WO2022103250A1 - Composición oftalmológica sinérgica en dosis de baja concentración eficaz en la prevención, control y erradicación de la presbicia - Google Patents

Composición oftalmológica sinérgica en dosis de baja concentración eficaz en la prevención, control y erradicación de la presbicia Download PDF

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presbyopia
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Cesar Alejandro SÁNCHEZ GALEANA
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Sanchez Galeana Cesar Alejandro
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Definitions

  • the present invention is related to the technical field of the pharmaceutical industry and refers to an ophthalmological composition
  • an ophthalmological composition comprising the synergistic combination of: one or more cholinergic agonist agents (pilocarpine) or their racemic forms or their pharmaceutically acceptable salts, one or more agents alpha-1 adrenergic agonists (oxymetazoline) or their racemic forms or their pharmaceutically acceptable salts, one or more alpha-2 adrenergic agonist agents (brimonidine) or their racemic forms or their pharmaceutically acceptable salts, one or more glycosaminoglucuronan agents (hyaluronic acid) or their forms racemic agents or their pharmaceutically acceptable salts and one or more non-steroidal anti-inflammatory agents (bromfenac) or their racemic forms or their pharmaceutically acceptable salts and/or one or more vasoconstrictor agents or their racemic forms or their pharmaceutically acceptable salts; in addition to pharmaceutically acceptable vehicles, excipients or adjuvants, formulated in
  • the ophthalmological composition produces a greater therapeutic effect when administered in a single dose, unlike when they are administered independently, generating benefits; lower dose administered, greater therapeutic effect and reducing or eliminating adverse effects.
  • Presbyopia is known to the refractive surgeon as the ultimate goal of correction. This is a great challenge, due to the complex mechanism that the eye has to achieve accommodation, involving the lens and the ciliary body.
  • Correction attempts include: refraction: monovision with contact lenses, laser surgery: monovision, multifocal cornea, presbyopia; implants: Kamra, Raindrop, scleral expansion implants, and related lenses: femtosecond laser, pseudo-accommodative lenses: Crystalens; multifocal and pharmacological intraocular lenses: parasympathetic mimetics such as pilocarpine, carbachol and aceclidine in various compounds.
  • pilocarpine which belongs to a class of active substances called cholinergic agonists
  • cholinergic agonists the most widely used active substance in the pharmacological treatment of presbyopia for more than a hundred years.
  • Presbyopia is the physiological process by which the human being loses his ability to visually perceive nearby objects due to accommodation deficit.
  • Cholinergic agonist agents so named because acetylcholine is the neurotransmitter used by the parasympathetic system, have effects similar to those produced by acetylcholine.
  • Drugs in this family may act directly on the acetylcholine receptor, either nicotinic or muscarinic, or by inhibiting the enzyme cholinesterase, promoting acetylcholine release, or by other indirect mechanisms.
  • Direct-acting cholinergic agonists include: acetylcholine, bethanechol, carbachol, methacholine, nicotine, muscarine, and pilocarpine
  • indirect-acting cholinergic agonists include: donepezil, edrophonium, neostigmine, physostigmine, pyridostigmine, rivastigmine, tacrine, echothiophate, cisapride, metoclopramide, cyonidine, propranolol, atenolol, prazosin, and methyldopa.
  • Pilocarpine is a parasympathetic mimetic drug that binds m3 muscarinic receptors. They are mainly used for the treatment of narrow angle glaucoma in concentrations ranging from 1% to 4% that cause miosis, the contraction of the ciliary body increases the uveoscleral outflow and then decreases the intraocular pressure. Side effects include ciliary spasm, myopization, red eyes, brow pain, and posterior iris synechiae from chronic use.
  • Brominidine belongs to a class of active substances called alpha-adrenergic agonists that work by decreasing the amount of fluid inside the eyes; and is indicated for the prevention or control of an increase in intraocular pressure (IOP), for which it reduces elevated intraocular pressure by reducing the degree of production of aqueous humor, as well as by producing an increase in uveoscleral flow.
  • IOP intraocular pressure
  • Oxymetazoline is an imidazole derivative with a potent sympathomimetic effect that causes local vasoconstriction at the scleroconjunctival level. It is characterized by a rapid onset of action lasting a few minutes, a relatively long duration of action of approximately 6 hours or more, and a low tendency to rebound from congestion.
  • Oxymetazoline is indicated for the symptomatic relief of conjunctival redness in mild superficial ocular irritations, due to any cause (allergies, irritating factors, eye fatigue).
  • Hyaluronic acid or its sodium salt is a linear, high molecular weight polymer of natural origin; whose monomeric unit is constituted by the disaccharide composed of N-acetyl-BD-glucosamine and -D-glucuronic acid.
  • HA is a vital component of ocular physiology that provides the viscosity required by the vitreous humor and keeps the corneal epithelium hydrated.
  • the ability of HA to be one of the natural lubricants of the eye has been used to develop ophthalmological applications such as vitreous humor replacement, protection of the corneal endothelium against mechanical trauma during surgery, and to mimic natural tears in the treatment of dry eye.
  • Ophthalmic bromfenac belongs to a class of active substances known as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which work to block the cyclooxygenase cycle that releases prostaglandins that cause pain or swelling. It is used to treat eye swelling and redness (inflammation) and pain that occur after cataract surgery.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • patent application US2006177430 describes a sterile ophthalmic formulation for the treatment of an ophthalmic condition comprising methylsulfonylmethane and an amount of an effective ophthalmologically active agent for treatment of that condition in a pharmaceutically acceptable carrier, wherein methylsulfonylmethane is present in an amount of at least about 1% by weight, and the pharmaceutically acceptable carrier is at least partially aqueous, wherein the ophthalmologically active agent is an antioxidant, selected of vitamin A, vitamin C, vitamin E, lycopene, selenium, alpha-lipoic acid, coenzyme Q, glutathione, or a carotenoid.
  • the ophthalmologically active agent is also disclosed to be a metal complexing agent, a non-steroidal anti-inflammatory drug, an antibiotic, an antihistamine; wherein the ophthalmologically active agent is selected from aceclidine, acetazolamide, anecortave, apraclonidine, atropine, azapentacene, azelastine, bacitracin, befunolol, betamethasone, betaxolol, bimatoprost, brimonidine, brincoxolamidine, brincoxol, chlortetracycline, ciprofloxacin, cromoglycate, cromolyn, cyclopentolate, cyclosporine, dapiprazole, demecarium, dexamethasone, diclofenac, dichlorphenamide, dipivefrin, dorzolamide, echothiophate, emedastine, epinastine, epin
  • Patent application MX/a/2013/003639 describes a method for treating dermatological conditions and symptoms associated with them, which comprises topically administering an effective amount of a combination of brimonidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and oxymetazoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the dermatological conditions do not include, and are not associated with rosacea; where brimonidine is its tartrate salt and oxymetazoline is hydrochloride.
  • Dermatologic conditions are selected from erythema, telangiectasia, aclinical telangiectasia, psoriasis, skin cancer, pemphigus, sunburn, dermatitis, eczema, rashes, among other symptoms.
  • Said composition comprises a pharmaceutically acceptable vehicle selected from lotions, gels, creams, ointments, pastes, emulsions, aerosols, rods, solutions, washes and shampoos.
  • Patent EP2645993 protects a pharmaceutical composition comprising oxymetazoline, cetostearyl alcohol, polyethylene glycol 6 (PEG-6) stearate, polyethylene glycol 32 (PEG-32) and glycol stearate, in which the composition is a cream, with the proviso that the cream does not have the following composition: brimonidine tartrate 0.5%, oxymetazoline hydrochloride 0.5% , Phenoxyethanol 0.8%, Methylparaben 0.2%, Propylparaben 0.05%, Disodium EDTA 0.01%, Butylated Hydroxytoluene 0.05%, PEG-300 4.0%, PEG-6 Stearate (and) Glycol Stearate ( y) PEG-32 stearate 7.5%, cetostearyl alcohol 4.0%, caprylic capric triglycerides 7.0%, diisopropyl adipate 7.0%, oleyl alcohol 7.0%, lanolin USP 2.0%, ceteareth-6 (and)
  • the patent focuses on a composition comprising oxymetazoline, cetostearyl alcohol, polyethylene glycol 6 stearate (PEG-6), polyethylene glycol 32 stearate (PEG-32) and glycol stearate, where the composition is a cream, and where the oxymetazoline is the only active pharmaceutical ingredient in the formulation and contains an emulsifier in an amount of 1% to 30% by weight, an emollient in an amount of 1% to 50% by weight, wherein the emulsifier and the emollient are in a ratio of 0.7:1 to 1.8:1, in which the emollient is selected from fatty esters, fatty alcohols or combinations thereof.
  • the composition further comprises an additive selected from the group consisting of preservatives, emulsion stabilizers, pH adjusters, chelating agents, viscosity modifiers, antioxidants, surfactants, emollients, opacifying agents, skin conditioners, buffers, and combinations of these, in in which the emollient is selected from fatty esters, fatty alcohols or combinations thereof.
  • the composition further comprises a topically active pharmaceutical agent selected from the group consisting of an antimycobacterial agent, an anti-rosacea agent, and a mixture thereof, further comprising a vasoconstrictor.
  • the topically active pharmaceutical or cosmetic agent may include, without limitation, pilocarpine.
  • composition is characterized in that the selective alpha-adrenergic receptor agonist is selected from a compound of Formula II selected from brimonidine tartrate and R-(+) acid -lipoic, it is also mentioned that the physical mixture comprises the compound of Formula III selected from oxymetazoline hydrochloride and R-(+)-lipoic acid, wherein the composition comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient, said composition is formulated as drops , solution, emulsion, paste, gel, cream, ointments, spray, tablets, effervescent tablets, mucoadhesive formulation, subdermal, transdermal, hydrogel formulation, injections, sustained release for administration oral, ocular, dermal, parenteral, topical and nasal application; which is used in the treatment or relief of xerostomia, burning mouth syndrome, skin disorders, and eye diseases or disorders or a complication thereof.
