JPS59122494A - 新規セフエム化合物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規セフェム化合物およびその塩類に関する
。さらに詳しくは、この発明は抗菌活性を有する新規セ
フェム化合物およびその塩類、それらの製造方法・およ
び細菌感染症予防・治療剤に関する。

目的とするセフェム化合物は新規化合物であり、次の一
般式で示すことができる。

〔式中、Ｒはカルボキシ（低級）アルキル基または保護
されたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ２はカルボキ
シ基または保護さｎたカルボキシ基、 Ｒ３はアシルオキシ（低級）アルキル基、ぼたは適当な
置換基を有していてもよい複素環チオ（低級）アルキル
基をそれぞれ意味する〕 この発明によれば、新規セフェム化合物（１）は、下記
反応式で示さｎる種々の製造法で製造することができる
。

製造法１ １１１　　　　　　　　　　　　（１１１１（１） またはその塩類 製造法２ ｔｌａ、） またはその塩類 （１ｂ） またはその塩類 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前と同じ意味
であり、 Ｒ１は保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒも
はカルボキシ（低級）アルキル基をそれぞれ意味する〕 この発明において目的化合物（１１および（１ｂ）、な
らびに原料化合物（１ａ）および（Ｉｌ＋については、
これらの化合物にはすべてシン異性体、アンチ異性体お
よびそれらの混合物が含１れるものとする。

１だ、目的化合物中について説明すれは、そのシン異性
体は下記式： （式中、Ｒ１は前と同じ意味） で示さｎる基を有する一つの幾何異性体を意味し、アン
チ異性体は式： （式中、Ｒはｍｌと同じ意味） で示σれる基を有する別の幾何異性体を（味する。

ざらに、その他の化合物についてもそ几らのシン異性体
およびアンチ異性体はそれぞれ、目的化合物（１）の場
合と同じ幾何学的配置によって示すことができる。

目的化合物（１＋の好適な」塩類は慣用の無毒性塩類で
あり、無機塩、その例として、例えばす）　ＩＪウム塩
、カリウム塩等のアルカリ金属塩および例えばカルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のような
金属塩、アンモニウム塩等；有機堪、その例として、例
えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、プロ力イン塩、ピコリン塩、シンクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン１１、Ｎ
−メチルグルカミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエ
タノールアミン塩、トリ７（ヒドロキシメチルアミノ）
メタン塩、フェニルエチルベンジルアミンミン塩等； 例えばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタ
ンヌルホン酸塩、ベンゼンスルホンｅｌｌ’Ｌ、トルエ
ンスルホン酸塩等の有機カルボン酸塩なたけ有機ヌルホ
ン酸塩； 例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、碇ｒＤ塩、燐酸塩等の無
機酸塩； 例えばアルギニン、アヌパラギン酸、グルタミン酸、リ
ジン等の塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられ
る。

この明和書の以上の記載および以下の記載において、こ
の発明の範囲内に包含さｎる種々の定義の好適な例と説
明とを以下詳細に述べる。

「低級」とは、特に指示がなければ炭素原子１〜６個を
意味するものとする。

好適な「保護されたカルボキシ基」および「保護さ７″
したカルボキシ（低級〕アルキル基の好適な「保護さｎ
たカルボキシ部分」としては、エステル化きｎたカルボ
キシ基等が挙げらｎ１エステル化でれたカルボキシ基の
エステル部分の好適な例としては、過当な置換基を少な
くとも１個有していてもよいミ例えばメチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブ
チルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、
１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエ
ステル、その例として、例えばアセトキシメチルエステ
ル、プロピオニルオキシメチルエステル、プチリルオキ
シメチルエ７テル、バレリルオキシメチルエステル、ピ
バロイルオキシメチルエステル、２−アセトキシエチル
エステル、２−プロビオニルオキシエチルエステル、ヘ
キザノイルオキシメチルエステ／Ｌ７等の低級アルカノ
イルオキシ（低級）アルキルエステル、例えば２−メシ
ルエチルエステル等の低級アレーンスルホニル（低級）
アルキルエヌテ／Ｌ／ぼたは例えば２−沃化エチルエス
テル、２，２．２−）リクロロエチルエステル等のモノ
（またはジｌだはトリ）−ハロ（低級）アルキルエステ
ル； 例えハヒニルエステル、アリルエステル等の低級アルケ
ニルエステル； 例えばエチルエステル、グロビニルエステル等の低級ア
ルキニルエステル； 例工ばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル
、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（
メトキシフエニ）ｖ）メチルエステル、３．４−ジメト
キシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジー
第三級ブチルベンジ）ｖエステル等の、適当な置換基を
少なくとも１個有していてもよいア／Ｌ／（低級）アル
キルエステル；例えはフェニルエステル、４−クロロフ
ェニルエステル、トリチルエステル、第三級ブチルフェ
ニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、
クメニルエヌテル等の適当な置換基を少なくとも１個有
していてもよいアリールエステル等が挙げ１１− らｎ５る。

