CZ20032691A3 - Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation - Google Patents
Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032691A3 CZ20032691A3 CZ20032691A CZ20032691A CZ20032691A3 CZ 20032691 A3 CZ20032691 A3 CZ 20032691A3 CZ 20032691 A CZ20032691 A CZ 20032691A CZ 20032691 A CZ20032691 A CZ 20032691A CZ 20032691 A3 CZ20032691 A3 CZ 20032691A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- group
- heteroaryl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Sloučeniny benzimidazolu pro léčení nebo prevenci alergických reakcí, spojených se zvýšením hladiny IgE, nebo k inhibici buněčné proliferace
Oblast techniky
Tento vynález se týká nízkomolekulámích inhibitorů IgE odpovědi na alergeny, použitelných při lečem alergie a/nebo astmatu, nebo jakýchkoli chorob, kde IgE je pathogenm. Tento vynález se také týká nízkomolekulámích inhibitorů proliferace a jsou proto také použitelné jako prostředky proti rakovině.
Dosavadní stav techniky
Alergie a astma
Odhaduje se, že ve Spojených státech se astma vyskytuje u 10 milionů osob, tj. asi u 5 % populace. Odhadované náklady na léčení astmatu překračují 6 miliard $. Kolem 25 % pacientů trpících astmatem, kteří vyhledávají pohotovostní službu, vyžaduje hospitalizaci. Nejvyšší jednotlivé přímé lékařské výlohy na astma byly nemocniční služby pro hospitalizované pacienty (pohotovostní služba) vyšší než 1,6 miliard $. Náklady na předepsané léky, které vletech 1985 až 1990 vzrostly o 54 %, byly téměř 1,1 miliard $ (Kelly, Pharmacotherapy 12T3S-21S (1997)).
Podle Národního dozoru nad ambulantní lékařskou péčí (National Ambulatory Medical Care Survey) ošetření při astmatu vyžaduje 1 % ze všech návštěvníků ambulantní péče, a tato nemoc je trvalou podstatnou příčinou zameškaných školních dnů u dětí. Navzdory zlepšeným znalostem o průběhu nemoci i účinnějším lékům, v této zemi i ve světě nemocnost a úmrtnost stále stoupá. (U.S.Department of Health and Human Services;1991, publication no.91-3042). Astma je tedy stále značným zdravotním problémem lidstva.
Pathofyziologické procesy, které doprovázejí nástup astmatického záchvatu, mají dvě hlavní fáze, obě se vyznačují zúžením průdušek, způsobující sípání, hrudní neprodyšnost a dusnost. První, rannou fází astmatické odpovědi spouštějí alergeny, dráždidla nebo tělesný • ·· ·« *· • · pohyb nebo inhalaci chladu a suchého vzduchu. Druhá pozdější fáze odpovědi, která následuje, je charakterizována infiltrací aktivovaných eozinofilů a jiných zánětlivých buněk do tkání dýchacích cest. deskvamací epitelu (olupování), a přítomností vysoce viskózního slizu v dýchacích cestách. Poškození, způsobené touto zánětlivou odpovědí, zanechává dýchací cesty „choulostivé“ nebo senzibilizované, takže k vyvolání následných astmatických symptomů jsou dostačující už jen menší spouštěče.
K utišující léčbě astmatu existuje řada vhodných léků, avšak jejich účinnost se výrazně liší. Krátce působící p2-adrenergické agonisty, terbutalin a albuterol, dlouhodobě používané při léčbě astmatu, působí zejména během počáteční fáze jako bronchodilatační látky. Novější dlouhodobě působící p2-agonisté, salmeterol a formoterol, snižují bronchokonstrikční složku pozdější odpovědi. Jelikož však p2-agonisté nemají význačnou protizánětlivou aktivitu, nemají žádný účinek na bronchíální hyperaktivitu.
Četné ostatní léky se zaměřují na specifické aspekty počátečních nebo pozdějších astmatických odpovědí. Například, antihistarrúnika, jako loratadín, inhibují počáteční, histaminem zprostředkované zánětlivé odpovědi. Některé novější antihistaminika, jako je azelastin a ketotifen, mohou mít jak protizánětlivé, tak slabě bronchodilatační účinky, ale v současné době nemají žádnou pevně uznávanou účinnost při léčení astmatu. Inhibitory na bázi fosfodiesterázy, jako je teofylin/xantiny, mohou zeslabit pozdější zánětlivé odpovědi, ale neexistuje žádný důkaz, že tyto látky snižují bronchíální hyperaktivitu. Anticholinergika, jako je ipratopiumbromid, které se používají v případech akutního astmatu k inhibici těžkých bronchokonstrikcí, nemají žádný účinek na počáteční nebo pozdější fázi zánětu, žádný účinek na bronchíální hyperaktivitu, a proto nehrají v podstatě žádnou roli při chronické terapii.
Léky na bázi kortikosteoridů, jako je budesonid, jsou nejúčinnějšími protizánětlivými prostředky. Zánětlivý mediator uvolňují inhibitory, jako je kromolyn a nedokromil, působí tak, že stabilizují žírné buňky a tím inhibují pozdější fázi zánětlivé odpovědi na alergen. Proto kromolyn a nedokromil, jakož í kortikosteroidy, všechny snižují bronchíální hyperaktivitu, minimalizováním zcitlivujícího účinku zánětlivého poškození dýchacích cest. Tyto protizánětlivé prostředky, bohužel, nezpůsobují bronchodilataci.
Byly vyvinuty některé nové látky, které inhibují specifické aspekty astmatického zánětu. Například, antagonisté receptorů leukotrienu (ICI-204, 219, Accolate), specificky inhibují leukotrienem zprostředkované účinky. Leukotrieny byly implikovány jak při zánětech dýchacích cest, tak při bronchokonstrikcí.
Četné, běžně používané léky k léčení astmatu, jsou primárně utišující látky a/nebo mají značné vedlejší účinky. V důsledku toho je velice žádoucí, aby nové terapeutické přístupy se zaměřovaly na základní příčiny spíše, než na kaskádu symptomů. Astma a alergie se společně podílejí na závislosti na příhodách, zprostředkovaných IgE. Je známo, že nadměrná IgE produkce je obecně základní příčinou alergií a alergického astma zvláště (Duplantier a Cheng, Ann.Rep.Med.Chem. 29:73-81 (1994)). Proto látky, které snižují hladinu IgE, mohou být účinné pří léčbě základních příčin astmatu a alergií.
Žádná ze současných terapií neeliminuje přebytek cirkulující IgE. Hypotéza, že snižování plazmatu IgE může snižovat alergickou odpověď, byla potvrzena nedávnými klinickými výsledky s chimérickou anti-IgE protilátkou, CGP-51901, a s rekombinantem humanizované monoklonální protilátky, rhuMAB-E25. Tn společnosti, Tanox Biosystems, lne., Genentech lne. a Novartis AG, spolupracují na vývoji humanizované anti-IgE protilátky (Bio World ® Today, February 26,1997, p.2), které budou léčit alergii a astma neutralizováním přebytku IgE. Tanox již úspěšně testoval anti-IgE protilátku, CGP-51901, která snižuje prudkost a trvání nosních příznaků alergické rinitidy u zkoušky se 155 pacienty ve fázi II (Scrip #2080, Nov 24,1995, p.26). Společnost Genetech nedávno zveřejnila pozitivní výsledky ze zkoušek s 536 pacienty ve fáze Π/III, prováděné s jejím rekombinantem humanizované monoklonální protilátky, rhuMAB-E25 (BioWorld® Today, November 10, 1998, p.l). Protilátka rhuMAB-E25, podávaná injekčně ( nejvyšší dávka 300 mg každé 2 až 4 týdny dle potřeby), zajišťuje 50 % snížení počtu dní, kdy pacient vyžaduje přídavné „záchranné“ léky (antihistaminika a dekongestanty), porovnávané s placebo. V poslední době Dr.Hemy Milgrom et.al. z Národního židovského lékařského a výzkumného centra v Denveru, Colorado, publikoval klinické výsledky s rhuMAB-25 u pacientů s mírným až těžkým astmatem (317 pacientů po 12 týdnů injekčně každé dva týdny), a dospěl k závěru, že tento lék bude zásadním objevem (New England Journal of Medicine, December 23, 1999). Žádost o licenci - Biologics License Application (BLA) - byla pro tento výrobek předložena FDA v červnu 2000 současně se společnostmi Novartis Pharmaceuticals Corporation, Tanox lne., a Genetech, lne. Pozitivní výsledky zkoušek s protilátkou anti-IgE potvrzují, že terapeutická strategie zaměřená na snižování IgE, může být účinná.
Rakovina a hyperproliferace
Buněčná proliferace je normální proces, kteiý je životně důležitý pro funkci většiny biologických procesů. Buněčná proliferace probíhá u všech živých organismů a vyvolává dva hlavní procesy: nukleární dělení (mitosis), a cytoplasmické dělení (cytokinesis). Protože organismy neustále rostou a obnovují buňky, buněčná proliferace je podstatná pro vitalitu zdravé buňky. Rozvrat normální buněčné proliferace může mít za následek vznik různých chorob.
Například, nadměrná proliferace buněk může vyvolat psoriázu, trombózu, aterosklerózu, koronární srdeční chorobu, infarkt myokardu, mrtvici, neoplazmy hladkého svalstva, dělo žní fibroid nebo fibromu a obliterativní onemocnění cévních štěpů a transplantovaných orgánů. Abnormální proliferace buněk je nejčastěji spojována s tvorbou nádorů a s rakovinou.
Rakovina je závažná choroba a je jednou z předních příčin úmrtnosti jak ve Spojených Státech, tak i v celém světě. Rakovina je však druhou hlavní příčinou smrti ve Spojených státech. Podle Národního institutu zdraví (National Institute of Health), představují celkové roční náklady na rakovinu přibližně 107 miliard $, což zahrnuje 37 miliard $ za přímé lékařské náklady, 11 miliard $ za nepřímé náklady, spojené se ztrátou pracovní produktivity v důsledku nemocností, a 59 miliard $ za nepřímé náklady spojené se ztrátou produktivity v důsledku předčasného úmrtí. Nepřekvapuje, že značné úsilí bylo věnováno vývoji nových léčebných postupů a preventivních opatření v boji proti této zničující nemoci,
V současné době se rakovina léčí především za využití kombinace chirurgie, ozařování a chemoterapie. Chemoterapie znamená užití chemických prostředků k přerušení replikace a metabolismu rakovinových buněk. Chemoterapeutícké prostředky, které se běžně používají k léčení rakoviny, je možno roztřídit do pěti hlavních skupin: přírodní produkty a jejich deriváty; anthacykliny; alkylační látky; prostředky antiproliferační a hormonální látky.
Jedno znění tohoto vynálezu uvádí sloučeniny na bázi benzimidazolu, které modulují IgE a inhibují proliferaci buněk. Sloučeniny benzimidazolu jsou v literatuře známé, např. EP 719 765 a US 5 821 258. Oba odkazy však uvádějí sloučeniny, které obsahují aktivní přísadu, působící na DNA, a jsou strukturálně odlišné od derivátů benzimidazolu dle tohoto vynálezu. Sloučeniny, v literatuře uváděné, alkylují DNA a v odkazech neexistuje žádná zmínka, že uváděné sloučeniny benzimidazolu modulují IgE nebo inhibují proliferaci buněk. Dále, sloučeniny, uváděné v obou odkazech, jsou popisované jako protirakovinové, protivirové nebo antimikrobiální látky, Protialergické nebo protiastmatícké vlastnosti sloučenin benzimidazolu tohoto vynálezu nebyly dosud zkoumané. V popisování protírakovinových vlastností sloučenin benzimidazolu, tyto odkazy dále uvádějí ve známost chemoterapeutícké prostředky, kterými jsou látky alkylující DNA. Inhibování proliferace buněk pomocí sloučenin, dle tohoto vynálezu, v těchto materiálech není uváděna.
Podstata vynálezu
Stručný obsah vynálezu
Tento vynález uvádí několik sloučenin, které jsou aktivní při snižování IgE odpovědi na alergeny a jiné provokativní stimuly. Jedna ze těchto sloučenin která se používá k léčení nemocí, spojených s nadměrnou hladinou IgE, a/nebo s abnormální proliferaci buněk, má obecný vzorec:
kde R je vybrán ze skupiny, obsahující H, CrC5 alkyl, benzyl, p-fluorobenzyl a dialkylaminoalkyl, kde zmíněný Ci-C5 alkyl je vybrán ze skupiny, obsahující přímý řetězec, větvený nebo cyklický alkyl;
kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substitouvaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;
kde zmíněný substituovaný fenyl, substituovaný naftyl a substituovaný heteroary l obsahují 1 až 3 substituenty, kde zmíněný substituent je vybrán ze skupiny obsahující H, halogeny, polyhalogeny, alkoxy skupinu, substituovanou alkoxy skupinu, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, OH, OCH3, COOH, COOR', COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' a CONRR';
kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, alkyl, aryl, heteroaryl a COR';
kde R'je vybrán ze skupiny obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substituovaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;
kde X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, halogeny, alkoxy, substituovaný alkoxy, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylaminoalkvl, hydroxyalkyl, OH, OCHf, COOH, , CN, CF3, OCF3, NO2, COOR CHO, COR; a kde R je Ci-C8 alkyl, kde zmíněný Ci-C8 alkyl je vybrán ze skupiny , obsahující alkyl s přímým řetězcem, větvený nebo cyklický.
Sloučenina shora uvedeného vzorce může obsahovat polycyklickou alifatickou skupinu, která je vybraná ze skupiny, obsahující adamantyl, bicykloheptyt, kamforyl, bicyklo[2,2,2] oktanyl a norbomyl.
Sloučenina shora uvedeného vzorce může obsahovat heteroaryl a substituovaný heteroaryl, který je vybrán ze skupiny , obsahující pyridiny, thiazoly, isothiazoly, oxazoly, pyrimidiny, pyraziny, furany, thiofeny, isoxazoly, pytroíy, pyridaziny, 1,2,3-triaziny, 1,2,4-triaziny, 1,3,5triaziny, pyrazoly, imidazoly, indoly, chinoliny, isochinoliny, benzothiofíny, benzofurany, paraťhiaziny, pyrany, chromeny, pyrrolidiny, pyrazolidiny, imidazolidiny, morfolíny, thiomorfoliny a odpovídající heterocykly.
Specifické sloučeniny obecného vzorce I jsou také uváděny ve shodě se současným vynálezem. Tyto sloučeniny jsou identifikované jako sloučeniny 1.1 až 1.192 a jejich typické struktuiy jsou zobrazeny níže.
Jiná sloučenina pro použití při léčení nemocí, spojených s nadměrnou hladinou IgE, a/nebo abnormální proliferaci buněk, je uváděna ve shodě s tímto vynálezem. Tato sloučenina má obecný vzorec:
kde R je vybráno ze skupiny, obsahující H, Ci-Cs alkyl, benzyl, p-fluorbenzyl a dialkylaminoalkyl, kde zmíněný C1-C5 alkyl je vybrán ze skupiny, obsahující alkyl s přímým řetězcem, větvený nebo cyklický;
kde Rj a Rz jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substituovaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaiyl, kde
zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;
kde zmíněný substituovaný fenyl, substituovaný naftyl a substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 substituenty, kde zmíněný substituent je vybrán ze skupiny obsahující H, halogeny, polyhalogeny, alkoxy skupinu, substituovanou alkoxy skupinu, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, OH, OCH3, COOH, COOR', COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCORa CONRR';
kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, alkyl, aryl, heteroaryl a COR';
kde R' je vybráno ze skupiny, obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substituovaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;
kde X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny H, halogeny, alkoxy, substituovaná alkoxy skupiny, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, OH, OCH3, COOH, CN, CF3, OCF3, NO2, COOR, CHO a COR; a kde R je Cj-Cg alkyl, kde zmíněný Cj-Cg alkyl je vybrán ze skupiny obsahující alkyl s přímým řetězcem, větvený nebo cyklický alkyl;
Sloučenina shora uvedeného vzorce může obsahovat polycyklickou alifatickou skupinu, která je vybraná ze skupiny, obsahující adamantyl, bicykloheptyl, kamforyl, bicyklo[2,2,2] oktanyl a norbomyl.
