KR19980703032A - 태키키닌 수용체 길항제로서의 헤테로사이클릭 치환된 피페라지논 유도체 - Google Patents

태키키닌 수용체 길항제로서의 헤테로사이클릭 치환된 피페라지논 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR19980703032A
KR19980703032A KR1019970706440A KR19970706440A KR19980703032A KR 19980703032 A KR19980703032 A KR 19980703032A KR 1019970706440 A KR1019970706440 A KR 1019970706440A KR 19970706440 A KR19970706440 A KR 19970706440A KR 19980703032 A KR19980703032 A KR 19980703032A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
compound
indol
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1019970706440A
Other languages
English (en)
Inventor
티모시 피 버크홀더
엘리자벳 엠 커드락쯔
티우-빈 레
Original Assignee
네스비트 스티븐 엘
훽스트 마리온 러셀, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 네스비트 스티븐 엘, 훽스트 마리온 러셀, 인코포레이티드 filed Critical 네스비트 스티븐 엘
Publication of KR19980703032A publication Critical patent/KR19980703032A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발멸은 화학식 1의 치환된 피페라지논 유도체, 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 태키키닌 수용체 길항제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 이러한 길항제는 천식, 기침 및 기관지염을 포함하여 본원에서 기술된 태키키닌-매개된 질병 및 상태의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.
[화학식1]

Description

태키키닌 수용체 길항제로서의 헤테로사이클릭 치환된 피페라지논 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 치환된 피페라지논 유도체[본원에서 화합물 또는 화학식 1의 화합물로 언급함] 또는 입체이성체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 태키키닌(tachykinin) 수용체 길항제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 이러한 길항제는 및 천식, 기침 및 기관지염을 포함하여 본원에서 기술된 태키키닌-매개된 질병 및 상태의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 제조에 중간체로서 유용한 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식1]
상기식에서, G1은 -CH2- 또는 -C(O)-이고,
Ar1은 그룹
로부터 선택되는 라디칼(여기서, Z1은 수소, 할로겐, 벤질옥시, 하이드록시, CF3, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다)이고, R1은 수소,의 라디칼 또는 -(CH2)qAr2또는 -CH2C(O)Ar2[여기서, q는 1 내지 4의 정수이고, Ar2는
의 라디칼(여기서, Z2는 수소, 할로겐, 벤질옥시, 하이드록시, CF3, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다)이다]이고, R2는 수소, C1-C4알킬 또는 -CHO이고, R3은 수소 또는 그룹
중에서 선택된 라디칼(여기서, Z3은 수소, 할로겐, 벤질옥시, 하이드록시, CF3, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다)이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조시에 유용한 중간체인 화학식 2의 화합물 또는 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식2]
상기식에서, Ar1은 그룹
중에서 선택된 라디칼(여기서, Z1은 수소, 할로겐, 벤질옥시, 하이드록시, CF3, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다)이고, R2는 수소, C1-C4알킬 또는 -CHO이고, R3은 수소 또는 그룹
중에서 선택된 라디칼(여기서, Z3은 수소, 할로겐, 벤질옥시, 하이드록시, CF3, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다)이고, R5는 수소, 벤질 또는 C1-C4알킬이고, R6은 수소 또는 -C(O)OR7(여기서, R7은 벤질 또는 C1-C4알킬이다)이다.
당해 분야의 전문가에게 인지되는 바와 같이, 화학식 1 및 2의 화합물은 입체이성체로서 존재한다. 화학식 1 및 2로 나타내어진 화합물의 입체화학에 대한 (R)- 및 (S)-의 Cahn-Ingold-Prelog 표시는 존재하는 치환체의 특성에 따른다. 본원에서 화학식 1 및 2의 화합물 중의 하나에 대한 언급은 특정 입체이성체 또는 이의 혼합물을 포함함을 의미한다. 특정 입체이성체는 입체특이적 합성에 의해 제조되거나 당해 분야에 공지된 기술, 예를 들어 키랄 고정상에 대한 크로마토그래피, 키랄산을 사용하여 아미드 형성한 후 생성된 부분입체이성체성 아미드의 분리 및 바람직한 입체이성체의 가수분해 또는 이러한 목적으로 사용되는 시약에 의해 형성되는 부가염의 분별 재결정에 따라 분리하고 회수할 수 있다[참조: Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques, A. Collect, and S. H. Wilen, Wiley (1981)].
본원에서 사용된 a) 할로겐은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 언급하고, b) C1-C4알킬은 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 등)을 언급하고, c) C1-C4알콕시는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예 : 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시 등)을 언급하고, d) -C(O)- 또는 C(O)는 화학식 V의 카보닐 그룹을 언급하고, e)표시는 입체화학이 지시되지 않은 결합을 언급하고, f) 제조 및 실시예에서 사용된 g는 그램을, mg은 밀리그램을, kg은 킬로그램을, mmol은 밀리몰을, ml을 밀리리터를, ℃는 섭씨 온도를, Rf는 보유 인자를, mp는 융점을, dec는 분해를, THF는 테트라하이드로푸란을, DMF는 디메틸포름아미드를, [α]20 D는 1 데시미터 전지에서 수득된 20℃에서의 나트륨의 D 라인의 특정 회전을, c는 g/ml의 농도를, DMSO는 디메틸설폭사이드를, M은 몰을, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를, HPLC는 고해상 질량 스펙트럼을 언급하고, g)표시는 라디칼이 1 위치에서 결합되고 Z로 나타내는 치환체(들)가 2, 3, 4, 5 또는 6 위치중 결합될 수 있다는 것으로 이해되고, h)표시는 라디칼이 1- 또는 2-위치에서 결합되고, 라디칼이 1-위치에서 결합되는 경우, Z로 나타내는 치환체(들)가 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치 중 하나에 결합될 수 있고, 라디칼이 2-위치에 결합되는 경우, Z로 나타내는 치환체(들)가 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치 중 하나에 결합될 수 있다는 것으로 이해되고, i) 이의 약제학적으로 허용되는 염이란 산부가염 또는 염기 부가염을 언급한다.
약제학적으로 허용되는 산부가염이란 표현은 화학식 1 또는 2로 나타내는 기본 화합물의 무독성 유기 또는 무기 산부가염에 적용하려는 것이다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 및 산금속염(예: 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨)을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예로는 모노-, 디- 또는 트리카복실산을 포함한다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 설폰산(예 : 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄 설폰산)이 있다. 이러한 염은 수화된 또는 거의 무수 형태로 존재할 수 있다. 보통 이들 화합물의 산부가염은 물 및 각종 친수성 유기 용매에 가용성이며, 이의 유리 염기 형태에 비하여 보통 융점이 높게 나타난다.
약제학적으로 허용되는 염기 부가염이란 표현은 화학식 1 또는 2로 나타내는 화합물의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가염에 적용하려는 것이다. 적합한 염을 형성하는 염기의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 또는 수산화바륨); 암모니아, 및 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민(예 : 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린)을 포함한다. 일염기성염 또는 이염기성염이 이들 화합물을 사용하여 생성될 수 있다.
특정한 포괄적 유용성을 갖는, 구조상 관련된 화합물의 그룹에 있어서, 특정 그룹 및 배위는 최종 용도에서 화학식 1 및 2의 화합물에 바람직하다.
화학식 1의 바람직한 양태가 다음에 주어진다:
1) R1이 수소 도는 -CH2C(O)Ar2인 화합물이 바람직하다;
2) G1이 -C(O)-인 화합물이 바람직하다;
3) R2가 수소인 화합물이 바람직하다;
4) R3이 수소인 화합물이 바람직하다;
5) Ar1이 라디칼인 화합물이 바람직하다.
화학식 1의 다른 바람직한 양태는 화학식 1의 바람직한 양태 1 내지 5 중 하나 이상을 규정함으로써 또는 본원에 주어진 실시예를 참조하여 선택할 수 있다고 이해된다.
화학식 2의 바람직한 양태가 다음에 주어진다:
1) R5가 메틸인 화합물이 바람직하다;
2) R6이 -C(O)OR7(여기서, R7은 3급-부틸이다)인 화합물이 바람직하다;
3) R2가 수소인 화합물이 바람직하다;
4) R3이 수소인 화합물이 바람직하다;
5) Ar1이 라디칼인 화합물이 바람직하다;
화학식 2의 다른 바람직한 양태는 화학식 2의 바람직한 양태 1 내지 5 중의 하나 이상을 규정함으로써 또는 본원에 주어진 실시예를 참조하여 선택할 수 있다고 이해된다.
본 발명에 포함되는 화합물의 예로는 다음을 포함한다. 이 명세는 대표적인 것일 뿐 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하려는 것은 아니다.
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2,2-비스-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2,2-비스-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(하이드록시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(하이드록시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-(2, 2-비스-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-(2, 2-비스-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-(2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-(2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-(2-[4-(하이드록시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-(2-[4-(하이드록시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[(S)-피로글루타모일]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[(S)-피로글루타모일]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[(R)-피로글루타모일]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[(R)-피로글루타모일]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-페닐-2-옥소-에틸]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-페닐-2-옥소-에틸]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[(페닐)메틸]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[(페닐)메틸]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-나프트-2-일-에틸)-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-나프트-2-일-에틸)-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-나프트-1-일-에틸)-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-나프트-1-일-에틸)-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(플루오)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(플루오)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(플루오로)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(플루오로)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(메틸)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(메틸)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(메톡시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(메톡시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[2-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[2-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[2-(하이드록시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[2-(하이드록시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[3-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[3-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[3-(하이드록시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[3-(하이드록시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[2-(클로로)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[2-(클로로)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[2-(플루오로)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[2-(플루오로)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[2-(메틸)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[2-(메틸)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[2-(메톡시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[2-(메톡시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-(2-페닐-에틸)-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-(2-페닐-에틸)-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[2-[(4-벤질옥시)페닐-에틸]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[2-[(4-벤질옥시)페닐-에틸]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-(2, 2-비스-페닐-에틸)-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-(2, 2-비스-페닐-에틸)-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-(2-나프트-2-일-에틸)-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-(2-나프트-2-일-에틸)-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-(2-나프트-1-일-에틸)-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-(2-나프트-1-일-에틸)-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[4-(클로로)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[4-(클로로)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[4-(플루오로)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[4-(플루오로)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[4-(메틸)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[4-(메틸)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[4-(메틸옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[4-(메틸옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[4-(트리플루오로메틸)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[4-(트리플루오로메틸)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[2-(벤질옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[2-(벤질옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[3-(벤질옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[3-(벤질옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[2-(클로로)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[2-(클로로)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[2-(플루오로)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[2-(플루오로)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[2-(메틸)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[2-(메틸)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[2-(메틸옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[2-(메틸옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[2-(트리플루오로메틸)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[(2-[2-(트리플루오로메틸)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2-페닐-에틸)-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2-페닐-에틸)-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[2-[(4-벤질옥시)-페닐-에틸]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[2-[(4-벤질옥시)-페닐-에틸]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2, 2-비스-페닐-에틸)]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2, 2-비스-페닐-에틸)]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2-나프트-2-일-에틸)]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2-나프트-2-일-에틸)]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2-나프트-1-일-에틸)]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2-나프트-1-일-에틸)]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[4-(클로로)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[4-(클로로)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[4-(플루오로)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[4-(플루오로)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[4-(메틸)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[4-(메틸)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[4-(메틸옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[4-(메틸옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[4-(트리플루오로메틸)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[4-(트리플루오로메틸)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[2-(벤질옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[2-(벤질옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[3-(벤질옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[3-(벤질옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[2-(클로로)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[2-(클로로)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[2-(플루오로)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[2-(플루오로)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[2-(메틸)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[2-(메틸옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[2-(메틸옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[2-(메틸옥시)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[2-(트리플루오로메틸)페닐-에틸]]-에틸아민;
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[(2-[2-(트리플루오로메틸)페닐-에틸]]-에틸아민.