保護されたカルボキシ基の好ましい例としては、例えば
メトキシカルボニル プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第三級ブ
トキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第三級
ベンチルオ皐ジカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
、１−シクロプロピルエトキシカルボニル等の低級アル
コキシカルボニル等が挙げら扛る。

「カルボキシ（低級）アルキル基」、「保護されたカル
ボキシ（低級）アルキル基」、［アシルオキシ（低級〕
アルキ）Ｖ基」および［適当な置換基を有していてもよ
い複素環チオ（低級）アルキル基」の好適な「低級アル
キル部分」としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル
等が挙げらｎる。

「アシルオキシ（低級）アルキル基」の好適な「アシル
部分」としては、例えばホルミル、アセ１２− チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オギサリル、ヌクシニル、ピバロイ
ル等の低級アルカノイル、好’ｌ（’は炭素原子１〜４
個を有するもの、さらに好１しくは炭素原子１〜２個を
有するもの； 例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル等の炭素原子２〜７個を育する低級アルコキ
シカルボニル、好１しくは炭素原子３〜６個を有するも
の；例えばメシル、エタンスルホニル、プロパンヌルホ
ニル、イソプロパンヌルホニル、ブタンヌルホニル等の
低級アルカンヌルホニル； ％Ｊ，ｔＪｆベンゼンヌルホニル、トシル等のアレーン
スルホニル； 例エバベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フタロイ
ル、インダンカルボニル等のアロイル；（ＭＬｔＵフェ
ニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル（低級）
アルカノイル； 例えばシクロヘキシルアセチル、シクロヘキシルアセチ
ル等のシクロ（低級）アルキｌｖ（低級）アルカノイル
； 例工ばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニル等のア／ｌ／（低級）アルコキシカルボニル等
が挙げられる。

「適当な置換基を有していてもよい複素環チオ（低級）
アルキル基」の好適な「複素環部分」とは、酸素原子、
イオウ原子、窒素原子等のようなペテロ原子を少なくと
も１個含む飽和または不飽和単環または多環基を意味す
る。そして、と９わけ好ましい複素環基としては、窒素
原子１〜４個を含む不飽和５〜８員複素単環基、その例
として、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、ピリジルおよびそのＮ−オキシド、ピリミジル、
ピラジニル、ピリダジニル、例えば４Ｈ−１，２，４−
）リアゾリル、Ｉ　Ｈ−１，２，３−）リアゾリル、２
Ｈ”−１，２，３−）リアゾリル等のトリアゾリル、例
えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等のテト
ラゾリル、ジヒドロトリアジニル等； 窒素原子１〜４個を含む飽和３〜８員複素単環基、例え
ばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペ
ラジニル等； 窒素原子１〜５個を含む不飽和縮合複素環基、その例と
して、インドリル、イソインドリル、イントリジニル、
ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダ
ゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラシロピリジル、例
えばテトラシロ（１，５−ｂ〕ピリダジニル等のテトラ
シロピリダジニル、ジヒドロトリアゾロピリダジニル等
； 酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和
６〜８員複素単環基、その例としてオキサシリル、イソ
オキサシリル、例えば１，２．４−オキサジアゾリル、
１，３．４−オキサジアゾリル、１，２．５−オキサジ
アゾリル等のオキサジアゾリル等；酸素原子１〜２個お
よび窒素原子１〜６個を含む飽和３〜８員複素単環基、
例えばモルホリニル等；１５− 酸素原子１〜２個および窒素原子１〜６個を含む不飽和
縮合複素環基、例えばベンズオキサシリル、ベンズオキ
サジアゾリル等； イオウ原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽
和６〜８員複素単環基、その例として、チアゾリル、チ
アゾリニル、例えば１，２．４−チアジアゾリル、１，
３．４−チアジアゾリル、１，２．５−チアジアゾリル
等のチアジアゾリル等； イオウ原子１〜２個および窒素原子１〜６個を含む飽和
６〜８員複素単環基、例えばチアゾリジニル等　； イオウ原子１個を含む不飽和３〜８員複素単豫基、例え
ばチェニル等； イオウ原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽
和縮合複素環基、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチア
ジアゾリル等のような複素環基が挙げられる。

