RU2334743C2 - Циклические сульфонамиды для ингибирования гамма-секретазы - Google Patents
Циклические сульфонамиды для ингибирования гамма-секретазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2334743C2 RU2334743C2 RU2005139398/04A RU2005139398A RU2334743C2 RU 2334743 C2 RU2334743 C2 RU 2334743C2 RU 2005139398/04 A RU2005139398/04 A RU 2005139398/04A RU 2005139398 A RU2005139398 A RU 2005139398A RU 2334743 C2 RU2334743 C2 RU 2334743C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- difluorophenyl
- sulfonyl
- benzothiazine
- mmol
- Prior art date
Links
- -1 Cyclic sulphonamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 title abstract description 8
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 title abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 229940125373 Gamma-Secretase Inhibitor Drugs 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- UBUXCCIZVGPFTK-PRNOIYLJSA-N (3s,4ar,6r,8as)-6-(2,5-difluorophenyl)-3-ethyl-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydrobenzo[c]thiazine Chemical compound C1([C@@]2(C[C@H]3C[C@@H](SN[C@H]3CC2)CC)S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=CC(F)=CC=C1F UBUXCCIZVGPFTK-PRNOIYLJSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- UBUXCCIZVGPFTK-MJCKSOBWSA-N (3r,4ar,6r,8as)-6-(2,5-difluorophenyl)-3-ethyl-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydrobenzo[c]thiazine Chemical compound C1([C@@]2(C[C@H]3C[C@H](SN[C@H]3CC2)CC)S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=CC(F)=CC=C1F UBUXCCIZVGPFTK-MJCKSOBWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZUYKJZQOPXDNOK-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-2-thiophen-2-ylcyclohexan-1-one;hydrochloride Chemical class Cl.C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O ZUYKJZQOPXDNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEJYJIJTEBBHJS-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-difluorophenyl)-3-propan-2-yl-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydrobenzo[c]thiazine Chemical compound C1CC2NSC(C(C)C)CC2CC1(S(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C1=CC(F)=CC=C1F XEJYJIJTEBBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 4
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 4
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 4
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXLACVVNHYIYJN-KBPBESRZSA-N (1s)-1-phenyl-n-[(1s)-1-phenylethyl]ethanamine Chemical compound C1([C@H](C)N[C@@H](C)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 NXLACVVNHYIYJN-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- 0 *C[C@@](C[C@@](CC1)(c2ccc(C(F)(F)F)cc2)c(cc(cc2)F)c2F)[C@@]1N Chemical compound *C[C@@](C[C@@](CC1)(c2ccc(C(F)(F)F)cc2)c(cc(cc2)F)c2F)[C@@]1N 0.000 description 3
- HCDYBEWXQYYKHE-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-difluorophenyl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylcyclohexan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C2(CCC(=O)CC2)S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 HCDYBEWXQYYKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- MZUPWNMULGRONZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfonylcyclohexane Chemical class C1CCCCC1S(=O)(=O)C1CCCCC1 MZUPWNMULGRONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MABHMOXKRMWJGK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)sulfonyl-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C2(CCC(=O)CC2)S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 MABHMOXKRMWJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDXAKYZNEGVJQT-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-difluorophenyl)-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydrobenzo[c]thiazine Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C2(CC3CCSNC3CC2)S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 VDXAKYZNEGVJQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PVGVPLSYTKICQG-OSPHWJPCSA-N (2r,4s)-4-(2,5-difluorophenyl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyl-2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)[C@@H](COCC[Si](C)(C)C)C[C@]1(S(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C1=CC(F)=CC=C1F PVGVPLSYTKICQG-OSPHWJPCSA-N 0.000 description 1
- AWJBYNWGYHYTNF-OSPHWJPCSA-N (2r,4s)-4-(4-chlorophenyl)sulfonyl-4-(2,5-difluorophenyl)-2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)[C@@H](COCC[Si](C)(C)C)C[C@]1(S(=O)(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC(F)=CC=C1F AWJBYNWGYHYTNF-OSPHWJPCSA-N 0.000 description 1
- NSFIAKFOCAEBER-QZTJIDSGSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@@](O)(C(O)=O)[C@](O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical group C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical group C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQLNHTOCFWUYQE-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)CS(Cl)(=O)=O NQLNHTOCFWUYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PVGVPLSYTKICQG-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-difluorophenyl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyl-2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)C(COCC[Si](C)(C)C)CC1(S(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C1=CC(F)=CC=C1F PVGVPLSYTKICQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJBYNWGYHYTNF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)sulfonyl-4-(2,5-difluorophenyl)-2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)C(COCC[Si](C)(C)C)CC1(S(=O)(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC(F)=CC=C1F AWJBYNWGYHYTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- CQXYINNETWHZTR-UHFFFAOYSA-N tritert-butyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C CQXYINNETWHZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к производным циклических сульфонамидов общей формулы I:
где связи, указанные волнистыми линиями, представляют собой взаимно цис- в отношении циклогексанового кольца; R3 представляет Н или углеводородную группу, имеющую до 10 атомов углерода; Ar1 и Ar2 независимо представляют фенил, который несет 0-3 заместителя, независимо выбранных из галогена, CF3, CHF2; или его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I и к фармацевтической композиции на основе соединения общей формулы I, которую применяют в качестве ингибитора гамма-секретазы. Технический результат: получены новые производные циклических сульфонамидов, обладающих ингибирующей активностью в отношении гамма-секретазы и пригодных для лечения и профилактики болезни Альцгеймера. 4 н. и 5 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, их солям, фармацевтическим композициям, включающим их, способам для их изготовления и их применению при лечении организма человека. В частности, изобретение относится к новым циклогексилсульфонам, включающим дополнительную конденсированную кольцевую циклическую сульфонамидную группу. Соединения ингибируют процессинг АРР γ-секретазы с тем, чтобы подавить или ослабить секрецию β-амилоида, и, следовательно, их можно использовать при лечении или профилактике болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой наиболее распространенную форму деменции. Хотя AD в первую очередь является заболеванием лиц пожилого возраста, поражающим до 10% населения в возрасте старше 65 лет, она также поражает значительные количества более молодых пациентов с генетической предрасположенностью. Она представляет собой нейродегенеративное расстройство, клинически характеризуемое прогрессирующей потерей памяти и познавательной функции, и патоморфологически характеризуется отложением внеклеточных белковых бляшек в корковых и ассоциативных областях мозга лиц, страдающих этим заболеванием. Эти бляшки главным образом включают фибриллярные агрегаты β-амилоидного пептида (Аβ). Роль секретаз, включая предполагаемую γ-секретазу, в процессинге белка-предшественника амилоида (АРР) для формирования Аβ хорошо описана в литературе, и ее обзор представлен, например, в WO 01/70677.
Имеется все большее количество сообщений в литературе о соединениях с ингибиторной активностью в отношении γ-секретазы по данным измерения в основанных на клетках анализах (см., например, WO 01/70677 и ссылки в этом документе). Многие из релевантных соединений представляют собой пептиды или производные пептидов.
В документе WO 00/50391 раскрыт широкий класс сульфонамидов в качестве модуляторов продуцирования β-амилоида, но ни в одном из указанных документов не раскрываются и не предполагаются соединения настоящего изобретения. В документах WO 01/70677, WO 02/36555 И WO 02/081435 соответственно раскрываются классы сульфонамидов, сульфамидов и циклогексилсульфонов, которые ингибируют γ-секретазу, но ни в одном из них не раскрываются и не предлагаются соединения настоящего изобретения.
Настоящее изобретение предоставляет новый класс циклогексилсульфонов, включающих дополнительное конденсированное кольцо, которое содержит сульфонамидную группу. Соединения ингибируют процессинг АРР предполагаемой γ-секретазой с тем, чтобы подавить или ослабить продукцию Аβ, и, следовательно, их можно использовать при лечении или предотвращении AD.
В соответствии с изобретением предоставляется соединение формулы I:
где связи, указанные волнистыми линиями, представляют собой взаимно цис- в отношении циклогексанового кольца;
R3 представляет Н или углеводородную группу, имеющую до 10 атомов углерода, необязательно замещенную CF3, CHF2, галогеном, CN, OR5, COR5, CO2R5, OCOR6, N(R5)2, CON(R5)2, или NR5COR6;
R5 представляет Н или С1-4алкил;
R6 представляет С1-4алкил; и
Ar1 и Ar2 независимо представляют фенил или гетероарил, любой из которых несет 0-3 заместителя, независимо выбранных из галогена, CN, NO2, CF3, CHF2, OH, OCF3, CHO, CH=NOH, С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонила, С2-6ацила, С2-6алкенила и С1-4алкила, который необязательно несет заместитель, выбранный из галогена, CN, NO2, CF3, OH и С1-4алкокси;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В формуле I и других формулах, представленных в настоящем описании, используется условное обозначение, посредством которого показывают, что волнистые линии обозначают связи, которые представляют собой взаимно цис- в отношении циклогексанового кольца. Все такие связи или выступают кверху от кольца, или выступают книзу от кольца. Сигма связи, присоединенные к циклогексановому кольцу и представленные сплошной линией, обязательно имеют ориентацию, противоположную ориентации связей, представленных волнистыми линиями.