일반적 합성 방법이 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 반응도식 A에 나타나 있다. 시약 및 출발물질은 당해 분야의 전문가에게 용이하게 입수가능한 것이다. 반응도식 A에서 모든 치환체는, 달리 언급하지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 Aa]
[반응식 Ab]
반응식 A, 단계 a에서, 식(3)의 적합한 아민 또는 이의 염 및 식(4)의 적합한 알데하이드를 환원성 아민화로 접촉시켜 R6이 -C(O)OR7인 화학식 2의 화합물을 수득한다.
식(3)의 적합한 아민은 R2및 R5가 화학식 2에 대해 정의한 바와 같은 것이고 입체화학은 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같다. 화학식 1의 화합물의 제조용으로, R5가 메틸인 식(3)의 아민이 바람직하다. 식(4)의 적합한 알데하이드는 Ar1및 R3이 화학식 1의 생성물에서와 같거나 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 그룹으로의 탈보호 이후 생성되고 R6이 화학식 2에서 정의한 바와 같은 -C(O)OR7인 것이다. 화학식 1의 화합물의 제조용으로, R7이 t-부틸인 식(4)의 알데하이드가 바람직하다.
예를 들어, 식(4)의 적합한 알데하이드를 식(3)의 적합한 아민 또는 이의 염과 환원성 아민화로 접촉시킨다. 반응은 몰 과량의 적합한 환원제, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 수행하며, 나트륨 시아노보로하이드라이드가 바람직하다. 반응은 적합한 용매, 예를 들어 메탄올, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 메탄올/디메틸포름아미드 혼합물, 및 메탄올/디클로로메탄 혼합물에서 수행한다. 반응은 0 내지 50℃ 온도에서 수행한다. 반응은 일반적으로 24 내지 72시간을 필요로 한다. 생성물은 당분야에 익히 공지된 방법, 예를 들어 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 분리 정제할 수 있다.
반응식 A, 단계 b에서, R6이 -C(O)OR7인 화학식 2의 화합물을 탈보호시켜 R6이 수소인 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 수득한다.
예를 들어, R6이 -C(O)OR7(여기서, R7이 t-부틸이다)인 화학식 2 의 화합물을 양자성 산, 예를 들어 염산 또는 트리플루오로아세트산과 반응시킨다. 반응은 용매, 예를 들어 물, 에틸 아세테이트, 디옥산, 메탄올 또는 에탄올에서 수행한다. 반응은 일반적으로 1 내지 48시간을 필요로 하고 반응은 -20 내지 50℃ 온도에서 수행한다. 생성물은 당분야에 익히 공지된 방법, 예를 들어 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 분리 정제할 수 있다. R7이 t-부틸인-C(O)OR7인 다른 화합물의 보호 그룹 제거는 당분야에 익히 공지되고 숙지되어 있다.
반응식 A, 임의단계 c에서, R6이 수소인 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 환화 반응시켜 G1이 -C(O)-이고 R1이 수소인 화학식 1의 화합물을 수득한다.
예를 들어, R6이 수소인 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 환화시킨다. 반응은 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌의 환류 온도에서 수행한다. R6이 수소인 화학식 2의 화합물의 염을 사용할 경우, 대략 등몰량의 적합한 염기, 예를 들어 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 수행한다. 반응은 12 내지 72시간을 필요로 한다. 생성물은 당분야에 익히 공지된 방법, 예를 들어 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 분리 정제할 수 있다.
또는, 화학식 1의 화합물은 하기 교시한 바와 같이 반응식 A, 임의단계 d 및 e에 의해 화학식 2의 화합물로부터 제조할 수 있다.
반응식 A, 임의단계 d에서 R5가 C1-C4알킬인 화학식 2의 화합물을 가수분해시켜 R5가 수소인 화학식 2 의 화합물을 수득한다. 에스테르의 가수분해[참조:Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene]는 당분야에 익히 공지되고 숙지되어 있다.
예를 들어, R5가 C1-C4알킬인 화학식 2의 화합물을 적합한 가수분해제, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 또는 탄산 나트륨과 반응시킨다. 반응은 적합한 용매, 예를 들어 물, 물/메탄올 혼합물, 물/에탄올 혼합물, 물/테트라하이드로푸란 혼합물에서 수행한다. 반응은 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행하고, 일반적으로 30분 내지 48시간을 필요로 한다. 생성물은 당분야에 익히 공지된 방법, 예를 들어 산성화, 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 분리 정제할 수 있다.
반응식 A, 임의단계 e에서, R6및 R5가 수소인 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 환화 반응시켜 G1이 -C(O)-이고 R1이 수소인 화학식 1의 화합물을 수득한다. 이 환화 반응은 활성화된 중간체, 예를 들어 혼합 무수물 또는 (O)-하이드록시벤조 트리아졸을 통해 진행될 수 있으며, 이는 제조할 수 있으나 환화 전에 반드시 분리되지는 않는다.
예를 들어, R6및 R5가 수소인 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 약간 과 몰량의 적합한 커플링제, 예를 들어 디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드의 존재하에 약 등몰량의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물과 접촉시킨다. 반응은 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸 아민의 존재하에 수행한다. 반응은 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트 및 디메틸프롬아미드에서; 및 -50℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로 1 시간 내지 48시간을 필요로 한다. 생성물은 당분야에 익히 공지된 방법, 예를 들어 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 분리 정제할 수 있다.
당 분야의 전문가에게 숙지된 바와 같이, 반응식 A에서 임의 단계 d 및 b가 수행되는 순서는 사용되는 화학식 2의 화합물과 목적하는 화학식 1의 화합물에 따라 달라질 것이다. 화학식 2의 몇몇 화합물의 경우, 에스테르 가수분해 즉, 임의 단계 d를 그룹 R6인 -C(O)OR7를 제거 즉, 단계b 전에 수행하는 것이 유리할 수 있다.
반응식 A, 임의 단계 f에서, 화학식 1의 화합물을 탈보호 또는 개질시켜 화학식 1의 화합물을 수득한다.
탈보호 반응은 에스테르의 가수분해, 하이드록시 보호 그룹의 제거, 인돌 보호 그룹의 제거 또는 아미노 보호 그룹의 제거를 포함한다. 예를 들어 문헌[참조:Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술된 바와 같은 적합한 보호 그룹의 선택, 사용 및 제거는 당분야에 익히 공지되고 숙지되어 있다.
개질 반응은 아미드의 형성, 아민의 알킬화, 인돌 질소에의 첨가 반응 및 아미데이트의 형성을 포함한다. R1이 수소인 화학식 1의 화합물을 적합한 알킬화제를 사용하여 R1이 C1-C4알킬, -(CH2)qAr2또는 -CH2C(O)Ar2인 화학식 1의 화합물을 수득한다. 적합한 알킬화제는 C1-C4알킬, -(CH2)qAr2또는 -CH2C(O)Ar2를 이동시키는 것으로서, 예를 들어 요요도메탄, 브로모메탄, 요요도에탄, 브로모에탄, 브로모프로판, 브로모부탄, 벤질브로마이드, 벤질클로라이드, 펜에틸브로마이드, 펜에틸클로라이드, 3-클로로-1-페닐-프로판, 4-클로로-1-페닐-부탄, α-클로로아세토페논, α-브로모아세토페논, 3-[(클로로)아세틸]-인돌 등이다.
예를 들어, 탈보호는 Ar1이 벤질옥시 치환된 화학식 1의 화합물을 탈보호하여 Ar1이 하이드록시 치환된 화학식 1의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. Ar1이 벤질옥시 치환된 화학식 1의 화합물을 트리플루오로아세트산과 접촉시킨다. 반응은 용매로서 티오아니솔을 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 0 내지 60℃ 온도에서 수행한다. 반응은 1 시간 내지 24시간을 필요로 한다. 생성물은 당분야에 익히 공지된 방법, 예를 들어 증발, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 분리 정제할 수 있다.
예를 들어, 개질은 R1이 수소인 화학식 1의 화합물을 약간 몰 과량의 적합한 알킬화제와 접촉시키는 것을 포함한다. 반응은 약간 몰 과량의 적합한 염기, 예를 들어 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 디이소프로필에틸 아민 또는 트리에틸 아민의 존재하에 수행한다. 반응은 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 에탄올, 크실렌, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란/물 혼합물, 또는 디메틸 설폭사이드에서 수행한다. 반응은 적합한 촉매, 예를 들어 요오드화 칼륨, 요오드화 나트륨, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 트리메틸벤질암모늄 요오다이드, 테트라에틸암모늄 요오다이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 트리메틸벤질암모늄 브로마이드, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트, 트리메틸벤질암모늄 하이드로겐 설페이트 등의 존재하에 수행할 수 있다. 반응은 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 반응은 일반적으로 1 내지 48 시간을 필요로 한다. 생성물은 당분야에 익히 공지된 방법, 예를 들어 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 분리 정제할 수 있다.
반응식 A, 임의단계 g에서, G1이 -C(O)-인 화학식 1의 화합물을 환원시켜 G1이 -CH2-인 화학식 1의 화합물을 수득한다.
예를 들어, G1이 -C(O)-인 화학식 1의 화합물을 적합한 환원제, 예를 들어 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 보란, 보란 디메틸설파이드 착체 또는 수산화알루미늄리튬과 접촉시키며, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 및 보란 디메틸설파이드 착체가 바람직하다. 반응은 -20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 당분야에 익히 공지된 바와 같이, 적합한 후처리 후, 사용된 후처리는 생성된 생성물 및 사용된 환원제에 따라 다르고, 생성물은 당분야에 익히 공지된 방법, 예를 들어 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 분리 정제할 수 있다.