Sloučenina shora uvedeného vzorce může obsahovat heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kteiý je vybrán ze skupiny , obsahující pyridiny, thiazoly, isothiazoly, oxazoly, pyrimidiny, pyraziny, furany, thiofeny, isoxazoly, pyrroly, pyridaziny, 1,2,3-triaziny, 1,2,4-triaziny, 1,3,5triaziny, pyrazoly, imidazoly, indoly, chinoliny, isochinoliny, benzoíhiofíny, benzofurany, parathiaziny, pyrany, chromeny, pyrrolidíny, pyrazolidiny, imidazolidiny, moifoliny, thiomorfolmy a odpovídající heterocykly.
Specifické sloučeniny obecného vzorce II jsou také uváděny ve shodě se současným vynálezem. Tyto sloučeniny jsou identifikované jako sloučeniny Π.1 až Π.90 a jejich typické struktury, jak je zobrazeno níže.
kde R je vybráno ze skupiny, obsahující H, Ci-C5 alkyl, benzyl, p-fluorbenzyl a diaíkylaminoalkyl, kde zmíněný C]-C'; alkyl je vybrán ze skupiny, obsahující alkyl s přímým řetězcem, větvený nebo cyklický alkyl;
kde Rj a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykíoalkyζ polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substituovaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;
kde zmíněný substituovaný fenyl, substituovaný naftyl a substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 substituenty, kde zmíněný substituent je vybrán ze skupiny obsahující H, halogeny, polyhalogeny, alkoxy skupinu, substituovanou alkoxy skupinu, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, OH, OCH3, COOH, COOR', COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCORa CONRR';
kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, alkyl, aryl, heteroaryl a COR';
kde R' je vybráno ze skupiny, obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substituovaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;
kde X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny H, halogeny, alkoxy, substituovaná alkoxy skupiny, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, OH, OCH3, COOH, CN, CF3, OCF3, NO2. COOR, CHO a COR; a kde R je ( j-Cg alkyl, kde zmíněný Ci-C8 alkyl je vybrán ze skupiny obsahující alkyl s přímým řetězcem, větvený nebo cyklický alkyl;
Sloučenina shora uvedeného vzorce může obsahovat polycyklickou alifatickou skupinu, která je vybraná ze skupiny, obsahující adamantyl, bicykloheptyf kamforyl, bicyklo[2,2,2] oktanyl a norbomyl.
Sloučenina shora uvedeného vzorce může obsahovat heteroaryl a substituovaný heteroaryl, který je vybrán ze skupiny , obsahující pyridiny, thiazoly, isothiazoly, oxazoly, pyrimidiny, pyraziny, fiirany, thiofeny, isoxazoly, pyrroly, pyridaziny, 1,2,3-triaziny, 1,2,4-triaziny, 1,3,5triaziny, pyrazoly, imidazoly, indoly, chinoliny, isochinoliny, benzoíhiofíny, benzofurany, parathiaziny, pyrany, chromeny, pyrrolidiny, pyrazolidiny, imidazolidiny, morfoliny, thiomorfoliny a odpovídající heterocykly.
Specifické sloučeniny obecného vzorce ΠΙ jsou také uváděny ve shodě se současným vynálezem. Tyto sloučeniny jsou identifikované jako sloučeniny ΙΠ. 1 až ΙΠ.154 a jejich typické struktury jsou zobrazeny níže.
Pro každou chemickou strukturu, zde uváděnou, jsou na heteroatomech vynechány vodíkové atomy, z důvodů srozumitelností. Tam kde jsou vyznačeny volné valence na heteroatomech, předpokládá se, že tyto valence jsou obsazeny vodíkovými atomy.
Způsob léčení nemocí, spojených s nadbytkem IgE a/nebo abnormální proliferaci buněk (tj. rakovina) u savců je také uváděn. Z jednoho pohledu se tento způsob skládá z kroku, při kterém se podává savcům množství farmaceutického preparátu potlačující IgE, nebo množství, působící proti buněčné proliferaci (tj. proti rakovině), které obsahuje nejméně jednu sloučeninu na bázi benzimidazolu ze shora uvedených skupin nizkomolekulámích sloučenin.
Podle různých léčebných metod, se může nízkomolekulámí sloučenina, potlačující IgE, podávat současně alespoň s jednou přídavnou látkou, která je aktivní při zmírnění symptomu, spojeného s alergickou reakcí. V jednom znění se může nízkomolekulámí inhibitor míchat s nejméně jednou další aktivní přísadou za vytvoření farmaceutické směsi. Alternativně se může nízkomolekulámí inhibitor spolupodávat současně nebo podle různých léčebných režimů s nejméně jedním dalším aktivním prostředkem.
Touto nejméně jednou další aktivní přísadou může být - krátkodobě působící p2-adreneigický agonista, vybraný ze skupiny, obsahující terbutalin a albuterol; dlouhodobě působící β2 adrenergický agonista, vybraný ze skupiny, obsahující salmeterol a formoterol; antihistamin, vybraný ze skupiny, obsahující loratadin, azelastin a ketotifen; inhibitor na bázi fosfodiesterázy, anticholinergický přípravek, kortikosteroid, inhibitor uvolňující mediátor zánětu, nebo antagonista receptorů leukotrienu.
Podle jiného znění se může sloučenina benzimidazolu podávat spolu s nejméně jedním dalším aktivní přísadou. Tyto aktivní přísady zahrnují antimykotika, antivirotika antibiotika, protizánětlivé a protírakovinové prostředky. Protirakovinové prostředky zahrnují, aniž je tím tento výčet omezen, alkylaČní činidla, (lomustin, karmustin, streptozocin, mechlorethamin, melfalan, uramustin, chlorambucil, cyklofosfamid, ifosfamid, cisplatin, karboplatin, mitomy10
cin thiotepa dakarbazín, prokarbazin, hexamethylmelamin, triethylenmelamin, busulfan, pipobroman a mitotan); antimetabolity (methotrexat, trimetrcxat pentostatin, cytarabin, araCMP, fludarabinfosfát, hydroxymočovina, fluorouracil, floxuridin, chlorodeoxyadenosin, gemcitabin, thioguanin a 6-merkaptopurin); látka způsobující rozpojení DNA („cutters“) (bleomycin); mitotické jedy: topoisomeráza I poisons (topotekan irinotekan a kamptothecin); topoisomeráza II poisons (daunorubicin, doxorubicín, idarubicin, mitoxantrone, teniposid a etoposid); látky způsobující spojení DNA („binders“) (daktinomycin a mithramycin); a jedy buněčného vřeténka („spindle poisons“) (vinblastin, vinkristin, navelbin, paklitaxel a docetaxel).
Podle jiného znění sloučeniny benzimidazolu dle současného vynálezu, jsou podávány současně s jedním nebo více terapiemi. Tyto terapie zahrnují, aniž se tím tento výčet omezuje, ozařování, imunoterapii, genovou terapii a chirurgii. Tyto kombinace léčebných postupů mohou být poskytovány simultánně nebo sekvenčně. Například, ozařování se může poskytovat souběžně s podáváním sloučenin benzimidazolu, nebo se může poskytovat v jinou dobu před nebo po podávání sloučenin benzimidazolu.
Denní dávka kolem 0,01 mg až 100 mg na kg tělesné hmotnosti nízkomolekulámí sloučeniny inhibitoru IgE se přednostně podává denně v dělených dávkách.
Uvádí se také způsob léčení chorob, spojených s nadbytkem IgE nebo abnormální buněčné proliferace u savců, při kterém se podává savcům terapeutické množství farmaceutického preparátu, obsahujícího nejméně jednu látku, vybranou ze sloučenin obecných vzorců skupin I, Π a/nebo ΠΙ.
Způsoby, zde předkládané, určené k léčení nemocí a procesů, spojených s nežádoucí, nekontrolovanou nebo abnormální buněčnou proliferaci, jako je rakovina, zahrnují podávání savcům směs benzimidazolových sloučenin, zde popisovaných, k inhibicí buněčné proliferace. Tento způsob je zvláště použitelný pro prevenci nebo léčení tvorby a růstu nádorů. V jednom znění vynálezu popisované sloučeniny a způsoby jsou zejména použitelné k léčení estrogen receptor pozitivního a estrogen receptor negativního typu rakoviny plic.
Jiné variace v rámci tohoto vynálezu mohou být lépe srozumitelné z jeho následujícího podrobného popisu.
Podrobný popis přednostního znění
Tento vynález je zaměřen na nízkomolekulámí inhibitory IgE, které jsou použitelné při léčení alergií a/nebo astmatu, nebo nemocí, kde IgE je pathogenní. Inhibitory mohou ovlivňovat syntézu, aktivitu, uvolňování, metabolismus, degradaci, čištění, a/nebo farmakokinetiku IgE.
• ·♦··
Sloučeniny zde uváděné, byly identifikovány svou schopností potlačovat hladinu IgE při zkouškách jak ex vivo, tak in vivo. Sloučeniny uváděné v tomto vynálezu jsou také použitelné při léčení nemocí, spojených s abnormální buněčnou proliferaci, zahrnující, výčet se však tímto neomezuje, nádorovou genezi, a jiné nemoci, při kterých dochází k buněčné proliferaci, jako je rakovina, zánětlivé procesy a nemoci oběhového systému. Vývoj a optimalizace klinických léčebných režimů mohou být monitorovány odborníky, jestliže se seznámí s níže popsanými zkouškami, prováděnými jak ex vivo, tak in vivo.
Zkoušky ex vivo
Tento systém začíná předlohováním („priming“) antigenu in vivo a měřením sekundárních odpovědí protilátky in vitro. Byl doložen základní protokol a optimalizován pro oblast parametrů zahrnující: dávky antigenu při jeho zavádění a časové rozpětí následující po jeho zavedení (priming), počet kultivovaných buněk in vitro, koncentraci antigenu pro vyvolání sekundární odpovědi IgE (a jiných Ig) in vitro, várku fetalního hovězího sera (FBS), která dovolí optimální IgE odpověď in vitro, důležitost předloho váných CD4+T buněk a haptenspecifických B buněk, a specifičnost zkoušky ELISA pro IgE (Marcelletti and Katz, Cellular Immunology 135:471-489 (1991); zařazený zde do odkazů).
Aktuální protokol, použitý pro tento projekt, byl upraven pro analýzy vyšší propustnosti . Myši BALB/cByj byly imunizovány i.p. 10 pg DNP-KLH, adsorbovanými na 4 mg kamence a po 15 dnech usmrceny. Byly jim vyříznuty sleziny a homogenizovány v tkáňovém mlýnku , dvakrát promyty a udržovány vDMEM, doplněném 10 % FBS, 100 U/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu a 0,0005 % 2-merkaptoethanolu. Byly založeny kultury slezinných buněk (2 až 3 miliony buněk/ml, 0,2 ml/jamku ve čtyřnásobném provedení, na destičkách s 96 jamkami) za nebo bez přítomnosti DNP-KLH (10 ng/ml). Testované sloučeniny (2 pg/ml a 50 ng/ml) byly přidány ke kulturám slezinných buněk, obsahující antigen a inkubovány při 37 °C po dobu 8 dnů v prostředí 10 % CO2.
Supernatanty kultur byly shromážděny po 8 dnech a Ig byly změřeny modifikovanou ELISA zkouškou, selektivní pro specifické isotypy, popisovanou Marcellettim a Katzem (supra). Zkouška byla modifikována aby se usnadnila vysoká propustnost Destičky ELISA byly přes noc preparovány povlečením DNP-KLH nebo DNP-OVA. Po blokování hovězím albuminovým šerem (BSA), byla alikvotní část každého supematantu kultury zředěna (1:4 ve fyziologickém roztoku, tlumeném fosfátem (PBS) s BSA, azidem sodným a Tween 20), přidána na destičky ELISA a přes noc inkubována v navlhčeném boxu při 4 °C . Hladiny IgE byly kvan12 tifikovány následujícími postupnými inkubacemi s biotinem značenou kozí protilátkou proti myšímu IgE (b-GAME), AP-streptavidinem a substrátem.
Antigen-specifický IgGl byl změřen podobně, s výjimkou toho, že supematanty kultur byly zředěny 200-krát a b-GAME byl nahrazen biotinem značenou kozí protilátkou proti myšímu IgGl (b-GAMGl). IgG2a byl změřen na destičkách ELISA, které byly potaženy DNPKLH , následovně se supematanty kultur zředily 1:20 a inkubovaly s biotinem značenou kozí protilátkou proti myšímu IgG2a (b-GAMG2a). Kvantifikace každého isotypu byla provedena srovnáním se standardní křivkou. Úroveň detektability všech protilátek byla kolem 200 až 400 pg/ml a to bylo méně než 0,001 % křížové reaktivity s kteiýmkoliv jiným Ig isotypem na ELISA pro IgE..
Zkouška in vivo
Sloučeniny, u kterých byla zjištěna aktivita při zkoušce ex vivo(viz výše), byly dále testovány in vivo na jejich aktivitu při potlačování IgE odpovědí. Myši dostávaly nízkou dávku ozáření před tím, než byly imunizována nosičem, který se vyznačoval zvýšenou IgE odpovědí na provokační injekci antigenem o 7 dní později. Schopnost tohoto léku potlačovat IgE odpověď byla měřena podáváním testované sloučeniny bezprostředně před a po senzibílizaci. Srovnávaly se hladiny antigen-specifického IgE, IgGl a IgG2a v seru.
Samičky myši BALB/cByj byly ozařovány 250 rady 7 hodin po iniciaci cyklem denního světla. Po dvou hodinách byly myši imunizovány í.p. 2 pg KLH ve 4 mg kamence. 2 až 7 následujících dní byly ínjekčně podávány léky, po 6 dnech byly iniciovány jednou nebo dvakrát denně. Typicky byly podávány í.p. injekce a orálně výživa žaludeční sondou jako suspenze (150 pl/injekci) ve fyziologickém roztoku s 10 % ethanolu a 0,25 % methylcelulosy. Každá léčená skupina byla složena z 5 až 6 myší. Druhý den po podávání léku, byly podávány 2 pg DNP-KLH i.p. ve 4 mg kamence, bezprostředně následované ranní injekcí léku. Myším byla odebírána krev 7 až 21 dní sledující provokacní injekce DNP-KLH.
Byly změřeny antigen-specifické protilátky IgE, IgGl a IgG2a metodou ELISA. Periorbitální odběry krve byly odstřeďovány při 14.000 ot/min po dobu 10 minut, supematanty byly pětinásobně zředěny fyziologickým roztokem a znovu odstředěny. Koncentrace protilátky u každého vzorku krve byly stanoveny metodou ELISA u čtyřech ředění (trojmo) a srovnávány se standardní křivkou: anti-DNP IgE (1:100 až 1:800), anti-DNP IgG2a (1:100 až 1:800), a anti-DNP IgGl (1:1600 až 1:12 800).
Aktivní sloučeniny dle tohoto vynálezu
Následující série sloučenin, začleněných do skupin I, II a ΙΠ, byly nalezeny jako účinné inhibitory IgE u obou modelů ex-vivo a in-vivo. Tyto látky také vynikají antiproliferačními účinky, a jako takové se mohou používat jako prostředky k léčení hyperproliferačních poruch, včetně rakoviny.
Sloučeniny skupiny I
Jedna třída nízkomolekulámích IgE inhibitorů ve shodě s tímto vynálezem zahrnuje kaiboxamidy benzimidazolu, definované následujícím obecným vzorcem I:
kde R je vybrán ze skupiny, obsahující H, Cj-Cj alkyl, benzyl, p-fluorbenzyl a dialkylaminoalkyl, kde zmíněný Ci-Cj alkyl je vybrán ze skupiny, obsahující přímý řetězec, větvený nebo cyklický alkyl;
kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substituovaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;
kde zmíněný substituovaný fenyl, substituovaný naftyl a substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 substituenty, kde zmíněný substituent je vybrán ze skupiny obsahující H, halogeny, polyhalogeny, alkoxy skupinu, substituovanou alkoxy skupinu, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylamino alkyl, hydroxyalkyl, OH, OCH3, COOH, COOR', COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NRR', NHCOR' a CONRR’;
kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, alkyl, aryl, heteroaryl a COR';
kde R'je vybrán ze skupiny obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substituovaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněny substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;
kde X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, halogeny, alkoxy, substituovaný alkoxy, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylatninoalkyl, hydroxyalkyl, OH, OCH3, COOH, , CN, CF3, OCF3, NOj, COOR,CHO, COR”; a kde R' je Ci-Cs alkyl, kde zmíněný Ci-Cg alkyl je vybrán ze skupiny , obsahující alkyl s přímým řetězcem, větvený nebo cyklický.
