−
３−カルボン酸、１−〔Ｎ−（２−ナフチル）チオカル
バモイル〕−ピペリジン−４−カルボン酸等を挙げるこ
とができる。

【００２３】又、一方の本工程の原料である前記一般式
（III ）で表わされるアミン誘導体は、市販されている
ものもあるが対応するアミノ酸から容易に製造すること
ができる化合物である（後記参考例参照）。

【００２４】前記一般式（III ）で表わされるアミン誘
導体としては、例えば （２Ｓ）−２−アミノブタノール、（２Ｓ）−２−アミ
ノ−３−メチルブタノール、（２Ｓ）−２−アミノペン
タノール、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノ
ール、（２Ｓ）−２−アミノヘキサノール、（２Ｓ）−
２−アミノヘプタノール、（２Ｓ）−２−アミノ−３−
フェニルプロパノール、（２Ｓ）−２−アミノ−４−フ
ェニルブタノール、（２Ｓ）−２−アミノ−５−フェニ
ルペンタノール、（２Ｓ）−２−アミノ−６−フェニル
ヘキサノール、（２Ｓ）−２−アミノ−７−フェニルヘ
プタノール、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオ
ロフェニル）プロパノール、（２Ｓ）−２−アミノ−３
−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール、（２Ｓ）
−２−アミノ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プ
ロパノール、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−インド
リル）プロパノール、（２Ｒ）−２−アミノ−３−ベン
ジルオキシプロパノール、（２Ｒ）−２−アミノ−３−
ベンジルチオプロパノール、（２Ｒ）−２−アミノ−３
−（２−フルオロベンジルチオ）プロパノール、（２
Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロベンジルチオ）プ
ロパノール、（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルチオプ
ロパノール、（２Ｒ）−２−アミノ−３−エチルチオプ
ロパノール、（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルオキ
シブタノール、

【００２５】（２Ｓ）−２−アミノ−４−（４−クロロ
フェニルオキシ）ブタノール、（２Ｓ）−２−アミノ−
４−ベンジルオキシブタノール、（２Ｓ）−２−アミノ
−４−エトキシブタノール、（２Ｓ）−２−アミノ−４
−メチルチオブタノール、（２Ｓ）−２−アミノ−４−
フェニルチオブタノール、（２Ｓ）−２−アミノ−４−
（４−クロロフェニルチオ）ブタノール、（２Ｓ）−２
−アミノ−４−ベンジルチオブタノール、（２Ｓ）−２
−アミノ−４−（２−クロロベンジルチオ）ブタノー
ル、（２Ｓ）−２−アミノ−４−（４−クロロベンジル
チオ）ブタノール、（２Ｓ）−２−アミノ−４−（２−
フルオロベンジルチオ）ブタノール、（２Ｓ）−２−ア
ミノ−４−（１−チエニルメチルチオ）ブタノール、
（２Ｓ）−２−アミノ−４−（２−チエニルメチルチ
オ）ブタノール、（２Ｓ）−２−アミノ−５−フェニル
オキシペンタノール、（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４
−クロロフェニルオキシ）ペンタノール、（２Ｓ）−２
−アミノ−５−ベンジルオキシペンタノール、（２Ｓ）
−２−アミノ−５−エトキシペンタノール、（２Ｓ）−
２−アミノ−５−メチルチオペンタノール、（２Ｓ）−
２−アミノ−５−フェニルチオペンタノール、（２Ｓ）
−２−アミノ−５−（４−クロロフェニルチオ）ペンタ
ノール、（２Ｓ）−２−アミノ−５−ベンジルチオペン
タノール、（２Ｓ）−２−アミノ−５−（２−クロロベ
ンジルチオ）ペンタノール、（２Ｓ）−２−アミノ−５
−（４−クロロベンジルチオ）ペンタノール、（２Ｓ）
−２−アミノ−５−（２−フルオロベンジルチオ）ペン
タノール、（２Ｓ）−２−アミノ−５−（１−チエニル
メタルチオ）ペンタノール、（２Ｓ）−２−アミノ−５
−（２−チエニルメチルチオ）ペンタノール、（２Ｓ）
−２−アミノ−５−フェニル−４−ペンテン−１−オー
ル、（２Ｓ）−２−アミノ−５−（２−クロロフェニ
ル）−４−ペンテン−１−オール、（２Ｓ）−２−アミ
ノ−４−フェニル−３−ブテン−１−オール、（２Ｓ）
−２−アミノ−６−フェニル−５−ヘキセン−１−オー
ル等を挙げることができる。

【００２６】また、前記一般式（III ）で表わされるア
ミン誘導体は、反応効率を向上させるために一般式 Ｈ₂ Ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＲ）−（ＣＨ₂ ）_n −Ｒ¹ （III −ａ） で表わされるエステル誘導体に変換し、本工程の原料と
して用いることができる。この原料を用いた場合には生
成物中にエステル基を有するため前記一般式（IV）で表
わされるアルコール誘導体に誘導するには、エステル基
の還元を行う必要がある。

【００２７】本工程は、縮合剤の存在下行うことが好ま
しく、縮合剤として例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣ
ｌ）等のカルボジイミド試薬等を挙げることができる。

【００２８】本工程に用いる縮合剤は、前記一般式（I
I）で表わされるカルボン酸誘導体又は前記一般式（III
）で表わされるアミン誘導体１モルに対して１〜３当
量、収率よく製造するためには１．５〜２当量用いるこ
とが好ましい。反応は、不活性溶媒中行なうことが望ま
しく例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）等のアミド類、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）、アセトニトリル等を単独又は混合して使用す
ることができる。反応は常圧下通常−５０℃〜還流温度
で進行するが、収率よく実施するためには−３０℃〜３
０℃で行うことが好ましい。

【００２９】尚、本工程の前記一般式（II）で表わされ
るカルボン酸誘導体は、カルボキシル基を例えば活性エ
ステル基、カルボン酸ハライド基あるいは酸無水物基等
に変換し反応に供することもできる。