당분야에 익히 공지되고 숙지된 바와 같이, 반응식 A, 임의단계 f를 화학식 1의 화합물을 제조하는데 사용된 임의 단계 c, e 또는 f후에 수행할 수 있고, 또한 반응식 A, 임의단계 f 및 g를 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 그룹의 적당한 혼입용으로 허용되는 어떠한 순서로도 수행할 수 있다.
다음 실시예 및 제조예는 반응식 A에 기술된 전형적인 합성을 나타낸 것이다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것이지 이로써 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진의 합성
2-[(R)-2-(1H)-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(t-부톡시카보닐)-N-(2-페닐-에틸)-에틸아민
반응식 A, 단계 a:
N-t-부톡시카보닐-N-(2-옥소-에틸)-2-페닐-에틸아민(5.03g, 19.0mmol) 및 ((R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아민 하이드로클로라이드 염((R)-트립토판 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염) (4.9g, 19.42mmol)을 메탄올(50ml) 중에서 혼합하고 30분 동안 교반한다. 용액 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드(15.0ml, THF 중의 1M, 15.0mmol)를 가하고 불활성 대기하에 16.5시간 동안 교반한다. 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 총을 분리하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 여과시키고 진공하에 증발시킨다. 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
2-[(R)-2-(1H)-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2-페닐-에틸)-에틸아민 하이드로클로라이드 이염
반응식 A, 단계 b:
2-[(R)-2-(1H)-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(t-부톡시카보닐)-N-(2-페닐-에틸)-에틸아민(1.64g, 3.53mmol) 및 디클로로메탄(50ml)을 혼합한다. 용액에 염화수소 기체를 20분 동안 서서히 통과시킨다. 1시간 동안 교반한다. 디에틸 에테르(150ml)를 가하여 고체를 형성시킨다. 진공하에 여과 및 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
C22H27N3O2·0.75 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 58.70; H, 6.98;N, 9.14.
실측치 : C, 58.71; H, 6.98;N, 9.14.
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진
반응식 A, 임의 단계 c:
2-[(R)-2-1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2-페닐-에틸)-에틸아민 하이드로클로라이드 이염(3.80g, 8.67mmol)을 톨루엔(40ml)에 용해시킨다. 피리딘(20ml)를 가하고 23시간 동안 환류 가열한다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 여과시키고 진공하에 증발시킨다. 50% 에틸 아세테이트/헥산 및 6% 메탄올/디클로로메탄 순으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진 하이드로클로라이드염
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진 (0.687g, 1.50mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨다. 0℃로 냉각한다. 용액에 염화수소 기체를 15분 동안 통과시킨다. 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 뜨거운 에탄올(5ml)에 용해시키고 디에틸 에테르를 가한다. 냉각 여과하여 표제 화합물을 수득한다.
C21H23N3O·HCl에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 68.19; H, 6.54;N, 11.36.
실측치 : C, 67.79; H, 6.73;N, 11.20.
비선광도[α]20 D=+113。 (c=1.00, DSMO).
실시예 2
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진의 합성
2-[(S)-2-(1H)-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(t-부톡시카보닐)-N-(2-페닐-에틸)-에틸아민
반응식 A, 단계 a:
N-t-부톡시카보닐-N-(2-옥소-에틸)-2-페닐-에틸아민(5.10g, 19.16mmol) 및 (S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아민 하이드로클로라이드 염((S)-트립토판 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염) (4.90g, 19.23mmol)을 메탄올(50ml) 중에서 혼합하고 10분 동안 교반한다. 용액 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드(19.0ml, THF 중의 1M, 19.0mmol)를 가하고 불활성 대기하에 18 시간 동안 교반한다. 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 여과시키고 진공하에 증발시킨다. 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
2-[(S)-2-(1H)-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2-페닐-에틸)-에틸아민 하이드로클로라이드 이염
반응식 A, 단계 b:
2-[(S)-2-(1H)-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(t-부톡시카보닐)-N-(2-페닐-에틸)-에틸아민(4.77g, 10mmol) 및 디에틸 에테르(50ml)를 혼합한다. 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 용액에 염화수소 기체를 30분 동안 서서히 통과시킨다. 4시간 동안 교반한다. 주위 온도로 가온하고 1시간 동안 교반한다. 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 메탄올에 용해시키고 디에틸 에테르로 잔사를 분쇄하여 고체를 형성시킨다. 진공하에 여과 및 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
C22H27N3O2·0.50 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 59.06; H, 6.76;N, 9.39.
실측치 : C, 58.90; H, 7.01;N, 9.18.
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진
반응식 A, 임의 단계 c:
2-[(S)-2-1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2-페닐-에틸)-에틸아민 하이드로클로라이드 이염(3.12g, 7.13mmol)을 톨루엔(40ml)에 용해시킨다. 피리딘(20ml)를 가하고 15시간 동안 환류 가열한다. 주위 온도로 냉각한다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물을 추출한다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 여과시키고 진공하에 증발시킨다. 50% 에틸 아세테이트/헥산 및 6% 메탄올/디클로로메탄 순으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진 하이드로클로라이드염
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소 피페라진 (0.545g, 1.64mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨다. 0℃로 냉각한다. 용액에 염화수소 기체를 15분 동안 통과시킨다. 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 디에틸 에테르로 분쇄하여 고체를 수득한다. 여과 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
C21H23N3O·HCl에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 65.74; H, 6.70;N, 10.95.
실측치 : C, 66.14; H, 6.96;N, 10.57.
비선광도 [α]20 D=-104。 (c=1.00, DSMO).
실시예 3
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진의 합성
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[2-[(4-벤질옥시)페닐-에틸]]에틸아민
반응식 A, 단계 a:
N-3급-부톡시카보닐-N-(2-옥소-에틸)-2-[(4-벤질옥시)페닐]-에틸아민(8.31g, 22.49mmol)과 메탄올(100ml) 중의 (R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아민 하이드로클로라이드 염((R)-트립토판 하이드로클로라이드 염) (5.46g, 21.44mmol)을 합하여 30분 동안 교반시킨다. 용액 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드(19.0ml, THF 중의 1M, 19.0mmol)를 가하여 불활성 대기하에 24시간 동안 교반시킨다. 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시켜 물로 추출한다. 층을 분리하고 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 진공하에 증발시킨다. 30% 에틸 아세테이트/헥산 및 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 순차적으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf= 0.55(실리카 겔, 70% 에틸 아세테이트/헥산). HRMS에 의한 C28H29N3O2의 이론치 : 572.3124 ; 실측치 : 572.3109.
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[2-[(4-벤질옥시)페닐-에틸]]에틸아민 하이드로클로라이드 이염
반응식 A, 단계 b:
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[2-[(4-벤질옥시)페닐-에틸]]-에틸아민(6.00g, 10.5mmol)과 디옥산(40ml) 중의 4M 염산을 합한다. 1시간 동안 교반시킨다. 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진
반응식 A, 임의 단계 c:
톨루엔(60ml)에 2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[2-[(4-벤질옥시)페닐-에틸]]-에틸아민 하이드로클로라이드 이염(5.49g, 10.08mmol)을 용해시킨다. 피리딘(30ml)을 가하여 16시간 동안 환류 가열한다. 주위 온도로 냉각시킨다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 추출한다. 층을 분리하고 유기층을 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고, 진공하에 증발시킨다. 50% 에틸 아세테이트/헥산과 6% 메탄올/디클로로메탄으로 순차적으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: TLC Rf=0.44(실리카겔, 10% 메탄올/디클로로메탄).
C28H29N3O2·0.25H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 75.74; H, 6.70; N, 9.46.
실측치 : C, 75.74; H, 6.55; N, 9.32.
실시예 4
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진의 합성
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[2-[(4-벤질옥시)페닐-에틸]]에틸아민
반응식 A, 단계 a:
N-3급-부톡시카보닐-N-(2-옥소-에틸)-2-[(4-벤질옥시)페닐]-에틸아민(0.37g, 1.0mmol)과 메탄올(10ml) 중의 (S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아민 하이드로클로라이드 염((S)-트립토판 하이드로클로라이드 염) (0.25g, 1.0mmol)을 합하여 5분 동안 교반시킨다. 용액 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.8ml, THF중의 1M, 0.8mmol)를 가하여 불활성 대기하에 24시간 동안 교반시킨다. 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시켜 물로 추출한다. 층을 분리하고 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 진공하에 증발시킨다.
5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: TLC Rf= 0.62(실리카 겔, 10% 메탄올/디클로로메탄).
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[2-[(4-벤질옥시)페닐-에틸]]에틸아민 하이드로클로라이드 이염
반응식 A, 단계 b:
2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[2-[(4-벤질옥시)페닐-에틸]]-에틸아민(2.1g, 3.67mmol)과 디옥산(20ml) 중의 4M 염산을 합한다. 1시간 동안 교반시킨다. 진공하에 증발시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다: TLC Rf= 0.54(실리카 겔, 85% 클로로포름, 10% 메탄올, 5% 아세트산).
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진
반응식 A, 임의 단계 c:
톨루엔(33ml)에 2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[2-[(4-벤질옥시)페닐-에틸]]-에틸아민 하이드로클로라이드 이염(1.94g, 3.56mmol)을 용해시킨다. 피리딘(11ml)을 가하여 16시간 동안 환류 가열한다. 주위 온도로 냉각시킨다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 추출한다. 층을 분리하고 유기층을 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고, 진공하에 증발시킨다. 50% 에틸 아세테이트/헥산과 5% 메탄올/디클로로메탄으로 순차적으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: TLC Rf=0.42(실리카 겔, 10% 메탄올/디클로로메탄). C28H29N3O2·0.25H2O에 대한 원소분석: 이론치: C, 75.74; H, 6.70; N, 9.46. 실측치: C, 75.82; H, 6.66; N, 9.49.
실시예 5
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2, 2-비스-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진의 합성
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-(2,2-비스-페닐-에틸)]-에틸아민
반응식 A, 단계 a:
N-3급-부톡시카보닐-N-(2-옥소-에틸)-2,2-비스-페닐]-에틸아민(0.22g, 0.69mmol)과 메탄올 중의 (R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아민 하이드로클로라이드 염((R)-트립토판 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염) (0.20g, 0.79mmol)을 합하여 10분 동안 교반시킨다. 용액 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.55ml, THF 중의 1M, 0.55mmol)를 가하여 불활성 대기하에 24시간 동안 교반시킨다. 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시켜 물로 추출한다. 층을 분리하고 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 진공하에 증발시킨다. 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다:
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2,2-비스-페닐-에틸)]-에틸아민
반응식 A, 단계 b:
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-(2,2-비스-페닐-에틸)]-에틸아민(0.22g, 0.41mmol)과 디클로로메탄(5ml)을 합한다. 염화수소 기체를 30분 동안 용액을 통해 서서히 통과시킨다. 1시간 동안 교반시킨다. 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2,2-비스-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진
반응식 A, 임의 단계 c:
2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2,2-비스-페닐-에틸)]-에틸아민(0.16g, 0.31mmol)과 톨루엔(5ml)을 합한다. 피리딘(2.5ml)을 가하여 16시간 동안 환류 가열한다. 주위 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 추출한다.