Následující specifické sloučeniny jsou zahrnuty do skupiny, definované jako henzimidazolkarboxamidy.
F
1.6 »* »··« * ····
···♦
N
1.25
ϊ.31
1.43
1.55 • 4 · · · 4
1.56
1.57
1.58
1.59
1.60
1.61
F
α
1.74
1.75
1.76
F
1.77
1.78
1.79
1.91 ·· · ·
1.92
1.93
1.94
1.95
1.96
1.97
L
J7
1.98
1.99
1.100
1.101
1.102
1.103
1.104
1.105
LI 06
1.107
1.108
1.109
1.115
·· •9 ··♦ ·
9 9 ·* ··
1.116
1.117
1.138
1.119
1.120
1.121
1.122
1.123
1.124
1.125
1.126
1.127
1.128
1.129
1.130
1.131
1.132
Ϊ.133 ·* ····
Ϊ.134
1.135
1.136
1.137
1.138
1.139 *« ·· ·· ♦ · · · • · · · • · · · • · · ♦
Φ··· ·· ·♦ «· »·
1.140
1.141
1.142
1.143
1.144
1.145
1.146
1.147
1.148
1.149
1.150
1.151 * ··· • · · ·
1.152
1.153
1.154 •ιιΐ
Γ.155
1.156
1.157
*· * | • «· | ·« | • · ·· | |
* · | • | * | • · · | |
• · | • | • * | • ♦ * · | |
• · | • · · | *M »·«« | « « | ·· |
1.158
1.159
1.160
H,C
H,C
1.161 pu
1.162
1.163
1.169
1.170
1.171
1.172
1.173
1.174
1.175
1.176
1.177
1.178
1.179
1.180
1.181
1.182
1.183
1.184
1.185
1.186
O
1.187
o
1.192
Sloučeniny skupiny I mohou být syntetizovány jakýmikoliv běžnými reakcemi v oboru známými. Příklady syntéz zahrnují následující reakce, označené zde jako Schéma syntézy I:
Schéma syntézy I
Syntéza sloučenin skupiny I
Schéma syntézy I ukazuje jednu metodu, která může být použita k přípravě sloučenin skupiny I. Odborník si jistě uvědomí, že k syntéze sloučenin skupiny I se může použít řada různých schémat syntetických reakcí. Dále odborník jistě ví, že se může použít řada různých rozpouštědel, spojovacích činidel a reakčních podmínek při syntetických reakcích, aby se dosáhlo srovnatelných výsledků.
V prvním reakčních stupni se připraví sloučenina A nebo její sůl cyklokondenzační reakcí
3,4-diaminobenzoové kyseliny, nebo její sob s nitrobenzaldehydem. Cyklokondenzační reakce se může provádět v rozpouštědle za tepla. Příkladem takového rozpouštědla je nitrobenzen. Teplota cyklokondenzační reakce se pohybuje asi od 100 °C do 200 °C , s výhodou asi od 155 °C do 160 °C. Stejná sloučenina se může připravit dvoustupňovým procesem takto: reakcí diaminu s p-nitrobenzoylchloridem v přítomnosti zásady, jako je triethylamin, DIEP, DMAP, nebo pyridinu, nebo jiné takové zásady ; a cyklizací výsledného amidu (eliminací molekuly vody) s PPA, H2SO4, nebo s jinými dehydratačními činidly, za okolní teploty, za vytvoření benzimidazolového kruhu.
Ve druhém reakčním stupni reaguje sloučenina A, nebo její sůl, s amoniakem nebo aminem za vzniku sloučeniny B, nebo její soli. Reakce za vytvoření amidu může probíhat v přítomnosti spojovacího Činidla, nebo nobo jeho konverzí na chlorid kyseliny a pak jeho reakcí s aminem (jako jsou aromatické aminy, alifatické aminy, heterocyklické aminy, apod.) v rozpouštědle za přítomnosti jiných zásad, k absorpci vytvořené kyseliny. To lze provádět se zahřívání, případně bez zahřívání. Příkladem spojovacího činidla je 1,1'karbonyldimidazol (CDI), EDC, a jiná podobná spojovací činidla. Příkladem rozpouštědla je N,N-dimethylformamid (DMF), THF, pyridin, triethylamin nebo směsný rozpouštědlový systém , jako DMF a THF, apod.
Ve třetím reakčním stupni se sloučenina B, nebo její sůl, redukuje, za vzniku sloučeniny C, nebo její soli. Redukce se může provádět katalytickou hydrogenací za přítomností katalyzátoru v rozpouštědlovém systému. Katalyzátory jsou Pd, Ni, Pt, apod. Příkladem Činidla, použitého pro katalytickou hydrogenací, je vodík, za přítomností 5 % Pd-C. Redukce může probíhat v hydroxylovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, nebo směsný rozpouštědlový systém, jako DMF-MeOH, nebo v kyselině octové, nebo v přítomnosti něktetých kyselin v hydroxylovém rozpouštědle, apod.
Ve čtvrtém reakčním stupni se sloučenina C alkyluje nebo acyluje na aminoskupině reakcí s příslušným reakčním činidlem. Ve schématu syntézy 1 je ukázáno, jak sloučenina C reaguje s R3-X a R4-X, čímž se alkyluje nebo acyluje aminoskupina. Rozumí se, že R3 a R4 jsou skupiny skupiny alkylující a X je odstupující skupina. Aminoskupina se může acylovat činidly, jako acylhalidy, anhydridy, karboxylovou kyselinou, estery karboxylové kyseliny, nebo amidy. Aminoskupina se může alkylovat alkylhalidy, v přítomnosti zásady, přednostně pro přípravu terciárních nebo bráněných aminů, apod. Alternativní metoda alkylace aminoskupiny je reduktivní aminace. Při reduktívní aminaci amin kondenzuje s aldehydem nebo ketonem za vzniku iminu. Následně se imin redukuje za vzniku alkylovaného aminu. Při reduktivní ami49 nací nemusí mít R3 a Ri odstupující skupiny po reakci s aminem. Ještě jinou alternativní metodou je reakce aminu s diazo sloučeninou. Kyselost aminu není dostatečně velká, aby reakce proběhla bez katalyzátoru, ale BF3, kteiý mění amin na komplex , umožňuje uskutečnění reakce. Jako katalyzátor se může též použít kyanid měďný.
Sloučenina D představuje typ sloučenin skupiny I.
Odborník jistě ohodnotí variace v sekvenci a dále rozezná variace v příslušných reakčních podmínkách od analogických reakcí ukázaných nebo jinak známých, které mohou být vhodně použity v procesech shora uvedených, k přípravě sloučenin A až D.
V procesech, zde popsaných, pro přípravu sloučenin A až D, dle tohoto vynálezu, požadavky pro ochranné skupiny jsou odborníkům v organické chemii obecně známé, a proto vhodné ochranné skupiny jsou nutně v procesu, dle těchto schémat implicitně zahrnuty, a proto takové skupiny nemusí být výslovně zobrazeny. Zavádění a odstraňování takových vhodných ochranných skupin je v oboru organické chemie dobře známé; viz např. T.W.Greene , „Proíective Groups in Organic Synthesis“, Wiley (New York), 1981.
Reakční produkty zde popsané se izolují obvyklými způsoby, jako jsou extrakce,destilace, chromatografíe, apod.
Výchozí materiály, zde nepopisované, jsou komerčně dostupné, jsou známé, nebo se mohou připravit metodami v oboru dobře známými.
Soli sloučenin A až D, shora popsané, se připravují reakcí příslušné zásady nebo kyseliny ve stechiometrickém poměru ke sloučeninám A až D.
Sloučeniny skupiny Π
Jiná třída nízkomolekulámích IgE inhibitorů, podle tohoto patentu, zahrnuje benzimidazol-2-benzamidy, definované následujícím obecným vzorcem (skupina II):
(Π) kde R je vybrán ze skupiny, obsahující H, C1-C5 alkyl, benzyl, p-fluorbenzyl a dialkylaminoalkyl, kde zmíněný Cj-Cj alkyl je vybrán ze skupiny, obsahující přímý řetězec, větvený nebo cyklický alkyl;
kde R| a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substituovaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;
kde zmíněný substituovaný fenyl, substituovaný naftyl a substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 substituenty, kde zmíněný substituent je vybrán ze skupiny obsahující H, halogeny, polyhalogeny, alkoxy skupinu, substituovanou alkoxy skupinu, alkyl, substituovaný alkyl, dřalkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, OH, OCH3, COOH, COOR', COR', CN, CF3, OCF3, NOZ, NR'R', NHCOR' a CONR'R';
kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, alkyl, aryL, heteroaryl a COR';
kde R'je vybrán ze skupiny obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyf naftyl, substituovaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;
kde X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, halogeny, alkoxy, substituovaná alkoxy, alkyl, substituovaný alkyl, dřalkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, OH, OCH3, COOH, , CN, CF3, OCF3, NOi, COOR ,CHO, COR; a kde R je Ci-Cg alkyl, kde zmíněný Ci-C8 alkyl je vybrán ze skupiny , obsahující alkyl s přímým řetězcem, větvený nebo cyklický.
Následující specifické sloučeniny jsou zahrnuty v definici skupiny Π:
Ν
Ο
11.13
O
II. 14
Π.Ι5
Π.16
Π.17
11.18
Π.19
N f\\
·* ····
Π.20
H.21
Π.22
IÍ.23
11.24
Π.25 «4· 44··
Η'’,
Ν
Ό • ·Β4
11.26
Π.27
Π.28
11.29
11.30
CA
Π.31
11.37 φ
« . ♦ i · * · * i · : .· *:
• · „ ·· ·
11.38
11.39
11.40
Π.41
CHj 11.42
ch3 Π.43
11.44
11,58 • · • Φ • · · φ
• · φ φ φ φ ·Φ • φφ·· φφ
Π.59
Π.60
11.61
ΙΙ.62
Π.63
ΙΙ.64 • v · ** ·· ····
61___ ·*· * · · · * «·· * · · · · · ·· »·* **< ···· ·· ··
Π.65
CH,
Π.66
Ή
U.68
Π.69
Π.70
Ή
Π.71
í ·*
Sloučeniny skupiny Π se mohou syntetizovat jakýmikoli běžnými reakcemi, známými v oboru. Příklady syntéz zahrnují následující reakce, označené jako
Schéma syntézy Π
Hy5%Pd-C
MeOH
Syntéza sloučenin skupiny Π
Schéma syntézy II ukazuje jednu metodu, která může být použita k přípravě sloučenin skupiny Π. Odborník jistě ví, že k syntéze sloučenin skupiny Π se může použít řada různých schémat syntetických reakcí. Dále šije odborník jistě vědomí, že se může použít řada různých a
• · *···
rozpouštědel, spojovacích Činidel a reakčních podmínek pří syntetických reakcích, aby se dosáhlo srovnatelných výsledků.
V prvním reakčních stupni se připraví sloučenina E nebo její sůl cyklokondenzační reakcí
4-nitro-l,2-fenylendiaminu, nebo jeho soli s alkylem (jako je 4-formylbenzoát). Cyklokondenzační reakce se může provádět v rozpouštědle za tepla. Příkladem takového rozpouštědla je nitrobenzen, nebo jiná rozpouštědla s oxidačním činidlem k přeměně imidazolinů na imidazoly. Stejná sloučenina se může připravit dvoustupňovým procesem takto: reakcí díaminu s p-karboalkoxybenzoylchloridem v přítomnosti zásady, jako je triethylamin, DIEP, DMAP, nebo pytidinu, nebo jiné takové zásady; a cyklizací výsledného amidu (při eliminaci molekuly vody) s PPA, H2SO4, nebo s jinými dehydratačními činidly, za okolní teploty, za vytvoření benzimidazolového kruhu.
Ve druhém reakčním stupni reaguje sloučenina E, nebo její sůl, se zásadou čímž se hydrolyzuje ester na kyselinu, zásadou je roztok hydroxidu lithného nebo vodný roztok hydroxidu sodného, apod., čímž se obdrží sloučenina F nebo její sůL Reakce k odstranění ochranné skupiny může probíhat za v přítomnosti rozpouštědla, jako je voda nebo alkohol, jako je methanol nebo ethanol, THF, apod.
Ve třetím reakčním stupni sloučenina F, nebo její sůl, reaguje s amoniakem nebo aminem za vzniku sloučeniny B, nebo její soli. Reakce za vytvoření amidu může probíhat v přítomnosti spojovacího činidla, nebo nobo jeho konverzí na chlorid kyseliny a pak jeho reakcí s aminem (jako jsou aromatické aminy, alifatické aminy, heterocyklické aminy, apod.) v rozpouštědle za přítomnosti jiných zásad, k absorpci vytvořené kyseliny. To lze provádět se zahřívání, případně bez zahřívání. Příkladem spojovacího činidla je 1,1'karbonyldimídazol (CDI), EDC, a jiná podobná spojovací činidla. Příkladem rozpouštědla je N,N-dimethylformamid (DMF), THF, pyridin, triethylamin nebo směsný rozpouštědlový systém, jako DMF a THF, apod.
Ve čtvrtém reakčním stupni se sloučenina G redukuje za vzniku sloučeniny H, nebo její soli. Redukce se může provádět katalytickou hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru v rozpouštědlovém systému. Katalyzátory jsou Pd, Ni, Pt, apod. Příkladem Činidla, použitého pro katalytickou hydrogenací, je vodík, za přítomnosti 5 % Pd-C. Redukce může probíhat v hydroxylovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, nebo směsný rozpouštědlový systém, jako DMF-MeOH, nebo v kyselině octové, nebo v přítomnosti některých kyselin v hydroxylovém rozpouštědle, apod.
V pátém reakčním stupni sloučenina H, nebo její soli, reaguje s acylhalidcm za vzniku sloučeniny I nebo její soli. Acylační reakce probíhá v přítomnosti zásady, jako je triethylamin,
DIEP, DMAP nebo pyridinu, apod. Reakce může probíhat při zahříváni nebo bez zahřívání. Specifickým příkladem zásady je pyridin. Specifickým příkladem rozpouštědla je tetrahydroíuran (THF).
Je-li třeba, pak v šestém reakčním stupni se sloučenina I nechá reagovat s alkylhalidem v přítomnosti zásady, čímž dojde k N-alkylaci amidu. Sekundární amidy se mohou alkylovat za použití zásady, jako je hydrid sodný, který odnímá proton a následně reagují s alkylhalidem. Tato reakce může probíhat v běžném rozpouštědlovém systému nebo za podmínek fázového přenosu. Amidy se mohou též alkylovat diazo sloučeninami. Podle jiné metody mohou být N-alkylamidy připraveny z alkoholů jejich reakcí s ekvimolekulámím množstvím amidu, Ph3P a dieťhylazodikarboxylátu (EtOOCN=NCOOEt) za pokojové teploty.
Sloučenina I(b) reprezentuje sloučeniny ve skupině Π.
Odborník jistě ohodnotí variace v sekvenci a dále rozezná variace v příslušných reakčních podmínkách od analogických reakcí ukázaných nebo jinak známých, které mohou být vhodně použity v procesech shora uvedených, k přípravě sloučenin E-I(b).
V procesech, zde popsaných, pro přípravu sloučenin E-I(b), dle tohoto vynálezu, požadavky pro ochranné skupiny jsou odborníkům v organické chemii obecně známé, a proto vhodné ochranné skupiny jsou nutně v procesu, dle těchto schémat implicitně zahrnuty, a proto takové skupiny nemusí být výslovně zobrazeny. Zavádění a odstraňování takových vhodných ochranných skupin je v oboru organické chemie dobře známé; viz např. T.W.Gieene , „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley (New York), 1981.
Reakční produkty zde popsané se izolují obvyklými způsoby, jako jsou extrakce,destilace, chromatografie, apod.
Výchozí materiály, zde nepopisované, jsou komerčně dostupné, jsou známé, nebo se mohou připravit metodami v oboru dobře známými.