Соединения формулы I существуют в двух энантиомерных формах, в зависимости от того, выступают ли связи, указанные волнистыми линиями, кверху или книзу, соответствующие формулам IA и IB:
где R3, Ar1 и Ar2 имеют такие же значения, как указано выше. Следует понимать, что любое соединение в соответствии с изобретением может существовать или в гомохиральных формах IA и IB, или в виде смеси обоих в любой пропорции.
В дополнение к описанному выше изомеризму, соединения в соответствии с изобретением могут включать один или более асимметричных центров и, соответственно, могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения в соответствии с изобретением обладают двумя или более асимметричными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси в любом соотношении охватываются объемом настоящего изобретения.
При отсутствии других указаний, когда переменная величина встречается более одного раза в формуле I, отдельные значения независимы друг от друга. Используемое в настоящем описании выражение «углеводородная группа» относится к группам, состоящим только из атомов углерода и водорода. Такие группы могут включать линейные, разветвленные или циклические структуры, отдельно или в любой комбинации, согласующейся с указанным максимальным количеством атомов углерода, и они могут быть насыщенными или ненасыщенными, включая ароматические, когда это допускается указанным максимальным числом атомов углерода.
Используемое в настоящем описании выражение «С1-халкил», где х представляет собой целое число больше 1, относится к нормальным и разветвленным алкильным группам, где количество составляющих атомов углерода находится в диапазоне от 1 до х. Конкретными алькильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил. Производные выражения, такие как «С2-6алкенил», «гидроксиС1-6алкил», «гетероарилС1-6алкил», «С2-6алкинил» и «С1-6алкокси», следует рассматривать аналогичным образом. Наиболее подходяще количество атомов углерода в таких группах составляет не более 6.
Используемое в настоящем описании выражение «С2-6ацил» относится к С1-5алкилкарбонильным группам, в которых алкильная часть может быть нормальной, разветвленной или циклической и может быть галогенизированной. Примеры включают ацетил, пропионил и трифторацетил.
Используемое в настоящем описании выражение «гетероарил» означает моноциклическую систему из 5 или 6 кольцевых атомов или конденсированную бициклическую систему, имеющую до 10 кольцевых атомов, выбранных из C, N, O и S, где, по меньшей мере, одно из составляющих колец является ароматическим и включает, по меньшей мере, один кольцевой атом, который отличается от атома углерода. Предпочтительны моноциклические системы из 5 или 6 членов. Примеры гетероарильных групп включают пиридинильную, пиридазинильную, пиримидинильную, пиразинильную, пирролильную, фурильную, тиенильную, пиразолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, оксадиазолильную, триазолильную и тиадиазолильную группы и их безо-конденсированные аналоги. Дополнительные примеры гетероарильных групп включают тетразол, 1,2,4-триазин и 1,3,5-триазин. Пиридиновые кольца могут быть в N-оксидной форме.
Когда фенильная группа или гетероарильная группа несет более одного заместителя, предпочтительно не более чем один из указанных заместителей является отличным от галогена или алкила. Когда алкильная группа несет более одного заместителя, предпочтительно не более чем один из указанных заместителей является отличным от галогена.
Используемый в настоящем описании термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод, из которых предпочтительны фтор и хлор.
Для применения в медицине соединения формулы I могут быть преимущественно в форме фармацевтически приемлемых солей. Однако другие соли можно использовать при получении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают кислотно-аддитивные соли, которые могут, например, быть образованы смешиванием раствора соединения в соответствии с изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, безойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Альтернативно, когда соединение изобретения несет кислотную часть, фармацевтически приемлемая соль может быть образована нейтрализацией указанной кислотной части подходящим основанием. Примеры образованных таким образом фармацевтически приемлемых солей включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия; соли аммония; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния; и соли, образованные с подходящими органическими основаниями, такие как аминовые соли (включая соли пиридиния) и соли четвертичного аммония.
В соединениях формулы I Ar1 и Ar2 независимо представляют необязательно замещенный фенил или гетероарил. Ar1 предпочтительно выбран из необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 6-членного гетероарила. Предпочтительные 6-членные гетероарильные варианты Ar1 включают необязательно замещенный пиридил, в частности необязательно замещенный 3-пиридил. Ar1 предпочтительно выбран из 6-(трифторметил)-3-пиридила и фенила, который необязательно замещен в положении 4 галогеном, CN, винилом, аллилом, ацетилом, метилом или моно-, ди- или трифторметилом. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения Ar1 представляет 4-хлорфенил. В другом предпочтительном варианте осуществления Ar1 представляет 4-трифторметилфенил. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения Ar1 представляет 6-(трифторметил)-3-пиридил.
Ar2 предпочтительно представляет необязательно замещенный фенил, в частности фенил, несущий 2 или 3 заместителя, выбранные из галогена, CN, CF3 и необязательно замещенного алкила. Ar2 обычно выбран из фенильных групп, несущих галогеновые заместители (предпочтительно фтор) в положениях 2- и 5-, положениях 2- и 6- или в положениях 2-, 3- и 6- или из фенильных групп, несущих заместитель в виде фтора в положении 2- и галогена, CN, метила или гидроксиметила в положении 5-. В предпочтительном варианте осуществления изобретения Ar2 представляет 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил или 2,3,6-трифторфенил.
В конкретном варианте осуществления Ar1 представляет собой 4-хлорфенил или 4-трифторметилфенил и Ar2 представляет собой 2,5-дифторфенил.
R3 представляет Н или углеводородную группу, имеющую до 10 атомов углерода, необязательно замещенных, как определено ранее. Углеводородные группы, представленные R3, являются предпочтительно неароматическими и незамещенными и предпочтительно включают до 6 атомов углерода. Типичные примеры включают алкильные группы (такие как метил, этил, н-пропил, изопропил и н-бутил) и алкенильные группы (такие как аллил).
Предпочтительные соединения изобретения включают соединения, в которых Ar1 представляет 4-хлорфенил или 4-трифторметилфенил, Ar2 представляет 2,5-дифторфенил и R3 представляет Н, метил, этил, н-пропил, изопропил или аллил, и их фармацевтически приемлемые соли.
Специфические примеры соединений в соответствии с изобретением включают
2,2-диоксид (4aRS,6RS,8aSR)-6-(2,5-дифторфенил)-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина;
2,2-диоксид (3S,4aR,6R,8aS)-6-(2,5-дифторфенил)-3-этил-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина;
2,2-диоксид (3R,4aR,6R,8aS)-6-(2,5-дифторфенил)-3-этил-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина;
2,2-диоксид (3RS,4aRS,6RS,8aSR)-6-(2,5-дифторфенил)-3-изопропил-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина;
2,2-диоксид (3SR,4aRS,6RS,8aSR)-6-(2,5-дифторфенил)-3-изопропил-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина и
2,2-диоксид (3S,4aR,6R,8aS)-6- [(4-(хлорфенил)сульфонил]-6-(2,5-дифторфенил)-3-этилоктагидро-1Н-2,1-бензотиазина;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения настоящего изобретения имеют активность в качестве ингибиторов γ-секретазы.
Изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, включающие одно или несколько соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно эти композиции представлены в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозированные аэрозольные или жидкие спреи, капли, ампулы, трансдермальные пластыри, аутоинжекторные устройства или суппозитории; для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения, или для введения ингаляцией или инсуффляцией. Основной активный ингредиент обычно смешивают с фармацевтическим носителем, например с обычными ингредиентами для таблетирования, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния и дикальцийфосфат, или смолами, диспергирующими средствами, суспендирующими средствами или поверхностно-активными веществами, такими как моноалеат сорбитана и полиэтиленгликоль, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, для образования однородной предварительно составленной композиции, содержащей соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль. При указании того, что эти предварительно составленные композиции являются однородными, подразумевается, что активный ингредиент равномерно распределен по всей композиции так, что композиция может быть легко подразделена на одинаково эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем эта предварительно составленная композиция подразделяется на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от 0,1 до примерно 500 мг активного ингредиента настоящего изобретения. Типичные стандартные лекарственные формы содержат от 1 до 100 мг, например 1, 2, 5, 10, 25, 50 или 100 мг, активного ингредиента. Таблетки или пилюли новой композиции могут быть покрыты или другим образом компаундированы для предоставления лекарственной формы, обеспечивающей преимущество продолжительного действия. Например, таблетка или пилюля может включать внутренний компонент дозировки и наружный компонент дозировки, причем последний представлен в форме оболочки вокруг первого. Эти 2 компонента могут быть отделены энтеросолюбильным слоем, который служит для противодействия разрушению в желудке и дает возможность внутреннему компоненту проходить в неизмененном виде в 12-перстную кишку или высвобождаться с задержкой. Разнообразные материалы можно использовать для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, причем такие материалы включают ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которых новые композиции настоящего изобретения могут быть включены для перорального введения или инъекцией, включают водные растворы, капсулы, заполненные жидкостью или гелем, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как масло семян хлопка, кунжутное масло или кокосовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и естественные смолы, такие как трагакант, акация, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, поли(этиленгликоль), поли(винилпирролидон) или желатин.