층을 분리하고 유기층을 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고, 진공하에 증발시킨다. 6% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: TLC Rf=0.36(실리카 겔, 6% 메탄올/디클로로메탄).
실시예 6
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(하이드록시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진의 합성
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(하이드록시)페닐]에틸]]-2-옥소-피페라진
반응식 A, 임의의 탈보호 단계 f:
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]]-2-옥소-피페라진 (0.6g, 1.36mmol), 티오아니솔(8ml) 및 트리플루오로아세트산(27ml)을 합한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 진공하에 농축시킨다. 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: TLC Rf=0.39(실리카 겔, 10% 메탄올/디클로로메탄).
C21H23N3O2·0.75H2O에 대한 원소분석:
실측치: C, 69.50; H, 6.80; N, 11.58.
이론치: C, 69.64; H, 6.81; N, 11.52.
실시예 7
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(하이드록시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진의 합성
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(하이드록시)페닐]에틸]]-2-옥소-피페라진
반응식 A, 임의의 탈보호 단계 f:
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진 (0.13g, 0.3mmol), 티오아니솔(1.76ml) 및 트리플루오로아세트산(6ml)을 합한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켜 진공하에 농축시킨다. 3% 메탄올/디클로로메탄과 5% 메탄올/디클로로메탄으로 후속적으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: TLC Rf=0.49(실리카 겔, 10% 메탄올/디클로로메탄). C21H23N3O2에 대한 HRMS 이론치 : 349.1790. 실측치 : 349.1790.
제조예 1
3-[(클로로)아세틸]-인돌의 합성
문헌[참조: J. Bergman et al. Tet. 29, 971-976(1993)]에 기술된 방법에 따라서, 인돌(11.7g), 피리딘(8.1ml, 100mmol) 및 톨루엔(250ml)을 합한다. 55℃로 가열한다. 톨루엔(10ml) 중의 클로로아세틸 클로라이드 용액(8ml, 100mmol)을 적가한다. 2시간 후에, 주위 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 8
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진의 합성
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진
반응식 A, 임의의 변형 단계 f:
아세토니트릴(15ml)중에 (R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진(0.50g, 1.50mmol)을 용해시킨다. 3-[(클로로)아세틸]-인돌(0.33g, 1.70mmol), 중탄산칼륨(0.60g, 6.0mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.060g, 0.16mmol)을 가한다. 2시간 동안 환류 가열한다. 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 50% 에틸 아세테이트/헥산 및 6% 메탄올/디클로로메탄으로 후속적으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다: TLC Rf=0.55(실리카 겔, 10% 메탄올/디클로로메탄).
C31H30N4O2에 대한 원소분석:
실측치: C, 75.89; H, 6.16; N, 11.42.
이론치: C, 75.37; H, 6.27; N, 11.12.
(M+H)에 대한 HRMS 이론치: 491.2447. 실측치: 491.2447.
실시예 9
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-(2,2-비스-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진의 합성
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-(2,2-비스-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진
반응식 A, 임의의 변형 단계 f:
아세토니트릴(15m) 중에 (R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2,2-비스-페닐-에틸]-2-옥소-피페라진(0.50g, 1.22mmol)을 용해시킨다. 3-[(클로로)아세틸]-인돌 (0.26g, 1.34mmol), 중탄산칼륨(0.50g, 5.0mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.055g, 0.15mmol)를 가한다. 2시간 동안 환류 가열한다. 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하여 여과하고 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 클로로포름으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다. C36H34N4O2에 대한 HRMS 이론치: 567.2760. 실측치: 567.2733.
실시예 10
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진의 합성
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진
반응식 A, 임의의 변형 단계 f:
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진(0.67g, 1.53mmol) 및 아세토 니트릴(30ml) 중의 디이소프로필에틸아민(0.31ml, 1.84mmol)을 합한다. 16시간 동안 환류 가열한다. 진공하에 증발시킨다. 50% 에틸 아세테이트/헥산과 3% 메탄올/디클로로메탄으로 순차적으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 클로로포름으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다: TLC Rf= 0.67(실리카 겔, 10% 메탄올/디클로로메탄); 융점: 175-176℃.
C31H30N4O2·0.25H2O에 대한 원소분석:
실측치: C, 75.20; H, 6.21; N, 11.32.
이론치: C, 75.20; H, 6.16; N, 11.33.
실시예 11
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-[2-[4-(하이드록시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진의 합성
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-[2-[4-하이드록시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진
반응식 A, 임의의 탈보호 단계 f:
(R)-3, 4-비스-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-[2-[4-(벨질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진(0.19g, 0.32mmol), 티오아니솔(1.90ml) 및 트리플루오로아세트산(6ml)를 합한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 진공하에 농축시킨다. 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: TLC Rf=0.57(실리카 겔, 10% 메탄올/디클로로메탄). C30H30N4O3에 대한 HRMS의 이론치: 507.2396. 실측치: 507.2392.
실시예 12
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[(S)-피로글루타모일]-1-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피페라진의 합성
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[(S)-피로글루타모닐]-2-옥소-에틸]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진
반응식 A, 임의의 변형 단계 f:
디메틸포름아미드(15ml)에 (R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진(0.50g, 1.50mmol)을 용해시킨다. (S)-피로글루탐산(0.22g, 1.67mmol), 1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.32g, 1.67mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.23g, 1.67mmol)을 가한다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓는다. 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 6% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 잔사를 수득한다. 크로마토그래피하여 수득된 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
C26H28N4O3·0.25H2O에 대한 원소분석:
이론치: C, 69.55; H, 6.40; N, 12.48.
실측치: C, 69.46; H, 6.48; N, 12.75.
실시예 13
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-페닐-2-옥소-에틸]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진의 합성
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-페닐-2-옥소-에틸]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진
반응식 A, 임의의 변형 단계 f:
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진 및 α-클로로아세토페논을 사용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
실시예 14
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[(페닐)메틸]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진의 합성
(R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[(페닐)메틸]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진
반응식 A, 임의의 변형 단계 f:
테트라하이드로푸란(15ml)에 (R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진(0.50g, 1.50mmol)을 용해시킨다. 벤질 브로마이드(1.70mmol) 및 탄산칼륨(6.0mmol)을 가한다. 24시간 동안 환류 가열한다. 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-피페라진의 합성
(S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-피페라진
반응식 A, 단계 a:
수수화알루미늄리튬(100mmol) 및 테트라하이드로푸란(75ml)을 합한다. (S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진(25mmol)을 적가하여 환류 가열한다. 24시간 후에, 주위 온도로 냉각시킨다. 물(3.8ml), 15% 수산화나트륨 수용액(3.8ml) 및 물(10.5ml)을 조심스럽게 가한다. 여과하여 필터 케이크를 테트라하이드로푸란으로 반복해서 세척한다. 여액을 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
일반적인 합성 방법은 식(4)의 알데히드를 제조하기 위한 반응식 B에 나타낸다. 시약 및 출발 물질은 당해 기술분야의 전문가에게 쉽게 수득가능한 것이다. 반응식 B에서, 특별히 다르게 기술하지 않는 한, 상기 정의한 바와 같다.
[반응식B]
반응식 B의 단계 a에서, 식(7)의 적합한 아릴에틸아민 또는 이의 염은 적합한 카바메이트 형성제로 보호되어 식(8)의 카바메이트 보호된 아릴에틸아민을 수득한다.
식(7)의 적합한 아릴에틸아민은 Ar1및 R3이 화학식 1의 최종 화합물에서 목적한 바와 같은 것이거나, 탈보호되어 화학식 1의 최종 화합물에서 목적한 바와 같은 Ar1및 R3을 수득할 수 있다.
예를 들어, 식(7)의 적합한 아릴에틸아민 또는 이의 염을 메틸 클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트, 디-3급-부틸 디카보네이트 등과 같은 적합한 카바메이트 형성제와 접촉시킨다. 식(7)의 적합한 아릴에틸아민염이 사용될 경우, 반응은 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 등몰량의 적합한 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드/에틸 아세테이트 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 주위 온도에서 수행한다. 생성물은 당해 기술 분야에 익히 공지된 방법, 예를 들어 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 분리시키고 정제할 수 있다.
반응식 B의 임의 단계 b에서, 식(8)의 카바메이트 보호된 아릴에틸아민의 R3또는 Ar1에서의 치환체는 화학식 1의 최종 생성물에서 목적한 바와 같은 그룹으로 전환되어 식(9)의 카바메이트 아릴에틸아민을 수득한다.
예를 들어, Ar1이 하이드록시 치환체를 갖는 식(8)의 카바메이트 보호된 아릴에틸아민은 요오도메탄, 브로모에탄, 브로모프로판, 클로로프로판, 브로모부탄, 클로로부탄, 벤질 브로마이드, 벤질 클로라이드, 4-메톡시벤질 클로라이드 등과 같은 적합한 알킬화제와 접촉시킨다. 반응은 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에서 수행한다. 반응은 트리에틸아민, 탄산나트륨 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 일반적으로 주위 온도에서 수행하고, 일반적으로 1 내지 48시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술 분야에 익히 공지된 방법으로 단리시키거나 정제할 수 있다.
또한, 상기한 반응은 상 전이 촉매 작용하에, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 황산수소테트라부틸암모늄, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라메틸벤질암모늄 브로마이드 등과 같은 적합한 촉매를 사용하여 수행한다. 반응은 디클로로메탄/물, 톨루엔/물 또는 에틸 아세테이트/물과 같은 적합한 용매중에서 수행한다. 2상 전이 반응은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 주위 온도에서 수행한다. 반응은 일반적으로 1 내지 48시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술 분야에 익히 공지된 방법으로 분리시키거나 정제할 수 있다.
반응식 B의 단계 c에서, 식(9)의 카바메이트 보호된 아릴에틸아민을 알릴화하여 식(10)의 카바메이트 보호된 알릴아민을 수득한다.