「適当な置換基を有していてもよい複素環チオ（低級）
アルキル基」の好適な置換基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、１６− ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキ
シル、シクロヘキシル等の低級アルキル等が挙げら扛る
。

目的化合物中の好ましい実施態様は次のとおりである。

Ｒ１の好ましい実施態様はカルボキシ（低級）アルキル
基またはエステル化されたカルボキシ（低級）アルキル
基〔さらに好１しくけ低級アルコキシカルボニル（低級
）アルキル基〕；Ｒ２の好ましい実施態様はカルボキシ
基暮Ｒ３の好ましい実施態様はアシルオキシ（低級）ア
ルキル基〔さらに好１しくは低級アルカノイルオキシ（
低級）アルキル基〕、窒素原子１〜５個を含む不飽和縮
合複素環チオ（低級）アルキル基　　　゛〔サラに好）
しくけテトラシロピリダジニルチオ（低級）アルキル基
、最も好１しくけテトラシロピリダジニルチオメチル基
〕、または低級アルキ）Ｖ基を有する令室素原子１〜４
個を含む不飽和６〜８員複素単環チオ（低級〕アルキル
基〔さらに好１しくけ低級アルキル基を有するテトラゾ
＋７／しチオ（低級〕アルキル基、最も好１しくは低級
アルキ／Ｉ／基を有するテトラゾリルチオメチ）Ｖ基〕
である。

この発明の目的化合物の製造法を以下詳卸１に説明する
。

木 製造ｙ１１ 目的化合物１１でたはその塩類は、化合物（ｎ）または
アミノ基におけるその反応性誘導体１だはその塩類を、
化合物Ｑ１１はだはカルボキシ基におけるその反応性誘
導体またにその塩類と反応をせることにより製造するこ
とができる。

化合物（ｉ＋のアミン基における好適な反応性誘導体と
しては、化合物（１］）とアルデヒド、ケトン等のよう
なカルボニル化合物との反応によって生成するシップの
塩基型イミノ１だはそのエナミン型互変異性体；化合物
（ｌｌ　ｌとビス（トリメチルシリル）アセトアミド、
トリメチルシリルアセトアミド等のようなシリル化合物
との反応によって生成するシＩＪ／し誘導体易化合物ｉ
ｌｌと三塩化燐ｌだはホヌゲンとの反応によって生成す
る誘導体等が挙げら扛化合物（［１）および０１１】の
好適な塩類としては、化合物（１）について例示したも
のを挙げることができる。

化合物（１＋１１のカルボキシ基における好適な反応性
誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミ
ド、活性エステル等が挙げら扛る。その好適な例として
は、酸塩化物、酸アジド；例えばジアルキル燐酸、フェ
ニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン
化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸
、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、例えばピバリン酸、
ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸”ｆたＵ
）Ｕクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸ｌたは例えば安息
香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物
；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール
、ジメチルピラゾール、トリアゾールｌたけテトラゾー
ルとの活性アミド；１だは例えばシアノメチルエステル
、メトギシメチルエヌ十 チル、ジメチルイミノメチルＬ　ｔ　ＣＨ３）２Ｎ＝＝
ＣＨ）エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフ
ェニルエステル、１−リクロロフェニルエステル、ペン
タクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、
フェニルアゾフェニルエステル、フエニルチオエヌテル
、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオ
エステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエ
ステル、ヒリジルエステル、ピペリジルエステル、８−
ギノリルチオエステル等の活性エステル、またけ例えば
Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ
−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−
６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロ
キン化合物とのエステル等が挙げられる。これらの反応
性誘導体は使用すべき化合物ｆｌｌｌｌの種類によって
、それらの中から任意に選択することができる。