Настоящее изобретение также предоставляет соединение формулы Ia или его фармацевтически приемлемую соль для использования в способе лечения организма человека. Предпочтительно лечение проводится по поводу состояния, связанного с отложением β-амилоида. Предпочтительно состоянием является неврологическое заболевание, ассоциированное с отложением β-амилоида, такое как болезнь Альцгеймера.
Настоящее изобретение, кроме того, предоставляет применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Альцгеймера.
Раскрыт также способ лечения индивидуума, страдающего болезнью Альцгеймера или склонного к ее развитию, который включает введение этому индивидууму эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемую соль.
Для лечения или профилактики болезни Альцгеймера подходящий уровень дозировки составляет примерно от 0,01 до 250 мг/кг/д, предпочтительно примерно от 0,05 до 100 мг/кг/д, предпочтительнее примерно от 0,1 до 50 мг/кг массы тела/д, а для наиболее предпочтительных соединений примерно от 0,1 до 20 мг/кг массы тела/д. Соединения можно вводить по схеме 1-4 раза/д. Однако в некоторых случаях можно применять дозировку вне этих пределов.
Предпочтительный способ получения соединений формулы I, в которых R3 отличен от Н, включает алкилирование соединения (1) R3a-L с последующим отщеплением N-защитной группы:
где R3a представляет собой R3, который отличен от H, L представляет собой уходящую группу, такую как галогенид (в частности, бромид иди йодид), мезилат, тозилат или трифлат, Prt представляет собой защитную группу, такую как пара-метоксибензил, и Ar1 и Ar2 имеют такие же значения как ранее. Алкилирование происходит в апротонном растворителе (таком как THF) в присутствии сильного основания (такого как бис(триметилсилил)амид лития) при пониженной температуре (например, -78°С). Когда Prt представляет собой пара-метоксибензил, отщепление может быть осуществлено обработкой кислотой, например трифторуксусной кислотой, при температуре окружающей среды в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
Предпочтительный способ получения соединений (1) включает циклизацию сульфонамидов (2):
где Ar1, Ar2 и Prt имеют такие же значения, как ранее, а Ra представляет С1-6алкил, который необязательно несет до 3 галогеновых заместителей (таких как F или Cl), или фенил, который необязательно несет до 3 заместителей, выбранных из галогена и С1-4алкила. Примеры групп, представленных Ra, включают метил, CF3, фенил и пара-толил, из которых предпочтителен метил. Циклизацию можно проводить обработкой сильным основанием, таким как гидрид натрия, в апротонном растворителе, таком как DMF, при умеренно повышенной температуре (например, примерно 75°С).
Соединения (2) можно получить взаимодействием сульфонилхлоридов (3) с PrtNH2:
где Ra, Ar1, Ar2 и Prt имеют такие же значения, как ранее. Реакцию можно проводить в инертном растворителе, таком как дихлорметан, примерно при 0°С с использованием избытка амина.
Сульфонилхлориды (3) можно получить взаимодействием сульфонатов (4) с тиомочевиной и обработкой полученных аддуктов хлором:
где Ra, Ar1 и Ar2 имеют такие же значения, как ранее. Реакцию с тиомочевиной можно проводить при кипячении в этаноле с обратным холодильником, и полученный аддукт можно обработать газообразным хлором в водном растворе уксусной кислоты.
Сульфонаты (4) можно получить обработкой диолов (5) RaSO2Cl или (RaSO2)2O:
где Ra, Ar1 и Ar2 имеют такие же значения, как ранее. Реакцию можно проводить в дихлорметане примерно при -10°С в присутствии основания, такого как триэтиламин.
Диолы можно получить последовательной обработкой кетонов (6) озоном и боргидридом натрия:
где Ar1 и Ar2 имеют такие же значения, как ранее. Озонирование обычно проводят примерно при -78°С в смеси дихлорметана/метанола, затем добавляют боргидрид натрия при нагревании до температуры окружающей среды.
Кетоны (6) получают алкилированием циклогексанонов (7) аллилбромидом или аллилйодидом:
где Ar1 и Ar2 имеют такие же значения, как ранее. Реакцию можно проводить в THF при -78°С в присутствии сильного основания, такого как гексаметилдисилазид лития. В качестве альтернативы гексаметилдисилазиду лития может быть использован продукт, полученный в результате взаимодействия BuLi с хиральным амином, таким как [S-(R*,R*)]-(-)-бис(α-метилбензил)амин. Это обеспечивает возможность выделения соединений (6) в гомохиральной форме и, следовательно, синтеза гомохиральных соединений формулы I. Получение циклогексанонов (7) описано в документах WO 02/081435 и WO 04/013090.
Подробные методики для этого и других способов получения соединений формулы I предоставлены в разделе «Примеры».
Для специалистов в данной области будет очевидно, что отдельные соединения формулы I, полученные описанными выше способами, могут быть превращены в другие соединения, соответствующие формуле I, следуя хорошо известным методикам синтеза, таким как алкилирование, этерификация, амидное сочетание, гидролиз, сочетание, опосредованное металлоорганическими соединениями, окисление и восстановление. Такие методики можно аналогичным образом проводить на предшественниках соединений формулы I. Например, заместители в ароматических группах Ar1 и Ar2 могут быть введены или взаимно превращены стандартными способами синтеза, проводимыми на соединениях формулы I, или их предшественниках. Например, атом хлора или брома на Ar1 и Ar2 могут быть замещены винилом обработкой винилтрибутилоловом в присутствии три-трет-бутилфосфата, фторида цезия и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0). Озонирование винильной группы обеспечивает соответствующее формильное производное, которое может быть трансформировано разнообразными путями, включая окисление в соответствующую кислоту, восстановление в соответствующий бензиловый спирт и превращение в соответствующий нитрил обработкой гидроксиламином, затем трифенилфосфином и тетрахлоридом углерода.
Аналогичным образом, соединения формулы I, в которых R3 представляет собой алкенил, такой как аллил, можно подвергнуть озонированию и дальнейшей трансформации способом, описанным в предыдущем абзаце.
Когда они сами не имеются в продаже, исходные вещества и реагенты, используемые в описанных выше схемах синтеза, можно получить применением стандартных методик органического синтеза к имеющимся в продаже веществам.
Следует понимать, что многие из описанных выше синтетических схем могут вызвать образование смесей стереоизомеров. Такие смеси можно отделить обычными способами, такими как фракционная кристаллизация и препаративная хроматография.
Определенные соединения в соответствии с изобретением могут существовать в виде оптических изомеров вследствие присутствия одного или нескольких хиральных центров или ввиду общей асимметрии молекулы. Такие соединения можно получить в рацемической форме, или отдельные энантиомеры можно получить или энантиоспецифическим синтезом, или разделением. Новые соединения могут быть, например, разделены на составляющие смесь энантиомеры стандартными методиками, таким как препаративная ВЭЖХ, или образование диастереомерных пар образованием соли оптически активной кислотой, такой как ди-пара-толуил-D-винная кислота и/или ди-пара-толуил-L-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Новые соединения могут также быть разделены образованием сложных диастереомерных эфиров с последующим хроматографическим разделением и последующим удалением фрагмента хирального вспомогательного агента.
Во время любой из указанных выше синтетических последовательностей может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционно-способные группы в любой из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто посредством обычных защитных групп, таких как группы, описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd ed., 1999. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии, используя способы, известные в данной области.
Анализ, который можно использовать для определения уровня активности соединений настоящего изобретения, описан в публикации WO01/70677. Предпочтительный анализ для определения такой активности описан в публикации WO03/093252.
Альтернативные анализы описаны в Biochemistry, 2000, 39(30), 8698-8704.
См. также J.Neuroscience Methods, 2000, 102, 61-68.
Соединения всех примеров настоящего изобретения имели ED50 менее чем 0,5 мкМ, обычно менее чем 50 нМ, в большинстве случаев менее чем 10 нМ и в предпочтительных классах менее чем 1,0 нМ, по меньшей мере, в одном из указанных выше анализов.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. В интересах удобства, соединения изображены как соответствующие формуле IA, даже если они являются рацемическими. Гомохиральные соединения описаны с указанием конфигурации R и S.
ПРИМЕРЫ
Промежуточное соединение 1
4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-4-(2,5-дифторфенил)-2-[2-(триметилсилил)этоксиметил]циклогексанон
4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-4-(2,5-дифторфенил)циклогексанон (WO 02/081435) (2,0 г, 5,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляют по каплям к охлажденному раствору 0,5 М гексаметилдисалазида лития в тетрагидрофуране (11,4 мл) при -78°С. Смесь перемешивают в при этой температуре в течение 2 ч перед добавлением 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорида (1,4 мл, 7,8 ммоль) и раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (10 мл), промывают водой (10 мл) и органическую фазу отделяют, сушат (MgSO4) и выпаривают досуха. Продукт очищают на диоксиде кремния, элюируя [9:1] гексана-этилацетата для получения 1,2 г указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР CDCl3 7,38 (4H, с), 7,24-7,16 (1H, м), 7,12-7,06 (1Н, м), 6,97-6,87 (1H, м), 3,66 (1H, дд, J=9,7 и 3,0 Гц), 3,51-3,45 (3H, м), 3,17-3,15 (1H, м), 3,05-2,98 (1Н, м), 2,56-2,49 (2H, м), 2,41-2,35 (2H, м), 2,23-2,17 (1H, м), 0,91-0,87 (2H, м) и 0,03 (9H, с).