예를 들어, 식(9)의 카바메이트 보호된 아릴에틸아민은 과량의 알릴 브로마이드 또는 알릴 클로라이드와 접촉시킨다. 반응은 수소화나트륨, n-부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 적합한 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란/디메틸포름아미드 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 반응은 1 내지 24시간 후에 추가의 알릴 브로마이드 또는 알릴 클로라이드를 필요로 하여 알릴화된 생성물의 수율을 증가시킬 수 있다. 반응은 일반적으로 12 내지 72시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술분야에 익히 공지된 방법에 의해서 분리시키거나 정제할 수 있다.
반응식 B의 단계 d에서, 식(10)의 카바메이트 보호된 알릴아민을 식(4)의 알데히드로 전환시킨다. 식(10)의 카바메이트 보호된 알릴아민은 메탄올의 존재하에 가오존분해한 후 환원성 후처리하거나 사산화오스뮴에 의해 중간체 디올의 형성을 매개한 후, 납 테트라아세테이트에 의해 산화성 분리단에 의해 식(4)의 알데히드로 전환시킬 수 있다.
예를 들어, 식(10)의 카바메이트 보호된 알릴아민은 메탄올의 존재하에 오존과 접촉시킨다. 반응은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에서 수행한다. 반응물은 약 -100 내지 약 -60℃의 온도, 바람직하게는 -70℃에서 수행한다. 반응을 트리부틸포스핀 또는 디메틸설파이드와 같은 적합한 환원제를 첨가하여 환원적으로 후처리한다. 생성물은 증발에 의해 분리시킬 수 있고, 추가의 정제없이 사용될 수 있다. 생성물은 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술 분야에 익히 공지된 방법으로 정제할 수 있다.
또한, 예를 들어 식(10)의 카바메이트 보호된 알릴아민을 사산화오스뮴과 접촉시켜 중간체 디올을 수득한다. 반응은 사산화오스뮴 0.01 내지 0.05몰당량과 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 또는 나트륨 메타-페리오데이트와 같은 산화제 약간 몰과량을 사용하여 수행한다. 반응은 아세톤/물 혼합물과 같은 용매 중에서 수행한다. 반응은 주위 온도에서 수행하고 일반적으로 12 내지 48시간이 소요된다. 반응 혼합물을 아황산수소나트륨 또는 티오황산수소나트륨 포화 용액에 가하고 중간체 디올을 추출 및 증발시켜 분리시키고 추가의 정제 없이 사용한다. 중간체 디올은 납 테트라아세테이트 약간 몰과량과 접촉시킨다. 납 테트라아세테이트 반응은 클로로포름과 같은 용매중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 주위 온도에서 수행하고 일반적으로 30분 내지 8시간이 소요된다. 생성물은 추출 및 증발시켜 분리시킬 수 있고 추가의 정제없이 사용될 수 있다. 생성물은 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술 분야에 익히 공지된 방법에 의해 정제할 수 있다.
하기 실시예 및 제조예는 반응식 B에서 기술된 통상적인 합성을 나타낸다. 이러한 제조예는 단지 예시하려는 것이며, 어떤식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
제조예 2
N-3급-부톡시카보닐-N-(2-옥소-에틸)-2-페닐-에틸아민의 합성
N-3급-부톡시카보닐-2-페닐-에틸아민
반응식 B, 단계 a:
펜에틸아민 하이드로클로라이드(15.8g, 100mmol)와 디클로로메탄(100ml) 중의 N-메틸모르폴린(11ml, 100mmol)을 합한다. 디메틸아미노피리딘(1.0g, 8.2mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(22.0g, 100mmol)를 가하고 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 주위 온도로 가온하여 18시간 동안 교반시킨다. 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
N-3급-부톡시카보닐-N-알릴-2-페닐-에틸아민
반응식 B, 단계 c:
N-3급-부톡시카보닐-2-페닐-에틸아민(22.1g, 100mmol) 및 THF(100ml)를 불활성 대기하에 합한다. 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 수소화나트륨(0.206g, 110mmol)을 적가하고 수소 증발이 중단될 때까지 교반시킨다. 알릴 브로마이드(9.50ml, 110mmol)을 가하여 주위 온도로 가온한다. 빙욕에서 다시 0℃로 냉각시킨다. 수소화나트륨(0.92g, 40mmol)을 가하고 수소 증발이 중단될 때까지 교반시킨다. 알릴 브로마이드(3.0ml, 35.0mmol)를 가하여 18시간 동안 환류 가열한다. 주위 온도로 냉각시킨다. 염화암모늄 포화 수용액(200ml)을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 진공하에 증발시킨다. 헥산과 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 순차적으로 용출시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
N-3급-부톡시카보닐-N-2-(2-옥소-에틸)-2-페닐-에틸아민
반응식 B, 단계 d:
디클로로메탄(200ml) 중의 N-3급-부톡시카보닐-N-알릴-2-페닐-에틸아민(7.88g, 21.44mmol)과 메탄올(5ml)을 용해시킨다. 지속적인 담청색이 수득될 때까지 오존화 산소를 용액을 통해 통과시킨다. 담청색이 사라질 때까지 질소를 용액을 통해 통과시킨다. 디메틸 설파이드(20ml)를 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켜 5시간 동안 교반시킨다. 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 추출한다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
제조예 3
N-3급-부톡시카보닐-N-(2-옥소-에틸)-2[(4-벤질옥시)-페닐]-에틸아민의 합성
N-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-페닐)]-에틸아민
반응식 B, 단계 a:
2-[(4-하이드록시)-페닐]-에틸아민 하이드로클로라이드(3.47g, 20.0mmol), 디이소프로필에틸아민(3.48ml, 20.2mmol), 및 1/1 DMF/에틸 아세테이트(40ml) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(4.36g, 20.0mmol)를 합한다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다: TLC Rf=0.32(실리카 겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산).
N-3급-부톡시카보닐-2-[(4-벤질옥시)-페닐]-에틸아민
반응식 B, 임의 단계 b:
N-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시)-페닐]-에틸아민(2.93g, 12.34mmol), 수산화나트륨(0.99g, 24.7mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.397g, 1.23mmol), 및 물(60ml) 및 디클로로메탄(60ml) 중의 벤질 브로마이드(1.48g, 12.3mmol)을 합한다. 20시간 동안 교반시킨다. 물(40ml) 중의 수산화나트륨(0.99g, 24.7mmol) 및 벤질 브로마이드(0.71g, 6.2mmol)를 가하고 5시간 동안 교반시킨다. 벤질 브로마이드(0.71g, 6.2mmol)를 가하고 20시간 동안 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시킨다. 헥산에 이어 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
N-3급-부톡시카보닐-N-알릴-2-[(4-벤질옥시)-페닐]-에틸아민
반응식 B, 단계 c:
N-3급-부톡시카보닐-2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸아민(1.27g, 3.90mmol) 및 DMF(8ml) 및 THF(70ml)을 불활성 대기하에 합한다. 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 수소화나트륨(0.206g, 8.58mmol)을 가하고 수소 방출이 멈출 때까지 교반시킨다. 다시 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 수소화나트륨(0.10g, 4.4mmol)을 가하고 수소 방출이 멈출 때까지 교반시킨다. 알릴 브로마이드(1.0ml, 12.7mmol)를 가하고 환류로 가열시킨다. 염화암모늄 포화 수용액(200ml)을 가하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시킨다. 헥산에 이어 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.72(실리카 겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산).
N-3급-부톡시카보닐-N-(2-옥소-에틸)-2-[(4-벤질옥시)-페닐]-에틸아민
반응식 B, 임의 단계 d:
N-3급-부톡시카보닐-N-알릴-2-[(4-벤질옥시)-페닐]-에틸아민(7.88g, 21.44mmol)을 디클로로메탄(180ml), 및 피리딘(0.08ml)을 함유하는 메탄올(20ml)에 용해시킨다. -78℃로 냉각시킨다. 지속적인 담청색이 수득될 때까지 오존화된 산소를 용액으로 통과시킨다. 디메틸 설파이드(34ml)를 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 16시간 동안 교반시킨다. 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 추출한다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. TLC Rf=0.32(실리카 겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산).
제조예 4
N-3급-부톡시카보닐-N-(2-옥소-에틸)-2, 2-비스-페닐-에틸아민
반응식 B, 임의 단계 a:
2, 2-비스-페닐-에틸아민(20.0g, 100.0mmol) 및 디클로로메탄(200ml)을 합하고 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 디메틸아미노피리딘(1.0g, 8.2mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(22.0g, 100.0mmol)을 가한다. 첨가를 완료한 후에 주위 온도로 5시간 동안 가온한다. 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 0.1M 염산 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액에로 추출한다. 유기층을 분리시키고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
N-3급-부톡시카보닐-N-알릴-2, 2-비스-페닐-에틸아민
반응식 B, 임의 단계 c:
N-3급-부톡시카보닐-2, 2-비스-페닐-에틸아민(2.0g, 7.73mmol) 및 테트라하이드로푸란(20ml)을 합하고 드라이 아이스/아세톤욕에서 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(4.4ml, 헥산 중의 1.6M, 7.04mmol)을 서서히 가하고 30분 동안 정치시킨다. -78℃의 온도를 유지시키면서 알릴 브로마이드(0.7ml, 8.09mmol)를 가한다. 주위 온도로 가온하고 1.5시간 동안 정치시킨 다음 환류로 5시간 동안 가열한다. 주위 온도로 냉각시키고 18시간 동안 정치시킨다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액으로 추출하고 층을 분리시킨다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하고 유기층을 합한다. 합해진 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 분리시키고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔 상에서 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
N-3급-부톡시카보닐-N-(2-옥소-에틸)-2, 2-비스-페닐-에틸아민
반응식 B, 임의 단계 d:
N-3급-부톡시카보닐-N-알릴-2, 2-비스-페닐-에틸아민(0.23g, 0.68mmol), 디클로로메탄(10ml) 및 메탄올(0.5ml)을 합한다. -78℃로 냉각시킨다. 지속적인 담청색이 수득될 때까지 오존화된 산소를 용액으로 통과시킨다. 디메틸 설파이드(2.0ml)를 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 5.5시간 동안 교반시킨다. 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 추출한다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
태키키닌은 통상의 C-말단 서열, Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2를 공유하는 뉴로펩티드의 부류이다. 태키키닌은 세 개 이상의 수용체 종류에 결합되어 말초 및 중추 신경계에 광범위하게 분포되어 있다. NK1, NK2및 NK3수용체는 물질 P, 뉴로키닌 A(NKA), 및 뉴로키닌 B(NKB)의 바람직한 결합 친화성으로 각각 정의된다.