  • Patent ES2725002 applied for in 2008 with the title "Medication comprising pilocarpine and brimonidine", which refers to topical compositions to improve visual acuity and methods for their use. More particularly, but not exclusively, it refers to eye drops to improve the effects of presbyopia, myopia, hyperopia, astigmatism and their combinations.
  • the drug of patent ES2725002 is adapted for topical administration to a human or animal eye, comprising at least two pharmacologically active agents, said first active agent comprising a parasympathetic agonist, and said second active agent comprising a sympathetic agonist.
  • Said parasympathetic agonist comprises pilocarpine in an amount between 0.05% and 4% pilocarpine, optionally at least 0.25%, and optionally no more than about 0.5%.
  • the second active agent comprises a sympathetic agonist.
  • Said sympathetic agonist comprises brimonidine in an amount between 0.01% and 4% brimonidine, and optionally at least about 0.1% thereof.
  • a second formulation of eye drops was prepared that embodies the present invention by incorporating 0.1% by weight of brimonidine and 0.25% by weight of pilocarpine in an otherwise conventional formulation of eye drops.
  • Brimonidine is classified as a sympathetic agonist; pilocarpine, as noted above, is considered a parasympathetic agonist.
  • the second formulation of eye drops was evaluated in three patients. In each case, the administration of the second formulation of eye drops produced qualitatively improving effects on the patient's night vision, as the patient noted less halos and glare, and quantitatively, 6/6 to 6/5 in low light conditions. These effects were maintained for at least two hours and some for at least four hours.
  • a combination of pharmacologically active agents characterized in that the drug comprises between 0.05% or 0.1% brimonidine and at least 0.5% or 4% pilocarpine.
  • patent EP3031457 mentions examples that are not specific for presbyopia, since it mentions, to the letter:
  • a second eye drop formulation embodying the present invention was prepared by incorporating 0.1 wt% brimonidine and 0.25 wt% pilocarpine into an otherwise conventional eye drop formulation.
  • Brimonidine is classified as a sympathetic agonist; pilocarpine, as noted above, is considered a parasympathetic agonist.
  • the second eye drop formulation was evaluated in the three patients listed above. In each case, administration of the second eye drop formulation produced nearly identical effects as the first eye drop formulation, above, where a Sixty-three-year-old patient presented as emmetropic (not requiring glasses for functional distance vision). The patient's vision was tested, the first eye drop formulation was administered, and the patient's vision was tested again.
  • the patient's unaided distance vision in each eye improved by one line on the Snellen chart, from 6/6 to 6/5.
  • the refraction did not change.
  • the patient's unassisted reading vision improved from N12 to N4.5 at a reading distance of one-third of a meter.
  • the patient's night vision improved qualitatively, as the patient noted less halos and glare, and quantitatively, from 6/6 to 6/5 in dim light conditions.
  • compositions for the treatment of glaucoma comprising pilocarpine and a beta-blocker refers to an ophthalmic composition to control glaucoma and/or ocular hypertension, consisting of 0.1 to 1.0 % w/v of a beta-blocker such as betaxolol, 0.25 to 10.0% w/v of pilocarpine, 0.05 to 10.0% w/v of an ion exchange resin in poly(styrene-divinylbenzenj-sulfonic acid, and 0.01 to 5.0% w/v of a polyanionic polymer is carbomer 934P; therefore, the difference with the present invention is that this composition is to treat glaucoma and not presbyopia, and although it mentions pilocarpine, its use is different.
  • the international patent application W02015092087 with publication date of June 25, 2015 with the title of "Ophthalmic composition for the correction of presbyopia” refers to an ophthalmic composition for the correction of presbyopia which comprises the following: Pilocarpine al 2%, diluted to 1% with sterile balanced salt solution (BSS), obtaining a 1% pilocarpine (2.5ml) + bromfenac, 1.8 mg of bromfenac (2.5ml) + sterile balanced salt solution (BSS) (2.5ml), obtaining a total of 7.5ml eye drops; therefore, although this international application mentions a composition to treat presbyopia with pilocarpine, the composition does not include brimonidine or the other components of the present invention, such as oxymetazoline, among others, so it turns out to be totally different.
  • BSS sterile balanced salt solution
  • one or more ⁇ 1-adrenergic agonists or agonists are selected from the group consisting of phenylephrine, phenylpropanolamine, ethylephrine, oxymetazoline, xylometazoline, tramazoline, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein preferably it is phenylephrine, which is present in an amount of 0.5% to 3% by weight, or preferably in an amount of 0.7% to 2.2%.
  • an antihistamine which is pheniramine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is present in an amount of 0.03% to 0.09% by weight
  • a non-steroidal anti-inflammatory drug which is selected from nepafenac and meloxicam.
  • the ophthalmic formulation is used to mitigate, reduce, or treat presbyopia.
  • pilocarpine it does not include brimonidine or the other components of this patent. invention, such as bromfenac.
  • the effectiveness of said ophthalmic formulation is different from that described in the present invention.
  • Patent MX351230 applied for in 2013 with the title "Ophthalmic formulation and method to mitigate presbyopia” refers to an ophthalmic formulation that comprises an effective amount of pilocarpine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, naphazoline or a pharmaceutically acceptable salt of the same, and a pharmaceutically acceptable excipient, wherein phenylephrine is present in an amount of 0.55 to 3% by weight, pilocarpine is present in an amount of 0.1% to 0.7% by weight and naphazoline is present in an amount of 0.001% to 0.020% by weight.
  • the ophthalmic formulation may allow the treatment of conditions that adversely affect a patient's visual acuity, including presbyopia which may treat it or mitigate its symptoms.
  • Patent MX357635 applied for in 2012 with the title "Compositions and methods for the treatment of presbyopia, mild hyperopia and irregular astigmatism” refers to the use of a composition that comprises a therapeutically effective amount of pilocarpine of 1% w/w and oxymetazoline in an amount of 0.012%, 0.025% and 0.125% for the preparation of a medicine for the treatment of presbyopia, where the composition is administered in the eye of the subject.
  • the patent application MX/a/2019/053150 requested in 2019, with the title "Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses related thereto" refers to an ophthalmic pharmaceutical composition comprising pilocarpine or a pharmaceutically acceptable salt of the pilocarpine. same at a concentration of 0.01% (w/w or w/v) to 0.4% (w/w or w/v) and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the pilocarpine salt is pilocarpine hydrochloride or pilocarpine nitrate.
  • the composition comprises diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof at a concentration of 0.001% (p/p or p/v) to 0.090% (p/p or p/v), or ketorolac or a pharmaceutically acceptable salt thereof at a concentration of 0.01 % (p/p or p/v) to 0.60% (p/p or p/v).
  • diclofenac salt is diclofenac sodium, or where the ketorolac salt is ketorolac tromethamine.
  • a lubricating agent such as hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, cellulose or its derivative, sodium carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, dextran, gelatin, a polyol, glycerin, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polysorbate, propylene glycol, polyvinyl alcohol, povidone, or mixtures thereof; wherein the lubricating agent is sodium hyaluronate, or hydroxypropylmethylcellulose, or mixtures thereof.
  • a lubricating agent such as hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, cellulose or its derivative, sodium carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, dextran, gelatin, a polyol, glycerin, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polysorbate, propylene glycol, polyvinyl alcohol, povidone
  • Sodium hyaluronate is present at a concentration of 0.01% (w/w or w/v) to 0.9% (w/w or w/v), and/or where hydroxypropylmethylcellulose is present at a concentration of 0.1% (w/w or w/ v) at 2.0% (w/w or w/v).
  • the difference with the present invention is that the patent application MX/a/2019/053150 does not include brimonidine or oxymetazoline, so the present invention mitigates presbyopia having a greater effect in a lower dose and a better tolerance without having side effects.
  • Benozzi reported a combination of pilocarpine 1% to 2% combined with diclofenac to treat presbyopia in individuals for a period of 5 years. At such a dose of 20% of patients who experienced burning eyes, eye discomfort immediately after instillation of drops. Discontinuous treatment due to medication intolerance, 4% preferred the use of glasses. (Jorge Benozzi Presbyopia: a New Potential Pharmacological Treatment MEHDI Ophtalmology Journal 2012; Vol. 1, No. 1.
  • Renna published in 2016 a composition that includes pilocarpine 0.247%, phenylephrine 0.78%, polyethylene glycol 0.09%, nepafenac 0.023%, pheniramine 0.034%, and naphazoline 0.003% instilled binocularly in 14 subjects with presbyopia.
  • the results showed 2 to 3 lines of Uncorrected Near Visual Acuity (NCVA). No patient had loss of distance lines of vision in each eye and binocularly.
  • Vargas from the same study group, published a series of 117 patients with presbyopia using the same formulation in which they achieved a significant improvement in BCVA in 92.3% of patients for 2 hours after instillation of the eye drops. 14 patients reported headache, 1 patient was intolerant to the preparation.
  • the present invention protects an ophthalmological pharmaceutical composition of pilocarpine, brimonidine and oxymetazoline in a single dose of low concentration with better tolerance in combination with hyaluronic acid, bromfenac and/or at least one vasoconstrictor, avoiding inflammation, dryness, headache and removing redness of the eye.