【００３０】〔第２工程〕本工程は、前記第１工程で得
られた前記一般式（IV）で表わされるアルコール誘導体
を酸化し、前記一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸ア
ミド誘導体を製造するものである。尚、本工程の原料で
ある前記一般式（IV）で表わされるアルコール誘導体の
うちＲ² がアルコキシカルボニル基及び置換カルバモイ
ル基を有する化合物は、前記した如く第１工程により製
造することもできるが、一般式 ＨＯＯＣ−Ｙ−ＣＯＯＨ （Ｖ） （式中、Ｙは前記と同じである。）で表わされる化合物
と前記一般式（III ）で表わされるアミン誘導体とを反
応させたのち、所望の基を有する化合物、即ち、対応す
るアルコール又は対応するアミンを反応させることによ
り製造することもできる。

【００３１】本工程の酸化は、活性ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）酸化法である。酸化剤はＤＭＳＯであ
り、ジシクロヘキシルカルボジイミド、五酸化リン、ピ
リジン−三酸化イオウ錯体、塩化オキザリル、無水酢
酸、無水トリフルオロ酢酸等の活性化剤と合わせて用い
るものである。酸化剤の使用量は、前記一般式（IV）で
表わされるアルコール誘導体１モルに対して、１〜４当
量用いることができる。

【００３２】反応は、溶媒中で実施することが好まし
く、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素類等を用いることができる
が、酸化剤として用いるＤＭＳＯを過剰量用い溶媒とす
ることもできる。反応は−２０℃〜３０℃で実施するこ
とができる。

【００３３】

【作用】本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる環状カ
ルボン酸アミド誘導体は、試験例に示す通り、優れたカ
ルパイン活性阻害作用を有するため、虚血性疾患、炎
症、筋ジストロフィー、白内障、免疫疾患、本態性高血
圧等の難治性疾患の治療に有用である。これらの化合物
は、経口投与以外に、静脈内、皮下下又は筋肉内に投与
し得る。そのためにこれらの化合物を種々の投与形態、
例えば錠剤、カプセル、液体又は坐薬等の形で使用する
ことができる。

【００３４】

【実施例】本発明を以下の参考例、実施例及び試験例に
従いさらに詳細に説明する。

【００３５】参考例１ （２Ｒ，Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−アゼチ
ジン−２−カルボン酸

【化２】

【００３６】文献（Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ｖｏ
ｌ ３７（Ｎｏ３）６４９（１９７３））の方法により
合成した（２Ｒ，Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸
５．０５ｇ（５６ｍｍｏｌ）の１Ｎ−水酸化ナトリウム
溶液（６０ｍｌ）に氷冷下３２％ベンジルオキシカルボ
ニルクロリドトルエン溶液（４５ｍｌ）および１Ｎ−水
酸化ナトリウム溶液（６０ｍｌ）を同時に滴下し、室温
で一夜撹拌した。反応溶液をエーテルで２回洗浄後濃塩
酸を加え酸性（ｐＨ＝１〜２）とし、酢酸エチルで２回
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧下濃縮することにより標記化合物を
９．８ｇ（収率７４％）得た。

【００３７】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：７．３０〜
７．４３（ｍ，５Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．７
５〜４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜４．１０（ｍ，
２Ｈ）、２．４０〜２．６５（ｍ，２Ｈ）

【００３８】参考例２〜２６ 参考例１の（２Ｒ，Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸
及びベンジルオキシカルボニルクロリドにかえ、表１中
のそれぞれの原料ａ及びｂに代えた以外は参考例１と同
様に反応及び操作を行い表１に示す化合物を得た。

【００３９】

【表１】

【００４０】

【表２】

【００４１】

【表３】

【００４２】

【表４】

【００４３】

【表５】

【００４４】

【表６】

【００４５】参考例２７ １−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−４−
カルボン酸

【化３】

【００４６】ピペリジン−４−カルボン酸２５ｇ（０．
１９３ｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）懸濁液に氷
冷下塩化チオニル２８．９ｍｌ（０．３９６ｍｏｌ）を
滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃
縮して得られる残留物をエタノールに溶解し、エーテル
を加えた。析出する結晶を濾取、乾燥することによりピ
ペリジン−４−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩３
６．３ｇ（収率９７％）を得た。上記エステル塩酸７．
２８ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸濁液に氷
冷下、トリエチルアミン１０．５ｍｌ（７５．２ｍｍｏ
ｌ）次いでイソシアン酸ベンジルエステルを加え、室温
で一夜撹拌した。反応溶液を１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧下溶媒留去することにより、１−
（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−４−カル
ボン酸エチルエステル７．５８ｇ（収率６８％）を得
た。

【００４７】上記エチルエステル体７ｇ（２４．１ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に氷冷下１Ｎ−水
酸化ナトリウム溶液５３ｍｌを加え、そのまま３時間撹
拌した。反応溶液を減圧下濃縮して得られる残留物を水
に溶解し、エーテルで２回洗浄後濃塩酸を加え酸性（ｐ
Ｈ＝１）とした。水層をクロロホルムで２回抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒留去することによ
り標記化合物５．９４ｇ（収率９４％）を得た。

【００４８】ＮＭＲ（δ，ＣＤ₃ ＯＤ）：７．１７〜
７．３８（ｍ，５Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．８
７〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８４〜３．０４（ｍ，
２Ｈ）、２．５２（ｔｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，４．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、１．８０〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．４
５〜１．８３（ｍ，２Ｈ）

【００４９】参考例２８〜３２ 参考例２７のイソシアン酸ベンジルエステルにかえ、表
２中のそれぞれの原料に代えた以外は参考例２７と同様
に反応及び操作を行い表２に示す化合物を得た。

【００５０】

【表７】

【００５１】参考例３３ １−（９−フルオレニルカルボニル）−ピペリジン−４
−カルボン酸

【化４】

【００５２】９−フルオレンカルボン酸５ｇ（２３．８
ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液
に氷冷下、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．７４ｇ
（２３．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド５．４０ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）を順次加
えた。３時間撹拌後、ジシクロヘキシル尿素を濾去し、
濾液へ−０℃にて４−ピペリジンカルボン酸エチルエス
テル・塩酸塩４．６１ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン３．３３ｍｌ（２３．８ｍｍｏｌ）を加
えた。室温にて１晩撹拌後、溶媒を減圧留去し、残査へ
酢酸エチルを加え、１Ｎ−塩酸溶液、飽和食塩水、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄した。次に
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去するこ
とにより１−（９−フルオレンカルボニル）−ピペリジ
ン−４−カルボン酸エチルエステル６．１０ｇ（収率７
３％）を得た。