Soli sloučenin E-(b), shora popsané, se připravují reakcí příslušné zásady nebo kyseliny ve stechiometrickém poměru ke sloučeninám E-I(b).
Sloučeniny skupiny ΠΙ
Jiná třída nízkomolekulámích IgE inhibitorů, podle tohoto patentu, zahrnuje benzimidazolbis-karboxamidy, definované následujícím obecným vzorcem (skupina Uf):
kde R je vybrán ze skupiny, obsahující H, Ci-Cj alkyl, benzyl, p-fluorbenzyl a dialkylaminoalkyl, kde zmíněný C1-C5 alkyl je vybrán ze skupiny, obsahující přímý řetězec, větvený nebo cyklický alkyl;
kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substituovaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;
kde zmíněný substituovaný fenyl, substituovaný naflyl a substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 substituenty, kde zmíněný substituent je vybrán ze skupiny obsahující H, halogeny, polyhalogeny, alkoxy skupinu, substituovanou alkoxy skupinu, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, OH, OCH3, COOH, COOR', COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' a CONR'R';
kde R3 a R) jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, alkyl, aiyl, heteroaryl a COR';
kde R'je vyhrán zq skupiny obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naflyl, substituovaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vyhraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;
kde X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, halogeny, alkoxy, substituovaná alkoxy, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, OH, OCH3, COOH,, CN, CF3, OCF3, NO2, COOR,CHO, COR; a kde R je Ci-Cg alkyl, kde zmíněný Ci-C8 alkyl je vybrán ze skupiny , obsahující alkyl s přímým řetězcem, větvený nebo cyklický.
Následující specifické sloučeniny jsou zahrnuty v definici skupiny ΠΙ:
ΠΙ.6
m.7
III.8
III.9
m.io
m.u
ΛΟ'ή
m.12
ΙΠ.18
ΠΙ.21
HL22
ΙΠ.23
m.24 *
Μ
ra
ΠΓ.26
ΠΙ.27
ΙΠ.28
ΙΠ.29
ΙΠ.30 ί·
ΙΠ.31
IH.32
ΠΙ.33
ΠΙ.34
ΠΙ.35
Hn,
ň
ΠΙ.36
m.37
ΙΠ.38
ΙΠ.39
-tt
m.40
ΙΠ.41
m.42
ΙΠ.43
ΙΠ.44
ΙΠ.45
ΠΙ.46
HL47
ΠΙ.48
o’
•Ή
··
m.49
ΠΙ.50
m.51
m.52
ΙΠ.53
UI.54 »· α
HL55
ΙΠ.56
α.
ΙΠ.57
ΠΙ.58
ΠΙ.59
ΠΙ.60
·« «·*« • · · * · • · · · « V · · · > · · * · * ««·* *· ··
ΗΙ.61
ΠΙ.62 ό
ΙΠ.63
ΠΙ.64
ΙΠ.65
Μ
ΙΠ.66 ·« · * ·· ·· ·»·»»• · fcfc fcfc · · fcfc fcfcfc · fcfc·· • ••fc · fcfc·· fc fcfcfc ·» ···· • fc fcfcfc fcfcfc fcfcfcfc fcfc fcfc
ΠΙ.67
III.68
ΙΠ.69
ΠΙ.70
ΠΓ.71
ΠΙ.72
8!
*«Ss
Η*
·· ·· ·* ····
ΙΠ.73
ΙΠ.74
ΙΠ.75
ΙΠ.76
m.77
ΙΠ.78 *·
«· »··· • · · * · · • · · · ·· «·
m.79
ΠΙ.80
ΙΠ.81
ΙΙΙ.82
ΙΠ.83
ΠΙ.84 «· »· ··«·
ΠΙ.85
ΙΠ.86
ΠΙ.87 'η
ΠΙ.88
UI.89
F
ΠΙ.90 »· ·»·· • * * · ·· ··
ΙΠ.91
ΙΠ.92
ΠΙ.93
III.94
ΠΙ.95
ΠΙ.96
Ζγ-'/'-η
ΙΠ.102
III. 103
ΦΦ
9999
III. 104
9999 » 4
ΦΦ čr'
ΙΠ.105
ΗΙ.106
m.io7
ΙΠ.108
• · φ | r · -*· · | φφ | • φφφ. | |
• 4 | • | • · | • « | φ |
· | Φ | • · | φ φ | « φ |
ΦΦ | • · · | ·»· ···* | φ φ | • φ |
ΙΠ.114
0 * | • 00 0 | 0 00 | 0 0 0 • | ·»»» 0 | |
0« 0 0 0 0 | 0 0 | ||||
• | 0 | 0 0 | 0 | 0 | » 0 |
0 0« | 000 0000 | • 0 | 00 |
ΠΙ.115
ΠΙ.116 α
ΙΠ.117
m.118
ΙΠ.119
III.120
·· · | • 44 | ·· | ···· | |||
• | • | 44 | • · 4 4 | • | • | • |
• | • | • | • · | • | • | • |
• | ||||||
« | 4 | 4 | • 4 | 4 | • | • « |
• · | • 4 4 | • 44 4··· | • 4 | ·· |
ΠΙ.121
ΠΙ.122
ΙΠ.123
ΙΠ.124
ΠΙ.125
IIL126 • *···
ΙΠ.127
ΙΠ.128
ΠΙ.129
ΠΙ.130
ΙΠ.131
ΠΙ.132
• ··*
ΠΪ.133
ΙΠ.134
III.135
ΠΙ.136
ΙΠ.137
ΙΠ.138 • * · · · ·
··*· ··
ΙΠ.139
m.140
III.141
ΠΙ.142
ΠΙ.143
ΙΠ.144
ch,
ΙΠ.145
ΪΙΙ.146
ΙΠ.147
ΙΠ.148
III.149
ΙΠ.150
ΙΠ.15Ι
III. 152
ΙΠ.153
ΙΠ.154
Sloučeniny skupiny ΙΠ se mohou syntetizovat jakýmikoli běžnými reakcemi, známými v oboru. Příklady syntéz zahrnují následující reakce, označené jako
Schéma syntézy III
Syntéza sloučenin skupiny III
Schéma syntézy ΠΙ ukazuje jednu metodu, která může být použita k přípravě sloučenin skupiny ΠΙ. Odborník ohodnotí, že k syntéze sloučenin skupiny ΙΠ se může použít řada různých schémat syntetických reakcí. Dále odborník jistě ví, že se může použít řada různých roz• · poušíědel, spojovacích činidel a reakčních podmínek při syntetických reakcích, aby se dosáhlo srovnatelných výsledků.
V prvním reakčních stupni se připraví sloučenina J nebo její sůl cyklokondenzační reakcí
3,4-diaminobenzoové kyseliny, nebo její soli se 4-alkoxykarbonylbenzaldehydem. Cyklokondenzační reakce se může provádět v rozpouštědle za tepla. Příkladem takového rozpouštědla je nitrobenzen a jiná rozpouštědla s oxidačním činidlem k přeměně imidazolinů na ímidazoly. Stejná sloučenina se může připravit dvoustupňovým procesem takto: reakcí diaminu sp-karboalkoxybenzoylchloridem v přítomnosti zásady, jako je triethylamin, DIEP, DMAP, nebo pyridinu, nebo jiné takové zásady; a cyklizací výsledného amidu (za eliminace molekuly vody) s PPA, H2SO4, nebo s jinými dehydratačními činidly, za okolní teploty, za vytvoření benzimidazolového kruhu.
Ve druhém reakčním stupni reaguje sloučenina J nebo její soli s anorganickým halogenidem kyseliny, jako je thionylchíorid, POC13, PClj, apod., nebo s organickým acylchloridem, jako je oxalylchlorid, apod., nebo se směsným anhydridem, jako je terc-butylchloromravenčan, apod., čímž se získá sloučenina K, nebo podobné reaktivní meziprodukty a jejich soli. Reakce probíhá za přítomnosti anorganického halogenidu kyseliny nebo organického acylchloridu nebo směsného anhydrídu, apod,, v rozpouštědle. Specifickým příkladem anorganického halogenidu kyseliny je thionylchíorid. Příkladem rozpouštědla je DMF.
Ve třetím reakčním stupni reaguje sloučenina K, nebo její sůl, s amoniakem nebo aminem za vzniku sloučeniny L, nebo její soli. Reakce za vytvoření amidu může probíhat v přítomnosti spojovacího činidla, nebo jeho přeměnou na chlorid kyseliny nebo směsný anhydrid, a pak jeho reakcí s aminem, jako jsou aromatické aminy, alifatické aminy, heterocyklické aminy, apod., v rozpouštědle za přítomnosti jiných zásad, k absorpci vytvořené kyseliny. To lze provádět se zahříváním, případně bez zahřívání. Příkladem spojovacího činidla je
1.Γ karbony ldimidazol (CDI), EDC, a jiná podobná spojovací činidla. Příkladem rozpouštědla je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), THF, pyridin, triethylamin nebo směsný rozpouštědlový systém, jako DMF a THF, apod.
Ve čtvrtém reakčním stupni reaguje sloučenina L, nebo její sůl, se zásadou čímž se hydrolyzuje ester na kyselinu, zásadou je roztok hydroxidu iithného nebo vodný roztok hydroxidu sodného, apod., čímž se obdrží sloučenina M nebo její sůl. Reakce k odstranění ochranné skupiny může probíhat za v přítomnosti rozpouštědla, jako je voda nebo alkohol, jako je methanol nebo ethanol, THF, apod.
Ve pátém reakčním stupni sloučenina M, nebo její sůl, reaguje s amoniakem nebo aminem za vzniku sloučeniny O, nebo její soli. Reakce za vytvoření amidu může probíhat v přítomnosti spojovacího činidla, nebo jeho konverzí na chlorid kyseliny a pak jeho reakcí s aminem (jako jsou aromatické aminy, alifatické aminy, heterocyklické aminy, apod.) v rozpouštědle za přítomnosti jiných zásad, k absorpci vytvořené kyseliny. To lze provádět se zahříváním, případně bez zahřívání. Příkladem spojovacího činidla je 1,1'karbonyidimidazol (GDI), EDC, a jiná podobná spojovací Činidla. Příkladem rozpouštědla je N,N-dimethylformamid (DMF), THF, pyridin, triethylamin nebo směsný rozpouštědlový systém , jako DMF a THF, apod.
Alternativně může sloučenina M nebo její soli reagovat s anorganickým halogenidem kyseliny za vzniku sloučeniny N nebo její soli. Reakce probíhá za přítomnosti anorganického halogenidu kyseliny v rozpouštědle. Příkladem anorganického halogenidu kyseliny je thionylchlorid. Příkladem rozpouštědla je DMF.
Sloučenina O reprezentuje sloučeniny ve skupině ΙΠ.
Odborník ohodnotí variace v sekvenci a dále jistě rozezná variace v příslušných reakčních podmínkách od analogických reakcí ukázaných nebo jinak známých, které mohou být vhodně použity v procesech shora uvedených, k přípravě sloučenin J-O.
V procesech, zde popsaných, pro přípravu sloučenin J-O, dle tohoto vynálezu, požadavky pro ochranné skupiny jsou odborníkům v organické chemii obecně známé, a proto vhodné ochranné skupiny jsou nutně v procesu, dle těchto schémat implicitně zahrnuty, a proto takové skupiny nejsou výslovně zobrazeny. Zavádění a odstraňování takových vhodných ochranných skupin je v oboru organické chemie dobře známé; viz např. T.W.Greene , „Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York), 1981.
Reakční produkty zde popsané se izolují obvyklými způsoby, jako jsou extrakce,destilace, chromatografie, apod.
Výchozí materiály, zde nepopisované, jsou komerčně dostupné, jsou známé, nebo se mohou připravit metodami v oboru dobře známými.
Soli sloučenin J-O, shora popsané, se připravují reakcí příslušné zásady nebo kyseliny ve stechiometrickém poměru ke sloučeninám J-O.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 ukazuje potlačení odpovědí proliferace slezinných buněk sloučeninou 1.82. Kultury slezinných buněk, připravené z neimunizovaných BALB/C myší a inkubovány po dobu 4 dní v přítomnosti stimuiátoru a léku. Kultury byly pulzovány 4 hodiny 3H-thymidmem a uloženy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava sloučenin skupiny I
A. Příprava benzimidazolkarboxamidů
Příprava 2-[ 4-nitrofenylJbenzimidazol-5-karbaxylcrvé kyseliny:
Směs 3,4-diaminobenzoové kyseliny (300 g; 1,97 mol) a p-nitrobenzaldehydu (298 g; 1,97 mol) v nitrobenzenu (15 L) byla zahřívána na teplotu kolem 155 °C až 160 °C přes noc. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a vyloučená sraženina se odfiltrovala, promy la několikrát etherem k odstranění veškerého nitrobenzenu. Produkt se zpracoval s aktivním uhlím v horkém DMF (2 L), zřiltroval a pak míchal při pokojové teplotě a zředil etherem (6 L). Obdrželo se tak 393 g pevné látky. Hrubý pevný produkt se opět zpracoval s aktivním uhlím v horkém DMF (1 L), zfiltroval a pak zředil methanolem (5 L) a ochladil asi na 0 °C . Tento produkt se pak nechal krystalizovat opět z DMF a etheru, čímž se získalo 225 g čisté látky. Ta byla použita v následujícím stupni.
Příprava 2-[ 4-mtroferylJbenzimidazol-5-(N-cyklohexyl)karboxylamidu:
Karboxylová kyselina se pak převedla na cyklohexylamid takto: směs kyseliny (1,0 g; 3,53 mmol) a CD1 (0,6 g; 4,24 mmol) v DMF (20 ml) se míchala při pokojové teplotě 3 h a pak se ochladila na 0 °C, ponechala se reagovat s cyklohexylaminem (0,36 g, 0,42 ml; 3,65 mmol) a míchala lha pak filtrovala. Hrubý produkt se překrystaloval z DMF a etheru a získalo se tak 0,68 g požadovaného produktu. Ten se použil do následujícího stupně bez dalšího čištění. Produkt vykazoval na TLC jednotlivou skvrnu, odlišnou od výchozího materiálu.
Příprava 2-[4-amino-fenylfienzimidasol-5-(N-cyklohexyl)karbaxyrlamidu:
Směs shora připraveného karboxvlamidu (0,5 g; 1,37 mmol), 5 % Pd-C (0,35 g) a methanol se míchaly v atmosféře vodíku dokud se potřebné množství vodíku nespotřebovalo. Pak se katalyzátor odfiltroval a filtrát se zkoncentroval. Získala se tak pevná látka (430 g). Produkt vykazoval jednotlivou TLC skvrnu, odlišnou od výchozího materiálu.
Příprava 2-[4-((5-methylisaxa2olyl)-3-karbamido)fenyl]benziniidazol-5-(N-cyklohexyl)karboxylatnidu:
Směs 5-methylisoxazol-3-kaiboxylové kyseliny (0,23 g; 1,80 mmol), oxalylchloridu (0,46 g; 3,58 mmol) a kapky DMF v CH2C12 (10 ml) se zahřívala pod refluxem jednu hodinu. Reakční směs se zkoncentrovala du sucha a surový chlorid kyseliny se použil do další reakce. Směs shora připraveného aminu (0,5 g; 1,50 mmol), surového chloridu kyseliny, THF (50 ml) a pyridinu (0,54 g) se přes noc refluxovala. Reakční směs se vlila do vody (600 ml). Surový produkt se zfiltroval, promyl vodou a hexanem a sušil. Výtěžek byl 380 mg, s teplotou tání > 310 °C . Produkt vykazoval na TLC jednotlivou skvrnu.