  • ophthalmological pharmaceutical composition comprising the synergistic combination of: one or more cholinergic agonist agents, preferably selected from pilocarpine or its racemic forms or its pharmaceutically acceptable salts, one or more alpha adrenergic agonist agents 1, preferably selected from oxymetazoline or its racemic forms or its pharmaceutically acceptable salts, one or more alpha-2 adrenergic agonist agents, preferably selected from brimonidine or its racemic forms or its pharmaceutically acceptable salts, one or more glycosaminoglucuronan agents, preferably selected from hyaluronic acid or its racemic forms or its pharmaceutically acceptable salts and one or more nonsteroidal anti-inflammatory agents, preferably selected from bromfenac or its racemic forms or its pharmaceutically acceptable salts and/or one or more vasoconstrictor agents or its racemic forms or its pharmaceutically acceptable salts acceptable; in addition to pharmaceutically acceptable vehicles, excipients or adjuvants, formulated in a pharmaceutical form of
  • the pharmaceutical composition comprising the present combination of compounds is useful for reducing or eliminating side effects such as: conjunctival irritation, eye pain, dryness, decreased far vision, eye redness, eye irritation, headache, synechiae due to chronic drug use. In addition, it helps increase the depth of focus in the eyes of patients suffering from presbyopia to improve the ability to see near.
  • the ophthalmological composition produces a greater therapeutic effect when administered in a single dose, unlike when they are administered independently, generating benefits; lower dose administered, greater therapeutic effect and reduction or elimination of adverse effects.
  • the present invention relates to a novel ophthalmic administration composition
  • a novel ophthalmic administration composition comprising a synergistic combination of one or more cholinergic agonist agents or their racemic forms or their pharmaceutically acceptable salts, more specifically selected from pilocarpine or its hydrochloride or nitrate salts; one or more alpha-1 adrenergic agonist agents or their racemic forms or their pharmaceutically acceptable salts, more specifically selected from oxymetazoline or its hydrochloride salts; one or more alpha 2 adrenergic agonist agents or their racemic forms or their pharmaceutically acceptable salts, more specifically selected from brimonidine or its tartrate salts; at least one or more glycosaminoglucuronan agents or their racemic forms or their pharmaceutically acceptable salts, more specifically selected from hyaluronic acid or its sodium salt; at least one vasoconstrictor or its racemic forms or its pharmaceutically acceptable salts, selected from: epinephrine, norepineph
  • the present synergistic pharmaceutical composition produces a greater therapeutic effect when they are applied together in a single administration dose with the standard treatment for an eye-related disease, unlike when they are administered independently, generating benefits; lower dose administered, greater therapeutic effect and free of adverse effects.
  • the vehicle is selected from at least one compound selected from purified water or sterile water and the excipients and/or adjuvants are selected from at least the following groups of compounds: at least one isotonizer selected from sodium chloride, sodium sulphate, potassium nitrate or potassium chloride; at least one antioxidant compound selected from EDTA disodium salt, sodium metabisulfite or ascorbic acid; at least one pH adjusting compound and/or buffer selected from boric/borate; at least one surfactant selected from polysorbate 20, polysorbate 80, triton WR, lecithins, or polyethylene-polypropylene glycol; at least one viscosifier selected from hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydrocyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, dextran 70, carbopol, polyacrylamide, or sodium chondroitin sulfate.
  • at least one isotonizer selected from sodium chlor
  • One embodiment of the pharmaceutical form of the present ophthalmological composition is liquid or semisolid, preferably in liquid form in a solution of the eye drop type, where the vehicle is selected from purified water, pharmaceutical grade water or sterile water.
  • the present invention comprises: a) pilocarpine, a parasympathetic mimetic drug that binds m3 muscarinic receptors.
  • This drug is mainly used for treatment of narrow-angle glaucoma in concentrations ranging from 1% to 4% that cause miosis, in which ciliary body contraction increases uveoscleral outflow and then decreases intraocular pressure.
  • ciliary spasm is an alpha 1 adrenergic agonist drug that is used mainly as a vasoconstrictor for the treatment of red eye, and to have a dilating effect on the pupil
  • brominidine is an alpha 2 adrenergic agonist drug used for the treatment of glaucoma in concentrations of 0.15% to 2%. This blocks the alpha 2 receptors of the iris dilator muscle, inhibiting their function, and thus introducing miosis.
  • hyaluronic acid or its sodium salt is a linear polymer of high molecular weight and natural origin; whose monomeric unit is constituted by the disaccharide composed of N-acetyl- -D-glucosamine and ⁇ i-D-glucuronic acid. It is a vital component of ocular physiology that provides the viscosity required by the vitreous humor and keeps the corneal epithelium hydrated.
  • Hyaluronic acid is commonly used as a tear replacement in the treatment of dry eyes (xerophthalmia), it is also used as a surgical support in cataract extraction (intra and extracapsular), intraocular lens (IOL) implantation, corneal transplant, glaucoma filtration, retinal coupling surgery, maintaining a deep compartment to allow more efficient manipulation, causing less trauma to the endothelium and other surrounding fine tissues, preventing the formation of a postoperative flat chamber, and creating a clear field of view for intra and postoperative inspection of the retina and photocoagulation;
  • ophthalmic bromfenac is a drug that belongs to a class of medicines known as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which work to stop the release of certain natural substances that cause pain or swelling. It is used to treat eye swelling and redness (inflammation) and pain that occur after cataract surgery.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • the ophthalmic composition comprises pilocarpine in an amount from 0.05 to 0.50%; oxymetazoline / sodium hyaluronate in an amount between 1.00 to 2.5mg / 0.10mg to 0.5; brimonidine in an amount between 0.01% to 0.1%; bromfenac in an amount between 0.10 to 0.5 mg and/or at least one vasoconstrictor and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • a composition was prepared where patients with symptoms of presbyopia were selected. This study was approved by the ethics committee of the Optall Vision Eye Center in Mexico City. All patients signed and gave their consent to participate in this study.
  • presbyopia patients with presbyopia, with a corrected visual acuity of 20/25 or improved, were included.
  • the diagnosis of presbyopia was determined without correcting the near vision acuity was equal to or less than 3 on the Jaeger scale on the Rosenbaum chart improving at least 2 on the Jaeger scale with the use of at least +1.00 D Age, gender, ocular dominance, uncorrected visual acuity (UCVA), near corrected visual acuity (BNCVA), intraocular pressure with Goldmann applanation tonometer (IOP), pupil diameter under photopic and scotopic conditions (PD) were recorded. ), slit-lamp biomicroscopic examination, and fundus examination.
  • UCVA uncorrected visual acuity
  • BNCVA near corrected visual acuity
  • IOP Goldmann applanation tonometer
  • PD pupil diameter under photopic and scotopic conditions
  • the ophthalmic composition comprises a single low concentration dose of pilocarpine, brimonidine, oxymetazoline/sodium hyaluronate, bromfenac and/or at least one vasoconstrictor and at least one pharmaceutically acceptable carrier. From this combination, a drop of the synergistic mixture was applied and instilled in the non-dominant eye and a drop of pilocarpine or brimonidine dilution was instilled alternately in the dominant eye of consecutive patients.
  • UCVA uncorrected visual acuity
  • BCVA corrected visual acuity
  • UNVA near uncorrected visual acuity
  • BCNVA near corrected visual acuity
  • IOP intraocular pressure
  • PD pupil diameter
  • AVS visual analog pain scale
  • the modern Jaeger eye chart scale type that is generally used varies between J10 (approximately 14 points for Times New Roman typeface) and J1 (approximately 3 points, Times New Roman typeface). The card moves back and forth until it can read a certain font size.
  • Scotopic pupil diameter OD was 4.63mm ⁇ -0.636 SD range (3.5-5mm).
  • table No. 3 mentions the photopic pupillary diameter of the synergistic mixture in the non-dominant eye was 2.63 mm ⁇ -0.63 SD range (2-4) (p. 0.039).
  • the photopic pupillary diameter of pilocarpine or brimonidine in the dominant eye was 3.13mm ⁇ -0.63 SD range (2-4) (p. 0.059).
  • the scotopic pupillary diameter in the non-dominant eye was 2.68mm ⁇ 0.60 SD range (2-4) (p 0.042).
  • the scotopic pupil diameter with pilocarpine, brimonidine in the dominant eye was 2.90mm ⁇ 0.66 SD range (2-4) (p. 0.061).
  • the hyperemia reading in the present synergistic combination in the non-dominant eye was 1 in eye 1 of 11 (9%). Hyperemia in the dominant eye with pilocarpine or brimonidine was presented in 4 patients, 3 with grade 1 hyperemia and 1 with grade 2 hyperemia (36%).
  • BCVA remained 20/20 in all patients, no patient reported blurred distance vision.
  • the combination of the drugs in a single dose of low concentration showed an improved synergistic effect on near vision as measured by the Rosenbaum Plot with Jaeger notation.
  • the present invention be formulated and developed in a pharmaceutical composition to be administered by the ophthalmic route, which implies a lower dose, greater therapeutic potency and a reduced risk of adverse events, for the treatment of presbyopia.
  • compositions are described below in a non-limiting manner by way of example:
  • Example 1 Composition for ophthalmic administration. _ _
  • the present invention may be represented in other specific forms without departing from its spirit or essential characteristics, such as parenteral, muscular, intravenous injections; tablets, hard or soft gelatin capsules, micropellets, caplets, powder to reconstitute, and can present different modified release systems such as: controlled release, sustained release, pulsatile release.
  • modified release systems such as: controlled release, sustained release, pulsatile release.
  • the present invention provides the following advantages:

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Abstract

Se describe una composición oftálmica para la prevención, el control y el tratamiento de los síntomas de la presbicia que comprende una combinación sinergística de pilocarpina, brimonidina, oximetazolina, ácido hialuronico, bromfenaco y opcionalmente un vasoconstrictor en una sola dosis de baja concentración para mejorar la capacidad de visión cercana e incrementar la profundidad de foco. Además, se reducen los efectos secundarios de la pilocarpina administrada por separado, como el enrojecimiento del ojo, dolor de cabeza y resequedad del mismo y tiene una mayor tolerancia en pacientes que padecen presbicia.