【００５３】得られた９−フルオレンカルボニル−ピペ
リジン−４−カルボン酸エチルエステル６．１ｇ（１
７．５ｍｍｏｌ）をメタノール３５ｍｌに溶解し、氷冷
下１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液３８．５ｍｌを加え１時
間撹拌した。続いて１Ｎ−塩酸溶液にて反応液を中性に
した後メタノールを減圧留去後、１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム溶液で残査をアルカリ性にしてエーテル洗浄を行なっ
た。水層に４Ｎ−塩酸溶液を加え酸性（ｐＨ＝１）とし
た。水層を酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後無水
硫酸ナトリウム乾燥を行ない、溶媒を減圧下留去するこ
とにより、標記化合物５．７５ｇを得た。

【００５４】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：７．８０
（ｄ，７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８〜７．７０（ｍ，
６Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、４．２５〜４．４５
（ｍ，１Ｈ）、０．６０〜３．１５（ｍ，８Ｈ）

【００５５】参考例３４〜４１ 参考例３３に準ずる方法で９−フルオレンカルボン酸の
代りに適当なカルボン酸を用いて合成した。

【００５６】

【表８】

【００５７】

【表９】

【００５８】参考例４２ １−（２−ナフチルメチル）ピペリジン−４−カルボン
酸 ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩
３．０ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液へトリ
エチルアミン２．１７ｍｌ（１５．５ｍｍｏｌ）、２−
ナフトアルデヒド４．８４ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）及び
１０％−パラジウムカーボン０．３ｇを加え、水素気流
下一夜攪拌した。パラジウムカーボンを濾別後、溶媒を
減圧留去し、残留物を１Ｎ−塩酸に溶かしてエーテル洗
浄を行なった。水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性
にし、ジクロロメタンで抽出後、有機層を飽和食塩水で
洗浄した。次いで、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を減圧留去しＮ−（２−ナフチルメチル）−ピペリジ
ン−４−カルボン酸エチルエステル４．０５ｇ（８８
％）を得た。得られたエステル体４．０５ｇ（１３．６
ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液３０ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を加えそのまま攪
拌した。反応液を４Ｎ−塩酸でｐＨ７へ調製後、溶媒を
減圧留去し、残留物を１Ｎ−水酸化ナトリウムに溶かし
てエーテル洗浄を行なった。水層を４Ｎ−塩酸でｐＨ２
へ調製後、クロロホルムと２−ブタノールの混合溶媒で
抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去して、Ｎ−（２−ナフチルメチル）−ピペリジ
ン−４−カルボン酸３．７０ｇ（定量的）を得た。

【００５９】ＮＭＲ（δ，ＣＤ₃ ＯＤ）：７．９０〜
８．０８（ｍ，４Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ，３
Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．５５
（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．
５５〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜２．２５
（ｍ，４Ｈ）

【００６０】参考例４３ １−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸 参考例４２に準ずる方法で、ベンズアルデヒド５．２４
ｍｌ（３１．６ｍｍｏｌ）及びピペリジン−４−カルボ
ン酸エチルエステル・塩酸塩５ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）
より、１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸を得
た。

【００６１】ＮＭＲ（δ，ＣＤ₃ ＯＤ）：７．４０〜
７．６５（ｍ，５Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９
０〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、２．５０〜２．８０（ｍ，
１Ｈ）、１．７０〜２．４０（ｍ，４Ｈ）

【００６２】参考例４４ Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−
カルボン酸 参考例４２に準ずる方法で、３，４−ジクロロベンズア
ルデヒド４．１０ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）及びピペリジ
ン−４−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩２．２７ｇ
（１１．７ｍｍｏｌ）より、Ｎ−（３，４−ジクロロベ
ンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸を得た。

【００６３】ＮＭＲ（δ，ＣＤ₃ ＯＤ）：７．６２
（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．０２〜３．１
５（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、
２．３４（ｔｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、
１．７２〜２．１０（ｍ，４Ｈ）

【００６４】参考例４５ １−シンナミルピペリジン−４−カルボン酸 ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル４．０４ｇ
（２５．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、炭酸カ
リウム３．５３ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）とシンナミルブ
ロマイド３．８０ｍｌ（２５．７ｍｍｏｌ）を加え、４
時間加熱還流させた。反応液を減圧下溶媒留去した後残
留物をクロロホルムに溶かし、５％クエン酸の飽和食塩
水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去後得られた残留物をシリカゲルクロマトで精製
し、Ｎ−シンナミル−ピペリジン−４−カルボン酸エチ
ルエステル３．９７ｇ（５７％）を得た。得られたエス
テル体３．９７ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）をメタノールに
溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３２ｍｌ（３２
ｍｍｏｌ）を加えそのまま３時間攪拌した。反応液を４
Ｎ−塩酸でｐＨ７へ調製後、溶媒を減圧留去し、残留物
を１Ｎ−水酸化ナトリウムに溶かして、エーテル洗浄を
行なった。水層を４Ｎ−塩酸でｐＨ２へ調製後、クロロ
ホルムとでブタノールの混合溶媒で抽出し、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、Ｎ−
シンナミル−ピペリジン−４−カルボン酸３．２５ｇ
（収率９１％）を得た。

【００６５】ＮＭＲ（δ，ＣＤ₃ ＯＤ）：７．２５〜
７．６０（ｍ，５Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，
１Ｈ）、６．３４（ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，
１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０
〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．２５（ｍ，２
Ｈ）〜２．５５〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜
２．３２（ｍ，４Ｈ）

【００６６】参考例４６ （２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルチオブタノール

【化５】

【００６７】水素化ホウ素リチウム３．３ｇ（１５０ｍ
ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）懸濁
液に氷冷下、クロロトリメチルシラン３８ｍｌ（３００
ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌後Ｌ−メチオニン
７．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で一夜
攪拌した。反応溶液に氷冷下水素ガスの発生が止むまで
メタノールを加え減圧下溶媒留去した。得られた残留物
に１０％−水酸化ナトリウム溶液を加えクロロホルムで
２回抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧下溶媒を留去し標記化合物５．１２ｇ（収率
７５％）を得た。

【００６８】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：３．６０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６〜
３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５７〜２．６４（ｍ，２
Ｈ）、２．２２〜２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．１１
（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．
５０〜１．６２（ｍ，１Ｈ）

【００６９】参考例４７〜５５ 参考例４６のＬ−メチオニンにかえ、表３中のそれぞれ
の原料に代えた以外は参考例４６と同様に反応及び操作
を行い表３に示す化合物を得た。