Промежуточное соединение 2
4-[(4-трифторметилфенил)сульфонил]-4-(2,5-дифторфенил)-2-[2-(триметилсилил)этоксиметил]циклогексанон
Получают так же как промежуточное соединение 1, исходя из 4-[(4-трифторметилфенил)сульфонил]-4-(2,5-дифторфенил)циклогексанона (WO 02/081435), в виде твердого вещества. 1Н ЯМР CDCl3 7,69-7,59 (4H, м), 7,24-7,18 (1Н, м), 7,12-7,06 (1H, м), 6,93-6,86 (1H, м), 3,67 (1H, дд, J=9,7 и 2,9 Гц), 3,58-3,47 (3H, м), 3,20-3,16 (1Н, м), 3,04-2,98 (1Н, м), 2,57-2,51 (2H, м), 2,41-2,38 (2H, м), 2,24-2,16 (1Н, м), 0,91-0,87 (2H, м) и 0,03 (9H, с).
Промежуточное соединение 3
(R,S)-4-[(4-трифторметилфенил)сульфонил]-4-(2,5-дифторфенил)-2-[2-(триметилсилил)этоксиметил]циклогексанон
[S-(R*,R*)]-(-)-бис(α-метилбензил)амин (10 г, 44,4 ммоль) и безводный хлорид лития (1,87 г, 44,5 ммоль) перемешивают в тетрагидрофуране (250 мл) в атмосфере газообразного азота, затем охлаждают до -78°С и медленно обрабатывают бутиллитием (1,6 М раствор в гексанах, 25,9 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до 0°С и перемешивают в течение 30 мин, затем повторно охлаждают до температуры реакционной массы -100°С, перемешивая в течение 1 ч. Раствор 4-[(4-трифторметилфенил)сульфонил]-4-(2,5-дифторфенил)циклогексанона (WO 02/081435) (12,5 г, 29,9 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждают до -78°С, медленно добавляют, поддерживая температуру реакционной массы на уровне -100°С. Смесь перемешивают при -100°С в течение 2 ч, затем добавляют 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (7,9 мл, 44,7 ммоль), полученную смесь нагревают до -78°С и дают возможность медленно нагреться в течение ночи до -12°С. Реакционную смесь гасят 1М раствором лимонной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают 1М лимонной кислотой, 5% раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель удаляют. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2-10% этилацетатом: изогексаном для получения указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 5 г (30%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,23-7,18 (1H, м), 7,15-7,08 (1Н, м), 6,96-6,86 (1H, м), 3,70-3,64 (1H, м), 3,53-3,48 (3H, м), 3,22-3,16 (1Н, м), 3,08-2,98 (1Н, м), 2,61-2,51 (2H, м), 2,43-2,36 (2H, м), 2,25-2,14 (1Н, м), 0,94-0,83 (2H, м), 0,00 (9H, с). Хиральную чистоту определяют хиральной ВЭЖХ.
Промежуточное соединение 4 (R,S)
(R,S)-4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-4-(2,5-дифторфенил)-2-[2-(триметилсилил)этоксиметил]циклогексанон
Получают таким же образом, как промежуточное соединение 3, используя 4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-4-(2,5-дифторфенил)циклогексанон в качестве исходного материала. Данные ЯМР, как для промежуточного соединения 1.
Пример 1
2,2-диоксид (4aRS,6RS,8aSR)-6-(2,5-дифторфенил)-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина
Стадия 1
Промежуточное соединение 2 в изопропаноле обрабатывают NaBH4 (4 эквивалента) при -40°С и перемешивают, по ходу реакции давая нагреться до комнатной температуры, в течение 16 ч. Реакцию гасят 8% водным раствором лимонной кислоты, разбавляют этилацетатом, затем органическую фазу отделяют, сушат (MgSO4) и выпаривают досуха. Транспродукт очищают на диоксиде кремния, элюируя смесями гескана-этилацетата.
Стадия 2
Спирт из стадии 1 в дихлорметане (100 мл) обрабатывают триэтиламином (2 эквивалента) при 0°С и перемешивают при добавлении метансульфонилхлорида (1,2 эквивалента). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч, промывают водой, 10% водной лимонной кислотой и насыщенным водным гадрокарбонатом натрия, затем сушат (MgSO4) и выпаривают досуха. Остаток фильтруют через диоксид кремния, элюируя 20% этилацетатом в гексанах, получая мезилат.
Это твердое вещество в диметилформамиде обрабатывают азидом натрия (приблизительно 2-кратным избытком) и нагревают до 95°С в течение 8 ч. Смесь обрабатывают водой и экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические вещества промывают раствором соли, сушат (MgSO4) и выпаривают досуха. Остаток в тетрагидрофуране и воде (10:1 об./об.) обрабатывают трифенилфосфином (1,2 эквивалента) при комнатной температуре в течение 15 мин и затем смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, а затем пропускают через кассету SCX Varian Bond ElutTM. Основную фракцию выпаривают для получения первичного амина. 1Н ЯМР CDCl3 7,67-7,55 (4H, м), 7,09-7,00 (2H, м), 6,85-6,77 (1H, м), 3,51-3,16 (5H, м), 2,65-2,29 (4H, м), 1,76-1,71 (3H, м), 0,93-0,89 (2H, м) и 0,03 (9H, с). МС MH+ 550.
Стадия 3
Триэтиламин (175 мкл, 1,26 ммоль) добавляют к раствору продукта стадии 2 (230 мг, 0,419 ммоль) и метансульфонилхлорида (65 мкл, 0,838 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, выпаривают досуха и остаток распределяют между этилацетатом и 2М хлористоводородной кислотой. Органический слой промывают 2М хлористоводородной кислотой и затем 4М гидроокисью натрия, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель удаляют для получения желательного метансульфонамида в виде светло-желтой пены. Выход 263 мг. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,51 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,05-7,02 (2H, м), 6,82-6,72 (1H, м), 5,66 (1H, ушир.с), 3,69-3,66 (1Н, м), 3,50-3,43 (4H, м), 2,96 (3H, с), 2,70-2,64 (1H, м), 2,55-2,42 (2H, м), 2,38-2,29 (1H, м), 2,19-2,11 (1H, м), 1,72-1,63 (1H, м), 1,40-1,31 (1Н, м), 0,95-0,89 (2H, м), 0,00 (9H, с).
Стадия 4
Продукт стадии 3 (263 мг, 0,419 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) обрабатывают гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 90 мг, 2,25 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют аллилбромид (382 мкл, 4,51 ммоль), смесь нагревают до 65°С и перемешивают в течение ночи. Охлажденную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель удаляют. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 25% этилацетатом:75% изогексаном для получения производного N-аллила в виде желтой пены. Выход 150 мг. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,83 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,72 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,19 (2H, м), 7,04-6,97 (1H, м), 6,16-6,07 (1Н, м), 5,59 (1H, д, J=17,4 Гц), 5,48 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,39-4,22 (2H, м), 4,18-4,15 (1H, м), 3,78-3,73 (1H, м), 3,66-3,61 (2H, м), 3,53-3,48 (1H, м), 3,02 (3H, с), 2,94-2,90 (1H, м), 2,84-2,82 (2H, м), 2,63-2,55 (1H, м), 2,28-2,21 (1H, м), 2,10-2,04 (1H, м), 1,99-1,92 (1H, м), 1,09-1,02 (2H, м), 0,17 (9H, с).
Стадия 5
Продукт стадии 4 (150 мг, 0,225 ммоль) в дихлорметане обрабатывают трифториддиэтилэтератом бора (250 мкл, 1,99 ммоль) и через 2 ч смесь охлаждают до 0°С и перемешивают во время добавления гидроокиси натрия (2,5М). Слои разделяют и органические вещества промывают раствором соли, сушат (MgSO4) и выпаривают с получением масла, которое подвергают азеотропной перегонке с гептаном для получения спирта (115 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,67 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,53 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,08-7,06 (2H, м), 7,11-7,05 (1H, м), 6,00-5,91 (1H, м), 5,49 (1Н, д, J=17,2 Гц), 5,37 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,31-4,25 (1H, м), 4,20-4,10 (1H, м), 4,06-4,02 (1Н, м), 3,88-3,81 (1H, м), 3,47-3,41 (1Н, м), 3,40-3,38 (1Н, м), 2,88 (3H, с), 2,69-2,62 (1H, м), 2,55-2,46 (1H, м), 2,35-2,26 (1H, м), 2,13-2,06 (1Н, м), 1,95-1,87 (1H, м), 1,85-1,75 (1Н, м).
Стадия 6
Спирт со стадии 5 (115 мг, 0,203 ммоль) и метансульфонилхлорид (47 мкл, 0,609 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывают триэтиламином (141 мкл, 1,01 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют под пониженным давлением и остаток распределяют между этилацетатом и 2М хлористоводородной кислотой. Органические фракции отделяют, промывают 2М хлористоводородной кислотой и затем 4М гидроксидом натрия, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель удаляют азеотропной перегонкой с толуолом для удаления следов этилацетата, для получения мезилата в виде белой пены. Выход 130 мг.