태키키닌 길항제의 용도는 방광염; 기관지 확장; 과민 반응; 동통 치료; 말초 신경 장해; 후포진성 신경통; 역면역성 반응; 천식, 기관지염, 기침, 비염, 및 알레르기 등과 같은 호흡기 질환; 결막염 및 봄에 일어나는 결막염과 같은 안 질환; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 및 두드러기와 같은 피부 질환; 류마티스성 관절염 및 골관절염 등과 같은 염증성 질환; 크론병, 구토, 및 궤양성 대장염과 같은 위장관 질환; 앙기나 및 편두통과 같은, 혈관 확장으로 인한 질환; 및 불안, 우울병, 정신 이상, 정신 분열증, 치매와 같은 중추 신경계 질환 및 상태를 포함하는 각종 태키키닌-매개 질환 및 상태용 치료제로서 지적된다.
태키키닌-매개 질환 및 상태란 이들의 임상적 징후에 태키키닌이 전체적으로나 부분적으로 관련되는 질환 및 상태이다. 또한, 태키키닌관련은 반드시 특정한 태키키닌-매개 질환 및 상태의 원인이 되는 것은 아니다. 태키키닌 길항제는 태키키닌-매개 질환 및 상태의 치료상 완화를 조절하거나 제공하는데 유용하다.
본 발명은 신규하고 유용한 화학식 1의 태키키닌 길항제 또는 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다. 특히, 본 발명은 NK2수용체 길항제인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1의 화합물을 태키키닌-매개 질환 및 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 태키키닌-매개 질환 및 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에서 치료할 기술된 각종 질환 및 상태는 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있고 숙지되어 있다. 또한 당해 분야의 숙련가는 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1의 화합물을 사용하여 현재 상기 질환 또는 상태를 앓고 있는 환자를 치료하거나 상기 질환 또는 상태를 앓고 있는 환자를 예방학적으로 치료함으로써 관련 질환 및 상태에 영향을 미칠 수 있다는 것이 인정되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 환자란 특정의 태키키닌-매개 질환 또는 상태를 앓고 있는 포유 동물과 같은 온혈 동물을 의미한다. 기니아 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 말, 소, 양 및 사람이 상기 용어의 의미의 범주 내에 있는 동물의 예이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 치료학적으로 유효한 양이란 용어는 태키키닌-매개 질환 및 상태를 조절하는데 유효한 양을 의미한다. 용어 조절이란 본원에 기술된 질환 및 상태의 진행을 지체, 억제, 저지 또는 정지시킬 수 있는 모든 과정을 의미하고자 하나, 반드시 모든 질환 및 상태 징후의 완전한 제거를 의미하는 것은 아니며, 태키키닌-매개 질환 및 상태의 예방학적 치료를 포함하고자 한다.
치료학적으로 유효한 양은 당해 분야의 숙련가로서 주치의인 진단자, 통상적인 기술의 사용 및 유사한 상황하에 수득된 결과의 관찰에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 치료학적으로 유효한 양, 즉 복용량의 결정시, 포유 동물의 종; 이의 크기, 나이 및 전반적인 건강상태, ; 연루된 특이적 질환; 침습 정도 또는 질환의 중증도; 각개의 환자의 반응; 투여될 특정 화합물, 투여 방식; 투여될 제제의 생체이용도 특성; 선택된 복용 섭생법; 부수된 약물의 사용; 및 이외의 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인자가 주치의인 진단자에 의해 고려되어야 한다.
화학식 1의 화합물의 치료학적으로 유효한 양은 매일 체중 kg당 약 0.1mg(mg/kg/day) 내지 약 100mg/kg/day의 범위로 예상된다. 바람직한 양태는 당해 분양의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
상기 기술된 태키키닌-매개 질환 및 상태의 치료를 수행할 경우, 화학식 1의 화합물은 경구 및 비경구적 경로를 포함하여, 생체이용가능한 화합물을 유효량으로 되게 하는 형태 또는 방식으로 투여할 수 있다. 예를 들어 화학식 1의 화합물은 에어로졸 또는 무수 분제의 흡입에 의해 경구적으로, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장, 국소 등으로 투여할 수 있다. 경구 또는 흡입 투여는 일반적으로 호흡기 질환 및 상태, 예를 들어 천식의 치료에 바람직하다. 제형을 제조하는 당해 분야의 기술자는 선택될 화합물의 특유한 특성, 치료될 질환 및 상태, 질환 또는 상태의 단계, 및 이외의 관련 상황에 따라 적합한 투여 형태 및 방식을 용이하게 선택할 수 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)].
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합하여 약제학적 조성물의 형태로 투여할 수 있으며, 이들의 비율 및 특성은 선택될 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택될 투여 경로, 및 표준 약제학적 실행에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물은 그 자체로 유효하지만, 안정성, 결정화의 용이성, 증가되는 용해도 등과 같은 목적을 위해 산 부가염 또는 염기 부가염과 같은 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태로 제형화하고 투여할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 혼합물 또는 이외의 형태로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 약제학적 분야에 익히 공지된 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 경구, 흡입, 비경구, 또는 국소용으로 제조할 수 있고 정제, 캡슐제, 에어로졸, 흡입제, 좌제, 액제, 현탁제 등의 제형으로 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구적으로, 예를 들어 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐제 내에 봉입하거나 정제로 압축할 수 있다. 경구의 치료학적 투여를 위해서는, 본 화합물을 부형제와 상용하여 정제, 트로키제, 캡슐제, 일릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 츄잉 검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 활성 성분인 본 발명의 화합물을 4% 이상 함유하여야 하나, 특정의 제형에 따라 변화할 수 있고 통상적으로 단위의 중량의 4% 내지 약 70%의 범위일 수 있다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 적합한 복용량이 수득되어야 할 정도이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
또한 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 하기 보조제를 하나 이상 함유할 수 있다: 미정질 셀룰로즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토즈와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이드 또는 스테로텍스와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 평활제; 및 첨가될 수 있는 수크로즈 또는 사카린과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 풍미와 같은 풍미제. 복용 단위가 캡슐제일 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 이외의 복용 단위 제형은 복용 단위의 물리적 형태를 변형시키는 이외의 각종 물질을, 예를 들어 코팅제로서 함유할 수 있다. 이와 같이, 정제 또는 환제는 슈가, 쉘락, 또는 이외의 장 코팅제로 코팅될 수 있다. 시럽제는 본 발명의 화합물 이외에 감미제로서 수크로즈 및 특정의 방부제, 염료 및 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 이들 각종 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하고 사용될 양에 있어서 무독성이어야 한다.
비경구의 치료학적 투여를 위해서는, 본 발명의 화합물은 액제 또는 현탁제에 혼입되어야 한다. 이들 제제는 본 발명의 화합물을 0.1% 이상 함유하여야 하나, 이의 중량의 0.1% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 조성물 중 화학식 1의 화합물의 양은 적합한 복용량이 수득되어야 할 정도이다. 바람직한 조성물 및 제제는 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 흡입, 예를 들어 에어로졸 또는 무수 분제로 투여할 수도 있다. 방출은 액체화 또는 압축 기체 또는 본 발명의 화합물 또는 이의 제형을 투여할 수 있는 적합한 펌프 시스템에 의해 투여할 수도 있다. 화학식 1의 화합물의 흡입에 의해 투여하기 위한 제형은 1단계, 2단계 또는 3단계 시스템으로 방출시킬 수 있다. 각종 시스템은 화학식 1의 에어로졸에 의해 투여하는데 유용하다. 무수 분제 제형은 화학식 1의 화합물을 적합한 입자 크기로 펠렛화 또는 분쇄시킴으로써 제조하거나 펠렛화 또는 분쇄된 화학식 1의 화합물을 락토즈 등과 같은 적합한 담체와 혼합함으로써 제조한다. 흡입에 의한 방출은 필요한 용기, 활성체, 밸브, 보조 용기 등을 포함한다. 흡입에 의한 투여에 바람직한 에어로졸 및 무수 분제 제형은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 국소적으로 투여될 수도 있으며, 이 경우에 담체는 적합하게 액제, 연고 또는 젤 기제를 포함할 수 있다. 상기 기제는, 예를 들어 하기 성분을 하나 이상 포함할 수 있다: 석유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 물 및 알콜과 같은 부형제, 및 유탁제 및 안정화제. 국소용 제형은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 0.1 내지 약 10% w/v(단위 용적당 중량)의 농도로 함유할 수 있다.
액제 또는 현탁제는 하기 보조제 중 하나 이상을 포함할 수도 있다: 주사용물, 염수용액, 불휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 이외의 합성 용매와 같은 멸균 부형제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제, 아스코르빈산 또는 이황화나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이팅제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 탄력성 조절제. 비경구용 제제는 앰퓰, 일회용 주사 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다수회 복용 바이알에 봉입할 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 하기와 같이 시험관내에서 NK1수용체 및 NK2수용체 친화도를 측정할 수 있다. 태키키닌 길항제의 NK1수용체에 대한 친화도를 기니아 피그 폐에서 평가하고[참조: Keystone Biologicals, Cleveland, OH] NK2수용체에 대한 친화도는 HSKR-1 세포(사람 공장 NH2수용체를 발현시키는 마우스 3T3 섬유아세포임)에서 평가한다. 조직 또는 세포를 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4, 4℃) 15용적 중의 폴리트론으로 균질화시킨 다음 원심분리시킨다. 펠렛을 트리스-HCl 완충액에 재현탁시켜 원심분리시킨다; 상기 펠렛을 재현탁에 의해 2회 세척한다. 최종 펠렛을 조직에 대해서는 40mg/ml의 농도 및 세포에 대해서는 20mg/ml의 농도로 배양 완충액에 재현탁시키고 실온에 15분 이상 정치시킨 다음 사용한다. 수용체 결합은 이중으로 된 250㎕ 막 제제를 하기 방사성리간드 1.0nM에 첨가함으로써 개시한다:125I-볼튼(Bolton) 헌터(Hunter) Lys-3 표지된 물질 P 및125요오도히스티딜-1-뉴로키닌 A; 50mM 트리스-HCl(실온의 pH 7.4), 0.1% 소 혈청 알부민, 2mM MnCl2, 40㎍/ml 바시트라신, 4㎍/ml 류펩틴 및 키모스타틴, 10μM 티오르판 및 추정의 태키키닌 길항제의 여러 가지 복용량을 함유하는 최종 용적 500㎕의 완충액. 실온에서 90분(NK1수용체 분석) 또는 2시간(NK2수용체 분석) 동안 배양시킨다; 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4, 4℃)를 첨가하고 0.1% 폴리에틸렌이민(NK1수용체 분석) 또는 0.5% 소 혈청 알부민(NK2수용체 분석)에 미리 적셔놓은 GF/B 여과기를 통해 진공하에 여과시킴으로써 결합을 종결시킨다. 여과기 결합 방사능을 감마 카운터로 정량한다. 비특이성 결합은 1μM 물질 P 또는 뉴로키닌 A의 존재하의 결합으로 정의된다. 특이성 결합은 전체 결합으로부터 비특이성 결합을 차감하여 계산한다. 시험 화합물 또는 표준물에 의한 요오드화된 SP 또는 NKA 결합의 경쟁은 이의 최고 결합의 백분율로 나타낸다. IC50치(수용체 결합의 50%를 억제하는데 필요한 농도)는 반복 곡선 적의화 프로그램(GraphPAD inplot, San Diego, CA)을 사용하여 비선형 회귀에 의해 시험 화합물 각각에 대해 산출한다.