Description

COMPOSICIÓN OFTALMOLÓGICA SINÉRGICA EN DOSIS DE BAJA CONCENTRACIÓN EFICAZ EN LA PREVENCIÓN, CONTROL Y ERRADICACIÓN DE LA PRESBICIA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con el campo técnico de la industria farmacéutica y se refiere a una composición oftalmológica que comprende la combinación sinérgica de: uno o más agentes agonistas colinérgicos (pilocarpina) o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, uno o más agentes agonistas alfa adrenérgico 1 (oximetazolina) o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, uno o más agentes agonistas alfa adrenérgico 2 (brimonidina) o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, uno o más agentes glicosaminoglucuronanos (ácido hialurónico) o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más agentes antiinflamatorios no esteroideos (bromfenaco) o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o uno o más agentes vasoconstrictores o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables; además de vehículos, excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, formulada en una forma farmacéutica de solución de administración oftálmica. Dicha combinación está indicada para la prevención, control y erradicación de los síntomas de la presbicia, para incrementar la profundidad de foco en los ojos de pacientes que padecen presbicia y para mejorar la capacidad de visión cercana.
La composición oftalmológica produce un mayor efecto terapéutico cuando se administra en una sola dosis, a diferencia que cuando estos son administrados de forma independiente, generando beneficios; menor dosis administrada, mayor efecto terapéutico y disminuyendo o eliminando los efectos adversos. ANTECEDENTES
La presbicia es conocida, para el cirujano refractivo, como el objetivo final de la corrección. Se trata de un gran desafío, debido al mecanismo complejo que tiene el ojo para lograr la acomodación, involucrando el cristalino y el cuerpo ciliar. Los intentos de corrección incluyen: refracción: monovisión con lentes de contacto, cirugía láser: monovisión, córnea multifocal, presbicia; implantes: Kamra, Raindrop, implantes de expansion escleral, y lentes relacionados: láser de femtosegundo, lentes pseudoacomodativos: Crystalens; lentes intraoculares multifocales y farmacológicos: parasimpático miméticos como pilocarpina, carbacol y aceclidina en varios compuestos.
En el uso oftalmológico, la pilocarpina (que pertenece a una clase de sustancias activas llamadas agonistas colinérgicos) ha sido la sustancia activa más usada en el tratamiento farmacológico de la presbicia desde hace más de cien años.
La presbicia es el proceso fisiológico por el cual el ser humano va perdiendo su capacidad para la percepción visual de los objetos cercanos por déficit de acomodación.
Tradicionalmente, ese déficit se atribuye a la disminución de elasticidad del cristalino. En la actualidad, una nueva teoría lo asigna a la pérdida progresiva de la acción del músculo ciliar.
Los agentes agonistas colinérgicos, llamados así porque la acetilcolina es el neurotransmisor usado por el sistema parasimpático, sus efectos son similares a los producidos por la acetilcolina. Los fármacos en esta familia pueden actuar directamente sobre el receptor de acetilcolina, sea nicotínico o muscarínico, o bien inhibiendo la enzima colinesterasa, promoviendo la liberación de acetilcolina o por otros mecanismos indirectos. Entre los agonistas colinérgicos de acción directa se encuentran: acetilcolina, betanecol, carbacol, metacolina, nicotina, muscarina y pilocarpina, mientras que los agonistas colinérgicos de acción indirecta se encuentran: donepezilo, edrofonio, neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, rivastigmina, tacrina, ecotiofato, cisaprida, metoclopramida, cionidina, propranolol, atenolol, prazosin y metildopa.
La pilocarpina es un fármaco parasimpático mimético vinculante a receptores muscarinicos m3. Son principalmente usados para el tratamiento de glaucoma de ángulo estrecho en concentraciones que van del 1% al 4% que causan miosis, la contracción del cuerpo ciliar aumenta el flujo de salida uveo-escleral y luego disminuye la presión intraocular. Entre los efectos secundarios se encuentran el espasmo ciliar, la miopización, los ojos rojos, el dolor en las cejas y las sinequias del iris posterior por el uso crónico.
La brominidina pertenece a una clase de sustancias activas llamadas agonistas alfa adrenérgicos que actúan al disminuir la cantidad de líquido presente en el interior de los ojos; y está indicada para la prevención o control de un aumento de la presión intraocular (PIO), por lo que reduce la presión intraocular elevada al disminuir el grado de producción de humor acuoso, así como al producir un aumento del flujo uveo-escleral.
La oximetazolina es un derivado imidazólico de efecto simpaticomimético potente que provoca una vasoconstricción local a nivel escleroconjuntival. Se caracteriza por un inicio rápido de la acción que tarda pocos minutos, una duración de la acción relativamente larga, de aproximadamente 6 o más horas y una baja tendencia al efecto rebote de la congestión.
La oximetazolina está indicada para el alivio sintomático del enrojecimiento conjuntival en irritaciones superficiales oculares leves, debidas a cualquier causa (alergias, factores irritantes, fatiga ocular).
El ácido hialurónico o su sal sódica (AH) es un polímero lineal, de alto peso molecular y origen natural; cuya unidad monomérica está constituida por el disacárido compuesto por N- acetil-B-D-glucosamina y ácido -D-glucurónico. El AH es un componente vital de la fisiología ocular que proporciona la viscosidad requerida por el humor vitreo y mantiene hidratado el epitelio corneal. La capacidad del AH de ser uno de los lubricantes naturales del ojo, se ha utilizado para desarrollar aplicaciones oftalmológicas como reemplazo del humor vitreo, protección del endotelio corneal contra el trauma mecánico durante cirugía y para imitar lágrimas naturales en el tratamiento del ojo seco.
El bromfenaco oftálmico pertenece a una clase de sustancias activas conocidas antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el cual funciona para bloquear el ciclo de la ciclo- oxigenasa que libera prostaglandinas que causan dolor o hinchazón. Se usa para tratar la inflamación y el enrojecimiento de los ojos (inflamación) y dolor que ocurre después de la cirugía de las cataratas.
En el estado de la técnica, se describen composiciones tópicas oftálmicas las cuales se mencionan a continuación: la solicitud de patente US2006177430 describe una formulación oftálmica estéril para el tratamiento de una afección oftálmica que comprende metilsulfonilmetano y una cantidad de un agente oftalmológicamente activo eficaz para el tratamiento de esa afección en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el metilsulfonilmetano está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 1% en peso, y el vehículo farmacéuticamente aceptable es al menos parcialmente acuoso, donde el agente oftalmológicamente activo es un antioxidante, seleccionado de vitamina A, vitamina C, vitamina E, licopeno, selenio, ácido alfa-lipoico, coenzima Q, glutatión o un carotenoide. También se describe que el agente oftalmológicamente activo es un complejante de metales, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un antibiótico, un antihistamínico; en el que el agente oftalmológicamente activo se selecciona de aceclidina, acetazolamida, anecortave, apraclonidina, atropina, azapentaceno, azelastina, bacitracina, befunolol, betametasona, betaxolol, bimatoprost, brimonidina, brincoxolamidina, brincoxol, clortetraciclina, ciprofloxacina, cromoglicato, cromolina, ciclopentolato, ciclosporina, dapiprazol, demecario, dexametasona, diclofenac, diclorfenamida, dipivefrin, dorzolamida, ecotiofato, emedastina, epinastina, epinefrina, eritromicina, etoxzolamida, eucatropina, fludrocortisona, fluorometolona, flurbiprofeno, fomivirsen, framicetina , ganciclovir, gatifloxacina, gentamicina, homatropina, hidrocortisona, idoxuridina, indometacina, isoflurofato, ketorolaco, ketotifeno, latanoprost, levobetaxolol, levobunolol, levocabastina, levofloxacina, lodoxamida, medidoprazol, moxacinol, metofluoruro in, norfloxacina, ofloxacina, olopatadina, oximetazolina, pemirolast, pegaptanib, fenilefrina, fisostigmina, pilocarpina, pindolol, pirenoxina, polimixina B, prednisolona, proparacaina, ranibizumab, rimexolona, escualamina, tetrahidroamina, tetracilamina, tetracilamina, tetracilamina, tetracilamina, tetrizolina, timolol, tobramicina, travoprost, triamcinulona, trifluorometazolamida, trifluridina, trimetoprim, tropicamida, unoprostona, vidarbina, xilometazolina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos. La afección oftálmica se selecciona de degeneración macular, catarata, catarata secundaria, glaucoma, presión intraocular elevada, retinopatía diabética, infección, alergia, prurito e inflamación.
La solicitud de patente MX/a/2013/003639 describe un método para tratar condiciones dermatológicas y síntomas asociados con las mismas, que comprende administrar de manera tópica una cantidad efectiva de una combinación de brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde las condiciones dermatológicas no incluyen, y no están asociadas con rosácea; en donde la brimonidina es su sal de tartrato y la oximetazolina es hidrocloruro. Las condiciones dermatológicas se seleccionan de eritema, telangiectasia, telangiectasia aclínica, psoriasis, cáncer de la piel, pénfigo, quemaduras solares, dermatitis, eczema, salpullidos, entre otros síntomas. Dicha composición comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado de lociones, geles, cremas, ungüentos, pastas, emulsiones, aerosoles, rodos, soluciones, lavados y shampoos.