B. Příprava 2~[4-(N-( 1 -adamantyl~karboxamído)fenyl]benzimidazol-5-(N-2'pyridyl)karboxylamidu
Příprava 2-[4-nitrofenylft>enzimidazol-5-(N-2-pyridyl)karboxylamidu:
Směs 2-[4-nitrofenyl]benzimidazol-5-karboxylové kyseliny (20,0 g; 0,071 mol) a CDI (17,2 g; 0,11 mol) v DMF byla míchána při pokojové teplotě 3 h a pak ochlazena k 0 °C a pak se přidal 2-aminopyridin (7,3 g; 0,078 mol) a pokračovalo se vmíchání při pokojové teplotě přes noc. HPLC ukázala neúplnou reakci. Přidal se další CDI (17,2 g) a 2-aminopyridin (7,3 g) a pak se reakční směs zahřála až vznikl čirý roztok, který se míchal dalších 24 h. Analýza TLC ukázala, že reakce je nedokončená, tak se přidalo další množství
2-aminopyridinu (7,3 g), současně sDMAP (13,4 g; 0,11 mol) a směs se míchala přes noc. TLC ukázala že reakce je ukončena a reakční směs se vlila do vody (3,0 L), 1 hodinu se míchala, filtrovala, promyla vodou a etherem ( 3x 100 ml) a sušila. Výtěžek byl 17 g (67 %). Produkt byl použit do dalšího stupně bez dalšího čištění. TLC ukázala jednu skvrnu (CH2C12CH3OH :9.1).
Příprava 2-[4-aminofenyl]benzimidazol -5~(N-2-pyridyl)karboxylamidu :
Směs 2-[4-nitrofenyl] benzimidazol -5-(N-2-pyridyl)karboxylamidu (17 g; 0,47 mol) a 5 % Pd-C (93,0 g) v methanolu (1,0 L) a DMF (200 ml) se míchala v prostředí vodíku až do ukončení reakce. Katalyzátor se odfiltroval a směs se zkoncentrovala a pak vlila do vody (5,0 L), filtrovala, promyla vodou a etherem (3x100 ml) a za vakua sušila při 80 °C . Výtěžek byl 10 g , teplota tání 260 °C až 265 °C . TLC ukázala jednu skvrnu s CH2C12-CH3OH jako eluentem.
100
Příprava 2-[4-(N-(1 -adaTtianfyl-karbaxamido)ferrylJbenzi}nidazol-5-(N-2-pyrjdyl)karboxy'lamidu:
Směs 2-[4-aminofenyl]benzimidazol - 5-(N-2-pyridyl)karboxylamidu (2,6 g; 0,789 mmol) a pyridinu (2,9 ml) v THF (250 ml) byla zahřívána, až vznikl čirý roztok. Reakční směs pak byla podrobena reakci s l-adamantylkarbonylchloridem (1,88 g; 9,47 mmol) v THF (10 ml) a směs se zahřívala pod refluxem 24 h. Pak se směs vlila do vody (1,5 L) a míchala 1 h, filtrovala, promyla vodou (3x50 ml) a etherem (3x50 ml) a sušena. Pak se zpracovala s aktivním uhlím a překrystalizovala z THF a methanolu. Filtrát se zředil etherem (150 ml) a chladil na -70 °C 4 h, až produkt vykrystalizoval. Pak se zfiltroval promyl etherem a sušil. Výtěžek byl 2,9 g, teplota tání 333 °C až 336 °C . TLC ukázala jednu skvrnu s CH2C12-CH3OH (9:1) jako eluentem.
Příklad 2.
Příprava sloučenin skupiny Π
A. Příprava 2-(4-N-(2-methylcyklohexyl) benzamido)-5-(benzamido)-benzimidazolu: Příprava 2-(4~karbomethoxyfenyl)~5-nitrobenzimidazolu:
Směs 4-nitrofenylen-l,2diaminu (634 g) a methyl-4-formylbenzoátu (680 g) byla zahřívána v nitrobenzenu (17 L) při 150 až 155 °C po dobu 24 h, ochlazena na pokojovou teplotu, produkt se zfiltroval, promyl etherem (3x 1,0 L) a sušil, čímž se obdržel požadovaný produkt. Výtěžek 800 g; TLC jedna skvrna (CH2CI2-CH3OH-9:1).
Příprava 2~(4-karboxyfenyl)-5-nitrobenzimidazolu:
Směs shora uvedeného esteru (800 g), THF (2,7 L) a vody (2,6 L) byla zpracována s LiOH (339 g) a míchána při pokojové teplotě. Postup reakce byl sledován TLC, dokud nebyla hydrolýza skončena. Reakční směs se zředila horkou vodou (2,0 L), zpracovala s aktivním uhlím a pak zfiltrovala. Filtrát se zředil 2,0 kg ledu a vody (1,0 L) a okyselena konc.HCl. Produkt se zfiltroval promyl vodou a pak překrystaloval z horkého DMF (7,0 L) (se zpracováním s aktivním uhlím) a filtrován. Filtrát se zředil etherem (7,0 L) a ochladil na 4,0 °C. Produkt se zíiltroval. promyl etherem a sušil. Výtěžek 537 g; teplota tání >355 °C , TLC jedna skvrna (CH2CI2 -CH3OH - 9:1).
Příprava 2-(4-N-(2-methylcyklohexyl) benzamido)-5-nitrobenzmidazoíu:
Směs shora uvedené kyseliny (20,0 g) v DMF (400 ml) byla zpracována s CDI (13,7 g) a směs se míchala při pokojové teplotě 2,0 h a pak se zpracovala s 2-me thylcyklohexy lamin em
101 (11,2 g). Reakční směs se zahřívala pod refluxem 16 h. Pak se vlila do vody s ledem (3,0 L) a míchala při pokojové teplotě 16 h. Surový produkt se zfiltroval, promyl vodou (3x100 ml) a etherem a sušil. Výtěžek 19 g; TLC jedna skvrna [CH2C12-CH3OH - (9:1)].
Příprava 2-(4-N-(2-methylcyklohexyl) benzamido)-5-aminobenzimidazolu:
Shora uvedený nitroamid (19,0 g) se hydrogenoval v přítomnosti 5 % Pd-C (4,0 g) v MeOH (600 ml). Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zkoncentroval za vakua a zbytek se zředil etherem (200 ml) a zfiltroval. Zbytek se pak překrystaloval z THF, MeOH a hexanu. Produkt se filtroval, promyl hexanem a sušil v sušárně. Výtěžek 10,5 g; TLC jedna skvrna [CH2CI2-CH3OH - (9:1)].
Příprava 2-(4-N-(2-methylcyklohexyl) benzatnido)-5-(benzamido)-benzimidazolu:
Shora uvedená směs aminu (0,5 g) v THF (50 ml) a pyridinu (0,53 ml) se zahřívala až do vyčeření roztoku a ten se pak po kapkách zpracovával s benzoylchloridem (0,24 g) v 10 ml THF. Reakční směs se zahřívala k refluxu 24 h, ochladila a pak vlila do vody. Produkt se zfiltroval, promyl vodou, etherem a sušil. Surový produkt se zpracoval s aktivním uhlím v horké směsi THF-methanol a filtroval. Filtrát se zředil etherem a zchladil. Produkt se zfiltroval, promyl etherem a sušil, Výtěžek 338 mg; teplota tání 285 až 289 °C ; TLC jedna skvrna [CH2C12-CH3OH - (9:1)].
Příklad 3
Příprava sloučenin skupiny EU
A. Příprava 2-(4-cyklohexylkarbamoylfenyl)-3H-benzimidazol-5-cykIohexyamid karboxylové kyseliny:
Příprava 2~(4-methaxykarbonylfenyl)-3H-benzjmidazol-5-karboxylové kyseliny:
Směs 3,4-diaminobenzoové kyseliny (300 g) a methyl-4-formylbenzoátu (324 g) v nitrobenzenu (8,0 L) byla zahřívána na 150 až 155 °C po dobu 24 h a pak ochlazena na >10 °C, při které produkt vykrystalizoval. Směs se zfiltrovala a pak promyla etherem (3x200 ml) a vakuově sušila. Výtěžek byl 320 g, teplota tání 308 až 309 °C . Produkt byl použit v následujícím reakčním stupni bez dalšího čištění.
Příprava 2-(4~karboxyfenyl)-3H-benzimidazol-5-karboxylové kyseliny’:
Směs 2-(4-methoxykarboxyfenyl)-3H-benzimidazol-5-karboxylové kyseliny (4,1 g) v THF (15 ml) a vody (18 ml) a LiOH (1,74 g) se míchala 16 h za pokojové teploty a pak se smíchala s horkou vodou (100 mi) a s aktivním uhlím. Směs se zfiltrovala a filtrát se zředil ledem a vodou (100 ml) a okyselil se konc. HCl. Surová díkyseíina se zfiltrovala, promyla vodou a
102 etherem a pak překrystalovala z THF a MeOH. Výtěžek byl 3,3 g; TLC jedna skvrna [CH2CI2-CH3OH - (9:1)].
Příprava 2-(4-cyklohex\íkarbamoylfčnyl)-3H-benzimidazol-5-cyklohexyamidu karbaxyícvé kyseliny:
Směs 2-(4-karboxyfenyl)-3H-benzinudazol-5-karboxylové kyseliny (0,50 g) v DMF (50 ml) a N-methylmorfolmu (0,72 g) byla ochlazena na -10 až ~20 °C a pak byl přidán ísobutylchloromravenčan (0,60 g) po kapkách při stejné teplotě. Směs se pak pomalu přivedla na pokojovou teplotu a míchala 48 h. Reakce byla sledována TLC až do jejího konce. Tato směs se pak vlila do vody (600 ml), zfiltrovala, promyla vodou a etherem a překiystalizovala z THF a MeOH. Druhá překrystalizace byla provedena za použití aktivního uhlí a získal se tak čistý produkt. Výtěžek byl 270 mg, teplota tání 334 až 337 °C.
B. Příprava 2-(4-karbomeíhoxyfenyI)-5-(N-cyklohexylkarboxamido) benzimidazolu:
Směs 2-(4-methoxykarbonylíenyl)-3H-benzimidazolu-5-karboxylové kyseliny (5,0 g) v DMF (250 ml) a CDI (7,1 g) se míchala při pokojové teplotě po dobu 3,0 h a pak se zpracovala s cyklohexylaminem (2,0 g) a refluxovala 96 h. Reakční směs se ochladila a pak vlila do vody (2,0 L) a míchala za pokojové teploty 16 h. Produkt se zfiltroval, promyl vodou a etherem a pak překrystalizoval z THF, methanolu a etheru. Výtěžek 0,4 g, TLC jedna skvrna : [CH2CI2-CH3OH - (9:1)].
Tento ester se hydrolyzoval a poskytl kyselinu, která se použila k reakci s různými aminy, Čímž se obdržely nesymetrické diamídy.
C. Příprava 2-(4-(N-cyklohexyl)-benzamido)-ben2Ímidazol-5-karboxylové kyseliny a nesymetrických diamídů:
Směs 3,4-diammobenzoové kyseliny (1,71 g) a (4-(N-cyklohexyl)-benzamido)benzaldehydu (2,6 g) v 200 ml nitrobenzenu se zahřívala na 150 až 155 °C po dobu 16 h. Pak se ochladila, zfiltrovala, promyla etherem a sušila . Výtěžek 1,9 g; TLC jedna skvrna [CH2C12-CH3OH - (9:1)].
Kyselina se pak nechala reagovat s různými aminy s CDI v DMF a/nebo THF za vzniku nesymetrických diamidů.
D. Příprava 2-(4-karboxyfenyl)-5-(N-cyklohexylkarboxamido) benzimidazolu:
Ke směsi 5,2 g 2-(4-karbomethoxyfenyl)-5-(N-cyklohexylkarboxamido)benzimidazolu v THF (50 ml) a vody (40 ml) se přidal LiOH (1,73 g). Směs se míchala při pokojové teplotě 2 h a pak smíchala s aktivním uhlím a dále míchala za mírného zahřívání a pak se zfiltrovala. Filtrát se ochladil v ledu a pak okyselil konc. HCl na pH 1,0. Kyselina se zfiltrovala, promyla ·· »···
103 vodou a etherem a sušila. Výtěžek 4,7 g, HPLC 95 %, teplota tání 311 až 314 °C. Produkt se nechal reagovat s různými aminy a získaly se tak nesymetrické diamidy, za použití CDI nebo isobutylchloromravenčanu jako spojovacího činidla. Jeden takový příklad je následující:
Směs kyseliny (0,5 g) v THF (50 ml) a N-methylmorfolinu (0,64 g) se ochladila na na -10 až -20 °C a pak se po kapkách přidával isobutylchloromravenčan (0,3 g). Reakční směs se míchala 10 minut a pak se ke směsi přidal 1-adamantanamin, načež se reakční směs míchala 15 h. Reakční směs se nalila do vody s ledem a pak zfiltrovala, promyla vodou, etherem, načež se překrystalizovala z THF/MeOH. Obdržel se žádaný produkt. Výtěžek 320 mg, teplota tání >355 °C.
Příklad 4
Potlačení IgE odpovědi
Inhibični aktivita malých molekul, dle tohoto vynálezu, se zkoušela za použití testů ex vivo a in vivo, shora popsaných. Všechny sloučeniny výše uvedené byly aktivní při potlačování IgE odpovědi. Při zkoušce ex vivo sloučeniny skupin I až ΙΠ produkovaly 50 % inhibici při koncentracích v rozmezí od 1 pM do 100 μΜ. U zkoušky in vivo byly sloučeniny účinné pri koncentracích v rozmezí od méně než asi 0,01 mg/kg/den do asi 100 mg/kg/den, když byly podávány v dělených dávkách (tj. dva až čtyřikrát denně) nejméně po dva až sedm následujících dní. Bylo zjištěno, že mzkomolekulámí inhibitory, dle tohoto vynálezu, jsou použitelné při snižování antigenem indukovaném vzrůstu koncentrace IgE, a v důsledku toho, při léčení na IgE závislých procesech, jako jsou alergie obecně a zejména alergické astma.
Příklad 5
Účinky buněčné proliferace
Byly prováděny různé zkoušky za účelem určení účinku benzimidazolových sloučenin na buněčnou proliferaci Při těchto zkouškách se ultimativně měřila inkorporace 3H-íhymidinu do proliferující buňky DNA. Specifické postupy byly různé podle druhů buněk a stimulátorů. Bylo kultivováno 3 miliony na ml buněk, pocházejících z myší sleziny; buněčné řady byly očkovány 0,1 až 1 milion na ml. Slezinné buňky B byly izolovány deplecí buněk T a stimulovány forbol myristat acetatem (PMA) (10 ng/ml) a ionomycinem (100 nM), nebo IL-4 (10 ng/ml) a anti-CD40 Ab (100 ng/ml). T buňky byly před kultivací depletovány inkubací slezinných buněk nejprve se scintilačním roztokem („coctail“), složeného z anti-Thyl ascites (10 %), anti-CD-4 Ab (0,5 pg/ml) a anti-CD8 Ab (0,5 p@/ml), a pak komplementem z pokusného zvířete (adsorbovaný). Buněčné řady byly nestimulované nebo stimulované lid• fc ·*·· * · · · · · · fc · • fc ··« ··· ···· fcfc
104 ským epidermálním růstovým faktorem („Human Epidermal Growth Factor EGF“) (100 ng/ml). Všechny buňky byly kultivovány v 96-jamkových destičkách 2 až 3 dny a pulzovány 6 až 14 hodin 50 μΐ 3H-thymidinem (50 μ Ci/ml)
Ve slezinných buňkách sloučenina 1.82 potlačovala odpovědi buněčné proliferace B na PMA/ionomycin a IL-4/anti-CD40 Ab (obr. 1) přibližně se stejnou účinností jako potlačovala in vitro ígE odpovědi na IL-4/anti-CD40 Ab. Podobné účinnosti se dosáhlo u sloučeniny 1.82 u buněčné proliferace T, stimulované ConA a buněčné proliferace B, stimulované LPS (předem připravené firmou MDS Phaima), což naznačuje nedostatek specificity v působení těchto léků. Na druhé straně řada imunologických testů prováděných se sloučeninou 1.82 prokázala trochu jiné účinky než je inhibice ConA-stimulované cytokinézy.
V nádorových buňkách výsledky se slezinnými lymfocyty vedly k další analýze buněčné proliferace měřením růstu nádorových buněk v přítomnosti těchto léků. Počáteční analýza byla prováděna s lymfomy myší M12.4.1 bud’ stimulovaných nebo nestimulovaných IL4/anti-CD40 Ab. Sloučenina 1.82 potlačovala proliferace buněk M12.4.1, ale s nižší účinností než bylo pozorováno u slezinných buněk.