反応ｆｄａ常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ピリジンのよりな゛肌用の溶媒中で行なわル
るが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他の
いかなる存機溶媒中でも行なうことができる。これらの
慣用の溶媒は水と混合して使用してもよい。

・化合物釦を遊離酸の形筐たはその塩の形で反応に使用
する場合、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−モルホリノエチルカルボジイ
ミド；Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシ）ｌｚ）カルボジイミドｉＮ、Ｎ−ジエチ
ルカルボジイミド；Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボジイ
ミド；Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ）
ｖ）カルボジイミドｉＮ、Ｎ−カルボニルビス（２−メ
チルイミダゾ−／Ｌ／）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ　−シク
ロヘキシルイミン；工ｌ−キシアセチレン；１−アルコ
キシ−１−クロロエチレン；　亜燐酸）リアルキル；ポ
リ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（
塩化ホヌホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキ
サリル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒ
トロキシベンズイソオキザゾリウム塩；２−エチ）ｖ−
５−ｔｍ−ヌルホフエニル）イソオキサゾリウムヒドロ
キシド分子内：ｌ［１ｌ−（ｐ−クロロベンゼンヌルホ
ニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ｉＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩イにチオニル、ホ
ヌゲン、オギシ福化燐等との反応によって調製したいわ
ゆるビルヌマイヤー試薬等のような慣用の縮合剤の存在
下に反応を行なうのが好ましい。

この反応は１だ、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級
）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモ
ルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級〕アルキルベンジルアミン
等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行なって
もよい。反応ン晶度は特に限定さｊ、ず、通常は冷却下
ぼたは常温で反応が行なわｎる。

製造法２ 目的化合物（Ｉｂ）’！たはその塩類は、化合物ｔｌａ
）ｉたけその塩類をＲａにおけるカルボキシ保護基の脱
離反応に付すことにより製造することができる。

化合物（１ａ）および（１１））の好適な塩類は、化合
物ｆ１１について例示したものを参照すｎばよい。

この反応は加水分解、還元等の慣用の方法によって行な
われる。

保護基がエステルである場合、保護基は加水分解によっ
て脱離することができる。加水分解は塩基−ｆたは酸の
存在下に行なうのが好フしい。好適な」福基としては、
例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例えば
マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、これ
らの金属の水酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアル
キルアミン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４，
３，（１〕ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロＣ
２，２，２、：１オクタン、１，８−ジアザビシクロ（
５，４，０）ウンデセン−７等のような無機塩基および
有機塩基が挙げられる。

−２ろ− 好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の無機酸が挙げら几る。トリフルオロ酢酸
を使用する酸性加水分解は、通常アニソールの添加によ
り加速される。

反応は通常、水、塩化メチレン、例えばメタノール、エ
タノール等のアルコールまたはそ几らの混合物中で行な
われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ１．ば、
その他のいかなる溶媒中でも行なうことができる。液状
の塩基または酸も溶媒として使用することができる。反
応温度は特に限定されず、通常は冷却下ないし加温下に
反応が行なわれる。

還元は好’ＥＬ＜は、４−ニトロベンジル、２−沃化エ
チル、２，２．２−）リクロロエチル等のような保護基
の脱離にＪｋ用される。この脱離反応に適用をｎうる還
元法の例としては、例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金
属または例えば塩化第一クロム、酢酸第一クロム等のク
ロム化合物と例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機
酸または無機酸２４− との組合わせを用いる還元；および例えばパラジウム−
炭素等の慣用の金属触媒の存在下における慣用の接触還
元が挙げらｎる。