【００７０】

【表１０】

【００７１】

【表１１】

【００７２】参考例５６ （４Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）１，３−オキ
サゾリジン

【化６】

【００７３】ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
ン酸２３．４ｇ（０．１ｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ′−ジメ
チルホルムアミド溶液に炭酸水素カリウム４０．１ｇ
（０．４ｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。その反応溶液
にヨウ化メチル３１．１ｍｌ（０．５ｍｏｌ）を滴下し
ながら加え室温にて一夜撹拌した。反応溶液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒
留去しジエステル体２５．８ｇ（収率９９％）を得た。
水素化ホウ素リチウム４．３ｇ（１９６．８ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン溶液にジエステル体２５．７ｇ
（９８．４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下メタノール
（５０ｍｌ）を滴下した。２時間撹拌した後水を加え減
圧下溶媒留去した。得られた残留物を水に溶解し１Ｎ−
塩酸にて弱酸性としてクロロホルムで抽出した。無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去しジオール体
１８．５ｇ（収率９２％）を得た。

【００７４】ジオール体２７．６ｇ（１３５ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン溶液に２，２−ジメトキシプロパン８３
ｍｌ（６７５ｍｍｏｌ）とパラトルエンスルホン酸１．
２８ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）を加え室温で一夜撹拌し
た。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去し、得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトにて精製して標記
化合物１９．９ｇ（収率６０％）を得た。

【００７５】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：４．１８〜
４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜４．０４（ｍ，１
Ｈ）、３．５０〜３．７１（ｍ，３Ｈ）、２．７０〜
３．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．７０〜１．９０
（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，６Ｈ）、１．５０（ｓ，
９Ｈ）

【００７６】参考例５７ （４Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−
オキサゾリジン

【化７】

【００７７】参考例５６のｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−アスパラギン酸の代りにｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−グルタミン酸に変えた以外は参考例５６と同様に反応
及び操作を行い標記化合物を得た。

【００７８】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：３．５５〜
４．０２（ｍ，５Ｈ）、２．１９（ｓ，１Ｈ）、１．３
５〜２．００（ｍ，１９Ｈ）

【００７９】参考例５８ （２Ｓ）−２−アミノ−５−フェニル−ペンタノール

【化８】

【００８０】オキザリルクロリド４．１ｍｌ（４６．８
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を−７８℃に冷却し撹拌
しながらジメチルスルホキシド６．８４ｍｌ（９７．２
ｍｌ）を滴下した。１時間後参考例５６で合成した化合
物９．８２ｇ（４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を加
え３時間撹拌した。反応溶液にトリエチルアミン２７．
９ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）を加え更に３０分間撹拌し
た。反応溶液を水にあけ有機層を分取し、水層を塩化メ
チレンで抽出した。有機層を合せて１Ｎ−塩酸溶液、飽
和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトにて精製し（４Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−４−（ホルミルメチル）−
１，３−オキサゾリジン７．１５ｇ（収率７４％）を得
た。

【００８１】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：９．７９
（ｓ，１Ｈ）、４．２５〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．
０４〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２〜３．１０（ｍ，
１Ｈ）、２．６２〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６１
（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，
９Ｈ）

【００８２】トリフェニルベンジルホスホニウムブロミ
ド１８．９８ｇ（４３．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒド
ロフラン懸濁液にｔ−ブトキシカリウム３．２８ｇ（２
９．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液を−７
８℃で撹拌しながら滴下した。反応溶液を１時間かけ
て、室温まで昇温した。反応溶液を−７８℃に冷却し上
記オキサゾリジン体７．１０（２９．２ｍｍｏｌ）の無
水テトラヒドロフランを滴下した。

【００８３】滴下終了後、反応溶液を室温に上げ１時間
撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニア溶液を加え減
圧下溶媒留去した。得られた水層を酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し減圧下溶媒留去した。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトにて精製しオレフィン体７．５ｇ
（収率８２％）を得た。

【００８４】オレフィン体７．５ｇ（２３．９ｍｍｏ
ｌ）のメタノール溶液に１０％パラジウム−カーボン
２．００ｇを加え室温にて水素気流下一夜撹拌した。パ
ラジウムカーボンを濾去し、濾液を減圧下溶媒留去し
た。得られた残留物のメタノール溶液に冷却下４Ｎ−塩
酸酢酸エチル溶液を加え１時間撹拌した。減圧下溶媒留
去し得られた残留物を水に溶解し酢酸エチルにて洗浄し
た。水層に炭酸カリウムを加え塩基性とした後クロロホ
ルムにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下
溶媒留去し標記化合物１．３４ｇ（収率３１％）を得
た。

【００８５】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：７．２６〜
７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．２０（ｍ，３
Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１
Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ）、２．８０〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜
２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９０（ｍ，３
Ｈ）、１．６０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜
１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２４〜１．３７（ｍ，１
Ｈ）

【００８６】参考例５９ （２Ｓ）−２−アミノ−６−フェニル−ヘキサノール

【化９】 参考例５６で用いた（４Ｓ）−２，２−ジメチル−３−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１，３−オキサゾリジンにかえ、原料に参考例
５７で合成した（４Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−１，３−オキサゾリジンを用いる以外は参考例５
６と同様に反応及び操作を行い標記化合物を得た。

【００８７】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：７．０５〜
７．２５（ｍ，５Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６
Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝
１０．６Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜
２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈ
ｚ，２Ｈ）、１．７５〜２．００（ｍ，３Ｈ）、１．１
０〜１．６５（ｍ，６Ｈ）

【００８８】参考例６０ （２Ｓ）−２−アミノ−７−フェニル−ヘプタノール

【化１０】

【００８９】参考例５８のトリフェニルベンジルホスホ
ニウムブロミドにかえ、トリフェニル（３−フェニル）
プロピルホスホニウムブロミド３以外は参考例５８と同
様に反応及び操作を行い標記化合物を得た。

【００９０】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：７．２０〜
７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．２０（ｍ，３
Ｈ）、３．５０〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．６４（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ，７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５〜３．００
（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、
１．５０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．５５
（ｍ，６Ｈ）