Стадия 7
Мезилат со стадии 6 (130 мг, 0,202 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при -30°С в атмосфере газообразного азота обрабатывают бутиллитием (1,6 М раствор в гексанах, 252 мкл) и реакционной смеси дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры, затем гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 25% этилацетатом:75% изогексаном для получения требуемого циклического сульфонамида в виде белого порошка. Выход 15 мг (14%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,67 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,53 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,12-7,06 (2H, м), 6,88-6,77 (1H, м), 6,07-5,98 (1H, м), 5,28 (1H, дд, J=0,5 и 17,6 Гц) 5,23 (1H, дд, J=0,5 и 10,5 Гц), 4,41-4,31 (1H, м), 3,71-3,61 (1H, м), 3,28-3,20 (1Н, м), 3,10-3,02 (1Н, м), 2,91-2,80 (1H, м), 2,56-2,25 (5H, м), 1,98-1,90 (1H, м), 1,81-1,66 (1Н, м), 1,45-1,30 (2H, м).
Стадия 8
Продукт стадии 7 (12 мг, 0,022 ммоль) в толуоле (2 мл) обрабатывают [1,3-бис(дифенилфосфин)пропан]дихлорникелем (II) (1,2 мг, 0,0022 ммоль), затем гидридом диизобутиламмония (1,5 М раствор в толуоле, 30 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем гасят 4 М гидроксидом натрия и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат (MgSO4), фильтруют через слой силикагеля, элюируя этилацетатом, и выпаривают досуха. Остаток растирают в порошок в простом диэтиловом эфире и твердое вещество отделяют, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Выход 6 мг (55%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,67 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,53 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,12-7,07 (2H, м), 6,90-6,78 (1H, м), 4,45-4,37 (1H, м), 3,76-3,71 (1Н, м), 3,20-3,11 (1H, м), 3,10-3,04 (1H, м), 2,71-2,61 (1H, м), 2,55-2,42 (2H, м), 2,40-2,29 (1H, м), 2,10-1,98 (1H, м), 1,91-1,84 (1H, м), 1,72-1,60 (2H, м), 0,98-0,91 (1Н, м), m/z (ES-) (М-1) 508.
Пример 2
2,2-диоксид (3S,4aR,6R,8aS)-6-(2,5-дифторфенил)-3-этил-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина
Стадия 1
Промежуточное соединение 3 (830 мг, 1,29 ммол) обрабатывают, как описано в примере 1, стадии 1-7, для получения хирального N-аллилсульфонамида в виде белого твердого вещества. Выход 300 мг (42%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,67 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,53 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,12-7,06 (2H, м), 6,88-6,77 (1H, м), 6,07-5,98 (1H, м), 5,28 (1H, дд, 70,5 и 17,6 Гц), 5,23 (1H, дд, J=0,5 и 10,5 Гц), 4,41-4,31 (1H, м), 3,71-3,61 (1Н, м), 3,28-3,20 (1Н, м), 3,10-3,02 (1Н, м), 2,91-2,80 (1H, м), 2,56-2,25 (5H, м), 1,98-1,90 (1H, м), 1,81-1,66 (1H, м), 1,45-1,30 (2H, м).
Стадия 2
Продукт стадии 1 (80 мг, 0,146 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С обрабатывают бис(триметилсилил)амидом лития (1М раствор в тетрагидрофуране, 292 мкл) и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин перед добавлением йодэтана (15 мкл, 0,188 ммоль). Полученной смеси дают возможность медленно нагреться в течение ночи, гасят водой, затем экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель удаляют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-15% этилацетата:изогексана с получением менее полярного продукта (белое твердое вещество, выход 28 мг, 33%):
1H ЯМР (500 МГц, CD3OH) δ 7,81 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,66 (2H, д, J8,3 Гц), 7,24-7,15 (2H, м), 7,02-6,93 (1Н, м), 6,04-5,93 (1H, м), 5,32 (1H, д, J=17,2 Гц), 5,19 (1H, д, J=10,1 Гц), 4,26 (1H, дд, J=5,1 и 17,2 Гц), 3,77 (1Н, дд, J=7,0 и 17,2 Гц), 3,54 (1H, ушир.с), 3,16-3,11 (1H, м), 2,83-2,68 (1H, м), 2,61-2,39 (2H, м), 2,33-2,02 (2H, м), 2,08-1,85 (2H, м), 1,55-1,28 (3H, м), 1,11-0,98 (3H, м), 0,93-0,82 (1Н, м);
а также более полярного продукта (белое твердое вещество, выход 23 мг, 27%):
1H ЯМР (500 МГц, CD3OH) δ 7,83 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,66 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,24-7,14 (2H, м), 7,04-6,94 (1H, м), 5,92-5,81 (1Н, м), 5,24 (1H, дд, J=1,1 и 17,2Гц), 5,13 (1H, дд, J=1,1 и 10,3 Гц), 4,13-4,05 (1H, дд, м), 3,75 (1H, дд, J=6,8 и 16,7 Гц), 3,59-3,53 (1H, м), 3,00-2,93 (1H, м), 2,70-2,55 (2H, м), 2,48-2,22 (4H, м), 2,13-2,03 (1H, м), 1,93-1,85 (1H, м), 1,75-1,66 (1H, м), 1,59-1,47 (1H, м), 1,17-1,07 (3H, м), 0,95-0,84 (1H, м).
Стадия 3
Менее полярный продукт со стадии 2 (25 мг, 0,0433 ммоль) обрабатывают, как описано в примере 1, стадия 8, для получения требуемого хирального сульфонамида в виде белого твердого вещества. Выход 20 мг (86%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OH) δ 7,82 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,64 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,23-7,08 (2H, м), 7,01-6,93 (1H, м), 3,57-3,52 (1H, м), 3,06-2,98 (1H, м), 2,75-2,56 (2H, м), 2,51-2,37 (2H, м), 2,00-1,91 (2H, м), 1,90-1,82 (1Н, м), 1,74-1,55 (2H, м), 1,51-1,42 (1H, м), 1,23-1,20 (1Н, м), 1,15-1,07 (3H, м), 0,97-0,84 (1H, м), m/z (ES-) (М-1) 536.
Пример 3
2,2-диоксид (3R,4aR,6R,8aS)-6-(2,5-дифторфенил)-3-этил-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина
Более полярный изомер из примера 2, стадия 2 (23 мг, 0,0433 ммоль) обрабатывают, как описано в примере 1, стадия 8, для получения требуемого хирального сульфонамида в виде белого твердого вещества. Выход 10 мг (46%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OH) δ 7,84 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,65 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,27-7,08 (2H, м), 7,04-6,94 (1Н, м), 3,62-3,57 (1H, м), 2,93-2,86 (1H, м), 2,75-2,63 (1H, м), 2,56-2,49 (2H, м), 2,48-2,41 (1Н, м), 2,40-2,32 (1H, м), 2,17-2,07 (1H, м), 2,00-1,93 (1Н, м), 1,91-1,84 (1H, м), 1,79-1,70 (1Н, м), 1,68-1,55 (1Н, м), 1,32-1,25 (1H, м), 1,20-1,14 (3H, м), 0,98-0,85 (1H, м), m/z (EC-) (М-1) 536.
Пример 4
2,2-диоксид (3RS,4aRS,6RS,8aSR)-6-(2,5-дифторфенил)-3-изопропил-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина
Стадия 1
Продукт из примера 1, стадии 2 обрабатывают эфирным комплексом трифторида бора, как описано в примере 1, стадии 5. Полученный спирт (2 г, 3,1 ммоль) в дихлорметане (25 мл) обрабатывают триэтиламином (1,7 мл, 12,4 ммоль), 4-диметиламинопиридином (с катализатором) и трет-бутилдиметилсилилхлоридом (1,16 г, 7,75 ммоль). Через 16 ч смесь промывают 10% лимонной кислотой (10 мл), бикарбонатом натрия (насыщенным, 20 мл) и раствором соли (насыщенным, 15 мл). Органические вещества сушат (MgSO4) и выпаривают и остаток фильтруют через диоксид кремния, элюируя 1% аммиаком в этилацетате для получения желательного простого трет-бутилдиметилсилилового эфира в виде белого твердого вещества (1,8 г) MS ES+564.
Стадия 2
Простой силиловый эфир со стадии 1 (1,8 г, 3,2 ммоль) и изобутансульфонилхлорид (1,12 г, 8 ммоль) перемешивают в дихлорметане (20 мл) и добавляют триэтиламин (1,34 мл, 9,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч смесь выпаривают досуха и остаток распределяют между этилацетатом и 2М хлористоводородной кислотой. Органический слой отделяют, промывают 2М хлористоводородной кислотой, а затем 4М гидроксидом натрия, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюируя 20% этилацетатом в гексанах) для получения сульфонамида (900 мг). Продукт растворяют в диметилформамиде (6 мл) и добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 132 мг, 3,3 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляют аллилбромид (1,1 мл, 13 ммоль), затем смесь нагревают до 65°С в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры и гашения водой смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель удаляют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом:80% изогексана для получения N-аллильного производного (400 мг). 1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ 7,67 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,10-7,05 (2H, м), 6,85-6,79 (1Н, м), 5,96-5,91 (1Н, м), 5,45 (1H, д, J=17,3 Гц), 5,34 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,22-4,09 (1H, м), 4,01-3,98 (1H, м), 3,86-3,81 (1H, м), 3,51-3,40 (2H, м), 2,88-2,63 (4H, м), 2,49-2,43 (1H, м), 2,32-2,24 (2H, м), 2,09-2,04 (1Н, м), 1,95-1,72 (2H, м) и 1,11-1,03 (6H, м).