Avšak účinnost sloučeniny 1.82 vzrostla, když byly buňky kultivovány s IL-4/anti-CD40 Ab. Tato stimulace je známá tím, že indukuje aktivitu NF-κΒ v M12.4.1 buňkách.
Podobný přístup se použil ke stanovení selektivity antiproliferačni aktivity testováním velkého počtu nádorových řad, pocházejících z různých tkání, většinou humánního původu. Byl učiněn pokus generovat data proliferace nejméně ze 2 buněčných řad z každé vyhrané tkáně. Pouze hrstka buněčných řad byla inhibována 100 nM nebo méně, z každé sloučeniny, zatímco většina rovnovážných stavů buněk vyžadovala mnohem vyšší koncentraci. Protože je známý charakter některých testovaných buněčných řad i dřívější výsledky zkoušky Western blot se sloučeninami, existuje důkaz pro navržení spojitosti mezi inhibicí NF-κ B a působením léků. Buňky plicní rakoviny nabízejí dobrý model pro testování tohoto fenoménu, protože to jsou převládající 2 typy; estrogen-receptor (ER) - pozitivní a ER-negativní. Druhý typ buněk má tendenci méně se diferencovat, mít vyšší hustotu „EGF receptor expression“, a více odolává léčbě. Proliferace ER-negativních/EGFR-pozitivních buněk má také tendenci být řízená NF-κΒ a tak výběr těchto buněk byl testován in vitro, jakou odpověď vykáže proces proliferace na léky. Proliferace všech na EGF-reagujících buněčných rad byla účinně inhibována sloučeninou 1.82 in vitro. Naopak, pouze 2 z 5 ER-pozitivních buněčných řad byly účinně lékem, inhibovány.
Sloučenina 1.82 projevuje antiproliferačni aktivitu vůči T a B lymfocytům, vystaveným různými imunogenním stimulům in vitro. Tato působení jsou vysoce účinná a paralelní
105 s jejich aktivitou při potlačování IgE. Ačkoliv mechanismus tohoto působení je neurčený, mnoho je známo o mechanismu produkce IgE, indukované IL-4/anti-CD40 Ab -. Hlavním faktorem v této odpovědi je aktivátor přepisu, NF-κΒ. Tento faktor byl implikován do proliferace velkého počtu nádorových buněk a tak byly tyto léky testovány na aktivitu při proliferaci různých řad nádorových buněk in vitro. Naše experimenty odhalily, že velké množství řad nádorových buněk je citlivých na účinky sloučeniny 1.82, a že proliferace mnoha citlivých řad může být řízeno NF-κ B faktory. Avšak jiné buněčné řady jsou známé tím, že jsou řízené faktoiy jinými než NF-κΒ (tj. ER-pozitiv HCC 1500 a ZR-75-1). Sloučenina 1.82 se jeví tak, že selektivně působí na určité nádorové buňky. U jiných sloučenin uváděných v tomto vynálezu, také očekáváme, že se budou vyznačovat podobnými charakteristikami, zejména takovýmito, které jsou strukturně podobné sloučenině 1.82.
Léčebné režimy
Množství benzimidazolových sloučenin, které mohou být účinné při léčení zejména alergií nebo používané jako antiproliferační agens, bude záviset na povaze zdravotní poruchy a lze je určit standardními klinickými technikami. Přesné dávky použité v dané situaci budou též záviset na volbě sloučeniny a náročnosti podmínek, a měly by se určovány podle posouzení praktika a podle situace každého pacienta.
Protialergickou terapii určuje praktický lékař předepsáním příslušných dávek a upravuje ji podle toho, jak zareaguje pacientova hladina IgE a standardní ukazatelé plicních a hemodynamických změn na dávky léku. Kromě toho odborníci jistě ohodnotí, že rozpětí dávek se stanovuje bez zbytečných experimentů, podrobným studiem protokolů(u) zde uvedených, ze zkoušek ex vivo a in vivo. (Viz např. Hasegawa et al., J.Med.Chem.40: 395-407 (1997) a Ohmori et al., Int.J.Immunopharmacol. 15: 573-579 (1993), zabývající se podobnými zkouškami ex vivo a in vivo, které stanovují poměr mezi dávkou a odpovědí při potlačování IgE naftaienovými deriváty; tyto materiály jsou zařazeny zde do odkazů).
Zpočátku bylo vhodné rozpětí dávek sloučenin k dosažení protíalergických nebo protiastmatíckých účinků určováno v rozpětí asi od 0,01 mg do 300 mg na kg tělesné hmotnosti za den vjednotlivých dávkách, výhodněji asi mezi 0,01 až 100 mg na kg tělesné hmotnosti v jednotlivých dávkách. Sloučeniny se přednostně podávají systematicky jako farmaceutické preparáty vhodnými způsoby, jako orálně, např. aerosoly, intravenózně, podkožně, nebo jinými způsoby, které mohou být účinné při poskytování systémového dávkování aktivní sloučeniny. Složení farmaceutických preparátů jsou v oboru dobře známé. Léčebné režimy výhodně zahrnují periodické podávání. Kromě toho dlouhodobá terapie může být indikována
106 tam, kde se alergické reakce jeví tak, že jsou spouštěny kontinuální expozicí alergenem (y). Podávání denně nebo 2x za den může být účinné k potlačení IgE odpovědi na provokační dávku jediného antigenu u zvířat, je-li prováděno kontinuálně v periodě dvou až sedmi po sobě následujících dnů. Proto v přednostním znění je sloučenina podávána nejméně dva po sobě následující dny v pravidelných intervalech. Nicméně léčebné režimy včetně frekvence dávkování a trvání léčby stanovuje praktický lékař, podle potřeby je modifikuje, aby zajistil optimální snížení IgE, závisející na povaze alergenu, dávce, frekvenci a trvání expozice alergenu, a na základě standardních klinických indicií.
V jednom znění tohoto vynálezu může být látka, potlačující IgE, podávána ve spojení s jedním nebo s více jinými nízkomolekulámími inhibitoiy, tak aby se zajistilo optimální snížení IgE odpovědi u pacienta. A dále se předpokládá, že jedna nebo více sloučenin, dle tohoto vynálezu, se může podávat v kombinaci s jinými léky již známými nebo později objevenými k léčení základní příčiny, jakož i akutních příznaků alergie nebo astmatu. Takové kombinované terapie jsou v rámci tohoto vynálezu předvídatelné, a zahrnují míchání jednoho nebo více nízkomolekulámích IgE-inhibitorů s dalšími přídavnými přísadami, známými jako účinné při snižování nejméně jednoho symptomu chorobného stavu. Jako variace, nízkomolekulámí IgE-inhibitory, zde uváděné, se mohou podávat separátně od přídavných léků, ale během stejné léčebné kůry, přičemž jak IgE-inhibitor(y) tak utišující látky se podávají podle jejich nezávislých účinných léčebných režimů.
Jako antiproliferační terapie může být odborníkem stanovena příslušná dávka benzimidazolových sloučenin, zde uváděných. Farmakologové a onkologové mohou snadno stanovit příslušnou dávku, požadovanou pro každého individuálního pacienta, bez zbytečných experimentů, založenou na standardních technikách, použitých pro jiné antiproliferační a chemoterapeutické prostředky.
Zpočátku bylo vhodné rozpětí dávkování benzimidazolových sloučenin k dosažení protialergických nebo protiastmatických účinků určováno v rozpětí asi od 0,001 mg do 300 mg na kg tělesné hmotnosti za den v jednotlivých dávkách, výhodněji asi mezi 0,01 až 100 mg na kg tělesné hmotnosti v jednotlivých dávkách. Nejvýhodněji k dosažení protirakovinových účinků budou dávky v rozpětí asi od 1 mg do 100 mg na kg tělesné hmotnosti denně. Sloučeniny se přednostně podávají systematicky jako farmaceutické preparáty vhodnými způsoby, jako orálně, např. aerosoly, dále intravenózně, podkožně, nebo jinými způsoby, které jsou účinné při poskytování systémového dávkování aktivní sloučeniny.
Ideálně jedna nebo více benzimidazolových sloučenin, dle tohoto vynálezu, by měly být podávány tak, aby se dosáhlo vrcholu koncentrace plazmatu aktivní látky jak stanoví odbor-
•« * | • ·· | ·· ··*« | |
• · | • | • · | • · · |
• Φ | • | • · | • · · · |
*· | • ·· | φ · · · · · · | ·· ·· |
107 nik. Dosáhnout adekvátní hladiny plazmatu, může být farmaceutický preparát podán intravenózně v příslušném roztoku, jako je fyziologický roztok, nebo podán jako pilulka aktivní přísady.
Léčebný režim, použitý ve shodě s několika zněními běžného vynálezu, s výhodou zahrnuje periodické podávání. Kromě toho může být indikován spolu s chemoterapeutickými léčivy jako dlouhodobá terapie. Podávání týdně, denně nebo 2x denně po dobu jednoho až tří roků, může být pro některé pacienty vyžadováno. Proto v preferovaném znění se sloučenina podává nejméně šest měsíců v pravidelných intervalech. Nicméně léčebný režim, zahrnující dávkování a trváni léčby stanovuje praktický lékař a modifikuje jej podle potřeby, aby zajistil optimální antiproliferační účinky, závisející na povaze nemoci, rozsahu abnormální proliferace buněk, typu rakoviny napadené tkáně a podle standardních klinických indicií.
Odborník bude srozuměn stím, že ideální koncentrace antiproliferačních sloučenin v preparátu závisí na několika farmakokineíických parametrech, jako je absorpce, inaktivace, metabolismus a čistota léku, jakož i ostatních známých faktorů. Odborník také ocení, že koncentrace se bude měnit se závažností stavu léčené nemoci. Ostatní faktory, které mohou ovlivňovat léčebné dávky, zahrnují místo nádoru, věk, a pohlaví pacienta, jiné nemoci, dřívější pobírání léčiv, apod. Odborník ocení, že pro některé zvláštní pacienty musí být voleny specifické léčebné režimy a časově upraveny podle individuálních pacientových požadavků a podle profesionální úvahy odborného lékaře, který poskytuje léčení.
V jednom přednostním znění sloučeniny, dle současného vynálezu, se lék podává orálně. S výhodou budou orální preparáty zahrnovat inertní ředidlo nebo jedlé nosiče. Orální dávky mohou být zapouzdřeny v želatině nebo lisovány do tablet. Orální podávání může být také prováděno s použitím granulí zrn nebo prášků, syrupů, suspenzí nebo roztoků. Odborník porozumí tomu, že mnoho přijatelných orálních kompozic se může používat ve shodě s několika zněními tohoto vynálezu. Například, aktivní sloučenina se může kombinovat se standardními masťovými základy, pomocnými látkami, zvyšujícími účinek antigenu, lubrikanty, sladidly, střevními povlaky, tlumiči, stabilizačními činidly, apod.
V jednom znění tohoto vynálezu, aktivní sloučeniny současného vynálezu se mohou modifikovat tak, aby obsahovaly cílující skupiny, které zaměřují nebo koncentrují sloučeniny do aktivních míst. Cílující skupiny zahrnují, ale bez omezení výčtu, protilátky, fragmenty protilátek nebo deriváty, cytokiny, a ligandy receptorů, působící výlučně na léčené buňky.
V několika zněních sloučeniny současného vynálezu se sloučeniny podávají ve spojení s aktivními činidly, které bud’ doplňují nebo usnadňují působení benzimidazolových sloučenin nebo způsobují jiné nezávislé zušlechťující účinky. Přídavná aktivní činidla zahrnují, ale bez omezení výčtu, antimykotika, antivirotika, antibiotika, protizánětlivé a protirakovinové prostředky. Mohou se použít ochranné látky, které zahrnují nosiče nebo činidla, chránící aktivní benzimidazolovou sloučeninu před íychlým metabolismem, degradací nebo eliminací. Řízené uvolňování preparátů může být, podle několika znění současného vynálezu, též použito.
V jednom znění tohoto vynálezu jedna nebo více antíproliferačnich sloučenin se mohou podávat ve spojení s jedním nebo svíce jinými protirakovinovými látkami nebo léčebnými kůrami, aby se dosáhlo optimálních antíproliferačnich účinků. Protirakovinové prostředky zahrnují, bez omezení tímto výčtem, alkylační Činidla (lomustín, karmustin, streptozocin, mechlorethamin, melfalan, uráčil, uramustin, chlorambucil, cyklofosfamid, ifosfamid, cisplatin, karbopíatin, mitomycin thiotepa dakarbazin prokarbazin, hexamethylmelamin, triethylenmelamín, busulfan, pipobroman a mitotan); antimetabolity (methotrexat, trimetrexat pentostatin, cytarabin, ara-CMP, fiudarabinfosfát, hydroxymočovina, fluorouracil, floxuridin, chlorodeoxyadenosin, gemcitábin, thioguanin a 6-merkapťopurin); látky rozpojující DNA, (bleomycin); topoisomeráza I poisons (topotekan irinotekan a kamptothecin); topoisomeráza Π poisons (daunorubicin, doxorubicin, idarubicin, mitoxantron, teniposid a etoposid); látky spojující DNA (daktinomycin a mithramycin); a „spindle poisons“ (vinblastin, vinkristin, navelbin, pakhtaxel a docetaxel).
Dále se předvídá, že jedna nebo více sloučenin tohoto vynálezu se bude podávat v kombinaci s jinými terapiemi, jako je ozařování, imunoterapie, genová terapie a/nebo chirurgie, k léčení nemocí provázející hyperproliferaci, zahrnující rakovinu. Takové kombinované terapie předvídané tímto vynálezem, zahrnují mícháni jedné nebo více benziniidazolových sloučenin spolu s jednou nebo více přídavnými přísadami, známými tím, že jsou účinné při snižování nejméně jednoho symptomu chorobného stavu. Jako variace se mohou benzimídazolové sloučeniny, zde popsané, podávat separátně od přídavných léků, ale během stejného průběhu nemoci, přičemž jak benzimidazolová sloučenina a utišující látky jsou podávány ve shodě s jejich nezávisle účinnými léčebnými režimy.
Zatímco velký počet přednostních znění vynálezu a jejich variací byly podrobně popsány, jiné modifikace a metody budou snadno odborníkům zřejmé. Podle toho by mělo být jasné, že různé aplikace, modifikace a náhrady mohou být rovnocenné, aniž by se vybočilo z ducha vynálezu nebo rámce nároků.
Claims (49)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci alergických reakcí, spojených sc zvýšením hladiny IgE, nebo k inhibici buněčné proliferace u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje jednu nebo více následujících sloučenin:(skupina Π) (skupina ΠΙ) kde R je vybráno ze skupiny, obsahující H, C1-C5 alkyl, benzyl, p-fluorbenzyl a dialkylaminoalkyl, kde zmíněný Ci-Cj alkyl je vybrán ze skupiny, obsahující alkyl s přímým řetězcem, větvený nebo cyklický;• 00 0 0· 000 000 no00 00000 · 0 « 0· 0 00 0· kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl,C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substituovaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaiyl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;kde zmíněný substituovaný fenyl, substituovaný nafiyl a substituovaný heteroaiyl obsahují1 až 3 substituenty, kde zmíněný substituent je vybrán ze skupiny obsahující H, halogeny, polyhalogeny, alkoxy skupinu, substituovanou alkoxy skupinu, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, OH, OCH3, COOH, COOR', COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR'a CONR'R', kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, alkyl, aryl, heteroaryl aCOR', kde R' je vybráno ze skupiny, obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substituovaný naftyl, heteroaiyl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru, přičemž R'není haloalkyL kde X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny H, halogeny, alkoxy, substituovaná alkoxy skupina, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, OH, OCOR', OCH3, COOH, CN, CF3, OCF3, NO2, COOR, CHO a COR; a kde R je CrC8 alkyl, kde zmíněný Ci-Cg alkyl je vybrán ze skupiny obsahující alkyl s přímým řetězcem, větvený nebo cyklický alkyL
- 2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněná polycyklická alifatická skupina je vybrána ze skupiny, obsahující adamantyL bicykloheptyl, kamforyl, bicyklo[2,2,2]oktanyl a norbomyl.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněný heteroaiyl a zmíněný substituovaný heteroaryl je vybrán ze skupiny, obsahující pyridiny, thiazoly, isothiazoly, oxazoly, pyrimidiny, pyraziny, furany, thiofeny, isoxazoly, pyrroly, pyridaziny, 1,2,3-triaziny,1,2,4-triaziny, 1,3,5-triaziny, pyrazoly, imidazoly, indoly, chinoliny, isochinoliny, benzothiofiny, benzofurany, parathiaziny, pyrany, chromeny, pyrrolidiny, pyrazolidiny, imidazolidiny, morfoliny, thiomorfoliny a odpovídající heterocykly.