【００９１】参考例６１ （２Ｒ）−２−アミノ−３（２−フルオロベンジルチ
オ）プロ パノールの合成

【化１１】

【００９２】メタノール（５００ｍｌ）に撹拌下金属ナ
トリウム６．９ｇ（３００ｍｍｏｌ）を加え完全に溶解
させる。Ｌ−システイン塩酸塩水和物１７．６ｇ（１０
０ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え室温で１時間撹拌した
後、２−フルオロベンジルクロリド１５．０ｇ（１００
ｍｍｏｌ）を滴下しそのまま一夜撹拌した。減圧下溶媒
留去し得られた残留物を水に溶かし、ジエチルエーテル
にて洗浄した。水層に濃塩酸を加え酸性（ｐＨ＝１）に
した。析出した結晶を濾取水エタノール、ジエチルエー
テルで洗浄後減圧下乾燥させ、Ｌ−Ｓ−（２−フルオロ
ベンジル）システイン１６．５ｇ（７２％）を得た。次
に参考例１７に準じた還元を行ない標記化合物を得た。

【００９３】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：７．２０〜
７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜７．１３（ｍ，２
Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１
１Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１
１Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６〜３．０４
（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Ｊ＝５
Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ，３Ｈ）

【００９４】参考例６２ （２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロベンジルチ
オ）プロパノール

【化１２】 参考例６１のオルトフルオロベンジルクロニドにかえパ
ラクロロベンジルクロリドを用い３以外は参考例６１と
同様に反応及び操作を行い標記化合物を得た。

【００９５】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：７．２３〜
７．３０（ｍ，５Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．６
０（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３
８（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９
２〜３．００（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３
Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３
Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６〜２．２８（ｍ，
３Ｈ）

【００９６】参考例６３ （２Ｓ）−２−アミノ−４−（４−クロロベンジルチ
オ）ブタノール

【化１３】

【００９７】参考例５６の化合物５．６ｇ（２２．８ｍ
ｍｏｌ）の酢酸エチル溶液にトリエチルアミン２．７７
ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）を加え氷冷下メタンスルホニル
クロリド２．２ｍｌ（２７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。
２時間撹拌後、反応溶液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去メタンスルホナー
ト体を得た。

【００９８】４−クロロベンジルメルカプタン３．７２
ｍｌ（２８．６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド
溶液に水素化ナトリウム１．０５ｇ（２６．２ｍｍｏ
ｌ）を加え室温にて３０分間撹拌し、次いで上記メタン
スルホナート体７．７ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）を加え一
夜撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒留去した。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、４−クロ
ロベンジルチオエーテル体３．９５ｇ（収率４３％）を
得た。上記チオエーテル体３．９５ｇ（１０．２２ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液に４Ｎ−塩酸酢酸エチル８ｍｌ
を加え氷冷下一夜撹拌した。減圧下溶媒留去し得られた
残留物を１０％炭酸カリウム溶液に溶かしジエチルエー
テルで洗浄した。水層を濃塩酸にて酸性としクロロホル
ムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒留
去し標記化合物０．８１ｇ（収率７５％）を得た。

【００９９】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：７．２３〜
７．３０（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．５
４（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２
７（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８
８〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．５８（ｍ，
２Ｈ）、１．７７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．６４〜１．
７４（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）

【０１００】参考例６４〜６８ 参考例６３の４−クロロベンジルメルカプタンにかえ、
参考例５６又は５７の化合物を用い、これら原料以外は
参考例６３と同様に反応及び操作を行い表４に示す化合
物を得た。

【０１０１】

【表１２】

【０１０２】参考例６９ （２ＲＳ）−２−アミノ−５−フェニル−４−ペンテン
酸エチルエステル塩酸塩

【化１４】

【０１０３】窒素気流下、ジイソプロピルアミン２．３
１ｍｌ（１６．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン
溶液に−７８℃にしてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液９．３２ｍｌ（１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下
終了後、室温で１時間撹拌させた後、再び−７８℃でベ
ンジリデングリシンエチルエステル２．８６８ｇ（１
５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下
し、１時間撹拌後シンナミルブロミド１．８２ｍｌ（１
５．０ｍｌ）を加えた。−７８℃にて４時間、室温にて
一夜撹拌させた後、反応液を冷した飽和塩化アンモニウ
ム溶液１５０ｍｌへ加えた。エーテルにて抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留
物へ５％塩酸４０ｍｌを加え２時間撹拌後、さらに５％
塩酸４０ｍｌを加えエーテル洗浄を行なった。水層を炭
酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチ
ル抽出飽和食塩水洗浄を行ない、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。４Ｎ−塩酸／酢酸エチル５．５ｍｌを加え溶
媒を減圧下留去し、標記化合物２．５４ｇ（収率６６
％）を得た。

【０１０４】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：８．５０〜
８．９０（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．５０（ｍ，５
Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６．２２（ｄ
ｔ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．
００〜４．２５（ｍ，３Ｈ）、２．８０〜３．１０
（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）

【０１０５】参考例７０ （２Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロ
パノール無水ジメチルホルムアミドに水素化ナトリウム
１．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を懸濁し、０℃に冷した後ア
セトアミノマロン酸ジエチル６．５１６ｇ（３０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、再び０℃に冷しシ
クロヘキシルメチルブロミド４．１８ｍｌ（３０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。８０℃で２４時間攪拌後、溶媒を減圧除
去し、残渣を酢酸エチルで溶解後、１Ｎ−塩酸、飽和食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製した。得られたシクロヘキシルメチルア
ミトアミノマロン酸ジエチルを、濃塩酸に溶解し、１３
０℃で７時間攪拌後、水を加えエーテルにて洗浄した。
水層をアンモニア水で中性にし、析出してきた結晶を濾
取し、（２Ｒ，ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル
プロピオン酸を得た。無水テトラヒドロフランにテトラ
ヒドロホウ酸リチウム０．３０３ｇ（１３．９ｍｍｏ
ｌ）を懸濁し、トリメチルクロロシラン３．５３ｍｌ
（２７．８ｍｍｏｌ）を滴下後、得られた（２Ｒ，ｓ）
−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸１．１
９ｇ（６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間攪拌後メ
タノールを滴下し、溶媒を減圧下除去した。残渣をクロ
ロホルム−２０％水酸化カリウムで分配し、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去して標記化
合物１．０９ｇ（収率２３％）を得た。

【０１０６】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：３．５６（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，
Ｊ＝１１Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５〜３．００
（ｍ，１Ｈ）、０．７５〜２．００（ｍ，１６Ｈ）