この発明の目的化合物中およびその塩類は新規化合物で
あり、高い抗菌活性を示してダラム陽性菌およびダラム
陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止し、抗菌剤とし
て有用である。治療のためにこの発明の化合物は、経口
投与、非経口投与または外部投与に通した有機もしくは
無機、固体状もしくは液状賦形剤のような医薬として許
容さ几る担体と混合して、前記化合物を有効成分として
含有する慣用の医薬製剤の形で使用することができる。

医薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏または坐剤の
ような固体状であっても、溶液、懸濁液またはエマルジ
ョンのような液状であってもよい。

所望によっては上記製剤中に、補助剤、安定剤、湿潤剤
または乳化剤、緩衝剤、および乳糖、フマール酔、クエ
ン酸、酒石酸、ステアリン酸、マレイン酸、コハク酸、
リンゴ酸、ヌテアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、と
うもろこしでん粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン
、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコー
ル等のような通常使用されるその飴の添加剤が含１７１
．でいてもよい。

化合物の投与量は患者の年齢と条件とによって変化する
が、この発明による化合物は平均１回投与量約１０ｍ１
／、５０■、１００４，２５０〜．５０Ｄｌ’ｌ’Ｐ、
１０００■で病原菌感染症治療に有効なことが分った。

一般的には１日当り１ｑ〜約６０００ｑ’Ｆたはそｎ以
上投与してもよい。

目的化合物の有用性を示すために、この発明の代表的化
合物の抗菌活性、尿中排泄および胆汁中排泄試験結果を
以下に示す。

〔１〕　　試験化合物 ７−（２−カルボキシメトキンイミノ−２−（１，２，
４−チアジアゾール−６−イル］アセトアミド、）−３
−ｔテトラシロ（１，５−Ｌ）ピリダジン−６−イル〕
チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）。（以下化合物■と略称）。

〔２〕　　試験 ｆＡｌ　　最低光育阻ＩＪ：濃度 ■　試験法 試験管内抗菌活性を下記寒天平板倍数希釈法によシ測定
した。

トリプチケース・ソーイ・ブロク（菌＆１０　／ｍｌｊ
中で一夜培養した各種試験菌株の１白金耳を、各濃度の
代表試験化合物を含むハート・インフュージョン・アガ
ー（ＨＴ、寒天）に接種し、３７°Ｃで２０時間培養し
た後、最低発育阻止濃度（ＭＩＣ）をμｆＡｌ単位で測
定した。

■　試験結果 （Ｂｌ　　尿中排泄 ■　試験法 試験抗生物質１００１ｉｒｆ／ｋｔｇをラットに経口投
与した後、０〜６時間および６〜２４時間の尿を尿採集
器により採集した。尿試料中の抗生物質ａ度を、Ｍ／１
５燐酸塩緩衝液ｔ　Ｉ）Ｉ（７，０）で調製した標準、
溶液を用いてバイオアッセイにより測定し、２４時間内
の尿中回収率を計算した。

■　試験結果 （Ｃ）　　胆汁中排泄 ■　試験法 ベンドパルビタールで麻酔したラットを仰向ケに固定し
、ポリエチレン管を胆管に挿入した。試験抗生物質１０
０〜／ｋＱを経口投与した後、０〜３時間、３〜６時間
および６〜２４時間の胆汁試料を採集した。胆汁試料中
の抗生物質濃度を、Ｍ／１５燐酸塩緩衝液（ｐＨ７，０
）で調製した標準溶液を用いてバイオアッセイにより測
定し、２４時間内の胆汁中口収率を計算した。