- 4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje nejméně jednu další přísadu, která je aktivní při snižování nejméně jednoho symptomu, spojeného se zmíněnou alergickou reakcí nebo s buněčným proíiferacem.111
«9 9 9 • 9 • 99 9 9 99 »9 9* • 9 99 9*9» 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 99 999 • •9 9999 99 9· - 5. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léku pro léčení nebo prevenci alergické reakce u savců, kde zmíněná alergická reakce je způsobena zvýšením hladiny IgE.
- 6. Použití podle nároku 5, dále obsahující podivínu nejméně jednu další přísadu, která je aktivní při snižování nejméně jeden symptom, spojený s se zmíněnou alergickou reakcí.
- 7. Použití podle nároku 6, při kterém nejméně jedna další přísada je vybrána ze skupiny obsahující krátkodobě působícího p2-adrenergického agonistu a dlouhodobě působícího p2adrenergického agonistu, antihistamin, inhibitor na bázi fosfodiesterázy, anticholinergický agens, kortikosteroid, inhibitor uvolňující protizánětlivý mediator a antagonistu receptorů leukotrienu.
- 8. Použití podle nároku 6, při kterém zmíněná nejméně jedna další přísada je kombinovaná se zmíněnou sloučeninou ve farmaceuticky přijatelném ředidle a je spolupodávaná savcům.
- 9. Použití podle nároku 8, při kterém je sloučenina podávána dávkami kolem 0,01 mg až 100 mg na kg tělesné hmotnosti denně.
- 10. Použití podle nároku 9, při kterém zmíněná dávka je podávána v dělených dávkách v pravidelných intervalech.
- 11. Použití podle nároku 10, při kterém pravidelné intervaly znamenají denně.
- 12. Použití sloučeniny podle nároku 1, pro přípravu léku pro léčení nebo prevenci astmatu u savců, kde zmíněná alergická reakce je způsobena zvýšením hladiny IgE.
- 13. Použití podle nároku 12 dále zahrnuje podávání nejméně jedné další přísady, která je aktivní při nejméně jednom symptomu, spojeném se zmíněným astmatem.
- 14. Použití podle nároku 13, pří kterém zmíněná další přísada je vybrána ze skupiny, obsahující krátkodobě působícího (Vadrenergického agonistu a dlouhodobě působícího β2adrenergického agonistu, antihistamin, inhibitor na bázi fosfodiesterázy, anticholinergický agens, kortikosteroid, inhibitor uvolňující protizánětlivý mediator a antagonistu receptorů leukotrienu.
- 15. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léku k inhibici buněčné proliferace u savo cu.
- 16. Použití podle nároku 15, dále zahrnuje podávání nejméně jedné další přísady, která je aktivní při snižování nejméně jednoho symptomu, spojeného se zmíněnou buněčnou proliferací.
- 17. Použití podle nároku 16, při kterém zmíněná nejméně jedna další přísada je vybrána ze skupiny, obsahující antimykotika, antívirotika, antibiotika, protizáněťlivé a protirakovinove prostředky.• 4 * · ·· ·· ··**112
- 18. Použití podle nároku 16, při kterém zmíněná nejméně jedna další přísada je vybrána ze skupiny, obsahující alkylačm činidlo, antimetabolit, rozpojovač DNA, mitotické jedy topoisomeráza I poison, topoisomeráza Π poison, spojovač DNA, a spindle poison.
- 19. Použití podle nároku 16, při kterém zmíněná nejméně jedna další přísada je kombinovaná se zmíněnou sloučeninou ve farmaceuticky přijatelném ředidle a spolupodávána savcům.
- 20. Použití podle nároku 19, při kterém zmíněná sloučenina je podávána po dávkách kolem 0,01 mg až 100 mg na kg tělesné hmotnosti denně.
- 21. Použití podle nároku 20, při kterém zmíněna dávka je podávána v dělených dávkách v pravidelných intervalech.
- 22. Použití podle nároku 6, při kterém zmíněné pravidelné intervaly znamenají denně.
- 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze skupiny, sestávající se z:o1.86O1.147115L1481149L150L158X.1631.164 σ’116í.165L1691.170ϊ.1711.1721.1731179119118611871.188L189L190O1191121
- 24. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny, obsahující:♦ * ·· ** »♦1220'Ό • · « * « · • · · • ·· ··L151L152L153L154L1551.156 • 4 * · • 41.168124
- 25, Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny, obsahující:9« 9···125126 « · o• fc fcfc ·« *·« α, ·· ·♦·» ·· • · * « · 1.30 ·· ·♦·· »· »···1.42 • 44* 44441334 4 *4 ’ 44 44 444 44 4 44 44 4« • 44 44441.541,60 • 999135L611.62L631.641.65 α1.661.67L68Γ.69 1.701.711.721.78 • · fcfc «fcfcfc1381.94Ζ'ιΗ1.1061411.107 '-CH,L1081.10911101.1111=01.112142L1131.1141.1151.1161.1171,1181431.119LÍ201121L1221.1231.124144 ;O112511261.127L1281.1291.1301451.132L1331.1341.1351.1361.137 •1.143 fc· fc· ···· • « · · · •fcfcfc fcfc ··1471.1441.145L146L1611.162 * « · * · *
- 26. Farmaceutický prostředek podje nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny, obs ahující:149E.12150Η • · · »··153 ·· ··Π.64Π.6511.66Π.83H,c·11.84 oII.85ΙΓ.86 «* ··· «· ·· »44 44··
- 27. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny, obsahující:·· ··· ·· ··157OCA ,0 ·· ·· ·« *··«* • «,Π.5311.54Π.55H.56H.57 • · ·· ···*Π.73 ·* ► * · · φ v ·162
- 28.Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny, obsahující:163Π. 13Π.1411.15Π.16Π.2511.26164Π.27Π.2811.31Π.32Π.33Π.34166Π.52Π.67Π.69Π.70Π.72Π.74Π.75167168
- 29. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny, obsahující:169m.97ΙΠ.98ΙΠ.99m.100III.144ΙΠ.145170ΟHI.146IH.147ΠΙ.148ΠΙ.149ΠΙ.152III. 154171
- 30. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny, obsahující:
** · * ·· v · · · · · • · • • · » i · • · • • « • * · · ·· φ *« ·* · ·· • · · · 172ΠΙ.15ΙΠ.28ΠΙ.29ΙΠ.32ΠΙ.36ΙΠ.39 •99 9 99 • · 99 99 9 · • 99 · · •9 99999*9IΠΙ.47ΙΠ.48ΙΠ.49HL56ΙΠ.57ΙΠ.60*« • · * · * ·· • • ·· ·· · · • * • Φ • · • · ·♦·· • • • · • t « · ·· ·· ··· ·>·· • · ·· 174IÍI.61QΙΠ.63IIL80ΙΠ.95III.96ΙΠ.123m.127III. 128111,129ΙΠ.130III. 134ΠΙ.137I 4 4 44· 44176ΠΙ.138ΙΠ.139 o*ΙΠ.142ΙΠ.151ΙΠ.152177 - 31.Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny, obsahující:v* ···« ·* ·»··179 ·· · · • · · I ·· ··ΠΙ.7ΙΠ.8III.9ΠΙ.10ΙΠ.11ΙΠ.12 • · ···180 *· · · · · • · · · • · · « · • · · » ···*» ··ΓΠ.13ΙΠ.14m.16ΙΠ.17IIL18ΠΙ.19181ΓΠ.22ΠΙ.23m.24Ήm.25182ΠΙ.26111,27ΠΙ.30m.3iΠΙ.33Fm.34183 • ·ΠΙ.35ΠΙ.37Oť ,ΡΠΙ.38 όΠΙΛΟΠΙ.41ΙΠ.42 • · • * « a184ΙΠ.43ΙΠ.44ΠΙ.45ΙΠ.46ΠΙ.50m.5i • ·185 cx “ nΙΠ.52ΠΙ.53ΠΙ.54111,55.ΙΠ.58III.59 ιι 9111186ΙΠ.64ΠΙ.65ΙΠ.66ΙΠ.67ΪΠ.68 ·« ·*·* fcfc ·· rtΙΠ.69ΙΠ.70ΙΠ.7ΙΠΊ.72ΠΙ.73ΙΠ.74 r· • 9 ·9· · '1.188 * a m,75HL76ΙΠ.77IH.78ΙΠ.79III.81 ·« ·»·*189ΙΠ.82MW,ΙΠ.83ΙΙΙ.84ΠΙ.85IH.86ΙΠ.87 • · « « • ·190m.88m.89IH.90ΙΠ.91ΙΠ.92ΙΠ.93 φφ ♦·*·191ΠΙ.94ΠΙ.101m.102LU. 103ΠΙ.104ΠΙ.105 • » · • * · · 000 * « ♦ · · · • 0 · · 0· 0*192m.106HI.107ΙΠ.108ΙΠ.109m.no nnn «· *··· fc fc193ΠΙ.112ΙΠ.113ΠΙ.114m.115ΙΠ.116ΙΠ.117194 ·· • * • · • · • · · ·· · · • · · -a- · «»· ♦··· aa ···· ·«ΙΠ.118ΠΙ.119ΠΙ.120m.121IH.122III. 124195 • *« ·ΙΠ.125H,COcXKΪΗ.126ΙΠ.131m.132ΙΙΙΛ33UI.135196OCH, o· • aaaΙΠ.136ΙΠ.140ΙΠ.141ΙΠ.143ΠΙ.150ΙΠ.153 i y / (skupina I)
- 32. Způsob přípravy sloučeniny nebo její soli obecného vzorce:benzyl· p-fluorbenzyl a dikde R je vybráno ze skupiny, obsahující H, Ci-Cj alkyl, alkylaminoalkyl· kde zmíněný CrCj alkyl je vybrán ze skupiny, obsahující alkyl s přímým řetězcem, větvený nebo cyklický;kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl·, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl· naftyl· substituovaný naftyl· heteroaryl a substituovaný heteroaryl· lide zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík 3 síru;kde zmíněný substituovaný fenyl· substituovaný naftyl a substituovaný heteroaiyl obsahují 1 až 3 substituenty, kde zmíněný substituent je vybrán ze skupiny obsahující H, halogeny, polyhalogeny, alkoxy skupinu, substituovanou alkoxy skupinu, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylaminoalkyl· hydroxyalkyl· OH, OCH3, COOH, COOR'. COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCORa CONR'R', kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, alkyl· aryl· heteroaiyl aCOR', kde R' je vybráno ze skupiny, obsahující H, alkyl· substituovaný alkyl· C3-C9 cykloalkyl· substituovaný C3-C9 cykloalkyl· polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substituovaný naftyl· heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru, přičemž Rnení haloalkyl· kde X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny H, halogeny, alkoxy, substituovaná alkoxy skupina, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylaminoalkyl· hydroxyalkyl, OH, OCOR', OCH3, COOH, CN, CF3, OCF3, NO2, COOR , CHO a COR; a kde R je Ci-C8 alkyl· kde zmíněný Ci-Cg alkyl je vybrán ze skupiny obsahující alkyl s přímým řetězcem, větvený nebo cyklický alkyl,198 vyznačující se tím, že zmíněná metoda obsahuje:reakci 3,4-diaminobenzoové kyseliny se 4-nitrobenzaldehydem za vzniku prvního meziproduktu nebo její soli, aminaci zmíněného prvního meziproduktu nebo jeho soli za vzniku druhého meziproduktu nebo jeho soli, a acylační reakci druhého meziproduktu nebo jeho solí, kterou se obdrží zmíněná sloučenina nebo její sůl.
- 33, Způsob popravy sloučeniny nebo její soli obecného vzorce:kde R je vybráno ze skupiny, obsahující H, CrCj alkyl, benzyl, p-fluorbenzyl a dialkylaminoalkyl, kde zmíněný CÍ-C5 alkyl je vybrán ze skupiny, obsahující alkyl s přímým řetězcem, větvený nebo cyklický;kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substituovaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;kde zmíněný substituovaný fenyl, substituovaný naftyl a substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 substituenty, kde zmíněný substituent je vybrán ze skupiny obsahující H, halogeny, polyhalogeny, alkoxy skupinu, substituovanou alkoxy skupinu, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, OH, OCH3, COOH, COOR', COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR a CONR R', kde R3 a Rj jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, alkyl, aryl, heteroaryl a COR', kde R' je vybráno ze skupiny, obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substituovaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, ky slík a síru, přičemž Rnení haloalkyí,199 kde X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny H, halogeny, alkoxy, substituovaná alkoxy skupina, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, OH, OCH3, COOH, CN, CF3, OCF3, NO2, COOR”, CHO a COR”; a kde R” je Ci-C8 alkyl, kde zmíněný Ci-Cg alkyl je vyhrán ze skupiny obsahující alkyl s přímým řetězcem, větvený nebo cyklický alkyl, vyznačující se tím, že zmíněná metoda zahrnuje:reakci 4-nitro-l,2-fenylendiaminu s alkyl 4-formylbenzoátem za vzniku prvního meziproduktu nebo jeho soli, reakci zmíněného prvního meziproduktu nebo jeho soli s vodnou zásadou za vzniku druhého meziproduktu nebo jeho soli, produkt aminace zmíněného druhého meziproduktu nebo jeho soli za vzniku třetího meziproduktu nebo jeho soli, redukci zmíněného meziproduktu nebo jeho soli za vzniku čtvrtého meziproduktu nebo jeho soli, acylační reakci čtvrtého meziproduktu nebo jeho soli, kterou se obdrží zmíněná sloučenina nebo její sůl.
- 34. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce:kde R je vybráno ze skupiny, obsahující H, Ci-Cs alkyl, benzyl, p-fluorbenzyl a dialkylaminoalkyl, kde zmíněný C1-C5 alkyl je vybrán ze skupiny, obsahující alkyl s přímým řetězcem, větvený nebo cyklický;kde Rt a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyζ polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substituovaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;kde zmíněný substituovaný fenyl, substituovaný naftyl a substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 substituenty, kde zmíněný substituent je vybrán ze skupiny obsahující H, halogeny, polyhalogeny, alkoxy skupinu, substituovanou alkoxy skupinu, alkyl, substituovaný alkyl,200 dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, OH, OCH3, COOH, COOR', COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR'a CONR'R', kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující H, alkyl, aryl, heteroaryl a COR', kde R' je vybráno ze skupiny, obsahující H, alkyl, substituovaný alkyl, C3-C9 cykloalkyl, substituovaný C3-C9 cykloalkyl, polycyklické alifatické skupiny, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, substituovaný naftyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde zmíněný heteroaryl a zmíněný substituovaný heteroaryl obsahují 1 až 3 heteroatomy, kde zmíněný heteroatom je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru, přičemž Rnení haloalkyl, kde X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny H, halogeny, alkoxy, substituovaná alkoxy skupina, alkyl, substituovaný alkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, OH, OCH3, COOH, CN, CF3, OCF3, NOj, COOR , CHO a COR; a kde R je CrC8 alkyl, kde zmíněný C.j-Cs alkyl je vybrán ze skupiny obsahující alkyl s přímým řetězcem, větvený nebo cyklický alkyl vyznačující se tím, že zmíněná metoda zahrnuje:reakci 3,4-diaminobenzoové kyseliny se 4-alkoxykarbonylbenzaldehydem za vzniku prvního meziproduktu nebo jeho soli, reakci zmíněného prvního meziproduktu nebo jeho soli s činidlem , vybraným z následující skupiny: anorganický halogenid kyseliny, organické acylchloridy, a směsné anhydridy za vzniku druhého meziproduktu nebo jeho soli, aminační reakci zmíněného druhého meziproduktu nebo jeho soli za vzniku třetího meziproduktu nebo jeho soli, reakci třetího meziproduktu s vodnou zásadou za vzniku čtvrtého meziproduktu nebo jeho soli, a aminační reakci čtvrtého meziproduktu nebo jeho soli, kterou se obdrží zmíněná sloučenina nebo její sůl.