La patente EP2645993 protege una composición farmacéutica que comprende oximetazolina, alcohol cetoestearílico, estearato de polietilenglicol 6 (PEG-6), estearato de polietilenglicol 32 (PEG-32) y estearato de glicol, en la que la composición es una crema, con la condición de que la crema no tenga la siguiente composición: tartrato de brimonidina 0,5%, clorhidrato de oximetazolina al 0,5%, fenoxietanol 0,8%, metilparabeno 0,2%, propilparabeno 0.05%, EDTA disódico 0,01%, hidroxitolueno butilado al 0,05%, PEG-300 4.0%, estearato de PEG-6 (y) Estearato de glicol (y) Estearato de PEG-32 7.5%, alcohol cetoestearílico 4.0%, triglicéridos caprílicos cápricos 7.0%, adipato de diisopropilo 7.0%, alcohol oleílico 7.0%, lanolina USP 2.0%, alcohol ceteareth-6 (y) estearílico 2,0%, ceteareth- 25 2,0%, ácido tartárico 0,001%, agua DI 55,389%. En la patente se enfoca en una composición que comprende oximetazolina, alcohol cetoestearílico, estearato de polietilenglicol 6 (PEG-6), estearato de polietilenglicol 32 (PEG-32) y estearato de glicol, donde la composición es una crema, y donde la oximetazolina es el único ingrediente farmacéutico activo en la formulación y contiene un emulsionante en una cantidad del 1% al 30% en peso, un emoliente en una cantidad del 1% al 50% en peso, en el que el emulsionante y el emoliente están en una proporción de 0,7:1 a 1 ,8:1 , en la que el emoliente se selecciona entre ésteres grasos, alcoholes grasos o combinaciones de los mismos. Además, comprende un aditivo seleccionado del grupo que consiste en conservantes, estabilizadores de emulsión, ajustadores de pH, agentes quelantes, modificadores de viscosidad, antioxidantes, tensioactivos, emolientes, agentes opacificantes, acondicionadores de la piel, lampones, y combinaciones de estos, en los que el emoliente se selecciona entre ésteres grasos, alcoholes grasos o combinaciones de los mismos. La composición comprende además un agente farmacéutico tópicamente activo seleccionado del grupo que consiste en un agente antimicobacteriano, un agente anti-rosácea y una mezcla de los mismos, comprende además un vasoconstrictor. En la descripción de la patente se refiere a qué en algunas realizaciones, el agente cosmético o farmacéutico tópicamente activo puede incluir, sin limitación, pilocarpina.
La solicitud de patente internacional WO2020144546 en su resumen se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista selectivo del receptor alfa-adrenérgico o un agente anticolinérgico o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido lipoico o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el agonista selectivo del receptor alfa- adrenérgico o agente anticolinérgico se selecciona del grupo que consiste en pilocarpina, brimonidina y oximetazolina, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, y sus usos en el tratamiento o alivio de xerostomia, enfermedades dérmicas y trastornos oculares, sin embargo, dicha solicitud de patente trata de proteger composiciones farmacéuticas que comprenden una mezcla física de: una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista selectivo del receptor alfa-adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero, o un enantiómero del mismo; y una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido lipoico o una sal o estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable o un enantiómero del mismo, en donde el ácido lipoico es ácido (R)-(- i -)-lipoico o ácido lipoico o ácido (RZS)-lipoico o preferiblemente ácido R-(+)- li poico, en donde la composición se caracteriza porque el agente agonista del receptor alfa- adrenérgico selectivo se selecciona de un compuesto de la Fórmula II seleccionado de tartrato de brimonidina y ácido R-(+)-lipoico, también se menciona que la mezcla física comprende el compuesto de la Fómula III seleccionado de hidrocloruro de oximetazolina y ácido R-(+)-lipoico, en donde la composición comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, dicha composición se formula como gotas, solución, emulsión, pasta, gel, crema, ungüentos, rocío, tabletas, tabletas efervescentes, formulación mucoadhesiva, formulación subdérmica, transdérmica, de hidrogel, inyecciones, liberación sostenida para administración oral, ocular, dérmica, parenteral, tópica y nasal; la cual se usa en el tratamiento o alivio de la xerostomia, síndrome de la boca de combustión, trastornos dérmicos y enfermedades o trastornos oculares o una complicación de los mismos.
La patente ES2725002 solicitada en el año 2008 con el título “Medicamento que comprende pilocarpina y brimonidina”, la cual se refiere a composiciones tópicas para mejorar la agudeza visual y a métodos para el uso de las mismas. Más particularmente, pero no exclusivamente, se refiere a gotas oftálmicas para mejorar los efectos de la presbicia, la miopía, la hipermetropía, el astigmatismo y sus combinaciones.
El medicamento de la patente ES2725002 está adaptado para administración tópica a un ojo humano o animal, que comprende al menos dos agentes farmacológicamente activos, un primer dicho agente activo que comprende un agonista parasimpático, y un segundo dicho agente activo que comprende un agonista simpático. Dicho agonista parasimpático comprende pilocarpina en una cantidad entre un 0.05 % y un 4 % de pilocarpina, opcionalmente al menos un 0.25 %, y opcionalmente no más de aproximadamente un 0.5 %. El segundo agente activo comprende un agonista simpático. Dicho agonista simpático comprende brimonidina en una cantidad entre un 0.01 % y un 4 % de brimonidina, y opcionalmente al menos 40 aproximadamente un 0.1 % de la misma.
En la patente ES2725002 se preparó una segunda formulación de gotas oftálmicas que materializa la presente invención incorporando un 0.1% en peso de brimonidina y un 0.25 % en peso de pilocarpina en una formulación de gotas oftálmicas, por lo demás convencional. La brimonidina está clasificada como un agonista simpático; la pilocarpina, tal y como se ha señalado anteriormente, se considera un agonista parasimpático. Se evaluó la segunda formulación de gotas oftálmicas a tres pacientes En cada caso, la administración de la segunda formulación de gotas oftálmicas producía efectos de una mejora cualitativamente de la visión nocturna del paciente, ya que el paciente notó menos halos y deslumbramiento, y cuantitativamente, de 6/6 a 6/5 en condiciones de luz tenue. Estos efectos se mantuvieron durante al menos dos horas y algunos durante al menos cuatro horas.
Por lo que en la familia de patentes se encontró que en Europa la patente EP3031457 solicitada en el año 2016, la cual tiene la misma materia, se concedió el 6 de febrero de 2019 y la materia protegida es la siguiente: El uso de una combinación de un primer agente farmacológicamente activo que comprende pilocarpina y un segundo agente farmacológicamente activo que comprende brimonidina en la fabricación de un medicamento adaptado para aplicación tópica a un ojo humano o animal a fin de mejorar la agudeza visual en uno o más de presbicia, miopía, hipermetropía, emetropía y astigmatismo, y/o a fin de mejorar la visión nocturna o con poca luz. Un uso de una combinación de agentes farmacológicamente activos el medicamento comprende al menos un 0.25 % de pilocarpina. El uso de una combinación de agentes farmacológicamente activos caracterizado por que el medicamento comprende entre un 0.05 %, o bien 0.1%, brimonidina y al menos 0.5% o 4 % de pilocarpina. Un uso de una combinación de agentes farmacológicamente activos caracterizado por que dicho medicamento está adaptado para tratar la presbicia.
Por lo tanto, la diferencia de ambas patentes (la patente europea EP3031457 como la patente española ES2725002) con la presente invención, es que en esta solicitud de patente se describe una composición oftálmica específica para disminuir o eliminar los síntomas de la presbicia en donde la combinación de pilocarpina, brimonidina, oximetazolina, ácido hialurónico, bromfenaco y/o al menos un vasoconstrictor, es en una sola dosis de baja concentración, disminuyendo significativamente o eliminando los efectos secundarios.
Así mismo, la patente EP3031457 menciona ejemplos que no son específicos para la presbicia, ya que menciona, a la letra:
“Se preparó una segunda formulación de gotas oftálmicas que materializa la presente invención incorporando un 0,1% en peso de brimonidina y un 0,25 % en peso de pilocarpina en una formulación de gotas oftálmicas, por lo demás convencional. La brimonidina está clasificada como un agonista simpático; la pilocarpina, tal y como se ha señalado anteriormente, se considera un agonista parasimpático. Se evaluó la segunda formulación de gotas oftálmicas en los tres pacientes indicados anteriormente. En cada caso, la administración de la segunda formulación de gotas oftálmicas producía efectos casi idénticos a los de la primera formulación de gotas oftálmicas, anteriormente, en donde un paciente de sesenta y tres años se presentó como emétrope (que no requería gafas para una visión a distancia funcional). Se evaluó la visión del paciente, se administró la primera formulación de gotas oftálmicas y se evaluó de nuevo la visión del paciente. Al cabo de veinte minutos de la administración, la visión a distancia sin ayuda del paciente en cada ojo mejoró en una línea en la tabla de Snellen, de 6/6 a 6/5. La refracción no cambió. La visión de lectura sin ayuda del paciente mejoró de N12 a N4,5 a una distancia de lectura de un tercio de metro. La visión nocturna del paciente mejoró cualitativamente, ya que el paciente notó menos halos y deslumbramiento, y cuantitativamente, de 6/6 a 6/5 en condiciones de luz tenue. Estos efectos se mantuvieron durante al menos dos horas y algunos durante al menos cuatro horas.”
Por lo que se desprende que únicamente es una hipótesis anecdótica de un solo paciente, donde no se establece un estudio clínico en un grupo de pacientes y en donde no se muestran resultados específicos para mitigar la presbicia.
La patente MX963060 solicitada en el año 1996 con el título de “Composiciones para el tratamiento de glaucoma que comprenden pilocarpina y un beta-bloqueador” se refiere a una composición oftálmica para controlar el glaucoma y/o la hipertensión ocular, constituida por 0.1 a 1.0 % p/v de un beta-bloqueador como el betaxolol, 0.25 a 10.0% p/v de pilocarpina, 0.05 a 10.0% p/v de una resina de intercambio iónico en el ácido poli(estiren- divinilbencenj-sulfónico, y 0.01 a 5.0% p/v de un polímero polianiónico es carbomer 934P; por lo tanto, la diferencia con la presente invención es que esta composición es para tratar el glaucoma y no la presbicia, y aunque menciona a la pilocarpina, su uso es distinto.
