CN1857670A - 一种用于治疗乳腺增生的药物及其制备方法 - Google Patents
一种用于治疗乳腺增生的药物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1857670A CN1857670A CN 200610016685 CN200610016685A CN1857670A CN 1857670 A CN1857670 A CN 1857670A CN 200610016685 CN200610016685 CN 200610016685 CN 200610016685 A CN200610016685 A CN 200610016685A CN 1857670 A CN1857670 A CN 1857670A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- parts
- group
- breast
- radix
- add
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
本发明涉及一种治疗乳腺增生的药物及其制备方法,属于中药领域。它是由下列重量份的原料药制成:赤芍500~580份,浙贝母500~580份,郁金500~580份,昆布500~580份,海藻500~580份,夏枯草500~580份,柴胡320~400份,三棱320~400份。本发明为棕褐色粉末,气微,味微酸而涩,微苦,具有疏肝理气,消痞散结作用,用于治疗乳腺增生病。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗乳腺增生病的药物及其制备方法,属于中药领域。
背景技术
乳腺增生病是妇女常见疾病,常见于30-50岁女性。主要病理变化是在乳腺组织中上皮细胞束不正常非生理性增加,是乳腺病中最常见的疾病。近年来人们非常重视乳腺增生病的研究。因为乳房被认为是一个易发生癌前病变的器官。许多学者指出本病30%的患者有上皮增生,这些患者的患癌危险是正常妇女的5倍,其中约5%的患者3年可能癌变,10%的患者10年内可能癌变,15%的患者15-25年内可能癌变。
目前临床对乳腺增生病治疗方法很多,多为中西医结合法、辩症施治法以及外治法,但迄今为止,尚无有特效的治疗方法。西医多采用性激素替代疗法,但副作用大,手术切除也不易为患者接受。中医都属于辩症施治法,疗效虽然较好,但疗程较长,费用较贵,病情易反复,患者常难以坚持治疗。
发明内容
本发明用于治疗乳腺增生的药物是根据中医辩证理论,再经现代科学的工艺流程制成的复方制剂,把中药内的有效成分全部提取出来,制成药物,易于机体吸收、起效快,并且服用方便、安全无副作用的优点,以解决目前治疗乳腺增生病时存在的疗程比较长、有毒副作用的缺点,并且有抗炎及提高机体免疫功能的功效。具有疏肝理气,消痞散结作用,能治疗乳腺增生病、抗炎、提高免疫功能。
中医认为乳腺增生病多与冲任失调,肝郁气滞有关。肝主疏泄,肝气宜舒畅而条达,肝为刚脏,体阴用阳宜升发而疏散。肝气既恶抑郁,也忌过亢。由于情志不遂忧郁不解,久郁伤肝;或受到精神刺激,急躁恼怒,均可导致肝气郁结,气机瘀滞,蕴结于乳房脉络,乳络经脉阻塞不通,不通则痛而引起乳房疼痛。肝气郁久化热,热灼阴液,气滞血凝即可形成乳房结块。冲任二脉起于胞宫,冲任之气血,上行为乳,下行为月水,若冲任失调,气血瘀滞,积聚与乳房胞宫,或乳痛或月事紊乱,气滞血瘀痰凝而导致乳内结块。乳腺增生病的主要临床表现为乳房疼痛和乳房肿块。
本发明的解决方案是基于祖国医学对乳腺增生病的认识及治疗原则,又参考了现代药理研究成就,采用疏肝理气,消瘀散结的药物,按中医理论组方,达到治疗乳腺增生病的目的。
本发明药物组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的,各组分用量为在下述重量范围内都具有较好疗效:
赤芍500~580份,浙贝母500~580份,郁金500~580份,昆布500~580份,海藻500~580份,夏枯草500~580份,柴胡320~400份,三棱320~400份。
优选为:
赤芍540份,浙贝母540份,郁金540份,昆布540份,海藻540份,夏枯草540份,柴胡360份,三棱360份。
本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。优选地,
本发明药物活性组分的制备方法如下:
a)按上述重量比称取各原料药,取处方量的三分之一的浙贝母粉碎成细粉,过60目筛备用;
b)赤芍、郁金、三棱加6~10倍量60%~80%乙醇加热回流提取三次,每次1~2小时,滤过,合并滤液,回收乙醇至无醇味;
c)昆布、海藻、夏枯草、柴胡及剩余浙贝母加6~10倍量水煎煮三次,每次1~2小时,滤过,合并滤液,在60℃时测量,浓缩至相对密度为1.08~1.10,冷却后加乙醇使含醇量达60%,搅匀,静置24小时,滤过,滤液回收乙醇至无醇味;
d)将b)和c)的滤液合并,一同浓缩至干,粉碎,加入上述浙贝母细粉,混匀。
本发明一个重要实施方式中,步骤b)赤芍、郁金、三棱加8倍量70%乙醇加热回流提取三次,每次1小时,滤过,合并滤液,回收乙醇至无醇味;
c)昆布、海藻、夏枯草、柴胡及剩余浙贝母加8倍量水煎煮三次,每次1小时,滤过,合并滤液,在60℃时测量,浓缩至相对密度为1.08~1.10,冷却后加乙醇使含醇量达60%,搅匀,静置24小时,滤过,滤液回收乙醇至无醇味;
将步骤d)得到的活性组分用70%乙醇制粒,干燥,装入胶囊。
或加入适量的硬脂酸镁,压片。
或加入2~3.5倍量的糖粉制粒,制成颗粒剂。
本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料,如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型,如丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等。
本发明为棕褐色粉末,气微,味微酸而涩,微苦,每g粉相当于9.66g生药。临床用量,口服成人每日48g生药。口服,一次4粒,一日3次。每粒装0.41g。
本发明药物具有疏肝理气,消痞散结作用,用于治疗乳腺增生病。
具体实施方式
以下通过试验例来进一步阐述发明所述药物的有益效果,这些试验例包括了本发明药物(以下称赤贝乳结清胶囊)的药效学试验及急性毒性试验和长期毒性试验。
1、发明药物的药效学试验。