■　試験結果 以下この発明を実施例により説明する。

実施例１ オキシ塩化燐（１，４ｆＩ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（０，６５ｇ）から酢酸エチル（２，６ｍｌ
　）中、常法によりビルスマイヤー試薬を調製する。２
−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（１
，２，４−チアジアゾール−３−イ／Ｉ／）酢酸（シン
異性体）（２，１Ｆ）を、ビルスマイヤー試薬の酢酸エ
チル（２０ｇ？）中層濁液に水冷、攪拌下に加え、混合
物を同温で３〕分間攪拌して活性酸ＨＨを調製する。７
−アミノ−３−（テトラシロ（１，５−ｂ）ピリダジン
−６−イル）チオメチ）ｖ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（３，Ｏｆ）を炭酸水素ナトリウム（２，１ｆ　）
のＸ（２５ゴ）オヨヒアセ）ン（２５ｍｌ）溶液に溶解
する。この溶液に上記活性酸溶液を一６〜６°Ｃで加え
、溶液を２０％伏酸す）　ＩＪウム水溶液でｐＨ７〜８
に保ちながら３０分間攪拌する。反応混合物に酢酸工チ
ルおよび水を加え、混合物を１０％塩酸でｐＨ２，０に
調整する。有機層を分取して旭化す）　ＩＪウム飽飽水
水溶液洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、浴媒を留去
して、７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−２−（１，２，４−チアジアゾ−／ｌ／−３−イ
ル）アセトアミド〕−６−（テトラシロＣＩ、５−１）
　）ピリダジン−６−イ／ｌ／）チオメチル−６−セフ
ェム−４−カルボンｍ（シン異性体）（４，ｒｌｉｌ金
得る。

ＩＥＩ（Ｊジーｓ−プレ）：１７７０．１７１０．１６
８０（，１ｎＮＭＢ　（ＤＭＳＯ−ｄ　　δ）：１．４
６　（９ＥＴ　、　８　）　、　３．７７１ （２Ｈ，ｍ　）、４．４７（２Ｈ１ｑ、＋Ｊ＝１４．０
Ｈｚ　ｌ。

４．７６ｔ２Ｈ，ｓ）、５．２３（Ｉｎ、ｄ、、Ｊ＝５
．０Ｈ２）、５．９３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ。

８．０Ｈｚ）、７．７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ
）。

８．６２（Ｉ　Ｈ、ｄ、　、　、Ｔ＝１０．［］Ｈ２）
　、　９．７１ｔＩＨ，ｄ、Ｊ＝＝８Ｈｚ）、１０．３
４ｔ１ａ、ｓ）実施例２ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。

（１）　　７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（１，２，４−チアジアゾ−Ｊｖ−３−イル）アセトア
ミド）−３−（テトラシロ（１，５−ｂ、）ピリダジン
−６−イ）ｖ）チオメチ）ｖ−５−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体）。

ＩＲ（ヌジ＝ｓ　　ｉＶ）：１７７０．１７２０．１６
８０１（２）７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ−２−（１，２，４−チアジアゾール−６−
イル）アセトアミド〕セファロヌポラン酸（シン異性体
）。

ＩＲ（ヌジョーソレ）：３２５０．１７８０，１７２０
．１５４０ｏ＋＋ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６δ）：１．４３
（９Ｈ、ｓ　）　、　２．０２１ （３Ｈ，８１，３，５３（２Ｈ，ＡＢｑ、、Ｔ：１８ｎ
ｚ）、４．７０ｔ２Ｈ，ｓ）、４．８２ｔ２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、５．１７（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５ａｚ＋、５．８５（ＩＨ，ｄｄ、、ｒ＝５ａｚ。

８ａｚ）、９．６２ｔＩＨ，ｄ、ｙ＝８Ｈｚ＋。

１０．２３（ＩＨ，８） （３）　　７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（１，２，４−チアジアゾール−３−イ／Ｉ／）アセト
アミド〕セフ１０スポフン酸（シン異性体〕。

３１− 王Ｅ（ヌショ−＃）：３２Ｄ０．１７８０．１７２０．
１６８０．１５４０Ｃ１ｎ（４）７−（２−第三級ブト
キシカルボニルメトキシイミノ−２−ｔｌ、２．４−チ
アジアゾール−６−イル）アセトアミド）−３−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ／Ｉ／）チオメチ
）ｖ−６−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。

ＩＲ（ヌジョープレ）：３２００．１７８０．１７２０
，１６８０，１６２０゜１５６０ｃｒｎ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６，６）：１．３７　（９Ｈ、ｓ
　）　、　３．６２（２Ｈ。