La solicitud de patente internacional W02015092087 con fecha de publicación del 25 de junio de 2015 con el título de “Composición oftálmica para la corrección de la presbicia” se refiere a una composición oftálmica para la corrección de la presbicia la cual comprende lo siguiente: Pilocarpina al 2%, diluida al 1% con solución salina balanceada estéril (BSS), obteniendo una pilocarpina al 1% (2.5ml) + bromfenaco, 1.8 mg de bromfenaco (2.5ml) + solución salina balanceada estéril (BSS) (2.5ml), obteniéndose en total un colirio de 7.5ml; por lo tanto, aunque esta solicitud internacional menciona una composición para tratar la presbicia con pilocarpina, la composición no incluye la brimonidina ni los otros componentes de la presente invención, como lo es oximetazolina, entre otros, por lo que resulta ser totalmente distinta.
El documento de literatura con el título “Resultados clínicos de las gotas de carbacol y brimonidina combinadas versus separadas para corregir la presbicia” Almamoun Abdelkaderl* and Herbert E. Kaufman2, 11 noviembre 2016, se refiere a probar y comparar de forma enmascarada la eficacia del uso de un fármaco parasimpaticomimético. (Carbacol al 3%) y un agonista alfa-2 (brimonidina al 0,2%) en formas combinadas y separadas para crear miosis ópticamente beneficiosa para mejorar farmacológicamente la visión en la presbicia. En cambio, la presente invención, es que dicha composición descrita en el citado artículo menciona solo la brominidina con carbacol, lo cual dicha composición no incluye pilocarpina, en donde dicho ingrediente hace que tenga mayor efectividad.
La solicitud de patente MX/a/2015/000806 presentada en el año 2015, con el título “Formulación oftálmica y método para mitigar la presbicia” se refiere a una formulación oftálmica que comprende una cantidad efectiva de pilocarpina o una sal farmacéuticamente efectiva aceptable de la misma, y uno o más agonistas o agonistas a1 adrenérgicos se seleccionan del grupo que consiste de fenilefrina, fenilpropanolamina, etilefrina, oximetazolina, xilometazolina, tramazolina, y una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, en donde preferentemente es fenilefrina, la cual está presente en una cantidad de 0.5% a 3% en peso, o preferentemente en una cantidad de 0.7% a 2.2%. Además, comprende un antihistamínico el cual es feniramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el cual está presente en una cantidad de 0.03% a 0.09% en peso y un fármaco antiinflamatorio no esferoidal el cual es seleccionado de nepafenaco y meloxicam. La formulación oftálmica se usa para mitigar, reducir o tratar la presbicia. Si bien esta patente menciona la pilocarpina, no incluye la brimonidina ni los otros componentes de la presente invención, como lo es bromfenaco. Además, la efectividad de dicha formulación oftálmica es distinta a la descrita en la presente invención.
La patente MX351230 solicitada en el año 2013 con el título “Formulación oftálmica y método para mitigar la presbicia” se refiere a una formulación oftálmica que comprende una cantidad efectiva de pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, nafazolina o una sal famaceúticamente aceptable de la misma, y un excipiente farmacéuticamente aceptable , en donde la fenilefrina está presente en una cantidad de 0.55 a 3% en peso, la pilocarpina está presente en una cantidad de 0.1% a 0.7% en peso y la nafazolina está presente en una cantidad de 0.001% a 0.020% en peso. La formulación oftálmica puede permitir el tratamiento de condiciones que afectan de manera adversa la agudeza visual de un paciente, incluyendo presbicia la cual la puede tratar o mitigar sus síntomas. Consecuentemente, se concluye que, aunque esta patente menciona la pilocarpina, no incluye la brimonidina ni los otros componentes de la presente invención, como lo son oximetazolina y bromfenaco, por lo que la efectividad de dicha formulación oftálmica es distinta.
La patente MX357635 solicitada en el año 2012 con el título “Composiciones y métodos para el tratamiento de la presbicia, hipermetropía leve y astigmatismo irregular” se refiere a el uso de una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de pilocarpina de 1% p/p y oximetazolina en una cantidad de 0.012%, 0.025% y 0.125% para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la presbicia, en donde la composición es administradle en el ojo del sujeto.
En la patente MX357635 se ha descubierto que un agonista alfa, que tiene un grupo imidazolina o un agente antiinflamatorio no esferoide (AINE) que tiene selectividad frente a COX-2 en combinación con un agente colinérgico, tal como pilocarpina, actúa sinérgicamente para mejorar la capacidad acomodativa y de enfoque del ojo mientras que minimiza los efectos secundarios de cada compuesto. Por lo tanto, la diferencia con la presente invención es que esta composición no comprende brimonidina ni ácido hialuronico y aunque la composición minimiza los efectos secundarios de cada compuesto, no elimina los efectos secundarios, por lo que tiene una mejor sinergia y una mejor tolerancia a menor dosis.
La solicitud de patente MX/a/2019/053150 solicitada en el año 2019, con el título “Composiciones farmacéuticas oftálmicas y usos que se relacionan a las mismas” se refiere a una composición farmacéutica oftálmica que comprende pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una concentración de 0.01% (p/p o p/v) a 0.4% (p/p o p/v) y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la sal de pilocarpina es clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina. Además la composición comprende diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una concentración de 0.001% (p/p o p/v) a 0.090% (p/p o p/v), o ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una concentración de 0.01% (p/p o p/v) a 0.60% (p/p o p/v). En donde la sal de diclofenaco es diclofenaco sódico, o en donde la sal de ketorolaco es ketorolaco trometamina. Además, comprende un agente lubricante como el ácido hialuronico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa o su derivado, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, dextrano, gelatina, un poliol, glicerina, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polisorbato, propilenglicol, alcohol polivinílico, povidona, o mezclas de los mismos; en donde el agente lubricante es hialuronato de sodio, o hidroxipropilmetilcelulosa, o mezclas de los mismos. El hialuronato de sodio está presente a una concentración de 0.01% (p/p o p/v) a 0.9% (p/p o p/v), y/o en donde la hidroxipropilmetilcelulosa está presente a una concentración de 0.1% (p/p o p/v) a 2.0% (p/p o p/v).
Por lo tanto, la diferencia con la presente invención es que la solicitud de patente MX/a/2019/053150 no comprende brimonidina ni oximetazolina, por lo que la presente invención mitiga a la presbicia teniendo un mayor efecto en menor dosis y una mejor tolerancia sin tener efectos secundarios.
Existen diversos esfuerzos para mitigar los síntomas de la presbicia usando medicamentos dirigidos al esfínter del iris y el dilatador en personas con presbicia. En 1990 Rosenfield documentó el uso de la fenilefrina y timoxamina (un alfa- antagonista) logrando 1.5 D de amplitud acomodativa duradera únicamente por dos horas. (Rosenfield M. The Influence of Alpha-adrenergic-agents on tonic accommodation. Current eye research, vol. 9, 3, 1990, pp 267-272).
Benozzi reportó una combinación de pilocarpina 1% a 2% combinado con diclofenaco para tratar presbicia en individuos por un período de 5 años. A tal dosis del 20% de pacientes que experimentaron ardor de ojos, malestar ocular inmediatamente después de la instilación de gotas. Tratamiento discontinuo debido a la intolerancia de medicación, 4% prefirió el uso de anteojos. (Jorge Benozzi Presbyopia: a New Potential Pharmacological Treatment MEHDI Ophtalmology Journal 2012; Vol. 1 , No. 1.
En 2015 Abdelkader reportó una combinación de carbacol 2.25% con brominidina 0.2% (concentración comercial) usado monocularmente en individuos con presbicia y comparados con los de placebo logra una mejora significativa en la agudeza visual cercana comparada al placebo. 10% de individuos reportaron dolor de cabeza agudo. (Abdelbaker A. Improved Presbyopic Vision with Miotics Eye Contact Lens. 2015 Sep; 41(5): 323-327) Un año más tarde publico sus resultados de 10 individuos con presbicia usando el mismo compuesto con carbacol al 3% y comparado con brimonidina 0.2% y carbacol al 3% solo.
Renna publicó en 2016 una composición que incluye pilocarpina al 0.247%, fenilefrina 0.78%, polietileneglicol 0.09%, nepafenaco 0.023%, feniramina 0.034% y nafazolina 0.003% instilado binocularmente en 14 sujetos con presbicia. Los resultados mostrados de 2 a 3 líneas de Agudeza Visual Cercana No Corregida (AVCNC). Ningún paciente tuvo pérdida de líneas de visión lejana en cada ojo y binocularmente. Renna A., Vejarano LF, De la Cruz E., Alió JL. “Pharmacological treatment of presbyopia by novel binocularly instilled eye drops: a pilot study. Ophthalmol Ther . 2016, 5(1): 63-73.
En 2018 Vargas, del mismo grupo de estudio publicó una serie de 117 pacientes con presbicia usando la misma formulación en donde logran una mejora significativa de AVCNC en 92.3% de pacientes por 2 horas después de la instilación de las gotas para los ojos. 14 pacientes reportaron dolor de cabeza, 1 paciente fue intolerante a la preparación. Vargas V, Vejarano F, Alió JL. Near Vision Improvement with the Use of a New Topical Compound for Presbyopia Correction: A Prospective, Consecutive Interventional Non-Comparative Clinical Study. Ophthalmol Ther. 2019;8(1 ):31-39. doi:10.1007/s40123-018-0154-6
Los problemas existentes con las formulaciones anteriores es que cuando se utiliza solo pilocarpina provoca dolor de cabeza, irritación e intolerancia a los componentes.
Por lo tanto, la presente invención protege una composición farmacéutica oftalmológica de pilocarpina, brimonidina y oximetazolina en una sola dosis de baja concentración con una mejor tolerancia en combinación con ácido hialurónico, bromfenaco y/o al menos un vasoconstrictor, evitando la inflamación, resequedad, dolor de cabeza y eliminando el enrojecimiento del ojo.