- 35, Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny, obsahující:2021.1711,172OH1.1731.1751.1761.177 ·« ·.· ···· • fcfcfc • · ·* ··1.1781.1791.1811.1821184 o1.1851.192
- 36. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu, představovanou vzorcem:205
- 38. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu, představovanou vzorcem
- 39. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu, představovanou vzorcem (1.188)
- 40. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu, představovanou vzorcem (1.189)Β · · <·* **
- 41. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu, představovanou vzorcem206 (1.190)
- 42. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu, představovanou vzorcem (I..82)
- 43. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu, představovanou vzorcem (1.158)
- 44. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu, představovanou vzorcem (1.172)
- 45. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu, představovanou vzorcemH
- 46. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu, představovanou vzorcem207
- 47. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu, představovanou vzorcem (1.191)
- 48. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu, představovanou vzorcem (1.192)
- 49. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu, představovanou vzorcem:
- 50. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu, vybranou ze skupiny, obsahující:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27526001P | 2001-03-12 | 2001-03-12 | |
US10/090,044 US6759425B2 (en) | 1999-10-21 | 2002-02-27 | Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20032691A3 true CZ20032691A3 (en) | 2004-04-14 |
Family
ID=34115140
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20032691A CZ20032691A3 (en) | 2001-03-12 | 2002-02-28 | Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7282518B2 (cs) |
EP (1) | EP1368028B1 (cs) |
JP (1) | JP2004528304A (cs) |
CN (1) | CN1496257A (cs) |
AR (1) | AR034023A1 (cs) |
AT (1) | ATE369853T1 (cs) |
BR (1) | BR0208010A (cs) |
CA (1) | CA2441177A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20032691A3 (cs) |
DE (1) | DE60221804T2 (cs) |
DK (1) | DK1368028T3 (cs) |
ES (1) | ES2291455T3 (cs) |
HU (1) | HUP0303460A3 (cs) |
MX (1) | MXJL03000027A (cs) |
NZ (1) | NZ528835A (cs) |
PL (1) | PL364230A1 (cs) |
PT (1) | PT1368028E (cs) |
RU (1) | RU2003127367A (cs) |
WO (1) | WO2002072090A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200307916B (cs) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6919366B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-07-19 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE |
US6911462B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-06-28 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for regulating IgE |
HUP0303460A3 (en) | 2001-03-12 | 2004-07-28 | Avanir Pharmaceuticals San Die | Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation and pharmaceutical compositions containing them |
EA007339B1 (ru) | 2001-07-27 | 2006-08-25 | Кьюэрис, Инк. | Медиаторы путей передачи сигналов генами hedgehog, содержащие их композиции и способы применения указанных веществ |
TW200304820A (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Avanir Pharmaceuticals | Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation |
EP1388535A1 (en) * | 2002-08-07 | 2004-02-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals |
TWI276631B (en) | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
WO2004024655A2 (en) | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
US20050239844A1 (en) * | 2002-11-02 | 2005-10-27 | Kyung-Lim Lee | Composition fo preventing secretion of immunoglobulin e-dependent histamine releasing factor |
US7132440B2 (en) | 2003-04-17 | 2006-11-07 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted benzimidazoles and imidazo-[4,5]-pyridines |
EP1651198A2 (en) * | 2003-08-08 | 2006-05-03 | Avanir Pharmaceuticals | Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases |
US7485658B2 (en) * | 2003-08-21 | 2009-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors |
ATE413395T1 (de) | 2003-08-21 | 2008-11-15 | Osi Pharm Inc | N-substituierte pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl-c-kit-inhibitor n |
EP1824832B1 (en) * | 2004-06-30 | 2011-04-27 | Janssen Pharmaceutica NV | Aryl-substituted benzimidazole and imidazopyridine ethers as anti-cancer agents |
UA92180C2 (en) * | 2005-09-06 | 2010-10-11 | Смиткляйн Бичам Корпорейшн | Benzimidazole thiophene compounds as plk inhibitors |
JP2009001495A (ja) * | 2005-10-13 | 2009-01-08 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 2−アリール−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド誘導体 |
JP5301999B2 (ja) | 2005-10-31 | 2013-09-25 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Cetp阻害薬 |
WO2007056155A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators |
GB0606774D0 (en) * | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
PE20080888A1 (es) | 2006-10-18 | 2008-08-26 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1) |
CA2682676A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Novartis Ag | Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
MX2010003155A (es) | 2007-10-04 | 2010-04-01 | Hoffmann La Roche | Derivados de ciclopropil aril amida y uso de los mismos. |
WO2009112445A1 (en) * | 2008-03-10 | 2009-09-17 | Novartis Ag | Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition |
CN103288803B (zh) * | 2013-05-17 | 2017-10-31 | 郎恒元 | 苯并咪唑酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
CN104208701A (zh) * | 2013-05-29 | 2014-12-17 | 天津金耀集团有限公司 | 含有抗真菌药物的复方吸入制剂 |
JP7278945B2 (ja) * | 2016-09-20 | 2023-05-22 | サントル レオン ベラール | 抗癌剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 |
US11267786B2 (en) * | 2018-06-01 | 2022-03-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | [3.3.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3224512A1 (de) | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4510158A (en) | 1984-03-05 | 1985-04-09 | Sterling Drug Inc. | 2-Phenylindole derivatives, their use as complement inhibitors |
JPS62501572A (ja) | 1985-05-03 | 1987-06-25 | ザ・フォックスボロ・カンパニ− | 蒸留カットポイントの制御 |
US4939133A (en) | 1985-10-01 | 1990-07-03 | Warner-Lambert Company | N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade |
LU86258A1 (fr) | 1986-01-21 | 1987-09-03 | Rech Dermatologiques C I R D S | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
US5206257A (en) | 1987-03-05 | 1993-04-27 | May & Baker Limited | Pesticidal method using 2-phenylimidazole derivatives |
JP2630432B2 (ja) | 1987-08-24 | 1997-07-16 | コニカ株式会社 | 新規なシアンカプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
JPH03500050A (ja) | 1988-02-02 | 1991-01-10 | シェリング・バイオテック・コーポレーション | 免疫グロブリンeの応答を減少させる方法 |
JP2700475B2 (ja) | 1988-07-30 | 1998-01-21 | コニカ株式会社 | 非線形光学材料および非線形光学素子 |
IT1232252B (it) | 1989-02-22 | 1992-01-28 | Rotta Research Lab | Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione |
FR2643903A1 (fr) | 1989-03-03 | 1990-09-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux |
EP0415886A3 (en) | 1989-08-30 | 1991-10-23 | Ciba-Geigy Ag | Aza compounds |
FR2658511B1 (fr) | 1990-02-16 | 1992-06-19 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de benzimidazole et d'azabenzimidazole, antagonistes des recepteurs au thromboxane; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
WO1992002500A1 (en) | 1990-07-31 | 1992-02-20 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | 2-phenylindole derivative |
DE69113162T2 (de) | 1990-08-02 | 1996-03-14 | Hoffmann La Roche | Antiallergische Mischung. |
US5633377A (en) | 1990-12-28 | 1997-05-27 | Neurogen Corporation | 4-piperidino- and piperazinomethyl-2-cyclohexyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands |
JPH06263993A (ja) | 1991-01-21 | 1994-09-20 | Konica Corp | アゾメチン系染料、インドアニリン系染料及びインドフェノール系染料の製造法 |
IE71647B1 (en) | 1991-01-28 | 1997-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Benzamide derivatives |
EP0607373B1 (en) | 1992-06-15 | 1997-03-19 | Celltech Therapeutics Limited | Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors |
US5322847A (en) | 1992-11-05 | 1994-06-21 | Pfizer Inc. | Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
IL113472A0 (en) | 1994-04-29 | 1995-07-31 | Lilly Co Eli | Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists |
US5643893A (en) | 1994-06-22 | 1997-07-01 | Macronex, Inc. | N-substituted-(Dihydroxyboryl)alkyl purine, indole and pyrimidine derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines |
DE4426625A1 (de) | 1994-07-27 | 1996-03-14 | Schering Ag | 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US5496826A (en) | 1994-09-02 | 1996-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical methods of using heterocyclic derivatives of N-phenylamides |
US5821258A (en) * | 1994-12-27 | 1998-10-13 | Mitsui Chemicals, Inc. | Phenylbenzimidazole derivatives |
DE19503160A1 (de) | 1995-02-01 | 1996-08-08 | Bayer Ag | Verwendung von Phenylcyclohexylcarbonsäureamiden |
HUP9901092A3 (en) | 1995-08-02 | 2001-11-28 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Benzimidazole compounds and their pharmaceutical use |
US6387938B1 (en) | 1996-07-05 | 2002-05-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
TW467902B (en) | 1996-07-31 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators |
WO1998017267A1 (en) | 1996-10-23 | 1998-04-30 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US6153631A (en) | 1996-10-23 | 2000-11-28 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
CA2232467A1 (en) | 1997-03-20 | 1998-09-20 | Richard A. Glennon | Imidazoles with serotonin receptor binding activity |
US6034256A (en) | 1997-04-21 | 2000-03-07 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation |
CA2293470C (en) | 1997-06-10 | 2008-05-13 | Glaxo Group Limited | Benzimidazole derivatives |
GB9718833D0 (en) | 1997-09-04 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DK1017384T3 (da) | 1997-09-26 | 2005-01-31 | Zentaris Gmbh | Azabenzimidazolbaserede forbindelser til modulation af serin/threoninproteinkinasefunktion |
US6100282A (en) | 1998-01-02 | 2000-08-08 | Hoffman-La Roche Inc. | Thiazole derivatives |
US6919366B2 (en) | 1998-05-22 | 2005-07-19 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE |
AU754943B2 (en) | 1998-05-22 | 2002-11-28 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE |
US6369091B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-04-09 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE |
US6303645B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-10-16 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE |
US6911462B2 (en) | 1998-05-22 | 2005-06-28 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for regulating IgE |
JP2000095767A (ja) * | 1998-09-28 | 2000-04-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤 |
AU769989B2 (en) | 1998-10-23 | 2004-02-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic nitrogen heterocycles |
EP1391457B1 (de) * | 1998-11-03 | 2013-12-25 | AbbVie Deutschland GmbH & Co KG | Substituierte 2-Phenylbenzimidazole und deren Verwendung als PARP Inhibitoren |
ID28846A (id) * | 1998-11-17 | 2001-07-05 | Basf Ag | 2-fenilbenzimidazol dan 2_fenilindol, pembuatan dan penggunaanya |
TR200101498T2 (tr) | 1998-11-27 | 2001-11-21 | Basf Aktiengesellschaft | İkameli benzimidazoller ve parp inhibitörleri olarak kullanımları |
DE19918211A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Basf Ag | Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung |
DE19920936A1 (de) | 1999-05-07 | 2000-11-09 | Basf Ag | Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung |
US6423734B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-07-23 | The Procter & Gamble Company | Method of preventing cancer |
DE19939463A1 (de) | 1999-08-20 | 2001-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US6759425B2 (en) | 1999-10-21 | 2004-07-06 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
US6242461B1 (en) | 2000-01-25 | 2001-06-05 | Pfizer Inc. | Use of aryl substituted azabenzimidazoles in the treatment of HIV and AIDS related diseases |
GB0007405D0 (en) | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
US6537994B2 (en) | 2000-07-17 | 2003-03-25 | Wyeth | Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists |
HUP0303460A3 (en) * | 2001-03-12 | 2004-07-28 | Avanir Pharmaceuticals San Die | Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation and pharmaceutical compositions containing them |
PL208238B1 (pl) | 2001-03-12 | 2011-04-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sposób wytwarzania 4- (3-chlorofenylo) -6- [ (4-chlorofenylo) hydroksy (1-metylo-1H-imidazol-5-ilo) metylo] -1-metylo-2 (1H) -chinolinonu |
US6777442B2 (en) | 2001-03-12 | 2004-08-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Diphenyl derivatives |
TW200304820A (en) | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Avanir Pharmaceuticals | Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation |
WO2004024655A2 (en) | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
TWI276631B (en) | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
BRPI0409097A (pt) | 2003-04-10 | 2006-04-11 | Avanir Pharmaceuticals | derivados de imidazol para tratamento de distúrbios alérgicos e hiperproliferativos |
EP1651198A2 (en) | 2003-08-08 | 2006-05-03 | Avanir Pharmaceuticals | Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases |
-
2002
- 2002-02-28 HU HU0303460A patent/HUP0303460A3/hu unknown
- 2002-02-28 BR BR0208010-9A patent/BR0208010A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 NZ NZ528835A patent/NZ528835A/en unknown
- 2002-02-28 EP EP02715052A patent/EP1368028B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-28 CA CA002441177A patent/CA2441177A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-28 CZ CZ20032691A patent/CZ20032691A3/cs unknown
- 2002-02-28 DE DE60221804T patent/DE60221804T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-28 CN CNA028064860A patent/CN1496257A/zh active Pending
- 2002-02-28 ES ES02715052T patent/ES2291455T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-28 JP JP2002571049A patent/JP2004528304A/ja active Pending
- 2002-02-28 DK DK02715052T patent/DK1368028T3/da active
- 2002-02-28 AT AT02715052T patent/ATE369853T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 PL PL02364230A patent/PL364230A1/xx unknown
- 2002-02-28 RU RU2003127367/15A patent/RU2003127367A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-02-28 MX MXJL03000027A patent/MXJL03000027A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-02-28 WO PCT/US2002/006801 patent/WO2002072090A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-28 PT PT02715052T patent/PT1368028E/pt unknown
- 2002-03-11 AR ARP020100869A patent/AR034023A1/es unknown
-
2003
- 2003-10-10 ZA ZA200307916A patent/ZA200307916B/en unknown
-
2004
- 2004-03-05 US US10/795,006 patent/US7282518B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-04-27 US US11/741,702 patent/US20070202133A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR0208010A (pt) | 2004-12-21 |
HUP0303460A2 (hu) | 2004-03-01 |
ZA200307916B (en) | 2004-09-03 |
DK1368028T3 (da) | 2007-12-27 |
US20040214821A1 (en) | 2004-10-28 |
EP1368028A1 (en) | 2003-12-10 |
DE60221804T2 (de) | 2008-05-15 |
PL364230A1 (en) | 2004-12-13 |
RU2003127367A (ru) | 2005-03-20 |
NZ528835A (en) | 2005-05-27 |
WO2002072090A1 (en) | 2002-09-19 |
CN1496257A (zh) | 2004-05-12 |
AR034023A1 (es) | 2004-01-21 |
DE60221804D1 (de) | 2007-09-27 |
PT1368028E (pt) | 2007-11-26 |
MXJL03000027A (es) | 2004-04-30 |
JP2004528304A (ja) | 2004-09-16 |
US20070202133A1 (en) | 2007-08-30 |
ES2291455T3 (es) | 2008-03-01 |
US7282518B2 (en) | 2007-10-16 |
HUP0303460A3 (en) | 2004-07-28 |
ATE369853T1 (de) | 2007-09-15 |
EP1368028B1 (en) | 2007-08-15 |
CA2441177A1 (en) | 2002-09-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20032691A3 (en) | Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation | |
US6271390B1 (en) | Suppression of the IgE-dependent allergic response by benzimidazole analogs | |
US7256287B2 (en) | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation | |
US20030100582A1 (en) | Benzimidazole compounds for regulating IgE | |
US6369091B1 (en) | Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE | |
US20040229927A1 (en) | Imidazole derivatives for treatment of allergic and hyperproliferative disorders | |
US20030004203A1 (en) | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE | |
EP1537079A2 (en) | PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION | |
US6759425B2 (en) | Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation | |
CA2471566A1 (en) | Combination of mtp inhibitors or apob-secretion inhibitors with fibrates for use as pharmaceuticals | |
US6303645B1 (en) | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE | |
US20030162788A1 (en) | Combination of MTP inhibitors or apoB-secretion inhibitors with fibrates for use as pharmaceuticals | |
AU2002247273A1 (en) | Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation | |
KR20040025903A (ko) | IgE를 조절하고 세포 증식을 억제하기 위한벤즈이미다졸 화합물 | |
EP1555020A2 (en) | Benzimidazole derivatives as modulators IgE |