ブロード　ｓｌ、３．８５（Ｆｌｌ、ｓ　１，４．２５
ｔ２ａ、ＡＢｑ、；ｒ：＝１３ａｚ＞、４．６５ｔ２Ｈ
。

ｓ＞、５．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝＝５ａｚＬ５．７７（
ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈｚ）、９．５８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８ａｚ）、１０．１８ｔＩＨ，５）（５）　
　７−（１−カルボキシメトキシイミノ−２−（１，２
，４−チアジアゾール−３−イ／ｖ）アセトアミド）−
３−（１−メチ／ｌ／−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）チオノチル−ろ−セフエムー４−カルボン酸（シン異
性体）。

工Ｒ（ヌジョール）：３２００．１７７０．１６８０．
１６２０．１５４０Ｃｍ３２一 実施例６ トリフルオロ酢酸（１：２ｒ？）を７−０２−第三級ブ
トキシカルボニルメトキシイミノ−２−（１，２，４−
チアジアゾ−）ｖ−６−イ／Ｌ／）アセトアミド〕−３
−（テトラシロ［１，５−ｂ）ピリダジン−６−イｌｖ
）チオメチ）ｖ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）（１’）の塩化メチレン（８ｍ／）およびアニ
ソールＣ４ｍ１）中詰濁液に常温で加え、溶液を同温で
１．５時間攪拌する。この溶液にジイソプロピルエーテ
ルを攪１拌下に加える。沈殿を炉取してジイソプロピル
エーテルで洗浄する。この沈殿を酢酸エチルと水との混
合物に加え、混合物を２０％炭酸す）　ＩＪＪウム溶液
でｐＨ７，５に調製する。ＸＮＪを分離し、１０％塩酸
でｐＨ５，０に調整する。この溶液を非イオン吸着樹脂
、「ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊ（商標、三菱化成工業社
製）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、水で
溶出する。目的化合物を含む両分を１０％塩酸でｐＨ２
，０に調整する。沈殿を戸数、水洗し、五・酸化燐で減
圧乾燥して、７−〔２−カルポキシメトキシイミノ−２
−（１，２，４−チアジアゾール−６−イ／ｌｚ）アセ
トアミド）−３−（テトラシロＣＩ、５−ｂ）ピリダジ
ン−６−イ／１．／）チオメチル−６−セフェム−４−
カルボン酸（シン異性体）（０，７７ｇ）を得る。

工Ｒ（メジヨープレｔ：１７７０．１７２０．１６８０
ｚＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δＧ３．７４ｔ　２Ｈ、ｑ
　、　Ｊ＝１８．ＯＨｚ　）　。

８．６１（ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝１［］、ＱＨｚ）、４．４
５（２Ｈ，ｑ、、Ｊ＝１４．０Ｈ２）、９．７３（ＩＨ
。

ｄ、Ｊ−＝４３．ＱＨｚ＋、４．７７ｔ２Ｈ，ｓ）。

１０．３４＋ＩＨ，ｓ）、５．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
、ＯＨｚ　）　、　５．９４（Ｉ　Ｈ、ｄｄ−、Ｊ＝５
．ＯＨ２。

８、（ＪＪＨｚ）、７．７８ｔ　　１ａ、　　ｄ　、：
ｒ＝　１０．Ｄｍ　ｚ　＞実施例４ 実施例３と同様にして下記化合物を得る。

（１）　　７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−
ｔｌ、２．４−チアジアゾール−６−イｌ）アセトアミ
ド〕セファロスポラン酸（シン異性体）。

ＩＲ（メジ−ｓ　　ｚし）：３２００．１７８０．１７
２０．１６８０．１５４０ＣＩｎＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６．δ）：２．０３（３Ｈ、ｓ　）　、　３．５７（２
Ｈ，７”ｏ−ド　８）、４．７７（２Ｈ，Ｓ）。

４．８５（２Ｈ，ＡＢ［ｌ、Ｊ＝１３Ｈ２）、５．１８
ｔＵ、ｄ、Ｊ＝５日ｚ）、５．８８ＮＨ，ａａ。

、Ｔ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ）、９．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、１０．２５（ＩＨ，８） （２）７−１２−カルボキシメトキシイミノ−２−（１
，２，４−チアジアゾール−ろ−イ／Ｌ／）アセトアミ
ド）−３−（１−メチ／ｌ／−ＩＨ−テトラゾール−５
−イルコチオメチ）Ｖ−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）。