受试药物:赤贝乳结清胶囊,药学对柴胡、浙贝母、郁金、夏枯草进行了定性鉴别,对赤芍进行了含量测定,规定每粒胶囊芍药苷含量不低于6.8mg。提供单位:吉林省中医中药研究院方剂研究室。配制方法:临用时将赤贝乳结清胶囊粉以蒸馏水配成所需浓度,常温下摇动混匀灌服。
动物:1.健康成年日本大耳白家兔,雌性(未孕),体重2-2.5kg,由中国人民解放军第二零八医院医务科动物部提供,动物合格证号:SCXK-(军)2002-0005。2.Wistar大白鼠,封闭群,体重120-150g,雌雄兼用;模型用大白鼠,体重200-250g,雌性(未孕),动物合格证号:SCXK-(吉)2003-0004。3.远交系昆明种小白鼠,封闭群,体重18-22g,每次试验体重差不超过2g,动物合格证号:SCXK-(吉)2003-0004。Wistar大白鼠和昆明种小白鼠均由长春高新医学动物实验研究中心提供。
饲养条件:动物室为普通级,室温26℃,相对湿度为40%,通风良好,采用标准饲料饲养,小白鼠笼具26×16cm,雌雄分笼饲养,每笼5只。大白鼠笼具50×35cm,雌雄分笼饲养,每笼5只动物。家兔笼具70×50cm,单笼饲养。
药物剂量选择:由于半数致死量(LD50)未能测出,参照最大给药剂量和临床成人用量(为每日3次,每次4粒),每粒相当于3.96g生药,每人每日47.52g生药,每克粉相当于原生药9.66g,按人体与动物体表面积等效剂量比值计算,选择家兔的用药剂量分别是0.92、0.46、0.23g/kg、(相当于原生药8.88g、4.44g、2.22g生药/kg),分别为家兔等效剂量、2倍等效剂量及4倍等效剂量;选择大鼠的用药剂量分别是1.76g、0.88g、0.44g/kg(相当于原生药17.0、8.50、4.25g生药/kg),选择小鼠的用药剂量分别是2.56、1.28、0.64g/kg(相当于24.73、12.36、6.18g生药/kg),(亦分别相当于等效剂量、2倍等效剂量和4倍等效剂量)。
给药途径:实验动物(大鼠、小鼠、家兔)均采用灌胃给药(ig)途径。该途径与临床口服用药相一致。
阳性对照药物选择
1.乳癖消片:具有软坚散结,活血消痈,清热解毒之功效。用于乳癖结块,乳痈初起,乳腺增生病及乳腺炎前期。成人每日口服6.03g,参照临床用药剂量,按人体与动物体表面积等效剂量比值计算,选择2倍等效剂量,大鼠为1.08g/kg,家兔为0.56g/kg,选择小鼠为1.57g/kg,该药与受试物功能与主治相近,为部颁标准中成药物,由辽宁桓仁药业股份有限公司出品,批号:031010。
2.阿司匹林肠溶片:本品含乙酰水杨酸25mg,临用时研碎, 选择大鼠剂量为0.2g/kg,小鼠剂量为0.3g/kg(参照有关资料实验常用有效剂量确定),由石家庄神威药业股份有限公司生产,批号:030815。
试验方法选择
根据本方的功能主治一疏肝理气,消癖散结,主要用于治疗乳腺增生症。在药效学研究内容中,选择了如下的动物实验方法:1.利用大鼠及家兔两种动物复制了乳腺增生动物模型,相应测定各种相关指标,用以观察赤贝乳结清胶囊对乳腺增生的治疗作用。2.选择肉芽组织增生和角叉菜性足肿胀试验,观察本品对动物慢性炎症的抑制作用。3.选择小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能试验和小鼠体内碳粒廓清试验,观察受试药物对免疫功能的影响。4.选择血瘀模型小鼠,对血液流变学指标的影响,观察本品活血化瘀作用。5.选择弱止痛试验,用以观察本品的镇痛作用。
试验仪器:
1.I1-100镀铬游标卡尺(无锡量具器具厂)
2.LS-9800液体闪烁计数仪(美国贝克曼公司)
3.JN-A型精密扭力天平(上海第二天平仪器厂)
4.752型紫外光栅分光光度计(上海第三分析仪器厂)
5.生物显微镜,L-301型(广州光学仪器厂)
6.T系列电子天平(美国双杰兄弟集团有限公司)
7.多用气体培养箱,NCPO3100-1型(美国制造)
8.双人超净工作台SW-CT-ZF型(中国苏州仪器厂)
9.离心沉淀机,LXT-II型(中国上海制造)
10.202-1型干燥箱(上海市试验仪器总厂)
11.LXJ-II型离心沉淀机(上海医用仪器厂)
12.VITRLRD-MICRO型半自动化分析仪(河南电子仪器厂生产)
试验试剂
戊巴比妥钠,中国医药公司北京采购供应站购买,批号:901209。苯甲酸雌二醇注射液,天津金耀氨基酸有限公司出品,含量:1ml:1mg,国药准字H12020529,批号:0309241。黄体酮注射液,天津金耀氨基酸有限公司出品,含量:1ml:10mg,国药准字H12020534,批号:0309021。均购于哈尔滨新药特药商店。血清雌二醇(E2)放射免疫分析药盒,北京福瑞生物工程公司出品,产品批号:040501。冰乙酸,化学纯,北京北化精细化学品有限责任公司出品,批号:960501。角叉菜胶,购于沈阳药学院。
试验主要步骤、方法、结果
一、赤贝乳结清胶囊对大鼠乳腺增生模型的影响[1]
取Wistar大白鼠60只,雌性(未孕),经检测选择的大鼠体重和第二对乳房直径无显著性差异,随机分为6组,1-5组为造成乳腺增生模型组,第6组为正常对照组,试验前动物适应3天后分组,1-5组大鼠每只动物按0.5mg/kg(体重)腹腔注射苯甲酸雌二醇注射液,每天1次,连续25天,继而改用腹腔注射黄体酮注射液4mg/kg体重,每天1次,连续5天,第6组正常对照组每天腹腔注射生理盐水0.2ml/只,每天1次,连续30天。模型造成以后,各组开始按剂量灌胃(ig)给药,连续30天。第1-3组为赤贝乳结清高、中、低剂量组,剂量分别为1.76g、0.88g、0.44g/kg(相当于原生药17.0、8.50、4.25g生药/kg),第4组为阳性药乳癖消片组,剂量为1.08g/kg,第5组为模型对照组,第6组为正常对照组,按高剂量容积给予同体积量蒸馏水。造模型及给药期间,随时注意动物一般状况表现,每周称量一次体重,每2周用螺旋测微器及千分游标卡尺测量1次乳腺直径,并肉眼观察其大体形态,记录增大或红肿情况。连续用药治疗30天,于末次给药1小时后,动物脱椎处死,取血测血清雌二醇(E2)含量,且每只动物取第2对乳房和卵巢子宫于10%福尔马林液中固定,石蜡包埋,组织切片,HE染色,光镜下观查病理组织变化。
试验结果:
1、动物体态外观检查
通过试验我们观察到在造模的第2周大鼠开始出现竖毛、皮毛欠光泽,个别动物有脱毛现象,倦怠、弓背、怕冷、反应迟缓、易激惹、急躁,体重下降等肝郁痰凝证侯群,后两周有持续加重情况,使用赤贝乳结清胶囊后上述肝郁痰凝证侯群明显好转,部分动物基本消失。