【０１０７】参考例７１ （２Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−プロ
パノール 参考例７０に準ずる方法で（シクロヘキシルメチルブロ
ミドの代りに）シクロペンタノールメタンスルホナート
４．４６ｇ（２５ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．９
１ｇ（収率２５％）を得た。

【０１０８】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：３．５９（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｄｄ，
Ｊ＝１１Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０〜２．９４
（ｍ，１Ｈ）、０．９５〜２．０５（ｍ，１４Ｈ）

【０１０９】参考例７２ （２Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロパノール Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシン５．６２ｇ
（２０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１５０ｍｌ）溶液に無水炭酸カリウム５．５２ｇ（４
０ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌後ヨウ化メチル
３．８ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）を滴下し２４時間攪拌し
た。反応液を氷水に加え酢酸エチルで２回抽出した。有
機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（３回）、次いで飽
和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
濃縮することによりＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
チロシンメチルエステル・メチルエーテルを３．７８ｇ
（収率６１％）得た。エステル体の無水テトラヒドロフ
ラン（１００ｍｌ）溶液に氷冷下水素化ホウ素リチウム
５３１mg（２４．４ｍｍｏｌ）を加え、メタノール１０
ｍｌを滴下した。１時間攪拌後反応溶液を減圧下濃縮し
得られた残留物をメタノール１００ｍｌに溶解し、ｐ−
トルエンスルホン酸−水和物９．２８ｇ（４８．７ｍｍ
ｏｌ）を加え６０°にて１時間攪拌した。反応溶液を減
圧下濃縮し、１０％水酸化ナトリウム溶液を加えアルカ
リ性（ｐＨ＝１１）とした後塩化メチレンで３回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧下濃縮することにより標記化合物１．７ｇ
（エステル体からの収率７６％）を得た。

【０１１０】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：７．１０
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ＝
１０Ｈｚ，７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２〜３．１２（ｍ，
１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，５Ｈｚ，１
Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，８Ｈｚ，１
Ｈ）、１．８２（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）

【０１１１】参考例７３ （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）
プロパノール 参考例７２に準ずる方法でヨウ化メチルの代りに臭化エ
チルを用いることにより標記化合物を得た。

【０１１２】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：７．０９
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、４．０１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．
６２（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６
（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１〜
３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ，５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，
８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．４０
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）

【０１１３】実施例１ （２Ｒ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−アゼ
チジン−２−カルボン酸−（１Ｓ）−（１−ホルミル−
３−メチルチオ）プロピルアミド

【化１５】

【０１１４】参考例１で合成した化合物１．２７ｇ
（５．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル・一水和物０．８２６ｇ（５．４ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン０．５４６ｇ（５．４ｍｍｏｌ）および参考
例４６で合成した化合物０．７３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を塩−氷浴で冷却
し、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシカルボジイミド１．２２
ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶
液を滴下後１８時間撹拌した。不溶物を濾取し、濾液を
１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水
で順次洗浄した。水層を塩化メチレンで再抽出し、合わ
せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し
た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより（２Ｒ，Ｓ）−１−ベンジル
オキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸−（１
Ｓ）−（ヒドロキシメチル−３−メチルチオ）プロピル
アミド１．２８ｇ（収率６７％）得た。

【０１１５】上記化合物およびトリエチルアミン０．９
０５ｇ（８．７５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシ
ド（２０ｍｌ）溶液にピリジン・三酸化イオウ錯体１．
４２ｇ（８．９５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシ
ド（１０ｍｌ）溶液を滴下し、３０分間撹拌した。反応
溶液を氷−水に加え、酢酸エチルで４回抽出した。酢酸
エチル層を１０％−クエン酸溶液、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより
標記化合物１．０３ｇ（収率８０％）をジアステレオマ
ー混合物として得た。

【０１１６】性状：油状 ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：９．６２（ｓ，１／２
Ｈ）、９．５９（ｓ，１／２Ｈ）、７．５０〜８．１０
（ｂｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、
５．０５〜５．２０（ｍ，２Ｈ）、４．７０〜４．８５
（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．
８５〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．７０
（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜２．３０（ｍ，５Ｈ）

【０１１７】Ｒｆ値：０．３４（展開溶媒Ａ：酢酸エチ
ル） ：０．１６（展開溶媒Ｂ：塩化メチレン：アセトン＝１
０：１）

【０１１８】実施例２〜２１ 実施例１で用いたカルボン酸誘導体及びアミン誘導体に
かえ表５中の参考例で合成したカルボン酸誘導体（原料
１）及びアミン誘導体（原料２）を用いた以外は実施例
１と同様に反応及び操作を行い環状カルボン酸アミド誘
導体を得た。合成した環状カルボン酸アミド誘導体を表
５に、また得られた環状カルボン酸アミド誘導体の収
率、融点もしくは性状、ＮＭＲ分析データ、ＴＬＣ分析
（Ａは展開溶媒が酢酸エチル、Ｂは塩化メチレン：アセ
トン＝１０：１である）のＲｆ値をそれぞれ表６に示
す。

【０１１９】

【表１３】

【０１２０】

【表１４】

【０１２１】

【表１５】

【０１２２】

【表１６】

【０１２３】

【表１７】

【０１２４】

【表１８】

【０１２５】

【表１９】

【０１２６】

【表２０】

【０１２７】実施例２２ １−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸
−（１Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニル）エチルア
ミド

【化１６】

【０１２８】参考例５で合成した化合物０．８４ｇ
（４．１７ｍｍｏｌ）をクロロホルム５０ｍｌに溶解
し、−１０℃にてトリエチルアミン０．６１ｍｌ（４．
３６ｍｍｏｌ）とクロル炭酸エチル０．３８ｍｌ（３．
９７ｍｍｏｌ）を順次加えた。３０分撹拌後参考例４８
で合成した化合物０．６ｇ（３．９７ｍｍｏｌ）を加え
−１０℃にて１時間、室温にて１晩撹拌した。反応液へ
クロロホルムを加え、１Ｎ−塩酸溶液、飽和食塩水、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水にて洗浄後、溶
媒を減圧留去し、残査をイソプロピルエーテルにて結晶
化洗浄を行ない、結晶を濾取した。