OBJETO DE LA INVENCIÓN
Obtener una nueva opción terapéutica de composición farmacéutica oftalmológica que comprende la combinación sinérgica de: uno o más agentes agonistas colinérgicos, seleccionado preferentemente de pilocarpina o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, uno o más agentes agonistas alfa adrenérgico 1 , seleccionado preferentemente de oximetazolina o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, uno o más agentes agonistas alfa adrenérgico 2, seleccionado preferentemente de brimonidina o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, uno o más agentes glicosaminoglucuronanos, seleccionado preferentemente de ácido hialurónico o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más agentes antiinflamatorios no esteroideos, seleccionado preferentemente de bromfenaco o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o uno o más agentes vasoconstrictores o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables; además de vehículos, excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, formulada en una forma farmacéutica de solución de administración oftálmica. Dicha combinación está indicada para la prevención, control y erradicación de los síntomas de la presbicia, para incrementar la profundidad de foco en los ojos de pacientes que padecen presbicia y para mejorar la capacidad de visión cercana.
La composición farmacéutica que comprende la presente combinación de compuestos es útil para disminuir o eliminar los efectos secundarios como son: irritación conjuntival, dolor ocular, resequedad, disminución de visión lejana, enrojecimiento del ojo, la irritación del ojo, el dolor de cabeza, sinequias posteriores por el uso crónico de medicamentos. Además, ayuda a incrementar la profundidad de foco en los ojos de pacientes que padecen presbicia para mejorar la capacidad de visión cercana. La composición oftalmológica produce un mayor efecto terapéutico cuando se administra en una sola dosis, a diferencia que cuando estos son administrados de forma independiente, generando beneficios; menor dosis administrada, mayor efecto terapéutico y la disminución o eliminación de los efectos adversos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una novedosa composición de administración oftálmica que comprende una combinación sinergística de uno o más agentes agonistas colinérgicos o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, más específicamente seleccionado de pilocarpina o sus sales de clorhidrato o de nitrato; uno o más agentes agonistas alfa adrenérgico 1 o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, más específicamente seleccionado de oximetazolina o sus sales de clorhidrato; uno o más agentes agonistas alfa adrenérgico 2 o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, más específicamente seleccionado de brimonidina o sus sales de tartrato; al menos uno o más agentes glicosaminoglucuronanos o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, más específicamente seleccionado de ácido hialurónico o su sal sódica; al menos un vasoconstrictor o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: epinefrina, norepinefrina, levonordefrina, fenilefrina y/o al menos un antiinflamatorio no esteroideo o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables seleccionado de ácido acetilsalicílico, clonixinato de lisina, clonixina, benorilato, diflunisal, salicilamida, etersalato, salsalato, ácido salicílico, acemetacina, glucametacina, indometacina, proglumetacina, oxametacina, sulindaco, tolmetin, difenpiramida, aceclofenaco, bromfenaco, diclofenaco, etodolaco, fentiazaco, ketorolaco, bufexamaco, lonazolaco, alclofenaco, zomepiraco, droxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, oxaprocina, fenilbutazona, mofebutazona, oxifenbutazona, clofezona, kebuzona, metamizol, feprazona, nifenazona, suxibuzona, aminofenazona, butibufeno, fenoprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, benoxaprofeno, suprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, ketoprofeno, dexketoprofeno, pirprofeno, indoprofeno, naproxeno, oxaprozina, tiaprofeno, dexibuprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, alminoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, ácido niflúmico, etofenamato, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib, paracetamol; donde dicha composición comprende además, al menos un vehículo, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable para obtener dicha composición oftalmológica, formulada en una forma farmacéutica líquida o semisólida, en una sola dosis de baja concentración, con una mayor tolerancia, la cual previene y/o controla y/o erradica los efectos secundarios de la pilocarpina como el enrojecimiento del ojo, la irritación de ojo, el dolor de cabeza y la resequedad del mismo, e incrementa la profundidad de foco en los ojos de pacientes que padecen presbicia para mejorar la capacidad de visión cercana.
La presente composición farmacéutica sinergística produce un mayor efecto terapéutico cuando son aplicados en conjunto en una sola dosis de administración con el tratamiento estándar para una enfermedad relacionada al ojo a diferencia que cuando estos son administrados de forma independiente, generando beneficios; menor dosis administrada, mayor efecto terapéutico y libre de efectos adversos.
El vehículo se selecciona de al menos un compuesto seleccionado de agua purificada o agua estéril y los excipientes y/o adyuvantes se seleccionan de al menos los siguientes grupos de compuestos: al menos un isotonizante seleccionado de cloruro de sodio, sulfto sódico, nitrato de potasio o cloruro de potasio; al menos un compuesto antioxidante seleccionado de EDTA sal disódica, metabisulfito sódico o ácido ascórbico; al menos un compuesto y/o tampón regulador de pH seleccionado de bórico/borato; al menos un tensioactivo seleccionado de polisorbato 20, polisorbato 80, triton WR, lecitinas o polietileno- polipropileno glicol; al menos un viscosante seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidrocietil celulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinil alcohol, polivinil pirrolidona, dextrano 70, carbopol, poliacrilamida o condroitín sulfato sódico.
Una modalidad de forma farmacéutica de la presente composición oftalmológica es líquida o semisólida, preferentemente en forma líquida en solución del tipo colirio, en donde el vehículo se selecciona de agua purificada, agua grado farmacéutica o agua estéril.
La presente invención comprende: a) pilocarpina, fármaco mimético parasimpático vinculante a receptores muscarinicos m3. Dicho fármaco es usado principalmente para el tratamiento de glaucoma de ángulo estrecho en concentraciones que van del 1% al 4% que causan miosis, en donde la contracción del cuerpo ciliar aumenta el flujo de salida uveo- escleral y luego disminuye la presión intraocular. Entre los efectos secundarios que produce la pilocarpina se encuentran el espasmo ciliar, la miopización, los ojos rojos, el dolor en las cejas y las sinequias del iris posterior por el uso crónico; b) oximetazolina, es un fármaco agonista adrenérgico alfa 1 que se usa principalmente como vasoconstrictor para el tratamiento del ojo rojo, y para tener un efecto dilatador en la pupila; c) brominidina, es un fármaco agonista adrenérgico alfa 2 que se usa para el tratamiento de glaucoma en concentraciones de 0.15% a 2%. Este bloquea los receptores 2 alfa del músculo dilatador del iris, inhibiendo su función, y entonces introduciendo miosis. Este efecto secundario ha sido usado para tratar deslumbramiento nocturno y halos experimentados por pacientes después de procedimientos de excimer láser; d) ácido hialurónico o su sal sódica (AH) es un polímero lineal, de alto peso molecular y origen natural; cuya unidad monomérica está constituida por el disacárido compuesto por N-acetil- -D-glucosamina y ácido Íi-D- glucurónico. Es un componente vital de la fisiología ocular que proporciona la viscosidad requerida por el humor vitreo y mantiene hidratado el epitelio corneal. Tiene capacidad de ser uno de los lubricantes naturales del ojo se ha utilizado para desarrollar aplicaciones oftalmológicas como reemplazo del humor vitreo natural, protección del endotelio corneal contra el trauma mecánico durante cirugía y para imitar lágrimas naturales en el tratamiento del ojo seco es un compuesto polisacárido (glicosaminglicano) natural que se encuentra en cantidades significativas en el líquido sinovial y el humor vitreo. El ácido hialurónico se utiliza comúnmente como reemplazo de lágrimas en el tratamiento de sequedad de ojos (xeroftalmia), también se emplea como apoyo quirúrgico en la extracción de cataratas (intra y extracapsular), implantación de lente intraocular (IOL), trasplante de córnea, filtración de glaucoma, cirugía de acoplamiento de retina, manteniendo un compartimiento profundo para permitir una manipulación más eficiente, causando menor trauma en el endotelio y otros tejidos finos circundantes, previniendo la formación de una cámara plana postoperatoria y creando un campo claro de visión para la inspección intra y postoperatoria de la retina y fotocoagulación; e) bromfenaco oftálmico, es un fármaco que pertenece a una clase de medicamentos conocidos como medicamentos antiinflamatorios no esferoides (AINE), el cual funciona para detener la liberación de ciertas sustancias naturales que causan dolor o hinchazón. Se usa para tratar la inflamación y el enrojecimiento de los ojos (inflamación) y dolor que ocurre después de la cirugía de las cataratas.
Más preferentemente, la composición oftálmica comprende pilocarpina en una cantidad de ente 0.05 a 0.50%; oximetazolina / hialuronato de sodio en una cantidad de entre 1.00 a 2.5 mg / 0. 10mg a 0.5; brimonidina en una cantidad de entre 0.01% a 0.1%; bromfenaco en una cantidad de entre 0.10 a 0.5 mg y/o al menos un vasoconstrictor y al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
A continuación, se describe más particularmente realizaciones de la presente invención por medio de un estudio clínico.
ESTUDIO CLÍNICO
Se preparó una composición donde fueron seleccionados pacientes con síntomas de presbicia. Dicho estudio fue aprobado por el comité de ética de Optall Vision Eye Center en la Ciudad de México. Todos los pacientes firmaron y dieron su consentimiento para participar en dicho estudio.
Para el estudio, se incluyeron pacientes con presbicia, con una agudeza visual corregida de 20/25 o mejorado. El diagnóstico de la presbicia fue determinado sin corregir la agudeza de la visión cercana fue igual o menos de 3 en la escala de Jaeger en el gráfico de Rosenbaum mejorando al menos 2 en la escala de Jaeger con el uso de al menos de +1.00 D. Se registró la edad, género, dominancia ocular, agudeza visual no corregida (UCVA), agudeza visual cercana corregida (BNCVA) presión intraocular con el tonómetro de aplanación de Goldmann (IOP), diámetro de la pupila en condiciones fotópicas y escotópicas (PD), examen biomicroscópico con lámpara de hendidura y un examen de fondo de ojo. La composición oftálmica comprende una sola dosis de baja concentración de pilocarpina, brimonidina, oximetazolina/hialuronato de sodio, bromfenaco y/o al menos un vasoconstrictor y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. De dicha combinación se aplicó una gota de la mezcla sinergística que se instiló en el ojo no dominante y se instiló alternativamente una gota de dilución de pilocarpina o brimonidina en el ojo dominante de pacientes consecutivos. Después de una hora, la agudeza visual sin corregir (UCVA), agudeza visual corregida (BCVA), agudeza visual cercana no corregida (UNVA), agudeza visual cercana corregida (BCNVA), presión intraocular (IOP), diámetro de la pupila (PD), escala análoga visual del dolor (AVS) fue medido de 0 a 10. Hiperemia fue medida de 1 a 4. Los análisis estadísticos fueron ejecutados con SPSS usando estadística en el análisis de correlación de Pearson y Spearman.