또한 당해 분야의 숙련가는 하기와 같이 NK1수용체 및 NK2수용체 친화도를 측정할 수 있다. 태키키닌-매개 포스파티딜리노시톨(PI, 이노시톨 포스페이트)축적은 NK1또는 NK2수용체 길항제의 존재하에 UC11 또는 SKLKB82#3 세포에서 각각 측정한다. 조직을 95% O2-5% CO2가스발생시키면서 37℃로 크렙스-헨젤라이드(Krebs-Henseleit) 완충액에서 배양시킨다. 다음, 조직을 마이오-[2-3H(N)]이노시톨 100μCi를 함유하는 새로운 완충액으로 37℃에서 60분 동안 알맞게 기체를 발생시키면서 배양시킨다. 10mM LiCl을 함유하는 실온의 완충액 5ml으로 2회 세척한 후에, 조직을 실온에서 30분 동안 배양시키는데 15분에 완충액을 교체한다. 완충액을 제거하고 시험 화합물을 포함하는 크렙스-헨젤라이트 완충액(40㎍/ml 바시트라신, 류펩틴 및 키모스타틴 각각 4㎍/ml, 0.1% 소 혈청 알부민 및 티오르판 10μM 및 LiCl 10mM 함유)을 가한다. 15분 후에, SP를 UC11 세포에 가하거나 NKA를 SKLKB82#3 세포에 여러 가지 농도로 가하여 반응을 개시한다. 실온에서 60분 동안 배양시킨 후에, 클로로포름 930㎕:메탄올(용적 기주능로 1:2)을 각각의 튜브에 첨가한 다음 클로로포름 310㎕에 이어 증류수 310㎕ 2회 첨가함으로써 반응을 종결한다. 샘플을 와동시키고, 원심분리시킨 다음, 수성의 (상부) 상 0.9ml을 제거하고 증류된 H2O 2ml을 2회 가한다. 상기 혼합물을 와동시키고 50% Bio-Rad AG 1-X8(포르메이트 형태, 100 내지 200 메쉬) 교환 칼럼(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)에 하중시킨다. 칼럼을 하기의 순서대로 세척한다: 1) 증류수 10ml 2회, 2) 5mM 사붕소이나트륨/60mM 포름산나트륨 5ml, 및 3) 1M 포름산암모늄/0.1M 포름산 5ml. 세 번째 용출물을 수집하고 1ml를 7ml 신틸레이션 유체에 포함시킨다. 유기(하부) 상의 분획 50㎕mf 제거하고, 신틸레이션 바이알에서 건조하고 7ml 신틸레이션 유체에 포함시킨다.
수성상 분획(총 이노시톨 포스페이트) 중의 DPM과 유기상 분획 50㎕(혼입된 총 [3H]이노시톨) 중의 DPM과의 비를 각 샘플에 대해 계산한다. 데이터는 기본 수준 이상의 [3H]이노시톨 포스페이트의 작용제 - 유도 축적의 백분율로서 나타낸다. 시험 화합물 및/또는 표준물의 존재하의 비를 대조군 샘플(즉, 작용제를 자극하지 않음)에 대한 비와 비교한다. 복용-반응 그래프를 작성하고 태키키닌-유도 포스파티딜노시톨 전환을 억제하는 시험 화합물의 능력을 컴퓨터 프로그램의 보조로 측정한다. 데이터는 기본 수준 이상의 총 이노시톨 포스페이트 축적의 백분율 자극으로 나타내고 SP에 의해 생성되는 최고 반응으로 표준화시킨다. 복용 반응 곡선을 사용하여 쉴트(Schild) 분석을 수행하여 경쟁적 길항제의 강도의 지표값을 수득하고 작용제의 1회 복용량의 효과를 작용제의 복용량에 예상되는 바의 1/2로 감소시키는 길항제의 몰 농도의 네가티브 대수인 pA2로서 표시한다.
당해 분양의 숙련가는 기니아 피그 기관에서 SP-유도 플라스마 단백질 관외 유출을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가함으로써 본 화합물이 생체내에서 NK1수용체 길항제라는 것을 결정할 수 있다. 모세혈관후 세정맥을 통한 SP-유도 단백질 누출은 기니아 피그 기관에서 에반스 블루 염료 축적을 측정함으로써 평가한다. 동물을 펜토바르비탈로 마취시킨 다음 에반스 블루 염료(20mg/kg, 정맥내 주사, 0.9% NaCl 용액 중에 제조)를 주사한다. 염료를 투여한 뒤 1분 후에, 길항제를 투여(정맥내)한 다음 SP를 투여(0.3nmol/kg, 정맥내)하고, 5분 후 과잉의 염료를 0.9% NaCl 용액 50ml을 사용하여 심장을 통한 관류에 의해 순환으로부터 제거한다. 기관 및 제 1 기관지를 제거하고, 흡입 건조시켜 무게를 잰다. 포름아미드내에서 50℃에서 24시간 동안 조직을 추출한 후에 염료 정량화를 스펙트로포토미터상으로 수행한다(620nM). 값을 바탕값(염료만, 작용제 부재)으로부터 감한다. ED50(SP-유도 플라스마 단백질 관외유출을 50%로 억제하는 화합물의 복용량)을 선형 회귀 분석으로부터 계산한다.
당해 분야의 숙련가는 NKA-유도 호흡기 작용을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가함으로써 본 화합물이 생체내에서 NK2수용체 길항제라는 것을 결정할 수 있다. 또한, 항로 감각 신경으로부터 SP 및 NKA을 방출하는 것으로 익히 공지된 캅사이신의 투여 후에 NK1및 NK2길항작용을 평가할 수 있다. 의식이 있는 기니아 피그에서 NKA 및 캅사이신 유도 호흡기 작용의 길항은 하기와 같이 수행된다. 생체내 실험은 던칸 하틀리(Duncan Hartley) 기니아 피그 수컷(250 내지 350g)을 사용하여 수행한다. 의식있는 호흡 패턴에서의 변화를 Validyne DP 45-16 차압 변환기를 통해 기준 박스에 각각 연결된 4개의 소형 플렉시글래스(plexiglass) 박스로 이루어진, 변형된 전체 몸 플레티스모그래피(plethysmography)를 사용하여 동시에 네 마리의 동물에게서 모니터링한다. 4개의 박스에 공기 공급 라인(에어로졸 전달에 사용됨)을 설치한다. 공급 및 배출 라인은 동일한 길이이고 협소한 구멍이며 통상적인 공급 챔버로부터 발생하고 통상적인 배출 챔버로 배출시킨다. 이 시스템을 사용하여 공급 공기 및 대기압에서의 변동을 상에서 유지시키고 차압 변환기에 의해 네트 시그날로부터 제거한다. 아날로그 압력 시그날을 데이터 변환 DT2821 A를 통해 D 보드로 디지탈화시킨다. 데이터를 100샘플/초/동물의 속도로 수집한다. 압력 변화의 각 사이클을 하기 파라미터를 사용하여 분석한다: 최소 및 최고 압력 간에 측정되는 상승 대 하강 경사도의 비, 및 최초 트로프(trough) 압력 및 피크 사이클 압력간의 변화의 크기. 이들 값을 사용하여(동물의 관찰도 함) 압력 사이클을 정상 호흡, 강제 호흡(복부의 들어올림에 의해 명백함), 중요한 호흡기 사건(SRE; 통상적으로, 기침, 종종 소음과 구별될 수 있는 일시적이고, 매우 큰 압력 증가를 특징으로 하는 재채기 또는 숨막힘) 및 시스템을 작동시키는 System V UNIX를 운전하는 PCAT 286으로 인한 이동/소음으로 특성화시킨다. 호흡곤란은 동물에게서 힘든 호흡으로의 눈에 띄는 전환과 관련된 플레티스모그래프 압력에서의 상당한 지속된 증가로 정의된다.
각종 기관지수축제에 대한 항공로 반응성을 조사하는 전형적인 실험 동안, 에어로졸을 DeVilbiss Ultraneb 99 초음파 분무기를 사용하여 19분 동안(0.33ml/분) 전달하고 이 시간 동안 동물을 모니터링한다. 분무사기 이전에, 휴식 호흡을 1분 동안 수집하여 기준선 압력을 정한다. 예비 실험에서, 기관지수축제의 여러 농도에서 평가하고 호흡곤란을 나타내는 동물의 수를 최대화시키나 반응의 강도는 최소화시키는 농도를 선택한다. 따라서, 뉴로키닌 A는 최종 농도 0.05%로, 캅사이신은 0.001%로 방출시킨다. 모든 기관지수축제를 분무시키기 위한 비히클은 그 자체로 호흡기 작용을 전혀 유도하지 않는 포스페이트 완충된 염수(pH 7.4)이다. 추정의 태키키닌 길항제는 에어로졸 분무의 개시 20분 전에 (정맥내) 투여한다.

Claims (48)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식1]
    상기식에서,
    G1은 -CH2- 또는 -C(O)-이고,
    Ar1은 그룹
    로부터 선택되는 라디칼(여기서, Z1은 수소, 할로겐, 벤질옥시, 하이드록시, CF3, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다)이고,
    R1은 수소,의 라디칼 또는
    -(CH2)qAr2또는 -CH2C(O)Ar2[여기서, q는 1 내지 4의 정수이고, Ar2는
    의 라디칼(여기서, Z2는 수소, 할로겐, 벤질옥시, 하이드록시, CF3, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다)이다]이고,
    R2는 수소, C1-C4알킬 또는 -CHO이고,
    R3은 수소 또는 그룹
    중에서 선택된 라디칼(여기서, Z3은 수소, 할로겐, 벤질옥시, 하이드록시, CF3, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다)이다.