【０１２９】得られた結晶０．９５ｇ（２．８４ｍｍｏ
ｌ）をジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、トリエ
チルアミン１．６０ｍｌ（１１．４ｍｍｏｌ）を加えた
後、ピリジン−三酸化イオウ１．８１ｇ（１１．４ｍｍ
ｏｌ）をジメチルスルホキシド１０ｍｌで溶解した混合
溶液を滴下した。１時間撹拌した後反応液を氷水１００
ｍｌへ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで１０％クエン
酸溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽
和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した後残査をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製を行ない標記化合物０．５３ｇ（収
率４１％）を得た。

【０１３０】性状：結晶 融点（℃）：７４．１〜７７．８

【０１３１】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：９．６５
（ｓ，１Ｈ）、７．０９〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．
９５〜６．１４（ｍ，１Ｈ）、４．７０〜４．８２
（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ）、４．００〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．１９
（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５〜２．９０
（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｔｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ
＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３〜１．８６（ｍ，４
Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）

【０１３２】Ｒｆ値 ０．１３（Ｂ） ０．３１（Ａ）

【０１３３】実施例２３〜９８ 実施例２２で用いたカルボン酸誘導体及びアミン誘導体
にかえ表７中の参考例で合成したカルボン酸誘導体（原
料１）及びアミン誘導体（原料２）を用いた以外は実施
例２２と同様に反応及び操作を行い、環状カルボン酸ア
ミド誘導体を得た。合成したカルボン酸アミド誘導体を
表７に、また得られた環状カルボン酸アミド誘導体の収
率、融点もしくは性状、ＮＭＲ分析データ、ＴＬＣ分析
（Ａは展開溶媒が酢酸エチル、Ｂは塩化メチレン：アセ
トン＝１０：１である）のＲｆ値をそれぞれ表８に示
す。

【０１３４】

【表２１】

【０１３５】

【表２２】

【０１３６】

【表２３】

【０１３７】

【表２４】

【０１３８】

【表２５】

【０１３９】

【表２６】

【０１４０】

【表２７】

【０１４１】

【表２８】

【０１４２】

【表２９】

【０１４３】

【表３０】

【０１４４】

【表３１】

【０１４５】

【表３２】

【０１４６】

【表３３】

【０１４７】

【表３４】

【０１４８】

【表３５】

【０１４９】

【表３６】

【０１５０】

【表３７】

【０１５１】

【表３８】

【０１５２】

【表３９】

【０１５３】

【表４０】

【０１５４】

【表４１】

【０１５５】

【表４２】

【０１５６】

【表４３】

【０１５７】

【表４４】

【０１５８】

【表４５】

【０１５９】

【表４６】

【０１６０】

【表４７】

【０１６１】

【表４８】

【０１６２】

【表４９】

【０１６３】

【表５０】

【０１６４】実施例９９ １−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−カル
ボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホルミル−４−フェニ
ル）−３−ブテニルアミド

【化１７】

【０１６５】参考例４で合成した化合物１．３１ｇ
（４．９７ｍｍｏｌ）および参考例６９で合成した化合
物１．２７ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
（５０ｍｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン０．７０ｍ
ｌ（４．９７ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩１．１
４ｇ（５．９６ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で一夜撹
拌した後、溶媒を減圧下留去し、残留物を酢酸エチルに
溶解し、この溶液を１Ｎ−塩酸溶液、飽和食塩水、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄した。次い
で有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて
分離し、１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−
４−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−エトキシカルボ
ニル−１−シンナミル）メチルアミド１．６５ｇ（収率
７１％）を得た。

【０１６６】得られた化合物１．６５（３．５５ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、０℃にて
テトラヒドロほう酸リチウム０．１９３ｇ（８．８８ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、メタノール４．５ｍｌテトラヒド
ロフラン５．５ｍｌの混合溶液を滴下した。２時間撹拌
後水２０ｍｌを滴下し、テトラヒドロフランを減圧留去
した後、残留物へ氷及び１Ｎ−塩酸を加え酢酸エチルで
抽出を行なった。次いで、有機層と飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残留物１．３５ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）を
実施例１と同様にＤＭＳＯ中ピリジン・三酸化イオウ錯
体を用い酸化し、標記化合物０．９ｇ（収率４３％）を
得た。性状：油状

【０１６７】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：９．６５
（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．４５（ｍ，１０Ｈ）、
６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６〜
６．１８（ｍ，１Ｈ）、５．９５〜６．１０（ｍ，１
Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．６５〜４．７５
（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜４．３５（ｍ，２Ｈ）、２．
６７〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｔｔ，Ｊ＝１
１．３Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０〜１．
９８（ｍ，４Ｈ）

【０１６８】実施例１００〜１０３ 実施例９９で用いたカルボン酸誘導体及びアミン誘導体
にかえ表９中の参考例で合成したカルボン酸誘導体（原
料１）及びアミン誘導体（原料２）を用いた以外は実施
例９９と同様に反応及び操作を行い、環状カルボン酸ア
ミド誘導体を得た。合成した環状カルボン酸アミド誘導
体を表９に、また得られた環状カルボン酸アミド誘導体
の収率、融点もしくは性状、ＮＭＲ分析データ、ＴＬＣ
分析（Ａは展開溶媒が酢酸エチル、Ｂは塩化メチレン：
アセトン＝１０：１である）のＲｆ値をそれぞれ表１０
に示す。

【０１６９】

【表５１】

【０１７０】

【表５２】

【０１７１】実施例１０４ シス−１−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）シクロヘキサ
ン−４−カルボン酸−（１Ｓ）−（１−ホルミル−２−
フェニル）エチルアミド

【化１８】

【０１７２】市販のシス−シクロヘキサン−１，４−ジ
カルボン酸３ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）およびＮヒドロキ
シベンズトリアゾール・一水和物５．３２ｇ（３４．８
ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍｌ）溶液に氷冷下
ジシクロヘキシルカルボジイミド７．１８ｇ（３４．８
ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液を滴下
し、そのまま１時間撹拌した。反応溶液に参考例４８で
合成した化合物２．６３ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン１．７６ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）のク
ロロホルム（５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温まで昇温し
た後一夜撹拌した。不溶物を濾取し、濾液を１Ｎ−塩酸
で洗浄した後１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（１００ｍ
ｌ）で２回抽出した。水層に濃塩酸を加え酸性（ｐＨ＝
１）とした後クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃
縮した。

【０１７３】得られた残留物およびベンジルアミン０．
８５７ｇ（８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）
溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩０．９５８ｇ（５ｍｍｏ
ｌ）を加え一夜撹拌した。反応溶液を１Ｎ−塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
ことによりシス−１−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）シ
クロセキサンカルボン酸−（１Ｓ）−（１−ヒドロキシ
メチル−２−フェニル）エチルアミド０．２ｇ（２工程
収率２．９％）を得た。