El tipo de escala de la tabla optométrica de Jaeger moderna que se utiliza generalmente varía entre J10 (aproximadamente 14 puntos para el tipo de letra Times New Roman) y J1 (aproximadamente 3 puntos, tipo Times New Roman). La tarjeta se mueve hacia adelante y hacia atrás hasta que pueda leer un cierto tamaño de letra.
Los resultados de la estadística descriptiva, en el que once pacientes fueron reclutados para participar en el estudio, 7 hombres y 4 mujeres. En 6 pacientes el ojo dominante fue el derecho y en 5 pacientes el ojo dominante fue el ojo izquierdo. La edad promedio fue de 49.27±1.84 SD rango de (44-56 años). La mejora de la agudeza visual (BCVA) fue de 20/20 en todos los ojos. En la escala de Jaeger fue una medida binocular e individualmente para cada ojo. En la tabla 1 nos menciona que los datos en la escala de Jaeger binocular fueron de 5.82 ±-1 .04 SD rango (3-7).
En la Escala de Jaeger para el ojo derecho fue de 5.91 ±1.514 SD rango (3-8). En la escala de Jaeger para el ojo izquierdo fue de 5.64 ±-1.502 SD rango (3-7). Presión intraocular OD fue de 13mmHg ±-2.145 SD rango (10-16mmHg). Diámetro pupilar fotópico OD fue 3.73mm ± -0.46SD rango (3-4mm). Diámetro pupilar fotópico OS fue 3.73mm±0.46SD (3-4mm).
Diámetro pupilar escotópico OD fue de 4.63mm±-0.636 SD rango (3.5-5mm).
En la Tabla No. 1 (Lineas ganadas en la cartilla de lectura de Jaeger. Basal, Una hora después de la instilación, combinación sinergística; pilocarpina o brimonidina sumadas, pilocarpina y brimonidina solas) se menciona la combinación sinergística de la presente invención en donde la escala de Jaeger fue de 2.09±1.446 SD rango (1-5) (p 0.0001 ). Jaeger en el ojo dominante con pilocarpina o brimonidina fue de 3.82±-.6O1 SD rango (1-6) (p. 0.032). La escala de Jaeger instilado con pilocarpina fue de 4.20±-1.483 SD rango (2-6) (p. 102). Jaeger en los ojos instilado con Brimonidina fue de 3.50±-1.761 rango (1-5) (p 0.250).
TABLA No. 1
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En la Tabla No. 2 (Líneas ganadas en la cartilla de lectura con la notación de Jaeger, combinación sinergística), se menciona que las líneas ganadas con la combinación sinergística en el ojo no dominante fue de 3.73 ±1.42 SD rango (2-6). Líneas ganadas en el ojo dominante con pilocarpina o brimonidina fue de 2±-1.89 SD rango (0-6). Líneas ganadas en ojos con pilocarpina fue de 1.60±-089 SD rango (1-3). Líneas ganadas en ojos con brimonidina fue de 2.33±-2.50 SD rango (0-6). Presión intraocular OD fue 13 mmHg ±- 2.145 SD rango (10-16). Presión intraocular OS fue 13mmHg ±-2.145 SD rango (10-16). TABLA No. 2
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En la Tabla No. 3 (Tamaño pupilar en condiciones de luz (fotópicas) y de obscuridad (escotópicas); DP Diámetro pupilar, combinación sinergística) menciona que el Diámetro pupilar escotópico OS fue de 4.63mm ±-0,636 SD rango (3.5-5mm). La combinación sinergística fue instilada en el ojo no dominante de todos los participantes. Diluciones de pilocarpina y brimonidina fueron alternativamente instiladas en el ojo dominante de todos los participantes. En la tabla No. 1 menciona que una hora después de las gotas binoculares en la escala de Jaeger fue de 2.45±1.36 SD rango (1-4) (p 0.003).
Además, en la tabla No. 3 se menciona el Diámetro pupilar fotópico de la mezcla sinergística en el ojo no dominante fue de 2.63 mm ±-0.63 SD rango (2-4) (p. 0.039). El diámetro pupilar fotópico de pilocarpina o brimonidina en el ojo dominante fue de 3.13mm±- 0.63 SD rango (2-4) (p. 0.059). El diámetro pupilar escotópico en el ojo no dominante fue de 2.68mm±0.60 SD rango (2-4) (p 0.042). El diámetro escotópico pupilar con pilocarpina, brimonidina en el ojo dominante fue de 2.90mm±0.66 SD rango (2-4) (p. 0.061).
Los resultados demostraron que el dolor en la combinación de pilocarpina, brominidina en el ojo no dominante fue en AVS 0. El dolor en el ojo dominante con pilocarpina o brimonidina en un AVS fue reportado por dos pacientes en grado 2 y 3 respectivamente. Tabla No. 3
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La lectura de la hiperemia en la presente combinación sinergística en el ojo no dominante fue 1 en ojo 1 de 11 (9%). Hiperemia en el ojo dominante con la pilocarpina o brimonidina fue presentado en 4 pacientes, 3 con grado 1 hiperemia y 1 con grado 2 hiperemia (36%).
BCVA se mantuvo 20/20 en todos los pacientes, ningún paciente informó visión borrosa a distancia.
Por lo que se observa, con los resultados obtenidos y de forma inesperada y sorprendente, que la combinación de los fármacos en una sola dosis de baja concentración mostró un efecto sinergístico mejorado en la visión cercana como medida con el Gráfico de Rosembaum con notación de Jaeger, comparado con la administración de la pilocarpina y brimonidina si son instilados de forma separada después de una hora en el ojo no dominante de pacientes con presbicia. Es viable que la presente invención sea formulada y desarrollada en una composición farmacéutica para ser administrada por vía oftálmica, lo que implica, una menor dosis, mayor potencia terapéutica y un reducido riesgo de eventos adversos, para el tratamiento de la presbicia. Ejemplos
A continuación, se describe de manera no limitativa a manera de ejemplo, algunas composiciones farmacéuticas:
Ejemplo 1 : Composición para administración oftálmica.
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La presente invención puede ser representada en otras formas específicas sin apartarse de su espíritu o características esenciales, tales como inyecciones parenterales, musculares, intravenosas; tabletas, capsulas duras o de gelatina blanda, micropellets, capletas, polvo para reconstituir, y puede presentar difierentes sistemas de liberación modificada como: liberacón controlada, liberación sostenida, liberación pulsátil. Las modalidades descritas serán consideradas en todos los aspectos, únicamente como ilustrativas y no como restrictivas. La concentración de la presente combinación farmacéutica puede variar de acuerdo a los ajustes necesarios conforme a los resultados en el estudio clínico. E
De manera integral, la presente invención proporciona las siguientes ventajas:
1. Incrementa la profundidad de foco en los ojos de pacientes que padecen presbicia,
2. Mejora la capacidad de visión cercana.
Finalmente:
1. Los resultados establecen que sí es útil la combinación para el tratamiento de la presbicia.

Claims

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REIVINDICACIONES Una composición farmacéutica de administración oftálmica para usarse en la prevención, control y tratamiento de los síntomas de la presbicia y mejorar la capacidad de visión cercana e incrementar la profundidad de foco en los ojos del paciente, que comprende la combinación sinérgica de: i. Uno o más agentes agonistas colinérgicos o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado preferentemente de pilocarpina
¡i. Uno o más agentes agonistas alfa adrenérgico 1 o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado preferentemente de oximetazolina iii. Uno o más agentes agonistas alfa adrenérgico 2 o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado preferentemente de brimonidina iv. Uno o más agentes glicosaminoglucuronanos o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado preferentemente de ácido hialurónico v. Uno o más agentes antiinflamatorios no esteroideos o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de bromfenaco vi. Uno o más agentes vasoconstrictores o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado preferentemente de oximetazolina, fenilefrina , tetrahidrozolina y nafazolina. vi i . Un vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica de administración oftálmica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la pilocarpina se selecciona de la sal de clorhidrato, la oximetazolona se selecciona de la sal de clorhidrato, la brimonidina se selecciona de la sal de tartrato, el ácido hialurónico se selecciona de la sal sódica, el bromfenaco se selecciona de la sal sódica, y el vasoconstrictor se selecciona de la sal clorhitrato. Una composición farmacéutica de administración oftálmica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la pilocarpina, brimonidina y oximetazolina están presentes en una sola dosis de baja concentración que comprende pilocarpina en una cantidad de 0.05% a 0.5%, brimonidina en una cantidad de 0.01% a 0.1 % y oximetazolina en una cantidad de 1 .Omg a 2.5mg, el ácido hialurónico está en una cantidad de 0.1 mg a 5.0 mg.
4. Una composición farmacéutica de administración oftálmica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la pilocarpina y la brimonidina se diluyen en una solución salina de entre 0.5% y 1.0%.
5. Una composición farmacéutica de administración oftálmica de conformidad con la reivindicación 1 , para usarse además, en la eliminación de los efectos secundarios de la pilocarpina como el enrojecimiento del ojo, dolor de cabeza y resequedad del mismo y hay una mayor tolerancia en pacientes que padecen presbicia.
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