１Ｂ（メジョｚし）：３２００，１７７０，１６８０．
１６２０．１５４ＵＪｒｎ＋　１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（
１６，δ）：３．６７　ｔ　２Ｈ、ブロード　ｓｌ。

３．９３ｔ３Ｈ，ｓｔ、４．２７ｔ２ａ、ＡＢｑ、、Ｊ
＝１３Ｈｚ）、４．７３（２Ｂ、ｓ）、５゜１２　ｔ　
１　ａ。

ｄ、、、Ｔ＝５Ｈｚ＋、５．８２（Ｉｎ、ｄｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ、８Ｈｚ）、９．６２（ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝８Ｈ２）
。

１０．２０（ＩＨ，ｓ） 出願人　藤沢薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １〕一般式： 〔式中、Ｒはカルボキシ（低級）アルキル基なだは保護
   されたカルボキシ（低級）アルキル基、 Ｒ２はカルボキシ基１だは保護されたカルボキシ基、 Ｒ３はアシルオキシ（低級）アルキ）Ｖ基、１だけ適当
   な置換基を有していてもよい複素環チオ（低級）アルキ
   ル基をそｎ、ぞ几意味する〕で示さ扛る新規セフェム化
   合物およびその塩類。 ２）７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−（１，
   ２，４−チアジアゾ−）ｖ−３−イル〕アセトアミド〕
   −３−ｔテトラシロＣ１，５−ｂ）ピリダジン−６−イ
   ／Ｌ／）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸（
   シン異性体）である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３）７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−（１，
   ２，４−チアジアゾール−６−イ／Ｌ／）アセトアミド
   〕セファロヌポラン酸（シン異性体）である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４）７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−（１，
   ２，４−チアジアゾール−３−イル］アセトアミド）−
   ３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ／Ｌ／
   ）チオメチ）ｖ−６−セフェム−４−カルボン酸（シン
   異性体）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）０）　　一般式： 〔式中、Ｒ２はカルボキシ基または保護さ扛たカルボキ
   シ基、 Ｒ３はアシルオキシ（低級）アルキル基、ｌたは過当な
   置換基を有しでいてもよい複素環チオ（低級］アルギル
   基を・そ扛ぞｎ意味する〕で示さｎる化合物またはアミ
   ノ基におけるその反応性誘導体またはその塩類を、一般
   式：〔式中、Ｒはカルボキシ（低級）アルキル基１だは
   保護されたカルボキシ（低級）アルキル基を意味する〕 で示される化合物１だはカルボキシ基におけるその反応
   性誘導体なたけその塩類と反応させて、一般式： （式中、Ｒ，ＲおよびＲ３はそれぞれ前と　　　２ 同じ意味） で示さｎる化合物またはその塩類を得るか、または （２）一般式： 〔式中、Ｒ２およびＲ３はそ扛ぞれ前と同じ意味であり
   、 Ｒ１は保護づれだカルボキシ（低級）アルキル基を意味
   する〕 で示づ几る化合物またはその塩類を、Ｒａにおけるカル
   ボキシ保護基の脱離反応に付して、一般式： 〔式中、Ｒ２およびＲ３はそｎぞ几前と同じ意味であり
   、 ＲＬはカルボキシ（低級）アルキル基を意味する〕 で示される化合物またはその塩類を得ること５− を特徴とする一般式： （、式中、Ｒ，Ｅ　　およびＲはそ庇ぞ扛前と同じ意味
   ） で示きｎる新規セフェム化合物またはその塩類の製造方
   法。 ６）一般式： 〔式中、Ｒはカルボキシ（低級）アルキ）Ｖ基ｌたは保
   護σ扛たカルボキシ（低級）アルキル基、 Ｒ２はカルボキシ基または保護さ汎たカルボキン基、 Ｒ３はアシルオキシ（低級）アルキル基、ぼたは適当な
   置換基を有していてもよい複素環チオ（低級）アルキ／
   Ｉ／基をそれぞｎ意味する〕４− で示さｎる新規セフェム化合物またはその塩類を有効成
   分とする細菌感染症予防・治療剤。