【０１７４】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：７．１５〜
７．４０（ｍ，１０Ｈ）、５．８５〜６．１０（ｍ，２
Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０〜
４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ，３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，
５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、
２．６７（ｂｓ，１Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ，２
Ｈ）、１．５０〜２．１０（ｍ，８Ｈ）

【０１７５】上記アミド体０．２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）
を実施例１と同様にＤＭＳＯ中ピリジン・三酸化イオウ
錯体を用い酸化し標記化合物０．１８ｇ（収率９１％）
を得た。

【０１７６】性状：油状 ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：９．５８（ｓ，１Ｈ）、
７．１０〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）、６．１０〜６．３
０（ｍ，１Ｈ）、５．８０〜６．００（ｍ，１Ｈ）、
４．６９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜
２．２０（ｍ，８Ｈ）

【０１７７】Ｒｆ値：０．３３（展開溶媒Ａ） ：０．０４（展開溶媒Ｂ）

【０１７８】実施例１０５ トランス−１−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−シクロ
ヘキサン−４−カルボン酸−（１Ｓ）−（１−ホルミル
−２−フェニル）エチルアミド

【化１９】

【０１７９】実施例１０４のシス−シクロヘキサン−
１，４−ジカルボン酸にかえトランス−シクロヘキサン
−１，４−ジカルボン酸を用い３以外は実施例１０４と
同様に反応及び操作を行い、トランス−１−（Ｎ−ベン
ジルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸−（１
Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル）エチル
アミドを得た。

【０１８０】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：７．１０〜
７．３５（ｍ，１０Ｈ）、４．３０〜４．４０（ｍ，２
Ｈ）、４．０５〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５１
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、２．８５〜３．００（ｍ，１Ｈ）、２．６
０〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．３５（ｍ，
２Ｈ）、１．７０〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．２５〜
１．７０（ｍ，４Ｈ）

【０１８１】上記アミド体を用いて実施例１と同様にＤ
ＭＳＯ中ピリジン・三酸化イオウ錯体を用い酸化し標記
化合物を得た。 性状：白色結晶 ｍｐ １７４．９〜１８０．７（分
解）

【０１８２】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：９．６１
（ｓ，１Ｈ）、７．０５〜７．４１（ｍ，１０Ｈ）、
６．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０〜６．０
５（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、
４．３０〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５〜２．２０ｍ，２Ｈ）、１．
７０〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．６０
（ｍ，４Ｈ）

【０１８３】Ｒｆ値：０．１４（展開溶媒Ａ） ：０．０２（展開溶媒Ｂ）

【０１８４】試験例１ カルパイン阻害活性の測定 カルパインは、日本白色種ウサギ骨格筋より、Ｔｓｕｊ
ｉとＩｍａｈｏｒｉ（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９０，２３
３−２４０（１９８１））の方法に従って部分精製し、
実験に使用した。抗カルパイン活性の測定はＹｏｓｈｉ
ｍｕｒａ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５８，８８８３
−８８８９（１９８３））等の方法に従って行った。即
ち、４％カゼイン溶液０．０５ｍｌ，５０ｍＭシステイ
ン溶液０．０５ｍｌ，カルパイン溶液０．０５ｍｌ，精
製水０．０２５ｍｌ被検薬溶液（１０％ジメチルスルホ
オキシド溶液）０．０２５ｍｌ及び２００ｍＭイミダゾ
ール塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）０．２５ｍｌを含む混合
液を３０℃で３分間加温した。その後、５０ｍＭ塩化カ
ルシウム溶液０．０５ｍｌを加えて反応を開始した。３
０℃，３０分間反応した後、５％トリクロロ酢酸０．５
ｍｌを加えて反応を停止した。カルパインにより加水分
解されたカゼインのトリクロロ酢酸可溶画分中のタンパ
ク量をＲｏｓｓとＳｃｈａｔｚ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．５４，３０４−３０６（１９７３））の方法に従
って測定し、吸光度（ａ）を求めた。同時に被検薬溶液
の代わりに１０％ジメチルスルホキシド溶液のみを用い
た盲検の吸光度（ｂ）を測定した。カルパイン阻害率
は、次式〔（ｂ−ａ）／ｂ〕×１００により計算し、５
０％阻害に必要な量〔ＩＣ₅₀〕をプロビット法より算出
した。各実施例で製造した化合物を被検薬とし、測定結
果を表１１に示す。

【０１８５】

【表５３】

【０１８６】

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる
カルボン酸アミド誘導体は、カルパイン阻害活性を有し
ているため、虚血性疾患、炎症、筋ジストロフィー、白
内障、免疫疾患、本態性高血圧等の治療剤として有用で
ある。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207/16 8314−4Ｃ 209/18 9283−4Ｃ 211/60 9165−4Ｃ 211/62 9165−4Ｃ 211/96 9165−4Ｃ 401/12 ２０９ 8829−4Ｃ 409/06 ２１１ 8829−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/16 ＡＢＬ 8413−4Ｃ 31/215 ＡＢＵ 8413−4Ｃ 31/395 ＡＥＤ 9360−4Ｃ 31/40 ＡＢＥ 9360−4Ｃ (72)発明者 稲葉 二朗 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富士 レビオ株式会社内 (72)発明者 伊川 博 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富士 レビオ株式会社内 (72)発明者 山浦 哲明 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富士 レビオ株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 Ｒ² −Ｙ−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨＯ）−（ＣＨ₂ ）_n −Ｒ¹ で表わされるカルボン酸アミド誘導体（式中、Ｒ¹ は芳
   香族炭化水素基、複素環基、アルキル基、アルケニル基
   又は−Ｘ−Ｒ³ で表わされる基であり、ここでＸは酸素
   原子又はイオウ原子であり、Ｒ³ は芳香族炭化水素基、
   複素環基又はアルキル基であり、Ｙは窒素原子を含む飽
   和複素環基又は単環式飽和炭化水素基、Ｒ² は置換アル
   キル基、置換アルケニル基、アシル基、置換スルホニル
   基、アルコキシカルボニル基、置換カルバモイル基又は
   置換チオカルバモイル基であり、ｎは０〜５であ
   る。）。