2、乳房大体形态观察
乳房大体形态判别标准:(参照毛肖三和杨国汉等方法)
红肿大者为3级,以+++表示
单纯肿大者为2级,以++表示
稍有改变,改变不明显者为1级,以+表示
无变化正常者为0级,以-表示
表1结果表明,按上述乳房分级法,赤贝乳结清各用药组对大鼠乳腺增生、肿大均具有一定的抑制增生作用。从高的级别逐渐向低的级别转化。用药高剂量组增生率降至90%。
表1赤贝乳结清胶囊对乳腺增生大鼠治疗作用乳房大体形态分级记分观察
组别/剂量(g/kg) | 动物数(只) | 给药前后大鼠乳房外观大体分级比较 | |||||||||
给药前 | 给药后 | ||||||||||
赤贝乳结清1.760.880.44阳性药乳癖消1.08正常对照组(蒸馏水)模型对照组(蒸馏水) | 101010101010 | +++445404 | ++433205 | +232401 | -0000100 | 增生率%1001001001000100 | +++011004 | ++554605 | +445401 | -1000100 | 增生率%901001001000100 |
表2赤贝乳结清胶囊对乳腺增生大鼠乳房直径的影响(
x±S)
组别与剂量(g/kg) | 造模后给药前 | 给药后30天 | 抑制率(%) |
直径(mm) | 直径(mm) | ||
赤贝乳结清1.760.880.44阳性药乳癖消1.08模型对照组(蒸馏水)正常对照组(蒸馏水) | 1.38±0.191.31±0.111.28±0.221.33±0.141.41±0.190.86±0.09 | 1.19±0.08*#1.22±0.07#1.22±0.161.16±0.17*#1.40±0.180.91±0.09*** | 14761300 |
与模型对照组比较 *P<0.05 ***P<0.001
与给药前自身比较 #P<0.05
由表1、2结果表明,赤贝乳结清用药各组大鼠乳房增生肿大程度大体外观检查,与模型对照组比较均有不同程度减轻乳房肿大、减少乳房直径的作用。其中1.76g/kg剂量组对动物乳房肿大及直径减少与自身和模型组比较,均有明显的差异,其抑制率为14%。
3.乳腺组织病理切片观察
乳腺小叶增生程度评分方法:镜下对各组大鼠乳腺小导管、腺泡及乳腺间质的增生程度,分别按4级半定量评分,三项评分的累加分即为乳腺小叶的增生程度。三项指标的评分标准如下:
乳腺导管
正常(-),记1分:小叶小管及末梢导管无扩张,上皮细胞排列规则,无明显增生,导管壁薄,管腔内脱落的上皮细胞和分泌物很少;
轻度(+),记2分:小叶小管及末梢导管轻微扩张,上皮细胞排列尚规则,上皮细胞轻度增生,导管壁无明显增厚,管腔内可见较少脱落的上皮细胞和分泌物;
中度(++),记3分:小叶小管及末梢导管扩张,上皮细胞中等程度增生,导管壁有1~2层细胞,上皮细胞排列稍紊乱,可向管腔内形成突出,管腔内可见较多脱落的上皮细胞和分泌物;
重度(+++),记4分:小叶小管及末梢导管明显扩张,上皮细胞明显增生,导管壁有多层细胞,上皮细胞排列紊乱,向管腔内突出,管腔内可见大量脱落的上皮细胞和分泌物。
腺泡
正常(-),记1分:乳腺小叶体积小,分叶少,小叶腺泡为1~3个/小叶,腺泡腔无扩张;
轻度(+),记2分:乳腺小叶体积轻度增大,有分叶,小叶腺泡为3~4个/小叶,腺泡腔轻度扩张;
中度(++),记3分:乳腺小叶体积增大,分叶多,小叶腺泡为5~6个/小叶,腺泡腔扩张;
重度(+++),记4分:乳腺小叶体积明显增大,分叶多,小叶腺泡为7个以上/小叶,腺泡腔显著扩张。
间质
正常(-),记1分:间质纤维组织无增生;
轻度(+),记2分:间质纤维组织轻度增生;
中度(++),记3分:间质纤维组织有增生,可见少量炎症细胞浸润;
重度(+++),记4分:间质纤维组织明显增生,较多炎症细胞浸润和/或出血。
乳腺镜检结果:见表3
1.正常对照组:小叶小管及末梢导管未见扩张,上皮细胞排列规则,上皮细胞无明显增生,导管为单层细胞,壁薄;乳腺小叶体积很小,分叶少,小叶腺泡为1~3个/小叶,腺泡腔无扩张;间质无增生,为正常乳腺组织。
2.模型组:小叶小管及末梢导管不同程度扩张,上皮细胞增生或明显增生,导管壁有多层细胞,多数上皮细胞排列紊乱,向管腔内突出,管腔内有大量脱落的上皮细胞和分泌物;乳腺小叶体积明显增大,分叶多,小叶腺泡为7~8个/小叶,腺泡腔显著扩张;间质有增生。
3.阳性药对照组:小叶小管及末梢导管轻微扩张,上皮细胞排列尚规则,上皮细胞轻度增生,导管壁无明显增厚,管腔内脱落的上皮细胞和分泌物较少;乳腺小叶体积轻度增大,有分叶,小叶腺泡为3~4个/小叶,腺泡腔轻度扩张;间质未见增生。
4.赤贝乳结清高剂量组:小叶小管及末梢导管未见明显扩张,大多数上皮细胞排列规则,上皮细胞无明显增生,大部分导管为单层细胞,管腔内可见很少量脱落的上皮细胞和分泌物;乳腺小叶体积较小,分叶少,小叶腺泡为1~3个/小叶,腺泡腔无扩张;间质无明显增生。
5.赤贝乳结清中剂量组:小叶小管及末梢导管扩张,上皮细胞中等程度增生,导管壁有1~2层细胞,上皮细胞排列稍紊乱,可向管腔内形成突出,管腔内可见脱落的上皮细胞和分泌物;乳腺小叶体积轻度增大,有分叶,小叶腺泡为3~4个/小叶,腺泡腔轻度扩张;间质未见增生。
6.赤贝乳结清低剂量组:小叶小管及末梢导管扩张,上皮细胞中等程度增生,导管壁有1~2层细胞,上皮细胞排列稍紊乱,可向管腔内形成突出,管腔内可见稍多脱落的上皮细胞和分泌物;乳腺小叶体积增大,分叶较多,小叶腺泡为4~6个/小叶,腺泡腔有扩张;间质出现轻度增生。
表3.赤贝乳结清对乳腺小叶增生大鼠乳腺组织病变的影响
组别 | n | 乳腺显微观察得分 | 乳腺小叶增生程度( x±S) | ||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |||
正常对照组模型组阳性药组高剂量组中剂量组低剂量组 | 1010991010 | 000000 | 000000 | 803310 | 203646 | 022051 | 031003 | 020000 | 030000 | 000000 | 3.20±0.216.60±1.174.11±1.053.67±0.504.40±0.704.70±0.95 |
结果:
正常对照组为正常乳腺组织;模型组动物乳腺小叶小管及末梢导管呈不同程度扩张,上皮细胞增生,导管壁为多层细胞,多数上皮细胞排列紊乱,向管腔内形成突起,管腔内可见大量脱落的上皮细胞和分泌物,乳腺小叶体积明显增大,腺泡分叶增多,腺泡腔显著扩张以及间质纤维组织增生,表明乳腺小叶增生病理模型复制是成功。与模型组比较,阳性药对照组和受试品赤贝乳结清高剂量组乳腺小叶小管及末梢导管扩张、上皮细胞增生程度明显减轻,乳腺小叶体积较小,腺泡分叶减少,腺泡腔未见明显扩张,间质纤维组织增生明显减轻,乳腺小叶组织病理病变的恢复接近空白对照组。其中以受试品高剂量组的作用最明显。受试品赤贝乳结清中剂量组和低剂量组乳腺小叶小管、末梢导管扩张及上皮细胞增生程度有所减轻,乳腺小叶体积稍小,腺泡分叶有所减少,腺泡腔可见轻微扩张,间质纤维组织增生减轻。表明受试品高剂量组对大鼠乳腺小叶增生模型的乳腺组织病理改变有明显减轻作用。
4.血清雌二醇(E2)含量测定
按“按血清雌二醇(E2)放射免疫分析药盒”方法,测大鼠血清雌二醇(E2)含量,绘制Bi/Bo-log标准曲线图,并从图上查出测定值。
表4赤贝乳结清胶囊对乳腺增生大鼠血清E2含量的影响(
x±S)
组别/剂量(g/kg) | 动物数(只) | 血清E2含量(pg/ml) |
赤贝乳结清1.76赤贝乳结清0.88赤贝乳结清0.44乳癖消 1.08模型对照组(蒸馏水)正常对照组(蒸馏水) | 101010101010 | 19.745±9.401*21.003±12.83425.975±19.06123.047±13.08433.661±14.27010.385±6.025*** |
与模型对照组比较 *P<0.05 ***P<0.001
表4结果表明:赤贝乳结清胶囊所示中低剂量对大鼠雌二醇水平升高具有一定的抑制趋势,而给药高剂量组对E2水平具有明显的抑制作用,统计学处理P<0.05。
5、子宫病理切片观察
正常对照组:子宫由大量平滑肌及少量间质组成,肌层内可偶见子宫腺体,内膜面为单层柱状上皮,固有层较厚,内膜无脱落、溃疡,间质无充血和水肿。
模型对照组:子宫平滑肌变为粗大,间质成分增多,肌层较厚,子宫腺体多,腺腔扩大。
赤贝乳结清高剂量组:子宫平滑肌体积基本正常,间质成分不增多,肌层较薄,仅偶见子宫腺体,腺腔无明显扩大。
赤贝乳结清中剂量组:子宫平滑肌体积稍有变粗,间质成分增多,肌层增厚,可见子宫腺体,腺腔扩大。
赤贝乳结清低剂量组:子宫平滑肌及间质与模型对照组相似。
阳性药对照组:子宫平滑肌及间质与赤贝乳结清高剂量组相似。
结论:以上结果表明,赤贝乳结清胶囊对腹腔注射雌二醇致大鼠乳腺增生模型的各种测试综合指标,提示本品均具有明显的治疗和改善乳房增生(肿大)作用。
二、赤贝乳结清胶囊对家兔乳腺增生模型的影响
取日本大耳白家兔48只,雌性,随机分为6组,每组8只,第1-5组动物每天按0.2mg/kg肌肉注射雌二醇(浓度每ml/mg),第6组按0.2ml/kg肌肉注射生理盐水,连续30天。然后各组均剂量灌胃给药,第1组-第3组为赤贝乳结清胶囊高、中、低剂量组,剂量分别为0.92、0.46、0.23g/kg、(相当于原生药8.88g、4.44g、2.22g生药/kg),第4组为阳性药乳癖消片组,剂量为0.56g/kg,第5组为模型对照组,按高剂量容积给予同体积量蒸馏水。第6组为在、正常对照组,均按10ml/kg给蒸馏水,连续30天。给药前及给药期间,观察动物乳房变化,隔周用千分卡尺测乳房直径,用直尺测乳房高度。于末次给药1小时后,处死动物,取血测血清E2含量,且每只动物取第2对或地二对乳房和卵巢子宫于10%福尔马林液中固定,石蜡切片,HE染色,做光镜检查。
试验结果:
1.乳房大体形态观察
乳房大体形态判别标准:红肿大者为3级,
单纯肿大者为2级,
稍有改变,改变不明显者为1级,
无变化正常者为0级
表5赤贝乳结清胶囊对乳腺增生家兔乳房肿大高度、直径变化的影响(
x±SD)
组别/剂量g/kg | 动物数(只) | 造模后给药前 | 给药后30天 | ||
高度(mm) | 直径(mm) | 高度(mm) | 直径(mm) | ||
赤贝乳结清0.920.460.23阳性药乳癖消0.56模型对照组(蒸馏水)正常对照组10ml/kg | 888888 | 7.12±0.837.00±0.967.25±1.287.50±1.077.37±0.882.56±0.42*** | 2.72±0.422.76±0.272.75±0.402.82±0.332.80±0.401.97±0.22*** | 6.44±1.29*6.62±0.79*6 50±1.49*6.94±0.72*7.94±1.053.00±0.65** | 2.53±0.29*2.60±0.30*2.65±0.442.78±0.282.98±0.331.95±0.15*** |
与模型对照组比较 *P<0.05 **P<0.001 ***P<0.001
表5结果表明:赤贝乳结清胶囊所示高中剂量组对家兔乳房肿大高度、直径具有明显的抑制作用。
2.乳腺小叶增生程度评分方法,同大鼠模型。
病理组织学镜检结果:见表6
1.正常对照组:小叶小管及末梢导管未见扩张,上皮细胞排列规则,上皮细胞无明显增生,导管为单层细胞,壁薄;乳腺小叶体积很小,分叶少,小叶腺泡为1~3个/小叶,腺泡腔无扩张;间质无增生,为正常乳腺组织。
2.模型组:小叶小管及末梢导管较明显扩张,上皮细胞增生或明显增生,导管壁有多层细胞,上皮细胞排列紊乱,向管腔内突出,管腔内有大量脱落的上皮细胞和分泌物;乳腺小叶体积明显增大,分叶多,小叶腺泡为6~8个/小叶,腺泡腔显著扩张;间质呈一定程度增生。
3.阳性药对照组:小叶小管及末梢导管轻微扩张,上皮细胞排列较规则,上皮细胞呈轻度增生,导管壁无明显增厚,管腔内可见较少脱落的上皮细胞和分泌物;乳腺小叶体积轻度增大,呈分叶状,小叶腺泡为3~4个/小叶,腺泡腔轻度扩张;间质未见明显增生。
4.赤贝乳结清高剂量组:小叶小管及末梢导管未见明显扩张,多数上皮细胞排列规则,上皮细胞无明显增生,大部分导管细胞呈单层,管腔内可见少量脱落的上皮细胞和分泌物;乳腺小叶体积较小,分叶少,小叶腺泡为1~3个/小叶,腺泡腔无扩张;间质无明显增生。
5.赤贝乳结清中剂量组:小叶小管及末梢导管轻微扩张,上皮细胞呈中等程度增生,导管壁有1~2层细胞,上皮细胞排列较紊乱,向管腔内形成较小的突出,管腔内有一定量脱落的上皮细胞和分泌物;乳腺小叶体积轻度增大,有分叶,小叶腺泡为3~4个/小叶,腺泡腔轻度扩张;间质未见增生。
6.赤贝乳结清低剂量组:小叶小管及末梢导管较明显扩张,上皮细胞中等程度增生,导管壁有1~2层细胞,上皮细胞排列较紊乱,可向管腔内形成突出,管腔内可见稍多脱落的上皮细胞和分泌物;乳腺小叶体积增大,分叶较多,小叶腺泡为4~6个/小叶,腺泡腔有扩张;间质出现轻度增生。