Стадия 3
Получают из продукта стадии 2 (0,2 г) и пара-толуолсульфонилхлорида (3 эквивалента) в пиридине в присутствии 4-диметиламинопиридина (0,3 эквивалента) при 40°С. После экстракции, очистки колоночной хроматографией на диоксиде кремния элюирование 30% этилацетатом в гексанах дает тозилат (185 мг).
Стадия 4
Тозилат из стадии 3 (186 мг, 0,24 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) при -40°С в атмосфере азота обрабатывают гексаметилдисилазидом лития (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 480 мкл) и реакционной смеси дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры, затем гасят насыщенным водным хлоридом аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель удаляют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 15% этилацетатом:85% изогексана для получения менее полярного продукта в виде белого твердого вещества (48 мг):
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,66 (2H, д, J=8 Гц), 7,52 (2H, д, J=8 Гц), 7,11-7,07 (1Н, м), 6,93-6,75 (2H, м), 6,06-5,96 (1Н, м), 5,29-5,22 (2H, м), 4,41-4,33 (1H, м), 3,69-3,48 (2H, м), 3,07-2,99 (1H, м), 2,89-2,72 (1Н, м), 2,61-2,20 (5H, м), 1,90-1,73 (2H, м), 1,48-1,30 (2H, м), 1,17 (3H, д, J=7 Гц) и 1,05 (3H, д, J=7 Гц);
а также более полярного продукта в виде белого твердого вещества (67 мг):
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,65 (2H, д, J=8 Гц), 7,54 (2H, д, J=8 Гц), 7,07-7,03 (2H, м), 6,86-6,78 (1H, м), 5,75-5,65 (1H, м), 5,04-4,99 (2H, м), 3,95 (1Н, дд, J=15,5 и 4,5 Гц), 3,63 (1H, дд, J=15,5 и 6,5 Гц), 3,29-3,24 (1H, м), 2,76-2,72 (1H, м), 2,61-2,52 (4H, м), 2,49-2,42 (1H, м), 2,40-2,18 (3H, м), 2,09-2,00 (1Н, м), 1,75-1,68 (1H, м), 1,17 (3H, д, J=6,8 Гц) и 1,09 (3H, д, J=6,8 Гц).
Стадия 5
Менее полярный продукт из стадии 4 (40 мг, 0,067 ммоль) обрабатывают, как описано в примере 1, стадия 8, для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23 мг). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,67 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,53 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,25-6,88 (2H, м), 7,11-7,06 (1H, м), 4,68-4,50 (1H, ушир.с), 3,69-3,68 (1H, м), 3,00-2,96 (1Н, м), 2,71-2,65 (1H, м), 2,60-2,27 (3H, м), 2,18-2,13 (1H, м), 2,02-1,87 (2H, м), 1,80-1,52 (3H, м), 1,22 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,07 (3H, д, J=6,9 Гц), m/z (EC-) (М-1) 550.
Пример 5
2,2-диоксид (3SR,4aRS,6RS,8aSR)-6-(2,5-дифторфенил)-3-изопропил-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина
Повторяют стадию 5 примера 4, используя более полярный изомер из стадии 4 (40 мг, 0,067 ммоль) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (23 мг). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,68 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,10-7,06 (2H, м), 6,87-6,82 (1H, м), 4,47 (1H, д, J=8,9 Гц), 3,60-3,57 (1H, м), 2,82-2,77 (1H, м), 2,71-2,52 (2H, м), 2,40-2,20 (4H, м), 1,98 (1H, дд, J=15,1 и 2 Гц), 1,81-1,77 (2H, м), 1,76-1,74 (1H, м), 1,26 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,11 (3H, д, J=6,8 Гц), m/z (EC-) (М-1) 550.
Пример 6
2,2-диоксид (3S,4aR,6R,8aS)-6- [(4-(хлорфенил)сульфонил]-6-(2,5-дифторфенил)-3-этилоктагидро-1Н-2,1-бензотиазина
Стадия 1
Промежуточное соединение 4 обрабатывают, как описано в примере 1, стадии 1 и 2. Полученный продукт (80% э.и.) (3,6 г, 6,96 ммоль) растворяют в изо-пропаноле (34 мл) и добавляют (1S)-(+)-камфорсульфоновую кислоту (1,37 г, 5,91 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником, дают возможность медленно охладиться до комнатной температуры, а затем оставляют в холодильнике на ночь. Полученное твердое вещество отделяют, промывают предварительно охлажденным изопропанолом, затем суспендируют в этилацетате и промывают 4М гидроксидом натрия. Органические вещества сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель удаляют для получения хирального амина (98% э.и.). Выход 3 г. 1H ЯМР CDCl3 7,39-7,31 (4H, м), 7,09-6,96 (2H, м), 6,85-6,80 (1H, м), 3,48-3,15 (5H, м), 2,93-2,29 (4H, м), 1,74-1,19 (3H, м), 0,93-0,89 (2H, м) и 0,03 (9H, с). МС MH+ 516(518).
Стадия 2
Амин из стадии 1 (3 г) обрабатывают, как описано в примере 1, стадии 3-8, для получения требуемого гомохирального сульфонамида (60 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OH) δ 77,51 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,40 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,25-7,11 (2H, м), 7,04-6,94 (1Н, м), 3,55-3,51 (1H, м), 3,03-2,97 (1Н, м), 2,75-2,32 (4H, м), 2,17-2,07 (1Н, м), 2,01-1,93 (2H, м), 1,91-1,84 (1H, м), 1,75-1,57 (2H, м), 1,50-1,44 (1H, м) и 1,11 (3H, т, J=7,6 Гц).
Пример 7
2,2-диоксид (3S,4aR,6R,8aS)-6-(2,5-дифторфенил)-3-этил-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина
- альтернативный путь
Стадия 1
Раствор (1S)-1-фенил-N-[(1S)-1-фенилэтил}этанамина (10,8 г, 47,85 ммоль) и высушенный в печи хлорид лития (3,0 г, 71,80 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) дегазируют в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до -78°С (в реакционной массе) и обрабатывают н-бутиллитием (1,6М в гексане, 30 мл, 47,85 ммоль) по каплям в течение 25 мин. После добавления реакционную смесь нагревают до -20°С и затем охлаждают до -100°С и перемешивают в течение 2 ч. Раствор 4-(2,5-дифторфенил)-4-[[4-(трифторметил)фенил]сульфонил]циклогексанона (20 г, 47,85 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) (охлажденным до -78°С) канюлируют в реакционный сосуд в течение 20 мин. Еще через 30 мин при -100°С добавляют аллилйодид (8,80 мл, 95,60 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляют раствором лимонной кислоты (200 мл) и разводят этилацетатом (300 мл). Слой этилацетата отделяют и повторно промывают раствором лимонной кислоты (200 мл), 10% раствором аммиака (200 мл), раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Очистка колоночной хроматографией дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (8,97 г, 41%, 70% э.и.). Раствор этого вещества (7,31 г, 61% э.и.) в толуоле (181 мл) добавляют каплями к изогексану (760 мл), перемешивая при 70°С в течение 45 мин. В реакционную смесь вносят затравку рацемического продукта (100 мг) и медленно охлаждают в течение 2,5 ч. Полученное твердое вещество фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме, получая прозрачное смолистое масло (49 г, 95% э.и.).
Стадия 2
Кислород барботируют через перемешиваемый раствор продукта стадии 1 (67,8 г, 148 ммоль) в дихлорметане (750 мл) и метаноле (150 мл) при -78°С в течение 10 мин. Озон барботируют в реакционную смесь до тех пор, пока сохраняется синее окрашивание (3,5 ч) с последующим барботированием кислорода, а затем азота до тех пор, пока не исчезает синяя окраска. К реакционной смеси добавляют боргидрид натрия (14 г, 370 ммоль), затем дают ей возможность медленно нагреться до комнатной температуры. Смесь подкисляют раствором лимонной кислоты (200 мл) и 2 н. хлористоводородной кислотой до достижения рН 2 и разбавляют дихлорметаном (800 мл). Слой дихлорметана отделяют и промывают водой, раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Очистка перекристаллизацией из эфира и изогексана (50:50) дает диол в виде белого твердого вещества (50 г, 73%, 97% э.и.).
Стадия 3
Метансульфонилхлорид (20 мл, 259 ммоль) медленно добавляют к раствору продукта стадии 2 (50 г, 108 ммоль) в дихлорметане (700 мл) и триэтиламине (45 мл, 324 ммоль), перемешивая при -10°С. Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляют раствором лимонной кислоты (500 мл) и разбавляют дихлорметаном (500 мл). Слой дихлорметана отделяют и промывают раствором гидрокарбоната натрия (500 мл), раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают в вакууме для получения бис-мезилата в виде белой пены (6,67 г, >100%), который используют без дальнейшей очистки.
Стадия 4
Раствор продукта стадии 3 (67,7 г, 109 ммоль) в этаноле обрабатывают тиомочевиной (8,7 г, 115 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и выпаривают в вакууме с получением требуемого продукта в виде бледно-желтой пены (80,6 г, >100%).