  2. 화학식 2의 화합물 또는 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식2]
    상기식에서,
    Ar1은 그룹
    중에서 선택된 라디칼(여기서, Z1은 수소, 할로겐, 벤질옥시, 하이드록시, CF3, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다)이고,
    R2는 수소, C1-C4알킬 또는 -CHO이고,
    R3은 수소 또는 그룹
    중에서 선택된 라디칼(여기서, Z3은 수소, 할로겐, 벤질옥시, 하이드록시, CF3, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다)이고,
    R5은 수소, 벤질 또는 C1-C4알킬이고,
    R6은 수소 또는 -C(O)OR7(여기서, R7은 벤질 또는 C1-C4알킬이다)이다.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, G1이 -C(O)인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, (R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, (S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, (R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, (S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, (R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2,2-비스-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, (R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(하이드록시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, (S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-[2-[4-(하이드록시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, (R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, (R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-(2,2-비스-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, (R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-1-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-2-옥소-피페라진인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, (R)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[(S)-피로글루타모일]-2-옥소에틸]-1-(2-페닐-에틸)-2-옥소-피페라진인 화합물.
  16. 제2항에 있어서, R6이 -C(O)OR7인 화합물.
  17. 제2항에 있어서, R6이 수소인 화합물.
  18. 제2항에 있어서, R5가 메틸인 화합물.
  19. 제2항에 있어서, 2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-(2-페닐-에틸)-에틸아민인 화합물.
  20. 제2항에 있어서, 2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2-페닐-에틸)-에틸아민인 화합물.
  21. 제2항에 있어서, 2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-(2-페닐-에틸)-에틸아민인 화합물.
  22. 제2항에 있어서, 2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2-페닐-에틸)-에틸아민인 화합물.
  23. 제2항에 있어서, 2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[2-[(4-벤질옥시)페닐-에틸]]-에틸아민인 화합물.
  24. 제2항에 있어서, 2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[2-[(4-벤질옥시)페닐-에틸]]-에틸아민인 화합물.
  25. 제2항에 있어서, 2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-[2-[(4-벤질옥시)페닐-에틸]]-에틸아민인 화합물.
  26. 제2항에 있어서, 2-[(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-[2-[(4-벤질옥시)페닐-에틸]]-에틸아민인 화합물.
  27. 제2항에 있어서, 2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(3급-부톡시카보닐)-N-(2,2-비스-페닐-에틸)]-에틸아민인 화합물.
  28. 제2항에 있어서, 2-[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-카복시메틸-에틸아미노]-N-(2,2-비스-페닐-에틸)]-에틸아민인 화합물.
  29. 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 환자의 태키키닌-매개된 질병 및 상태를 치료하는 방법.
  30. 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 환자의 천식을 치료하는 방법.
  31. 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 환자의 기침을 치료하는 방법.
  32. 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 환자의 기관지염을 치료하는 방법.
  33. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 제1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  35. 약제학적 활성 화합물로서 사용하기 위한 제1항에 따른 화합물.
  36. 태키키닌-매개된 질병 및 상태의 치료에 사용하기 위한 제35항에 따른 화합물.
  37. 천식 치료에 사용하기 위한 제35항에 따른 화합물.
  38. 기침 치료에 사용하기 위한 제35항에 따른 화합물.
  39. 기관지염 치료에 사용하기 위한 제35항에 따른 화합물.
  40. 태키키닌-매개된 질병 및 상태를 치료하기 위한 제34항에 따른 약제학적 조성물.
  41. 천식을 치료하기 위한 제34항에 따른 약제학적 조성물.
  42. 기침을 치료하기 위한 제34항에 따른 악제학적 조성물.
  43. 기관지염을 치료하기 위한 제34항에 따른 약제학적 조성물.
  44. 제1항에 있어서, 태키키닌-매개된 질병 및 상태 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 제1항의 화합물의 용도.
  45. 제1항에 있어서, 천식 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 제1항의 화합물의 용도.
  46. 제1항에 있어서, 기침 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 제1항의 화합물의 용도.
  47. 제1항에 있어서, 기관지염 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 제1항의 화합물의 용도.
  48. (a) 화학식 3의 아민과 화학식 4의 알데히드를, 환원성 아민화 반응으로 나트륨 보로하이드라이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드로 이루어진 그룹중에서 선택된 환원제를 사용하여 반응시켜 화학식 2a의 보호된 화합물을 수득하고;
    (b) 보호된 화합물을 탈보호시켜 R6이 수소인 화학식 2b의 탈보호 화합물을 수득하고; 임의로
    (c) 탈보호 화합물을 환화시켜 R1이 수소인 화학식 1의 화합물을 수득하거나; 또는
    (d) 탈보호 화합물을 가수분해시켜 R6이 수소인 화학식 2c의 카복실산을 수득하고;
    (e) 카복실산을 환화시켜 R1이 수소인 화학식 1의 화합물을 수득하고; 임의로
    (f) 아미드 형성, 아민의 알킬화, 인돌 질소에 대한 부가 반응 및 아미테이트의 형성에 의해 개질시키고/거나 탈보호하고; 임의로
    (g) 허용되는 산 또는 허용되는 염기와 추가 반응시켜 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계를 포함하여, 화학식 1의 화합물 또는 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    [화학식1]
    [화학식3]
    [화학식4]
    [화학식2a]
    [화학식2b]
    [화학식2c]
    상기식에서,
    G1은 -CH2- 또는 C(O)-이고,
    Ar1은 그룹
    로부터 선택되는 라디칼(여기서, Z1은 수소, 할로겐, 벤질옥시, 하이드록시, CF3, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다)이고,
    R1은 수소,의 라디칼 또는
    -(CH2)qAr2또는 -CH2C(O)Ar2[여기서, q는 1 내지 4의 정수이고, AR2는
    의 라디칼(여기서, Z2는 수소, 할로겐, 벤질옥시, 하이드록시, CF3, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다)이다]이고,
    R2는 수소, C1-C4알킬 또는 -CHO이고,
    R3은 수소 또는 그룹
    중에서 선택된 라디칼(여기서, Z3은 수소, 할로겐, 벤질옥시, 하이드록시, CF3, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다)이고,
    R5는 수소, 벤질 또는 C1-C4알킬이고,
    R6은 -C(O)-OR7(여기서, R7은 벤질 또는 C1-C4알킬이다)이다.
KR1019970706440A 1995-03-15 1996-02-06 태키키닌 수용체 길항제로서의 헤테로사이클릭 치환된 피페라지논 유도체 KR19980703032A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40478895A 1995-03-15 1995-03-15
US8/404,788 1995-03-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19980703032A true KR19980703032A (ko) 1998-09-05

Family

ID=23601038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970706440A KR19980703032A (ko) 1995-03-15 1996-02-06 태키키닌 수용체 길항제로서의 헤테로사이클릭 치환된 피페라지논 유도체

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5840726A (ko)
EP (1) EP0815105B1 (ko)
JP (1) JP3825472B2 (ko)
KR (1) KR19980703032A (ko)
CN (1) CN1067068C (ko)
AR (1) AR002715A1 (ko)
AT (1) ATE206421T1 (ko)
AU (1) AU697599B2 (ko)
CA (1) CA2215333C (ko)
DE (1) DE69615670T2 (ko)
DK (1) DK0815105T3 (ko)
ES (1) ES2164235T3 (ko)
FI (1) FI973671A (ko)
HU (1) HUP9702149A3 (ko)
IL (1) IL117453A (ko)
NO (1) NO314693B1 (ko)
NZ (1) NZ302948A (ko)
PT (1) PT815105E (ko)
TW (1) TW464647B (ko)
WO (1) WO1996028441A1 (ko)
ZA (1) ZA961954B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69621831T2 (de) * 1995-12-18 2003-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazinderivative als tachykinin antagonisten
DE19939910A1 (de) * 1999-08-23 2001-03-01 Morphochem Ag Neue Verbindungen, die Tryptase-Aktivität hemmen
US20040033986A1 (en) * 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
US7652039B2 (en) * 2002-05-17 2010-01-26 Sequella, Inc. Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
US7456222B2 (en) * 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
US7884097B2 (en) * 2003-09-05 2011-02-08 Sequella, Inc. Methods and compositions comprising diamines as new anti-tubercular therapeutics
WO2009136965A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Sequella, Inc. Compositions and methods comprising capuramycin analogues

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3132882A1 (de) * 1981-08-20 1983-03-03 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
WO1994003483A1 (en) * 1992-07-30 1994-02-17 Chiron Corporation Endothelin receptor-binding compounds
GB9222486D0 (en) * 1992-10-26 1992-12-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU678023B2 (en) * 1993-05-06 1997-05-15 Aventis Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
US5864045A (en) 1999-01-26
EP0815105A1 (en) 1998-01-07
ES2164235T3 (es) 2002-02-16
HUP9702149A2 (hu) 1999-06-28
JP3825472B2 (ja) 2006-09-27
NO314693B1 (no) 2003-05-05
DE69615670T2 (de) 2002-08-08
IL117453A0 (en) 1996-07-23
DK0815105T3 (da) 2002-01-21
NZ302948A (en) 2001-05-25
AR002715A1 (es) 1998-04-29
FI973671A0 (fi) 1997-09-12
CN1178529A (zh) 1998-04-08
CA2215333C (en) 2002-01-01
CA2215333A1 (en) 1996-09-19
ZA961954B (en) 1996-09-17
AU4930696A (en) 1996-10-02
HUP9702149A3 (en) 1999-07-28
NO974205L (no) 1997-11-13
DE69615670D1 (de) 2001-11-08
MX9706872A (es) 1997-11-29
PT815105E (pt) 2002-03-28
AU697599B2 (en) 1998-10-08
CN1067068C (zh) 2001-06-13
JPH11501917A (ja) 1999-02-16
TW464647B (en) 2001-11-21
US5840726A (en) 1998-11-24
FI973671A (fi) 1997-09-12
IL117453A (en) 2000-07-26
WO1996028441A1 (en) 1996-09-19
ATE206421T1 (de) 2001-10-15
EP0815105B1 (en) 2001-10-04
NO974205D0 (no) 1997-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100414321B1 (ko) 타치키닌수용체길항활성을갖는신규한치환된피페라진유도체
JP2788551B2 (ja) ５−アリールインドール誘導体およびセロトニン（５−ｈｔ▲下１▼）作用薬としてのそれらの用途
US7851634B2 (en) 5-amino 4-hydroxy-7-(1H-indolmethyl)-8-methylnonamide derivatives as renin inhibitors for the treatment of hypertension
HRP20010854A2 (en) INDOLE-TYPE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE
FI111256B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliaminoindolijohdannaisten valmistamiseksi
US7488744B2 (en) Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
KR19980703032A (ko) 태키키닌 수용체 길항제로서의 헤테로사이클릭 치환된 피페라지논 유도체
KR100371981B1 (ko) 치환된알킬디아민유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
JP4132671B2 (ja) タキキニン受容体アンタゴニストとしてのカルボキシ置換カルボキサミド誘導体
MXPA97006872A (en) Derivatives of piperazinone substituted by heterociclico as antagonists of taquiquin receptor

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application