表6赤贝乳结清对乳腺小叶增生家兔乳腺组织病变的影响(半定量)
组别 | n | 乳腺显微观察得分 | 乳腺小叶增生程度( x±S) | ||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |||
空白对照组模型组阳性药组高剂量组中剂量组低剂量组 | 666666 | 000000 | 000000 | 502310 | 102222 | 031131 | 011003 | 020000 | 020000 | 000000 | 3.17±0.416.83±1.174.17±1.173.67±0.824.33±0.824.83±1.47 |
结论:
正常对照组为家兔正常乳腺组织;模型组动物乳腺小叶小管及末梢导管呈不同程度扩张,上皮细胞增生,导管壁细胞呈多层,多数上皮细胞排列紊乱,有多数突起凸向管腔内,管腔内有大量脱落的上皮细胞和分泌物,乳腺小叶体积明显增大,腺泡分叶增多,腺泡腔显著扩张,间质纤维组织增生,表明乳腺小叶增生的模型复制是成功的。与模型组比较,阳性药对照组和受试品赤贝乳结清高剂量组乳腺小叶小管及末梢导管扩张程度、上皮细胞增生程度明显减轻,乳腺小叶体积较小,腺泡分叶少,腺泡腔未见明显扩张,间质增生明显减轻,乳腺小叶组织病理病变的恢复接近空白对照组。其中以受试品高剂量组的作用最明显。受试品赤贝乳结清中剂量组和低剂量组乳腺小叶小管、末梢导管扩张及上皮细胞增生程度有所减轻,乳腺小叶体积变小,腺泡分叶有所减少,腺泡腔可见轻微扩张,间质增生减轻。
乳腺增生病的发生一般认为与卵巢功能失调、雌激素水平增高或活性增强、孕激素水平降低有关。以上动物乳腺增生模型与人类乳腺增生病变基本一致,本项试验结果表明赤贝乳结清胶囊高、中剂量对乳腺增生的两种模型动物均有明显的治疗作用:降低血清雌二醇含量、减小乳头体积、抑制乳腺小叶增大、抑制乳腺导管扩张及上皮细胞增生。
三、赤贝乳结清胶囊对大鼠棉球肉芽组织增生的影响
取50只大鼠,雌雄各半,随机分为5组,每组动物10只,第1-3组为赤贝乳结清胶囊高、中、低剂量组,第4组为阳性对照阿斯匹林组,第5组为对照组,动物由腹腔注射戊巴比妥钠溶液30mg/kg,进行麻醉,在每只鼠的左右的蹊部用碘酒消毒,用75%的酒精棉球脱碘后,各切1cm长的小口,用眼科镊子将20mg棉球从切口处植入皮下,随即缝合皮肤。手术当日将第1、2、3、4开始按剂量灌胃给药,第5组给赋形剂,每日灌胃(ig)给药1次,连续7天,于末次给药30min后,打开原切口,将棉球连同周围结缔组织一起取出,剔除脂肪组织,放入70℃的烘箱中烘干、称重。结果见表7。
肉芽肿重量=(两个肉芽重量/2)-20mg
表7对大鼠棉球肉芽组增生的影响
组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 重量差值(mg)(X±SD) | 抑制率(%) |
赤贝乳结清胶囊阿司匹林对照 | 1.760.880.440.2 | 1010101010 | 318.2±53.7**327.5±28.5**334.4±59.8*307.6±48.8**396.2±65.1 | 19.717.315.622.4 |
与对照组比较 **P<0.01 *P<0.05
由表7结果表明,赤贝乳结清胶囊高、中、低剂量对大鼠棉球肉芽组织增生均具有明显的抑制作用。用药组其抑制率分别为19.7、17.3、15.6(%),但其作用不如阳性对照药阿司匹林。
四、赤贝乳结清胶囊对角叉菜胶性足肿胀的影响
取大鼠50只,雌雄各半,随机分为5组,每组动物10只,1-3组为赤贝乳结清胶囊高、中、低剂量组,第4组为阳性药阿斯匹林组,剂量为0.2g/kg,第5组为对照组,实验时1-4组按剂量灌胃(ig)给药,每天1次,连续7天,对照组按给药高剂量给予同体积赋形剂。用自制窄带尺测量大鼠左后足踝关节周长后,于末次给药30min后,分别在大鼠右后足皮下注射1%角叉菜胶混悬液0.1ml/只。每小时测右后足踝关节周长1次,共6h。以每鼠左后足自身为对照,以左右后足踝关节周长之差为炎症肿胀度(mm),结果见表8。
表8 赤贝乳结清胶囊对角叉菜胶引起的大鼠足肿张的影响
组别 | 剂量g/kg | 动物数(只) | 致炎后不同时间(h)足肿胀程度(mm)(X±SD) | ||
1h | 2h | 3h | |||
赤贝乳结清胶囊阿斯匹林对照(蒸馏水) | 1.760.880.440.20 | 1010101010 | 3.05±1.48**3.65±1.11*4.75±1.692.90±1.24**5.05±1.38 | 3.80±1.29**3.85±1.18**4.50±2.033.35±1.53***6.05±1.42 | 4.40±1.56*4.50±1.43**6.05±2.143.90±1.78**6.60±1.78 |
组别 | 剂量g/kg | 动物数(只) | 致炎后不同时间(h)足肿胀程度(mm)(X±SD) | ||
4h | 5h | 6h | |||
赤贝乳结清胶囊阿斯匹林对照(蒸馏水) | 1.760.880.440.20 | 1010101010 | 4.20±1.11*4.05±1.52*4.50±1.704.25±1.58**5.70±1.53 | 3.65±0.85*3.50±1.39*4.05±2.113.10±1.63**5.85±2.30 | 2.85±1.20*2.85±1.27*3.40±1.412.60±1.59*4.20±1.55 |
与对照组比较 ***P<0.001 **P<0.01 *P<0.05
由表8结果表明,赤贝乳结清胶囊1.76g、0.88g/kg组,对1-6h大鼠角叉菜胶性足肿胀均具有明显的抑制作用,但作用不如阳性药阿斯匹林,0.44g/kg组虽然亦有一定的抑制肿胀趋势,但统计学处理无意义。通过二项抗炎试验证实本品具有一定的抗炎作用。
五、赤贝乳结清胶囊对大鼠血液流变学的影响
取大鼠60只,随机分成6组,每组动物10只,第1、2、3组为赤贝乳结清胶囊高、中、低剂量组,第4组为阳性药乳癖消组,第5组为模型组,第6组为正常对照组,按表7所示剂量1-4组动物连续ig给药10天,第5、6组给同体积蒸馏水,于第10天1-5组动物均皮下注射肾上腺素(Adr)0.08ml/100g体重,共两次,每次间隔4小时,在二次注射Adr之间(前后各间隔2小时)将大鼠浸入冰水内5分钟,处置后,1-6组动物均停食,次晨腹腔注射1.5%戊巴比妥钠35mg/kg麻醉,剖开腹腔由腹主动脉取血,做血液流变学检测。结果见表9。