Стадия 5
Уксусную кислоту (500 мл) добавляют к раствору продукта стадии 4 (80,7 г) в воде (100 мл) при комнатной температуре. Газообразный хлор (приблизительно 55 г) барботируют в реакционную смесь в течение 30 мин до тех пор, пока реакционная смесь не становится темно-желтой. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (1000 мл) и водой (1000 мл). Слой эфира отделяют и промывают еще одной порцией воды (1000 мл), раствором сульфита натрия (500 мл), раствором гидрокарбоната натрия (3х500 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают в вакууме для получения сульфонилхлорида в виде белой пены (65,7 г, >100%).
Стадия 6
4-Метоксибензиламин (35 мл, 263 ммоль) добавляют по каплям в течение 10 мин к раствору продукта стадии 5 (65,7 г, 105 ммоль) в дихлорметане (500 мл), перемешиваемому при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 90 мин, разбавляют дихлорметаном (500 мл) и подкисляют раствором лимонной кислоты (500 мл). Слой дихлорметана отделяют и промывают раствором соли, водой (700 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Очистка колоночной хроматографией дает указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бледно-коричневой пены (59,3 г, 88% в 4 стадии).
Стадия 7
Гидрид натрия (4,90 г, 127 ммоль) добавляют к раствору продукта стадии 6 (59,3 г, 82 ммоль) в диметилформамиде (700 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин реакционную смесь нагревают до 75°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют раствором лимонной кислоты (500 мл) и разбавляют этилацетатом (800 мл). Слой этилацетата отделяют, промывают водой (3х500 мл), раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Очистка колоночной хроматографией дает циклизованное промежуточное соединение в виде белого твердого вещества (28,7 г, 56%).
Стадия 8
Бис(триметилсилил)амид лития (1М в THF, 114 мл, 114 ммоль) добавляют по каплям к раствору продукта стадии 7 (28,7 г, 45,5 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл), перемешивая при -2°С (в реакционной массе). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С в атмосфере азота, затем охлаждают до -78°С и обрабатывают этилйодидом (4,7 мл, 59,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -25°С в течение 18 ч, затем нагревают до -8°С, а затем до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (500 мл), водой (500 мл) и подкисляют раствором лимонной кислоты (500 мл). Слой этилацетата отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3х500 мл). Органические фракции объединяют, промывают раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Очистка колоночной хроматографией дает алкилированное промежуточное соединение в виде белой пены (23,1 г, 77%).
Стадия 9: 2,2-диоксид (3S,4aR,6R,8aS)-6-(2,5-дифторфенил)-3-этил-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина
Раствор продукта стадии 8 (23,1 г) в дихлорметане (115 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (60 мл) по каплям в течение 5 мин и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и очищают колоночной хроматографией, получая указанный в заголовке продукт в виде белой пены (17 г, 90%, 98,5% э.и.).
Белую пену (17 г, 98,5% э.и.) растворяют в этилацетате (34 мл) и нагревают до 70°С. Гептан (136 мл) добавляют порциями к перемешанному раствору в атмосфере азота. Через 2 ч в реакционный раствор вносят затравку гомохирального образца указанного в заголовке соединения и перемешивают в течение еще 1 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Полученное белое вещество выделяют фильтрацией (12 г, 99,5% э.и.).
1H ЯМР δ (м.д.) (CDCl3): 7,67 (2 H, д, J=8,3 Гц), 7,56 (2H, с), 7,11-7,07 (1H, м), 6,98-6,83 (2H, м), 4,71-4,58 (1H, м), 3,68 (1H, с), 3,12 (1H, кв, J=9,8 Гц), 2,73 (1H, т, J=13,5 Гц), 2,54-2,40 (3H, м), 2,17-1,91 (4H, м), 1,65-1,48 (3H, м), 1,14 (3H, т, J=7,5 Гц).
Claims (9)
1. Соединение формулы I:
где связи, указанные волнистыми линиями, представляют собой взаимно цис- в отношении циклогексанового кольца;
R3 представляет Н или углеводородную группу, имеющую до 10 атомов углерода;
Ar1 и Ar2 независимо представляют фенил, который несет 0-3 заместителя, независимо выбранных из галогена, CF3, CHF2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, соответствующее формуле IA или IB
R3 представляет Н или углеводородную группу, имеющую до 10 атомов углерода;
Ar1 и Ar2 независимо представляют фенил, который несет 0-3 заместителя, независимо выбранных из галогена, CF3, CHF2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1 или 2, где Ar1 представляет собой 4-хлорфенил или 4-трифторметилфенил, а Ar2 представляет собой 2,5-дифторфенил.
4. Соединение по по п.1 или 2, где R3 представляет Н или углеводородную группу, имеющую до 6 атомов углерода.
5. Соединение по п.4, где R3 представляет Н, метил, этил, н-пропил, изопропил или аллил.
6. Соединение по п.5, выбранное из
2,2-диоксида (4аRS,6RS,8аSR)-6-(2,5-дифторфенил)-6-{[4-(трифтор-метил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина;
2,2-диоксида (3S,4аR,6R,8аS)-6-(2,5-дифторфенил)-3-этил-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина;
2,2-диоксида (3R,4аR,6R,8аS)-6-(2,5-дифторфенил)-3-этил-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина;
2,2-диоксида (3RS,4аRS,6RS,8аSR)-6-(2,5-дифторфенил)-3-изопропил-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина;
2,2-диоксида (3SR,4аRS,6RS,8аSR)-6-(2,5-дифторфенил)-3-изопропил-6-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}октагидро-1Н-2,1-бензотиазина и
2,2-диоксида (3S,4aR,6R,8aS)-6-[(4-(хлорфенил)сульфонил]-6-(2,5-дифторфенил)-3-этилоктагидро-1Н-2,1-бензотиазина;
и их фармацевтически приемлемых солей.
7. Фармацевтическая композиция для применения в качестве ингибитора гамма-секретазы, включающая соединение по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Альцгеймера.
9. Способ получения соединения формулы I, определенной в п.1, включающий стадии:
(а) циклизацию соединения формулы (2)
обработкой сильным основанием в апротонном растворителе с образованием соединения формулы (I)
(b) необязательное алкилирование соединения формулы (1) R3a-L и
(c) удаление N-защитной группы;
где Prt представляет собой защитную группу, L представляет собой уходящую группу, R3a представляет собой R3, который отличен от Н, Ra представляет собой С1-4алкил, который необязательно несет до 3 галогеновых заместителей, или фенил, который необязательно несет до 3 заместителей, выбранных из галогена и С1-4алкила, а Ar1, Ar2 и R3 определены в п.1.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0311341.2 | 2003-05-16 | ||
| GB0311341A GB0311341D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-05-16 | Therapeutic agents |
| GB0327055A GB0327055D0 (en) | 2003-11-20 | 2003-11-20 | Therapeutic agents |
| GB0327055.0 | 2003-11-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005139398A RU2005139398A (ru) | 2006-04-10 |
| RU2334743C2 true RU2334743C2 (ru) | 2008-09-27 |
Family
ID=33420897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005139398/04A RU2334743C2 (ru) | 2003-05-16 | 2004-05-07 | Циклические сульфонамиды для ингибирования гамма-секретазы |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7410964B2 (ru) |
| EP (2) | EP1644346A1 (ru) |
| JP (1) | JP4818114B2 (ru) |
| KR (1) | KR20060013404A (ru) |
| AT (1) | ATE386028T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004238607B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0409969A (ru) |
| CA (1) | CA2525841C (ru) |
| DE (1) | DE602004011767T2 (ru) |
| IL (1) | IL171977A (ru) |
| IS (1) | IS8058A (ru) |
| MX (1) | MXPA05012323A (ru) |
| NO (1) | NO20055979L (ru) |
| NZ (1) | NZ542797A (ru) |
| RU (1) | RU2334743C2 (ru) |
| WO (2) | WO2004101539A1 (ru) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0108591D0 (en) | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB0120347D0 (en) | 2001-08-21 | 2001-10-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB0223039D0 (en) | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| US7521481B2 (en) | 2003-02-27 | 2009-04-21 | Mclaurin Joanne | Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation |
| CA2525841C (en) * | 2003-05-16 | 2012-10-16 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones as gamma-secretase inhibitors |
| JP2008518955A (ja) | 2004-11-02 | 2008-06-05 | ノースウェスタン ユニバーシティ | ピリダジン化合物および方法 |
| EP1888078A2 (en) * | 2005-05-17 | 2008-02-20 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Sulphone derivatives for treatment of cancer |
| US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
| GB0512049D0 (en) * | 2005-06-14 | 2005-07-20 | Merck Sharp & Dohme | Chemical process |
| CA2637897A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Schering Corporation | Carbocyclic and heterocyclic arylsulfones as gamma secretase inhibitors |
| EP2089383B1 (en) | 2006-11-09 | 2015-09-16 | Probiodrug AG | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| US9126987B2 (en) | 2006-11-30 | 2015-09-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2008099210A2 (en) | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Merck & Co., Inc. | Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions |
| AU2008220785B2 (en) | 2007-03-01 | 2013-02-21 | Vivoryon Therapeutics N.V. | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| US9656991B2 (en) | 2007-04-18 | 2017-05-23 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| RU2483061C2 (ru) | 2007-07-05 | 2013-05-27 | Шеринг Корпорейшн | Тетрагидропиранохроменовые ингибиторы гамма-секретазы |
| CL2008002084A1 (es) * | 2007-07-17 | 2009-01-23 | Schering Corp | Compuestos derivados de bencensulfonil cromano, tiocromano, tetrahidronaftaleno, inhibidores de la gamma secretasa; composicion farmaceutica que lo comprende; y su uso en la preparacion de medicamentos utiles para tratar enfermedades neurodegenerativas |
| US8461389B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-06-11 | University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin | Psycho-pharmaceuticals |
| WO2010068564A1 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for treating alzheimer's disease and related conditions |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| PL2475428T3 (pl) | 2009-09-11 | 2015-12-31 | Probiodrug Ag | Pochodne heterocykliczne jako inhibitory cyklazy glutaminowej |
| MX2012004377A (es) | 2009-10-14 | 2012-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos. |
| JP2013518094A (ja) * | 2010-01-29 | 2013-05-20 | ファイザー・インク | γ−セクレターゼモジュレーターとしてのアミノシクロヘキサンおよびアミノテトラヒドロピランならびに関連化合物 |
| US9181233B2 (en) | 2010-03-03 | 2015-11-10 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| DK2545047T3 (da) | 2010-03-10 | 2014-07-28 | Probiodrug Ag | Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5) |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| EP2601293B1 (en) | 2010-08-02 | 2017-12-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| AU2011292261B2 (en) | 2010-08-17 | 2015-05-14 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of Hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| EP3327125B1 (en) | 2010-10-29 | 2020-08-05 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2686313B1 (en) | 2011-03-16 | 2016-02-03 | Probiodrug AG | Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| EP3453762B1 (en) | 2012-05-02 | 2021-04-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| MX2015004041A (es) | 2012-09-28 | 2015-07-06 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos novedosos que son inhibidores de erk. |
| RU2660349C2 (ru) | 2012-11-28 | 2018-07-05 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли |
| US8846657B2 (en) | 2012-12-20 | 2014-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors |
| EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| PL3461819T3 (pl) | 2017-09-29 | 2020-11-30 | Probiodrug Ag | Inhibitory cyklazy glutaminylowej |
| EP3706742B1 (en) | 2017-11-08 | 2023-03-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| US11993602B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| EP4077282A4 (en) | 2019-12-17 | 2023-11-08 | Merck Sharp & Dohme LLC | PRMT5 INHIBITORS |
| WO2022015670A1 (en) * | 2020-07-14 | 2022-01-20 | Nikang Therapeutics, Inc. | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
| WO2024049931A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Merck Sharp & Dohme Llc | Exatecan-derived topoisomerase-1 inhibitors pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| WO2024091437A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Merck Sharp & Dohme Llc | Exatecan-derived adc linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2833776A (en) * | 1958-05-06 | Aryl-substituted psperidylpropanols | ||
| US3992536A (en) * | 1972-11-11 | 1976-11-16 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Pharmaceutical compositions containing a 1-phenyl-2,2,4,4-C1 -C2 alkyl-3-[4-phenyl of pyridyl)-piperazino]-cyclobutanol-(1) and method of use |
| US3869434A (en) * | 1973-11-19 | 1975-03-04 | Phillips Petroleum Co | Soluble arylene sulfide polymers |
| DE2528285A1 (de) * | 1975-06-25 | 1977-01-20 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 1,2,4-dihydrotriazin-4-oxid-spiro- (3,1')- eckige klammer auf oximino- (2')-cycloalkanen eckige klammer zu |
| DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE4035961A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| CZ20013000A3 (cs) | 1999-02-26 | 2002-02-13 | Merck & Co., Inc. | Nové sulfonamidové sloučeniny a jejich pouľití |
| AU2001240861B2 (en) * | 2000-03-20 | 2006-03-30 | Merck Frosst Canada Ltd | Sulphonamido-substituted bridged bicycloalkyl derivatives |
| FR2812291B1 (fr) * | 2000-07-28 | 2002-12-13 | Adir | Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US7138400B2 (en) | 2000-11-02 | 2006-11-21 | Merck Sharp & Dohme Limited | Sulfamides as gamma-secretase inhibitors |
| GB0108592D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB0108591D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| KR100927304B1 (ko) | 2001-12-27 | 2009-11-18 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | β-아밀로이드 단백 생산·분비 저해제 |
| CA2525841C (en) | 2003-05-16 | 2012-10-16 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones as gamma-secretase inhibitors |
-
2004
- 2004-05-07 CA CA2525841A patent/CA2525841C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-07 DE DE602004011767T patent/DE602004011767T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-07 US US10/555,034 patent/US7410964B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-07 NZ NZ542797A patent/NZ542797A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-07 BR BRPI0409969-9A patent/BRPI0409969A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-05-07 AU AU2004238607A patent/AU2004238607B2/en not_active Ceased
- 2004-05-07 RU RU2005139398/04A patent/RU2334743C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-05-07 WO PCT/GB2004/002013 patent/WO2004101539A1/en not_active Application Discontinuation
- 2004-05-07 AT AT04731659T patent/ATE386028T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-05-07 WO PCT/GB2004/001973 patent/WO2004101538A1/en active IP Right Grant
- 2004-05-07 MX MXPA05012323A patent/MXPA05012323A/es active IP Right Grant
- 2004-05-07 KR KR1020057021877A patent/KR20060013404A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-05-07 EP EP04731671A patent/EP1644346A1/en not_active Withdrawn
- 2004-05-07 JP JP2006530479A patent/JP4818114B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-07 EP EP04731659A patent/EP1638951B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-14 US US10/845,833 patent/US7342009B2/en active Active
-
2005
- 2005-09-30 IS IS8058A patent/IS8058A/is unknown
- 2005-11-15 IL IL171977A patent/IL171977A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-15 NO NO20055979A patent/NO20055979L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-08-01 US US11/888,450 patent/US20080045515A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2525841A1 (en) | 2004-11-25 |
| NZ542797A (en) | 2007-12-21 |
| EP1638951A1 (en) | 2006-03-29 |
| MXPA05012323A (es) | 2006-01-30 |
| RU2005139398A (ru) | 2006-04-10 |
| EP1644346A1 (en) | 2006-04-12 |
| US7342009B2 (en) | 2008-03-11 |
| DE602004011767T2 (de) | 2009-02-19 |
| CA2525841C (en) | 2012-10-16 |
| AU2004238607B2 (en) | 2010-05-27 |
| US20060281737A1 (en) | 2006-12-14 |
| IL171977A0 (en) | 2006-04-10 |
| JP2006528961A (ja) | 2006-12-28 |
| WO2004101539A1 (en) | 2004-11-25 |
| IS8058A (is) | 2005-09-30 |
| US20080045515A1 (en) | 2008-02-21 |
| JP4818114B2 (ja) | 2011-11-16 |
| NO20055979L (no) | 2006-02-15 |
| AU2004238607A1 (en) | 2004-11-25 |
| EP1638951B1 (en) | 2008-02-13 |
| WO2004101538A1 (en) | 2004-11-25 |
| DE602004011767D1 (de) | 2008-03-27 |
| ATE386028T1 (de) | 2008-03-15 |
| KR20060013404A (ko) | 2006-02-09 |
| US7410964B2 (en) | 2008-08-12 |
| US20040230054A1 (en) | 2004-11-18 |
| IL171977A (en) | 2010-12-30 |
| BRPI0409969A (pt) | 2006-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2334743C2 (ru) | Циклические сульфонамиды для ингибирования гамма-секретазы | |
| CN109311801B (zh) | (2r,6r)-羟基去甲氯胺酮和(2s,6s)-羟基去甲氯胺酮的晶型和合成方法 | |
| EA006225B1 (ru) | Новые циклогексилсульфоны | |
| CA3043615A1 (en) | Magl inhibitors | |
| EP2297120A1 (en) | Aminodihydrothiazine derivatives as bace inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
| MX2012000510A (es) | Inhibidores de bace. | |
| CA2135861A1 (en) | Oxazolidin-2-one derivatives | |
| KR100908993B1 (ko) | 사이클로헥실 설폰 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP2576531B1 (en) | Enantiomerically pure amines | |
| CN113563307B (zh) | 一种合成α-环胺马来酰亚胺杂化体的方法 | |
| Nicoud et al. | A new synthesis of enantiomerically pure n-alkyl 4-bromobenzenesulfinates and their configurational assignment | |
| US20010018437A1 (en) | Novel compounds and methods for treating multiple sclerosis | |
| CN1791585B (zh) | 用于抑制γ-分泌酶的环磺酰胺 | |
| WO2023167925A1 (en) | Medium- or macro-cyclic benzyl-substituted heterocycle derivatives and related uses | |
| MX2011000390A (es) | Sulfonas ciclicas con sustitucion de amino-bencilo utiles coimo inhibidores de bace. | |
| CA2212371A1 (en) | Novel compounds and methods for treating multiple sclerosis | |
| UA76491C2 (en) | Cyclohexyl sulphones | |
| JPH07304704A (ja) | 新規なｃ−アロマタキソール類縁体及びその合成中間体並びにそれらの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120508 |