血瘀模型大鼠血液流变呈粘、浓、凝改变,即全血比粘度(高、中、低切变率)增高,反应“粘”,红细胞压积(HCT)增高反应浓,血浆比粘度增高反应“凝”。
表9赤贝乳结清对大鼠血液流变学的影响(X±SD)
组别剂量g/kg | 动物数(只) | 全血比粘度 | 血浆比粘度(mPa.s) | 红细胞压积(L/L) | 红细胞电泳时间(S) | ||
高切(200/S) | 中切(30/S) | 低切(3/S) | |||||
赤贝乳结清1.760.880.44乳癖消 1.08模型对照蒸馏水正常对照蒸馏水 | 101010101010 | 5.13±0.77*5.16±0.87*6.09±0.684.89±1.02*6.18±1.053.84±0.81*** | 5.43±0.65*6.31±0.656.40±0.645.05±1.19*6.46±1.114.86±1.33** | 11.39±1.85*12.86±1.9112.87±1.1710.37±1.52**13.08±1.6210.16±1.61*** | 1.37±0.13*1.41±0.07*1.46±0.101.38±0.08*1.51±0.121.34±0.12** | 0.40±0.039**0.41±0.039*0.40±0.0520.36±0.069**0.46±0.0630.35±0.036*** | 20.56±3.0620.74±2.1720.80±1.9917.81±2.98*22.37±4.7816.57±2.29** |
与模型对照组比较 ***P<0.001 **P<0.01 *P<0.05
表9结果表明,赤贝乳结清胶囊高剂量组对动物全血比粘度的高切、中切、低切、红细胞压积及血浆比粘度与模型对照组相比,均有明显的降低作用,说明本品可以明显改善机体血液的“粘”、“浓”、“凝”,从而起到活血作用。
六、对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞功能的影响
取小鼠50只,随机分为5组,第1-3组为赤贝乳结清胶囊高、中、低剂量组,第4组为阳性药乳癖消组,第5组为对照组,1-4组按剂量连续给灌胃给药10天,于末次给药1小时后,每鼠腹腔注射5%鸡红细胞混悬液1ml,8小时后动物脱颈椎处死,仰卧位固定于鼠板上,剪开腹部皮肤,经腹肌注入生理盐水2ml,转动固定板1分钟,然后抽出腹腔洗液1ml,滴涂于干净的载玻片上,每片0.2ml,共2片,放在垫有湿沙布的搪瓷盘中,置于37℃培养箱中温育30分钟后,取出玻片,投入生理盐水中漂洗,以除去未贴于贴片上的细胞,晾干,以丙酮-甲醇液固定5分钟,再用4%吉姆萨-瑞特氏染色液染色3分钟,后用蒸馏水漂洗、晾干,在油镜下每片计数巨噬细胞200个,按下式计算其吞噬指数与吞噬百分率(%),结果见表10。
计算式:
吞噬百分率=(吞噬鸡红细胞的巨噬细胞数/200个巨噬细胞)×100%
表10对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞功能的影响(X±SD)
组别 | 剂量 | 吞噬百分率(%) | 吞噬指数 |
赤贝乳结清乳癖消片对照 | 2.561.280.641.57(蒸馏水) | 51.1±11.31*48.9±10.345.2±8.6648.5±8.37*40.1±8.48 | 1.66±0.41*1.51±0.17*1.23±0.274*1.23±0.274*1.23±0.274 |
与对照组比较 *P<0.05
七、赤贝乳结清对小鼠体内炭粒廓清功能的影响
取小鼠50只,雌雄各半,随机分为5组,每组10只,按表11所示组别剂量连续灌胃给药7天,于末次给药1小时各鼠由尾静脉注射印度墨汁0.1ml/10g体重,然后在注射5min及15min时,从小鼠眼静脉丛取血0.025ml,加入1mg/ml碳酸钠溶液2ml中,摇匀,以752型分光光度计60nm处测OD值,并立即处死动物,剖取肝、脾称重,计算K值、α值。结果见表11。
表11赤贝乳结清对小鼠体内炭粒廓清功能的影响(
X±SD)
组别剂量(g/kg) | 动物数(只) | K值 | α值 |
赤贝乳结清2.561.280.64乳癖消片 1.57对照(蒸馏水) | 1010101010 | 0.0472±0.0103*0.0470±0.01660.0369±0.02010.0455±0.0194*0.0325±0.0142 | 6.61±0.82*6.40±1.065.18±0.695.67±1.185.61±0.87 |
与对照组比较 *P<0.05
由表11可知,赤贝乳结清2.56g/kg组可明显提高小鼠单核巨噬细胞的吞噬功能。通过上述二项免疫测试指标证实本品具有一定的增强自身免疫功能作用。
八,赤贝乳结清对小鼠扭体反应发生率的影响
取50只小鼠,随机分为5组,每组动物10只,第1、2、3组为赤贝乳结清高、中、低剂量组,剂量分别为2.56g、1.28g、0.64g/kg第4组为阳性药阿斯匹林,剂量为0.3g/kg,第5组为对照组,每日ig给药1次,动物连续灌胃给药5天,于末次给药30分钟后立即腹腔注射0.6%醋酸生理盐水溶液0.2ml/只,观察小鼠10分钟内出现的扭体反应次数,结果见表12。
表12赤贝乳结清胶囊对醋酸致小鼠扭体反应的影响
组别剂量(g/kg) | 动物数(只) | 扭体次数(X±SD) | 镇痛率(%) |
赤贝乳结清 2.561.280.46阿斯匹林 0.3对照组(蒸馏水) | 1010101010 | 14.2±4.0*14.4±6.815.3±3.212.0±4.2***19.8±5.3 | 28.327.322.739.4 |
与对照组比较 *P<0.05 ***P<0.001
由表12结果表明,赤贝乳结清高、中、低三种剂量均对小鼠扭体反应发生率具有不同程度的抑制作用,镇痛率分别为28.3%、27.3%和22.7%,其中给药高剂量组抑制作用最为明显。
结论:
综上所述,赤贝乳结清胶囊具有减轻动物乳腺肿大,减小乳房直径,降低雌激素E2水平,改善和减少乳腺组织出现的实质细胞数量上的增多和结构的变化,改善乳腺增生动物血液流变学,提高免疫功能,抗炎消肿,镇痛等多方面药理活性,这些药理作用与临床疗效相符,证实本品是治疗乳腺增生病的有效药物。
2.急性毒性实验
赤贝乳结清胶囊粉55%浓度,给小鼠一次性(单次用药)按40ml/kg灌胃(ig),结果小鼠活动自如,饮食正常,连续观察7天,动物未出现明显异常表现,动物无一死亡,故此次单次给药LD50无法测出。1日内ig连续2次,给药后连续观察7天,无一鼠死亡,于第8天处死小鼠,进行剖检,未见组织脏器明显异常改变,结果测得小鼠ig本品最大给药剂量为425g生药/kg。
3.长期毒性实验
试验取Wistar大白鼠分为三个给药剂量组(高剂量组、中剂量组、低剂量组),一个空白对照组,按设定剂量每日给动物2次,连续用药6个月,药后观察动物的一般状态情况,定期记录体重、食量,给药3个月、6个月及停药后15天,各处死10只动物,并进行血液学、血液生化学和大体及病理组织学检查。结果,给药期间,经外观检查,各组动物活动、毛色、行为、进食量、体重、尿、便均无明显异常变化,各组动物未见不良反应,体重增加量、进食量、血液学及血液生化学各项指标均在正常值范围内,未见组织脏器明显异常病理改变。
以下通过实施例来进一步说明本发明药物的制备方法。
实施例1,本发明片剂的制备
a)按如下重量份称取各原料药,
赤芍500克,浙贝母500克,郁金500克,昆布500克,海藻500克,夏枯草500克,柴胡320克,三棱320克;
取处方量的三分之一的浙贝母粉碎成细粉,过60目筛备用;
b)赤芍、郁金、三棱加6倍量60%乙醇加热回流提取三次,每次1.5小时,滤过,合并滤液,回收乙醇至无醇味;
c)昆布、海藻、夏枯草、柴胡及剩余浙贝母加6倍量水煎煮三次,每次1.5小时,滤过,合并滤液,在60℃时测量,浓缩至相对密度为1.08~1.10,冷却后加乙醇使含醇量达60%,搅匀,静置24小时,滤过,滤液回收乙醇至无醇味;
d)将b)和c)的滤液合并,一同浓缩至干,粉碎,加入上述浙贝母细粉,混匀。
e)加入硬脂酸镁,压片。
实施例2,本发明胶囊剂的制备
a)按如下重量份称取各原料药,
赤芍540克,浙贝母540克,郁金540克,昆布540克,海藻540克,夏枯草540克,柴胡360克,三棱360克;
取处方量的三分之一的浙贝母粉碎成细粉,过60目筛备用;
b)赤芍、郁金、三棱加8倍量70%乙醇加热回流提取三次,每次1小时,滤过,合并滤液,回收乙醇至无醇味;
c)昆布、海藻、夏枯草、柴胡及剩余浙贝母加8倍量水煎煮三次,每次1小时,滤过,合并滤液,在60℃时测量,浓缩至相对密度为1.08~1.10,冷却后加乙醇使含醇量达60%,搅匀,静置24小时,滤过,滤液回收乙醇至无醇味。
d)将b)和c)的滤液合并,一同浓缩至干,粉碎,加入上述浙贝母细粉,混匀;
e)用70%乙醇制粒,干燥,装入胶囊。
实施例3,本发明颗粒剂的制备
a)按如下重量份称取各原料药,
赤芍580克,浙贝母580克,郁金580克,昆布580克,海藻580克,夏枯草580克,柴胡400克,三棱400克。
取处方量的三分之一的浙贝母粉碎成细粉,过60目筛备用;
b)赤芍、郁金、三棱加10倍量80%乙醇加热回流提取三次,每次2小时,滤过,合并滤液,回收乙醇至无醇味;
c)昆布、海藻、夏枯草、柴胡及剩余浙贝母加10倍量水煎煮三次,每次2小时,滤过,合并滤液,在60℃时测量,浓缩至相对密度为1.08~1.10,冷却后加乙醇使含醇量达60%,搅匀,静置24小时,滤过,滤液回收乙醇至无醇味;
d)将b)和c)的滤液合并,一同浓缩至干,粉碎,加入上述浙贝母细粉,混匀。
e)加入糖粉制粒,制成颗粒剂。
实施例4本发明颗粒剂的制备
a)按如下重量份称取各原料药,
赤芍580克,浙贝母560克,郁金560克,昆布545克,海藻525克,夏枯草500克,柴胡320克,三棱360克;
取处方量的三分之一的浙贝母粉碎成细粉,过60目筛备用;
以下步骤同实施例2。
实施例5本发明颗粒剂的制备
a)按如下重量份称取各原料药,
赤芍570克,浙贝母560克,郁金550克,昆布540克,海藻520克,夏枯草510克,柴胡340克,三棱400克;
取处方量的三分之一的浙贝母粉碎成细粉,过60目筛备用;
以下步骤同实施例2。
实施例6本发明颗粒剂的制备
a)按如下重量份称取各原料药,
赤芍560克,浙贝母560克,郁金550克,昆布535克,海藻535克,夏枯草515克,柴胡400克,三棱320克;
取处方量的三分之一的浙贝母粉碎成细粉,过60目筛备用;
以下步骤同实施例2。
Claims (5)
1、一种用于治疗乳腺增生的药物,其特征在于它是由下列重量份的原料药制成:
赤芍500~580份,浙贝母500~580份,郁金500~580份,昆布500~580份,海藻500~580份,夏枯草500~580份,柴胡320~400份,三棱320~400份。
2、根据权利要求1所述的治疗乳腺增生病的药物,其特征在于各个原料药的用量为:赤芍540份,浙贝母540份,郁金540份,昆布540份,海藻540份,夏枯草540份,柴胡360份,三棱360份。
3、权利要求1或2所述药物的制备方法,包括下列步骤:
a)按上述重量比称取各原料药,取处方量的三分之一的浙贝母粉碎成细粉,过60目筛备用;
b)赤芍、郁金、三棱加6~10倍量60%~80%乙醇加热回流提取三次,每次1~2小时,滤过,合并滤液,回收乙醇至无醇味;
c)昆布、海藻、夏枯草、柴胡及剩余浙贝母加6~10倍量水煎煮三次,每次1~2小时,滤过,合并滤液,在60℃时测量,浓缩至相对密度为1.08~1.10,冷却后加乙醇使含醇量达60%,搅匀,静置24小时,滤过,滤液回收乙醇至无醇味;
d)将b)和c)的滤液合并,一同浓缩至干,粉碎,加入上述浙贝母细粉,混匀。
4、根据权利要求3所述的药物制备方法,其特征在于:步骤b)赤芍、郁金、三棱加8倍量70%乙醇加热回流提取三次,每次1小时,滤过,合并滤液,回收乙醇至无醇味;
c)昆布、海藻、夏枯草、柴胡及剩余浙贝母加8倍量水煎煮三次,每次1小时,滤过,合并滤液,在60℃时测量,浓缩至相对密度为1.08~1.10,冷却后加乙醇使含醇量达60%,搅匀,静置24小时,滤过,滤液回收乙醇至无醇味。
5、根据权利要求3或4所述的药物制备方法,将步骤d)获得的活性组分用70%乙醇制粒,干燥,装入胶囊。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2006100166854A CN100490885C (zh) | 2006-03-21 | 2006-03-21 | 一种用于治疗乳腺增生的药物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2006100166854A CN100490885C (zh) | 2006-03-21 | 2006-03-21 | 一种用于治疗乳腺增生的药物及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1857670A true CN1857670A (zh) | 2006-11-08 |
CN100490885C CN100490885C (zh) | 2009-05-27 |
Family
ID=37296658
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2006100166854A Expired - Fee Related CN100490885C (zh) | 2006-03-21 | 2006-03-21 | 一种用于治疗乳腺增生的药物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100490885C (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101559196B (zh) * | 2008-04-18 | 2011-09-07 | 王捷 | 一种治疗乳腺增生的药物及其制备方法 |
CN101664533B (zh) * | 2008-09-04 | 2013-04-03 | 李艳华 | 一种治疗急慢性乳腺增生的中药及制备方法 |
CN103405725A (zh) * | 2013-08-27 | 2013-11-27 | 寿光富康制药有限公司 | 一种治疗乳腺增生的以海洋药物为主的中药组合物 |
CN104906471A (zh) * | 2015-07-10 | 2015-09-16 | 冉宇欣 | 一种治疗乳腺增生症的药物组合物及其制备方法 |
CN108553622A (zh) * | 2018-06-13 | 2018-09-21 | 李雄峰 | 一种改进型治疗乳腺增生的中药 |
-
2006
- 2006-03-21 CN CNB2006100166854A patent/CN100490885C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101559196B (zh) * | 2008-04-18 | 2011-09-07 | 王捷 | 一种治疗乳腺增生的药物及其制备方法 |
CN101664533B (zh) * | 2008-09-04 | 2013-04-03 | 李艳华 | 一种治疗急慢性乳腺增生的中药及制备方法 |
CN103405725A (zh) * | 2013-08-27 | 2013-11-27 | 寿光富康制药有限公司 | 一种治疗乳腺增生的以海洋药物为主的中药组合物 |
CN103405725B (zh) * | 2013-08-27 | 2015-09-09 | 山东大学 | 一种治疗乳腺增生的以海洋药物为主的中药组合物 |
CN104906471A (zh) * | 2015-07-10 | 2015-09-16 | 冉宇欣 | 一种治疗乳腺增生症的药物组合物及其制备方法 |
CN108553622A (zh) * | 2018-06-13 | 2018-09-21 | 李雄峰 | 一种改进型治疗乳腺增生的中药 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN100490885C (zh) | 2009-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100337662C (zh) | 一种治疗高血脂症的药物组合物及其制备方法 | |
CN1457829A (zh) | 一种治疗慢性萎缩性胃炎的中药组合物及其制备方法和质量控制方法 | |
CN1876139A (zh) | 治疗小儿厌食症的药物制剂及其制备方法和质量控制方法 | |
CN1857670A (zh) | 一种用于治疗乳腺增生的药物及其制备方法 | |
CN1440772A (zh) | 一种治疗膨胀症的中药组合物及其制备方法和质量控制方法 | |
CN1876161A (zh) | 治疗乳腺增生的乳癖康药物制剂及制法和质量控制方法 | |
CN1692933A (zh) | 治疗乳腺增生的中药复方制剂及其制备方法 | |
CN1323689C (zh) | 一种治疗前列腺增生的药物及其制备方法 | |
CN1785307A (zh) | 治疗乳腺囊性增生及乳腺炎中药及其薄膜衣片的制备方法 | |
CN1261114C (zh) | 一种治疗慢性肾炎的中药组合物及其制备方法和质量控制方法 | |
CN1548138A (zh) | 一种治疗虚损病的中药组合物及其质量控制方法 | |
CN1733089A (zh) | 治疗糖尿病及并发症的药物及其制备方法 | |
CN1335161A (zh) | 全鹿骨粉胶囊 | |
CN1194743C (zh) | 一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物及其制备方法和质量控制方法 | |
CN1290529C (zh) | 治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物及其制备方法 | |
CN1253169C (zh) | 一种治疗中风病的中药组合物及其制备方法 | |
CN1990022A (zh) | 一种中药组合物及其制备方法和质量控制方法 | |
CN1730083A (zh) | 元合片及其制备方法 | |
CN101049486A (zh) | 治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂 | |
CN1546129A (zh) | 桂枝茯苓组合物的制备工艺及其用途 | |
CN1277574C (zh) | 治疗更年期综合征及美容的组合物、制备方法及其用途 | |
CN1244341C (zh) | 一种治疗子宫内膜异位症的中药组合物及其制备方法 | |
CN1709444A (zh) | 一种止痛的藏药药物及其制备方法 | |
CN1726987A (zh) | 一种降血糖的中药组合物、制法及其鉴别方法 | |
CN1559493A (zh) | 一种治疗肝炎的药物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090527 Termination date: 20150321 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |