CN112261922A - 用于递送治疗剂的系统和方法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及用于从包含针对眼睛的治疗剂的流体中去除防腐剂的喷嘴。更具体地，本文公开的喷嘴可通过从包含治疗剂的溶液中快速地且选择性地去除防腐剂来使患者对防腐剂的暴露最小化。示例性喷嘴可以包括分流器，该分流器在比从入口至出口的距离更长的长度上从流体入口至流体出口引导流路。在某些情况下，喷嘴可以包含防腐剂去除剂。

Description

用于递送治疗剂的系统和方法

交叉引用

本申请要求于2018年4月6日提交的美国临时申请号62/654,089的权益，并要求于2019年4月1日提交的美国临时申请号62/827,743的权益，这两个申请通过引用整体并入本文。

背景技术

本公开总体上涉及用于从包含治疗剂的流体中去除防腐剂和移除防腐剂的系统和方法。

在至少一些方面，从包含针对眼睛的治疗剂的流体中去除防腐剂的现有方法可能较不理想。患有慢性疾病的患者可以每天滴注滴眼剂，例如用于治疗青光眼。为了防止细菌生长，市售滴眼剂制剂通常使用防腐剂，以解决可能的细菌污染。

尽管已经提出了防腐剂去除装置，但是至少在某些情况下，现有方法可能较不理想，并且过于复杂。例如，一些现有方法可能比理想情况去除更少的防腐剂或比理想情况去除更多的治疗剂。患者对先前的滴眼剂滴注装置的依从性可能较不理想，并且如果去除防腐剂的装置将至少与先前的装置一样容易使用，则将会很有帮助。然而，与本公开有关的工作表明，用于先前的防腐剂去除装置的压力量可能比理想情况下略大。而且，由于滴眼剂通常用挤压瓶递送，因此现有的防腐剂去除方法需要的压力可能比对于至少某些人例如老人理想的压力更大。

鉴于上述情况，需要用于从包含治疗剂的流体中去除防腐剂的改进的系统和方法。理想地，这些系统和方法将解决现有方法的上述缺陷中的至少一些，并减少滴眼剂中的防腐剂，同时实质上保留治疗剂而很少增加用于递送液滴的瓶压力量。

发明内容

本公开涉及用于从包含治疗剂的流体中去除防腐剂的装置和方法。所述装置可以以多种方式构造并且可以包括喷嘴，所述喷嘴被构造成利用喷嘴将治疗剂递送到眼睛。当前公开的方法和装置可以减少滴眼剂中的防腐剂，同时实质上保留治疗剂而很少增加用于递送液滴的瓶压力量。这可以通过装配在挤压瓶端部的喷嘴来实现，该喷嘴使液滴易于递送。尽管参考了用与容器联接的喷嘴对眼睛的治疗，但是本文公开的方法和装置可以以多种方式被构造成例如利用可植入装置、与针头联接的注射器和静脉内药物递送将治疗剂递送到身体的许多位置。

在一些实施方案中，多孔材料被布置在挤压瓶的尖端中，并且被构造成当包含具有防腐剂的治疗剂的流体流过时快速地且选择性地去除防腐剂。在此类实施方案中，将多孔材料固定在尖端中并提供药物制剂通过多孔材料的流路可以是有益的。在一些实施方案中，喷嘴包括分流器，该分流器在比从入口至出口的距离更长的长度上从流体入口至流体出口引导流路，这提供了药物制剂和多孔材料在紧凑尺寸内的增加的相互作用。与标准喷嘴相比，分流器和多孔材料的组合可以增强选择性地去除防腐剂的能力，而不会从递送到眼睛的液滴中实质上去除治疗剂，且与标准喷嘴相比压力仅在名义上增加。

一方面，提供了一种用于从包含治疗剂的制剂中去除防腐剂的装置。该装置可以包括：喷嘴，所述喷嘴包括：流体出口；入口盖，其包括一个或多个孔，所述一个或多个孔包括流体入口，其中入口盖的水力渗透率小于10达西；以及布置在喷嘴内的基质，其中基质包括防腐剂的吸附颗粒，并且其中入口盖的水力渗透率小于基质的水力渗透率。

在一些实施方案中，该装置还包括出口盖，该出口盖包括一个或多个孔，所述一个或多个孔包括流体出口，其中出口盖的水渗透率小于10达西。在一些实施方案中，入口盖或出口盖中的任一个包括筛网。在一些实施方案中，入口盖或出口盖中的任一个包括网格。在一些实施方案中，入口盖或出口盖中的任一个包括过滤器，其中过滤器的孔径为约0.2微米。在一些实施方案中，入口盖或出口盖中的任一个被用防腐剂预润湿。在一些实施方案中，喷嘴还包括分流器，该分流器用于沿多个不同方向使流体流路的区域分流，沿着所述流体流路从入口到出口通过基质的总距离大于沿着轴线从流体入口到流体出口的距离。

在一些实施方案中，入口盖的水力渗透率为约0.1达西。在一些实施方案中，出口盖的水力渗透率为约0.1达西。在一些实施方案中，入口盖或出口盖中的一个或多个孔的孔径小于基质的粒径。在一些实施方案中，入口盖或出口盖中的一个或多个孔的孔径为约0.2微米。在一些实施方案中，来自装置的第一滴制剂和来自装置的第十滴制剂包含在10％以内的相等浓度的防腐剂。在一些实施方案中，以至少一滴/天的滴速，在第一天分配的来自装置的一滴制剂和在第七天分配的第二滴包含在10％以内的相等浓度的防腐剂。

在一些实施方案中，驱使制剂从流体入口到流体出口通过喷嘴。在一些实施方案中，驱使流体通过喷嘴从制剂中去除防腐剂。在一些实施方案中，至少50％的防腐剂被从流体中去除，并且其中至少50％的治疗剂被保留。在一些实施方案中，使用者施加挤压压力以形成液滴。在一些实施方案中，挤压压力包括至少0.01Atm。在一些实施方案中，挤压压力在0.01Atm至0.5Atm的范围内。在一些实施方案中，该装置还包括包含制剂的储器，并且其中该储器的内部压力随着挤压压力增加而增加。在一些实施方案中，内部压力包括在1Atm至5Atm范围内的压力。在一些实施方案中，在由0.1秒至10秒的范围所限定的时间内形成液滴。在一些实施方案中，液滴包含由1μL至100μL的范围限定的体积。在一些实施方案中，液滴包括由1μL/min至1000μL/min的范围限定的流速。

一方面，提供了一种用于从包含用于治疗眼睛的治疗剂的流体中去除防腐剂的喷嘴。喷嘴可以包括：流体入口，所述流体入口被构造成从容器接收流体；流体出口，所述流体出口联接至所述入口，所述出口被构造成将包含所述治疗剂的流体递送至所述眼睛；一距离，所述距离沿轴线从所述流体入口延伸到所述流体出口；流体流路，所述流体流路从所述流体入口延伸到所述流体出口，沿着所述流路的多孔材料用于选择性地去除防腐剂；和分流器，所述分流器用于沿多个不同方向使所述流体流路的区域分流，沿着所述流体流路从所述入口到所述出口通过所述多孔材料的总距离大于沿着所述轴线从所述流体入口到所述流体出口的距离。

在一些实施方案中，喷嘴可以包括分流器，该分流器包括多个长形结构(elongatestructure)，用于使所述流体沿所述多个不同方向分流。可选地，在一些实施方案中，喷嘴可以包括多个分流器，多个分流器中的每个分流器包括大于沿着所述流路放置的所述多孔材料的流动阻力。在一些实施方案中，喷嘴可以包括多个长形结构，所述多个长形结构中的每个长形结构包括沿与所述多个方向中的至少一个相对应的方向定向的长度、与所述长度和所述多个方向中的至少一个横切地定向的宽度、以及与所述长度和所述宽度横切地定向的厚度。可选地，在一些实施方案中，喷嘴可以包括多个长形结构，在所述多个长形结构中，所述长度、宽度和厚度彼此垂直定向。可选地，在一些实施方案中，喷嘴可以包括多个长形结构，其中所述多个长形结构中的每个长形结构的所述长度延伸的距离在约0.5mm至约10mm的范围内。

在一些实施方案中，喷嘴可以包括流路，所述流路包括围绕在所述流体入口和所述流体出口之间延伸的轴线的周向距离，所述喷嘴包括沿着所述喷嘴的外表面的外周，所述周向距离对应于喷嘴周缘的至少一半。在一些实施方案中，喷嘴可以包括流路，所述流路实质上至少一次反转方向，并且可选地所述流路实质上至少两次反转方向。

在一些实施方案中，喷嘴可以包括分流器，与从所述流体入口到所述出口的距离相比，所述分流器将所述流路增加至少1.5倍，并且可选地，其中所述分流器将所述流路增加至少2.0倍，并且可选地，其中所述分流器将所述流路增加至少2.5倍，并且可选地，其中所述分流器将所述流路增加至少3.0倍，并且可选地，其中所述分流器将所述流路增加至少5.0倍，并且可选地，其中所述倍数在2.0至10、2.5至9、3至8或5至7的范围内，并且可选地，其中所述倍数包括乘数倍。

在一些实施方案中，喷嘴可以包括多孔材料，所述多孔材料包含曲折度(tortuosity)，并且其中，所述多孔材料的所述曲折度与所述分流器相结合，以根据对应于由所述分流器限定的流动的第一流路长度与对应于所述多孔材料的所述曲折度的第二流路长度的乘数倍(multiplicative factor)来增加所述流路。在一些实施方案中，喷嘴可以包括流路，所述流路从沿着第一流路的第一方向改变为沿着第二流路的第二方向，在所述第一方向上的所述第一流路和在所述第二方向上的所述第二流路之间延伸成一定角度，所述角度包括至少90度。可选地，在一些实施方案中，流路包含角度，所述角度在90度至180度的范围内。可选地，在一些实施方案中，所述喷嘴包括流路，所述流路实质上至少一次反转方向，并且可选地实质上至少两次反转方向。

在一些实施方案中，所述喷嘴包括：流体入口，其包括入口孔；以及流体出口，其包括出口孔，其中流路在其间延伸。在一些实施方案中，所述喷嘴包括入口孔、出口孔和多个分流器，所述多个分流器被设置成允许流体流过多孔材料，同时用所述分流器保持所述多孔材料。可选地，在一些实施方案中，所述喷嘴包括入口孔、出口孔和多个分流器，所述多个分流器被设置成允许流体流过包括多孔聚合物基质的多孔材料。在一些实施方案中，所述喷嘴包括出口孔，所述出口孔被构造成允许流体流动，同时保持多孔材料。

在一些实施方案中，所述喷嘴包括分流器，所述分流器在所述多孔材料的第一体积与所述多孔材料的第二体积之间延伸，从而选择性地从所述第一体积到所述第二体积引导流动。在一些实施方案中，所述喷嘴包括分流器，所述分流器包括在所述第一体积和所述第二体积之间的至少一个内部孔。在一些实施方案中，所述喷嘴包括流体地联接到入口孔的第一体积和流体地联接到出口孔的第二体积，所述第二体积在所述第一体积的下游。

在一些实施方案中，所述喷嘴包括插入部，所述插入部被构造成装配到市售滴眼器喷嘴中。在一些实施方案中，所述喷嘴包括插入部，所述插入部被构造成压配合到市售滴眼器喷嘴中。在一些实施方案中，所述喷嘴包括插入部，所述插入部包括用于分隔流路的区域的分流器、第一盖和第二盖。在一些实施方案中，所述喷嘴包括第一盖，所述第一盖包括入口孔，所述入口孔被构造为允许流体流动，同时保持所述多孔材料。在一些实施方案中，所述喷嘴包括第一盖，所述第一盖流体连接到流体入口。在一些实施方案中，所述喷嘴包括第二盖，所述第二盖包括出口孔，所述出口孔被构造为允许流体流动，同时保持所述多孔材料。在一些实施方案中，所述喷嘴包括第二盖，所述第二盖流体连接到流体出口。

在一些实施方案中，所述喷嘴包括分流器，所述分流器被构造成分离流路的区域，并且包括在多孔聚合物基质的第一体积和多孔聚合物基质的第二体积之间的至少一个分流器。在一些实施方案中，所述喷嘴包括分流器，所述分流器包括在所述第一体积和所述第二体积之间的至少一个内部孔。在一些实施方案中，所述喷嘴包括流体连接到入口孔的第一体积。在一些实施方案中，所述喷嘴包括流体连接到出口孔的第二体积。

在一些实施方案中，所述喷嘴包括流体，所述流体包括包含防腐剂和治疗剂的溶液、乳液或悬浮液。在一些实施方案中，喷嘴包含防腐剂，所述防腐剂包括BAK。在一些实施方案中，喷嘴包含治疗剂，所述治疗剂包括噻吗洛尔、多佐胺、磷酸地塞米松、地塞米松或拉坦前列素。

在一些实施方案中，喷嘴包含流体，所述流体经由所述流路被驱使通过所述喷嘴。在一些实施方案中，所述喷嘴包括驱使流体通过喷嘴，这从流体中去除防腐剂。在一些实施方案中，喷嘴包含防腐剂和治疗剂，至少50％的所述防腐剂被从所述流体中去除，并且至少50％的所述治疗剂被保留。

在一些实施方案中，所述喷嘴包括挤压压力，挤压压力由使用者施加以形成液滴。在一些实施方案中，所述喷嘴包括挤压压力，所述挤压压力包括至少0.01Atm。在一些实施方案中，所述喷嘴包括挤压压力，所述挤压压力在0.01Atm至0.5Atm的范围内。在一些实施方案中，所述喷嘴包括容器，所述容器具有内部压力，所述内部压力随着挤压压力的增加而增加。在一些实施方案中，所述喷嘴包括内部压力，所述内部压力包括在1Atm至5Atm的范围内的压力。

在一些实施方案中，所述喷嘴包括液滴，所述液滴在由0.1秒至10秒的范围限定的时间内形成。在一些实施方案中，所述喷嘴包括液滴，液滴具有由1μL至100μL的范围限定的体积。在一些实施方案中，所述喷嘴包括液滴，所述液滴具有由1μL/min至1000μL/min的范围限定的流速。

在一些实施方案中，所述喷嘴包括容器，所述容器是可压缩瓶。在一些实施方案中，所述喷嘴被构造成提供多剂量的治疗剂。在一些实施方案中，所述喷嘴包括入口，所述入口被构造成减少细菌生长。

在一些实施方案中，所述喷嘴包括多孔材料，所述多孔材料包括布置在所述喷嘴内的多孔亲水性聚合物基质。在一些实施方案中，所述喷嘴包括基质，所述基质具有至少0.01达西的水力渗透率。在一些实施方案中，所述喷嘴包括基质，所述基质具有至少1达西的水力渗透率。在一些实施方案中，所述喷嘴包括基质，所述基质被构造成从溶液、乳液或悬浮液中去除防腐剂。在一些实施方案中，所述喷嘴包括基质，所述基质对来自所述溶液、乳液或悬浮液的防腐剂的分配系数为至少100。在一些实施方案中，所述喷嘴包括基质，所述基质包含PHEMA、聚甲基丙烯酸羟基乙酯-共-甲基丙烯酸或其组合。在一些实施方案中，所述喷嘴包括基质，所述基质预先装载有防腐剂。

在一些实施方案中，所述喷嘴包括多孔聚合物基质，所述多孔聚合物基质具有至少1.5的曲折度，以将所述流路增加至少1.5的乘数倍。在一些实施方案中，所述喷嘴包括多孔聚合物基质，所述多孔聚合物基质具有至少2.0的曲折度，以将所述流路增加至少2.0的乘数倍。在一些实施方案中，所述喷嘴包括多孔聚合物基质，所述多孔聚合物基质具有至少2.5的曲折度，以将所述流路增加至少2.5的乘数倍。在一些实施方案中，所述喷嘴包括多孔聚合物基质，所述多孔聚合物基质具有至少3.0的曲折度，以将所述流路增加至少3.0的乘数倍。

另一方面，提供了一种用于在喷嘴内压实聚合物基质以从包含用于眼睛的治疗剂的流体中去除防腐剂的装置。压实装置可以包括：手柄，所述手柄包括近端和远端，其中所述近端被构造成由压机(press)保持，其中所述远端包括一个或多个突起，并且其中所述突起被构造成装配在前述权利要求中任一项所述的喷嘴内。

另一方面，提供了一种从治疗剂中去除防腐剂的方法。该方法可以包括接收包含治疗剂和防腐剂的溶液；挤压包括喷嘴的可压缩瓶，所述喷嘴用于从包含用于眼睛的所述治疗剂的流体中去除防腐剂，其中所述喷嘴包括流体入口、流体出口和从所述流体入口延伸至所述流体出口的流路；并且其中分流器沿多个不同方向引导所述溶液的流动，所述流路大于从所述入口到所述出口的距离。

另一方面，提供了一种用于从包含用于治疗眼睛的治疗剂的流体中去除防腐剂的装置。所述装置可以包括：流体入口，所述流体入口被构造成从容器接收流体；流体出口，所述流体出口联接至所述入口，所述出口被构造成将包含所述治疗剂的流体递送至所述眼睛；一距离，所述距离沿轴线从所述流体入口延伸到所述流体出口；流体流路，所述流体流路从所述流体入口延伸到所述流体出口，沿着所述流路的多孔材料用于选择性地去除防腐剂；和分流器，所述分流器用于沿多个不同方向使所述流体流路的区域分流，沿着所述流体流路从所述入口到所述出口通过所述多孔材料的总距离大于沿着所述轴线从所述流体入口到所述流体出口的距离。

另一方面，本文所述的一个或多个装置和方法涉及一种防腐剂过滤装置。所述防腐剂过滤装置可以被构造成从滴眼剂溶液中去除可能对患者的眼睛有害的组分，包括滴眼剂溶液中包含的防腐剂组分。所述过滤装置可以包括多剂量滴眼剂溶液瓶的喷嘴，所述喷嘴包括在第一端的开口和靠近所述瓶内包含的所述滴眼剂溶液的第二端，所述开口被构造成允许滴眼剂溶液从所述瓶内流向受试者，并且其中，所述喷嘴包括位于其中的。所述装置可以另外包括：去除剂，所述去除剂包括除锌剂或除氯剂、惰性材料和筛网，其中所述惰性材料位于除锌剂或除氯剂中的至少一种与筛网之间，并且其中，除锌剂或除氯剂中的至少一种邻近或紧邻开口放置。

在一些实施方案中，除锌剂可以包括乙二胺四乙酸(EDTA)。EDTA可以被涂覆在多个聚苯乙烯珠上，并且所述多个聚苯乙烯珠可以位于所述喷嘴内。EDTA可以是结晶形式。在一些实施方案中，除氯剂可以包括活性炭。在一些实施方案中，惰性材料可以包括纤维素。惰性材料可以包括聚苯乙烯珠。在一些实施方案中，去除剂可以紧邻所述开口放置。

另一方面，本公开提供了一种多剂量滴眼剂溶液瓶。在一些实施方案中，溶液瓶可以包括前述实施方案中任一项所述的防腐剂过滤装置。

一方面，提供了一种分流器。所述分流器可以包括：流体入口、流体出口和将所述流体入口与所述流体出口连接的流路；其中所述分流器包括至少两个内部孔，其中所述内部孔连接所述流路的至少三个区域，并且其中所述流路在所述至少两个内部孔中的每个内部孔处实质上改变方向；其中在所述分流器的内部容积内布置有基质，使得横穿所述流路的流体流过所述基质，其中所述流体包括包含防腐剂和治疗剂的溶液、乳液或悬浮液，其中所述基质包括针对来自所述溶液、乳液或悬浮液的所述防腐剂的吸附颗粒。

在一些实施方案中，所述分流器是用于递送眼用试剂的喷嘴系统的一部分，并且其中，所述喷嘴系统包括喷嘴盖。在一些实施方案中，所述分流器可移除地联接至所述喷嘴系统的喷嘴的内部，并且其中，所述分流器通过喷嘴盖被固定在所述喷嘴内。在一些实施方案中，所述分流器联接至所述喷嘴系统的喷嘴的内部，并且其中，所述分流器不可移除。在一些实施方案中，所述分流器联接至插入部，并且其中所述插入部可移除地联接至所述系统的喷嘴的内部。在一些实施方案中，在喷嘴盖和分流器之间布置有网格、筛网或过滤器。在一些实施方案中，在所述喷嘴的出口和所述分流器的所述流体出口之间布置有网格、筛网或过滤器。在一些实施方案中，所述流路的所述至少三个区域通过一个或多个屏障彼此分开，其中，所述一个或多个屏障包括内部孔。在一些实施方案中，所述流路绕着所述喷嘴的轴线横穿成角度的路径。

一方面，提供了一种分流器。所述分流器可以包括：流体入口、流体出口和将所述流体入口与所述流体出口连接的流路；其中所述分流器包括盘绕的屏障，其中所述流路绕着所述分流器的轴线并围绕所述盘绕的屏障横穿成角度的路径，其中所述流路的一端在盘绕部的内部，并且其中所述流路的相对端在盘绕部的外部；其中在所述分流器的内部容积内布置有基质，使得横穿所述流路的流体流过所述基质，其中所述流体包括包含防腐剂和治疗剂的溶液、乳液或悬浮液，其中所述基质包括针对来自所述溶液、乳液或悬浮液的所述防腐剂的吸附颗粒。

在一些实施方案中，所述分流器是用于递送眼用试剂的喷嘴系统的一部分，并且其中，所述喷嘴系统包括喷嘴盖。在一些实施方案中，所述分流器可移除地联接至所述喷嘴系统的喷嘴的内部，并且其中，所述分流器通过喷嘴盖被固定在所述喷嘴内。在一些实施方案中，所述分流器联接至所述喷嘴系统的喷嘴的内部，并且其中，所述分流器不可移除。在一些实施方案中，所述分流器联接至插入部，并且其中所述插入部可移除地联接至所述系统的喷嘴的内部。在一些实施方案中，在喷嘴盖和分流器之间布置有网格、筛网或过滤器。在一些实施方案中，在所述喷嘴的出口和所述分流器的所述流体出口之间布置有网格、筛网或过滤器。在一些实施方案中，所述盘绕的屏障由垫片支撑，所述垫片形成多个内部孔。在一些实施方案中，所述盘绕的屏障由内部柱支撑。

一方面，提供了一种分流器。分流器可以包括：流体入口、流体出口和将所述流体入口与所述流体出口连接的流路；其中所述分流器包括至少一个内部区域和至少一个外部区域，所述至少一个内部区域在所述至少一个外部区域内，并且所述至少一个内部区域和所述至少一个外部区域流体连接；其中在所述分流器的内部容积内布置有基质，使得横穿所述流路的流体流过所述基质，其中所述流体包括包含防腐剂和治疗剂的溶液、乳液或悬浮液，其中所述基质包括针对来自所述溶液、乳液或悬浮液的所述防腐剂的吸附颗粒。

在一些实施方案中，所述分流器是用于递送眼用试剂的喷嘴系统的一部分，并且其中，所述喷嘴系统包括喷嘴盖。在一些实施方案中，所述分流器可移除地联接至所述喷嘴系统的喷嘴的内部，并且其中，所述分流器通过喷嘴盖被固定在所述喷嘴内。在一些实施方案中，所述分流器联接至所述喷嘴系统的喷嘴的内部，并且其中，所述分流器不可移除。在一些实施方案中，所述分流器联接至插入部，并且其中所述插入部可移除地联接至所述系统的喷嘴的内部。在一些实施方案中，在喷嘴盖和分流器之间布置有网格、筛网或过滤器。在一些实施方案中，在所述喷嘴的出口和所述分流器的所述流体出口之间布置有网格、筛网或过滤器。在一些实施方案中，所述至少一个内部区域和所述至少一个外部区域通过多个内部孔流体连接。在一些实施方案中，所述至少一个内部区域和所述至少一个外部区域通过多个内部孔流体连接。在一些实施方案中，所述孔是圆形或环形的。

在本文公开的分流器的任何方面，防腐剂可以包括BAK。在本文公开的分流器的任何方面，治疗剂可以包括噻吗洛尔、多佐胺、磷酸地塞米松、地塞米松或拉坦前列素。在本文公开的分流器的任何方面，基质可以包括针对来自所述流体的所述防腐剂的吸附颗粒。在本文公开的分流器的任何方面中，在人为施加的压力下，通过所述分流器的所述流体的流速可以在1μL/min至1000μL/min的范围内。

根据以下详细描述，本公开的其他方面和优点对于本领域技术人员将变得显而易见，其中，仅示出和描述了本公开的说明性实施方案。如将认识到，本公开能够具有其他和不同的实施方案，并且其多个细节能够在各种显而易见的方面进行修改，所有这些都不脱离本公开。因此，附图和描述本质上应被认为是说明性的，而不是限制性的。

援引并入

在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地且单独地指出通过引用并入。

附图说明

在所附的权利要求书中具体阐述本发明的新颖特征。通过参考以下详细描述以及附图，将更好地理解本发明的特征和优点，以下详细描述阐述了利用本发明的原理的说明性实施方案，在附图中：

图1示出了根据一些实施方案的使用喷嘴来施用滴眼剂的示例性使用者。

图2示出了根据一些实施方案的用于从包含针对眼睛的治疗剂的流体中去除防腐剂的示例性喷嘴。

图3A示出了根据一些实施方案的包括可移除的分流器的示例性喷嘴系统。

图3B示出了根据一些实施方案的图3A的喷嘴系统的仰视图。

图4示出了根据一些实施方案的包括集成式分流器的示例性喷嘴系统。

图5示出了根据一些实施方案的示例性喷嘴系统，该喷嘴系统包括被构造为装配到喷嘴尖端中的插入部。

图6A示出了根据一些实施方案的集成到喷嘴中的具有“飞镖(dart)”几何结构的分流器的三维组装图。

图6B示出了根据一些实施方案的集成到喷嘴中的具有“飞镖”几何结构的分流器的横截面图。

图7A示出了根据一些实施方案的集成到喷嘴中的具有“鹦鹉螺(nautilus)”几何结构的分流器的三维组装图。

图7B示出了根据一些实施方案的集成到喷嘴中的具有“鹦鹉螺”几何结构的分流器的横截面图。

图8A示出了根据一些实施方案的集成到喷嘴中的具有“同心”几何结构的分流器的三维组装图。

图8B示出了根据一些实施方案的集成到喷嘴中的具有“同心”几何结构的分流器的横截面图。

图9示出了根据一些实施方案的集成到喷嘴中的具有“小袋(sachet)”几何结构的分流器的贯穿切面。

图10示出了根据实施方案的集成到喷嘴中的包括节流部的分流器的贯穿切面。

图11示出了根据一些实施方案的集成到喷嘴中的包括两个轴向分离的入口孔的分流器的贯穿切面。

图12示出了根据一些实施方案的集成到喷嘴中的具有“堆叠盘(stacked disc)”几何结构的分流器的贯穿切面。

图13示出了根据一些实施方案的集成到喷嘴中的具有“螺旋”几何结构的分流器的贯穿切面。

图14示出根据一些实施方案的集成到喷嘴中的具有“三袖套(triple cuff)”几何结构的分流器的贯穿切面。

图15A示出了根据一些实施方案的示例性压实装置，其用于在包括飞镖几何结构的喷嘴内分配基质。

图15B示出了根据一些实施方案的示例性压实装置，其包括用于在包括飞镖几何结构的喷嘴内分配基质的远侧点。

图16示出了根据一些实施方案的布置在喷嘴系统内的压实装置。

图17示出了根据一些实施方案的用于在喷嘴内分配基质的示例性方法。

图18示出了在液滴形成期间五个示例性分流器的挤压压力相对于时间的图。

图19是根据一些实施方案的滴眼剂瓶的示意图。

具体实施方案

在可能需要每天滴注滴眼剂持续数年至数十年的患有慢性疾病的患者(例如青光眼患者)中，可能会增加防腐剂对眼睛造成损害的可能性。无防腐剂滴眼剂的潜在毒副作用可以低于其有防腐剂的对应物。一项使用防腐剂或无防腐剂的β-阻滞剂滴眼剂的多中心横断面流行病学研究表明，与使用具有防腐剂的滴眼剂的患者相比，使用无防腐剂滴眼剂的患者可以表现出更少的眼部症状和刺激症状。(Jaenen等人，“Ocular Symptoms and Signswith Preserved and Preservative-free Glaucoma Medications”,European Journalof Ophthalmology.2007,17,341-9)。如参考研究所示，与不含防腐剂的噻吗洛尔相比，具有防腐剂的青光眼药物噻吗洛尔可以在健康受试者中导致更高的泪膜不稳定性并可能会破坏角膜屏障功能。(Ishibashi等人，“Comparison of the Short-term Effects on theHuman Corneal Surface of Topical Timolol Maleate with and withoutBenzalkonium Chloride”,Journal of Glaucoma,2003,12,486-90)。在比较不含防腐剂和含BAK的卡替洛尔时发现了与Ishibashi等人相似的结果。(Baudouin等人，“Short TermComparative Study of Topical 2％Carteolol with and without BenzalkoniumChloride in Healthy Volunteers”,British Journal of Ophthalmology.1998,82,39-42)。当使用含BAK的泪替代品时，可能会发生杯状细胞损失和细胞质/核比增加，这是干眼病的两个特征。(Rolando等人，“The Effect of Different Benzalkonium ChlorideConcentrations on Human Normal Ocular Surface”.The Lacrimal System,Kugler andGhedini,New York 1991,87-91)。与未接受治疗的受试者相比，观察到接受BAK滴眼剂的受试者的Schirmer测试值降低。(Nuzzi等人，“Conjunctiva and Subconjunctival Tissuein Primary Open-angle Glaucoma after Long-term Topical Treatment:anImmunohistochemical and Ultrastructural Study”,Graefe's Archive for Clinicaland Experimental Ophthalmology,1995,233,154-62)。使用具有防腐剂的滴眼剂并出现毒性症状(如变态反应、睑炎或干眼症)的患者在改用不含防腐剂的制剂时，可以有所改善。此类研究表明，在通常每天使用多种药物进行多次滴注的青光眼患者中，防腐剂可能在多数干眼症状中发挥作用。

本公开涉及用于从包含治疗剂的流体中去除防腐剂的装置、系统和方法。所述装置和系统可以以多种方式构造，并且可以包括喷嘴，所述喷嘴被构造成利用喷嘴将治疗剂递送到眼睛。本公开的方法、系统和装置可以减少滴眼剂中的防腐剂，同时实质上保留治疗剂而几乎没有增加用于递送滴剂的瓶压力的量。这可以通过装配在挤压瓶端部的喷嘴来实现，该喷嘴使滴剂易于递送。尽管参考了用与容器联接的喷嘴对眼睛的治疗，但是本文公开的方法、系统和装置可以以许多方式被构造成，例如利用可植入装置、与针头联接的注射器和静脉内药物递送将治疗剂递送到身体的许多位置。

所公开的方法、系统和装置可以与美国专利号10,123,904和国际公开号WO 2018/102817(其各自通过引用整体并入本文)中公开的聚合物基质和治疗制剂的实施方案和实施例结合使用。

喷嘴

本公开的实施方案涉及减少、防止或消除患者暴露于滴眼剂制剂中使用的各种防腐剂的副作用的多剂量装置和方法。本文所述的方法、系统和装置可以包括滴眼剂瓶；和/或被构造为联接至市售滴眼剂瓶的可移除分配器喷嘴。本文描述的装置、系统和方法可以从包含治疗剂的制剂中去除防腐剂。该制剂可以包括本文公开的制剂的任何示例、实施方案或变型，包括参考表1、表2、表3和表4中的以下实施例公开的那些制剂中的任何一种。本公开的装置可以包括用于眼用制剂的多剂量装置。在一些示例中，本公开的装置可以包括喷嘴。在一些示例中，本公开的装置可以包括滴瓶。

在一些实施方案中，本公开可以通过提供最大化地从溶液中去除防腐剂从而使患者对防腐剂的暴露最小化的流路，来对用于从包含针对眼睛的治疗剂的流体中去除防腐剂的系统和方法进行改进。另外地或可替选地，本公开的实施方案可以使在喷嘴的尖端处的细菌生长的可能性最小化，这可以使在喷嘴和/或瓶中的其他地方的细菌生长最小化。

另外地或可替选地，喷嘴可以增加流路曲折度，这可以增加通过喷嘴的流路。本公开的实施方案可以在喷嘴内分配防腐剂去除剂。本公开的实施方案可以减小用于产生液滴的总体挤压压力。另外地或可替选地，本公开的实施方案可以改善后续挤压之间施加的挤压压力的规律性。另外地或可替选地，本公开可以提供一种改进的多剂量装置。本公开的实施方案可通过提供适配于标准而非专有瓶几何结构的喷嘴来降低将防腐剂去除剂集成到滴眼器中的成本。

图1示出了根据一些实施方案的使用喷嘴来施用滴眼剂的示例性使用者。本公开的实施方案提供了一种喷嘴，该喷嘴用于从包含针对眼睛的治疗剂的流体中去除防腐剂。喷嘴100可以被集成到瓶110中，该瓶110可以包含感兴趣的治疗剂。瓶110可以是例如挤压瓶、滴瓶等。瓶110可以被密封成使得包含在其中的治疗剂可以与环境隔离，除非通过喷嘴100。图1示出了示例性使用者120将包括治疗剂的滴剂施用于他或她的眼睛中。瓶110和喷嘴100可以被设计成使得使用者120可以容易地产生液滴。瓶110可以是可压缩的，使得使用者120可以施加挤压压力以在施加压力的0.1秒至10秒内形成液滴。

图2示出了根据一些实施方案的用于从包含针对眼睛的治疗剂的流体中去除防腐剂的示例性喷嘴。如图2所示，喷嘴200可以是喷嘴100的变型、实施方案或示例。喷嘴200包括联接至流体出口203的流体入口201和将入口201连接至出口203的流路。流体入口可以从诸如瓶110的容器接收流体。流体出口可以将治疗剂递送到眼睛，例如使用者120的眼睛。

本公开的喷嘴可以包括出口203，其可以是流体出口。流体出口可以允许将本公开的眼用制剂递送给患者。出口可以允许将制剂递送到患者的眼睛。该制剂可以作为一种或多种滴眼剂递送。滴眼剂可以作为本文其他地方所述的给药方案或剂量的一部分来递送。在某些情况下，出口包括单个孔。在某些情况下，出口包括多个孔。出口可以是圆形的，可以是椭圆形的，或者可以包括不规则形状。在出口是圆形或大约圆形的实施方案中，出口可以包括具有允许液滴形成的直径的孔。例如，出口的直径可以小于2毫米。出口的直径可以在100微米至2毫米的范围内。

在一些示例中，本公开的喷嘴包括出口盖。出口盖可在喷嘴的内部容积与装置的外部之间构成可渗透或半渗透的屏障。在某些情况下，出口盖是气体和液体可渗透的。出口盖可以包括一个或多个孔。一个或多个孔可以包括流体出口203。在某些情况下，一个或多个孔可流体连接至流体出口。在一些实施方案中，出口盖可以包括筛网、网格或过滤器。在一些实施方案中，出口盖包括具有约0.2微米的孔径的过滤器。在某些情况下，出口盖中的一个或多个孔可以与流体出口的孔不同。出口盖中的一个或多个孔可以具有小于500微米的平均最大横截面距离。出口盖中的一个或多个孔可以具有小于100微米的平均最大横截面尺寸。出口盖中的一个或多个孔可以具有小于1微米的平均最大横截面距离。出口盖中的一个或多个孔可以具有约0.2微米的平均最大横截面距离。出口盖中的一个或多个孔的尺寸可以有助于出口盖的水力渗透率。出口盖的水力渗透率可能小于10达西。出口盖的水力渗透率可能小于1达西。出口盖的水力渗透率可以为约0.1达西。在一些示例中，本公开的喷嘴不具有出口盖。

制剂可以通过穿过内部容积250而穿过喷嘴200。内部容积250可以包括与流体相互作用的材料。该材料可以包括可以从包含治疗剂的流体中去除防腐剂的基质。喷嘴200可以被设计成使得材料可以被固定在喷嘴200内。例如，基质材料可以是在喷嘴的内部容积的壁之间自支撑的塞子。例如，塞子可以是微粒的填充床。例如，基质材料可以不是自支撑的，并且可以通过入口盖和出口盖被固定在喷嘴的内部。尽管本公开涉及从治疗剂中去除防腐剂，但是喷嘴200可用于多种目的，包括但不限于从滴眼剂中去除颗粒材料；防止异物污染物进入瓶中，例如颗粒物、细菌或其他异物生物材料、化学污染物等。在一些实施方案中，入口盖被预先用防腐剂润湿。在一些实施方案中，出口盖中的一个或多个孔的孔径小于基质的粒径。

喷嘴可以另外包括布置在喷嘴内部的基质材料。在任何实施方案中，基质材料可以包括防腐剂去除剂、防腐剂去除装置、聚合物基质或本文其他地方公开的基质材料的任何实施方案、变型或示例。在下文的防腐剂去除剂部分中进一步描述可以与本公开的喷嘴的任何实施方案一起使用的可能的基质材料。可以在喷嘴内布置基质。基质可以从本公开的制剂中去除防腐剂。在一些示例中，基质包括防腐剂的吸附颗粒。

在一些示例中，本公开的喷嘴包括入口盖。入口盖可以在喷嘴的内部容积与储器之间构成可渗透或半渗透的屏障。在某些情况下，入口盖是气体和液体可渗透的。入口盖可以包括一个或多个孔。一个或多个孔可以包括流体入口201。在某些情况下，一个或多个孔可流体连接至流体入口。在一些实施方案中，入口盖可以包括筛网、网格或过滤器。在一些实施方案中，入口盖包括具有约0.2微米的孔径的过滤器。在某些情况下，入口盖中的一个或多个孔可能与流体入口的孔不同。入口盖中的一个或多个孔可以具有小于500微米的平均最大横截面尺寸。入口盖中的一个或多个孔可以具有小于100微米的平均最大横截面尺寸。入口盖中的一个或多个孔可以具有小于1微米的平均最大横截面距离。入口盖中的一个或多个孔可以具有约0.2微米的平均最大横截面距离。入口盖中的一个或多个孔的尺寸可以有助于入口盖的水力渗透率。入口盖的水力渗透率可以小于10达西。入口盖的水力渗透率可以小于1达西。入口盖的水力渗透率可以为约0.1达西。在一些实施方案中，入口盖被预先用防腐剂润湿。在一些实施方案中，入口盖中的一个或多个孔的孔径小于基质的粒径。在某些情况下，本公开的喷嘴不包括入口盖。

可以驱使流体经由流路220通过喷嘴200。流路可以比沿着轴线205从流体入口到流体出口的距离长。沿着轴线205的距离可以小于10厘米(cm)。沿着轴线205的距离可以小于5cm。沿着轴线205的距离可以小于1cm。沿着轴线205的距离可以大于1毫米。沿着轴线205的距离可以大于5毫米。

不受理论的限制，入口盖的水力渗透率小于基质的水力渗透率可以是有益的。在某些情况下，基质的水力渗透率和入口或出口盖的水力渗透率可以大约相等。在某些情况下，入口盖或出口盖的水力渗透率可以小于基质的水力渗透率。流体后面的力可以包括压差，例如挤压压力。可以驱使制剂从流体入口到流体出口通过喷嘴。在一些实施方案中，驱使流体通过喷嘴从制剂中去除防腐剂。在一些实施方案中，从流体中去除至少50％的防腐剂，并且其中保留至少50％的治疗剂。

例如，挤压压力足够小以使老人能够挤压用于去除防腐剂的装置，例如可压缩的瓶子，可以是有益的。在一些实施方案中，使用者施加挤压压力以形成液滴。在一些实施方案中，该装置还包括包含制剂的储器，并且其中该储器的内部压力随着挤压压力的增加而增加。在一些实施方案中，挤压压力包括至少0.01Atm。在一些实施方案中，挤压压力在0.01个大气压(Atm)至0.5Atm的范围内。在一些实施方案中，内部压力包括在1Atm至5Atm范围内的压力。

在一些实施方案中，在由0.1秒至10秒的范围限定的时间内形成液滴。在一些实施方案中，在2秒的情况下形成液滴。在一些实施方案中，液滴包含由1微升(μL)至100uL的范围限定的体积。液滴的体积可能约为50μL。在一些实施方案中，液滴包括在1μL/分钟至1000μL/分钟的范围内的流速。在一些实施方案中，典型的流速可以是500μL/分钟。

在一些实施方案中，来自装置的第一滴制剂和来自装置的第十滴制剂包含在10％以内的相等浓度的防腐剂。在一些实施方案中，以每天至少一滴的滴速，在第一天分配的来自装置的一滴制剂和在第七天分配的第二滴包含在10％以内的相等浓度的防腐剂。

在一些实施方案中，喷嘴可以包括例如在入口盖或出口盖内的筛网、网格或过滤器中的一个或多个。入口盖或出口盖可以包含相同的材料或不同的材料。筛网可以包括由例如编织的金属纤维制成的金属网。过滤器可以是纸、布或纤维过滤器。在某些情况下，筛网、网格或过滤器是化学惰性材料。例如，惰性材料可以是硅胶、氧化铝、玻璃、纤维素、纸、聚苯乙烯珠或其他惰性材料。

在其他情况下，过滤器包括被选择为吸收制剂组分的材料。在一些实施方案中，过滤器包含除氯剂，该除氯剂对防腐剂的含氯组分具有期望的亲和力，使得当滴眼剂溶液经过防腐剂去除装置中的材料时，可以从溶液中去除期望量的含氯组分。除氯剂可被构造为对含氯组分具有选择性亲和力。在一些实施方案中，除氯剂包含一种或多种被构造为捕集氯的试剂。例如，除氯剂可被构造为吸附游离氯。在一些实施方案中，除氯剂包含活性炭。

参考图2，喷嘴200可以包括分流器230，其可引导流路，使得流体沿多个不同方向流动。流路可以包括多个区域，例如区域221和区域223，它们一起可以构成从入口到出口的流路220。如图2所示，分流器230可以使流路转向，使得可以形成流路221和223的分开的区域。分流器可以使流路转向，使得流体所遍历的总距离可以比没有分流器的情况下从入口201到出口203的距离205更长。在一些实施方案中，分流器可使流路增加至少1.5倍。可替选地，流路可以增加至少1.1倍、至少1.25倍、至少1.75倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、或由前面值中的任何两个所限定的范围内的倍数。

分流器可以通过增加从流体入口到流体出口的路径来改善不具有分流器的装置。当不使用装置时，增加的路径长度可以限制入口和出口之间的流动。增加的路径长度可以增加防腐剂分子从入口扩散到出口的扩散时间。增加的路径长度可以增加入口和出口之间的浓度梯度。在某些情况下，在装置的工作寿命内，装置的靠近出口的部分可以保持基本不含防腐剂。

图3A、图3B、图4和图5示出了示例性喷嘴系统300、400和500，其用于将分流器203集成到喷嘴中以从包含针对眼睛的治疗剂的流体中去除防腐剂。在一些示例中，入口盖和出口盖可以是以下示例的分流器203的一部分或可以与以下示例的分流器203集成。示例性喷嘴系统可以包括插入部，以装配标准瓶的尖端中。在喷嘴包括插入部的实施方案中，插入部可以被压配合、胶合、焊接、压缩配合，和/或包括保持构件以装配到标准瓶中。另外地或可替选地，示例性喷嘴系统包括盖，该盖可以被构造成装配到标准瓶的口部中。另外地或可替选地，示例性喷嘴系统可以包括专用瓶。

在一些实施方案中，喷嘴可以被整合到滴眼剂分配系统中，该系统可以包括可挤压瓶。可挤压瓶可以包括可以储存流体的储器。瓶可以由具有弹性足够的侧壁的材料制成，使得瓶的侧壁在被压下时可以变形并且在被释放时可以基本上恢复其原始形状。当瓶的侧壁上的压力增加时，储器内的压力可以增加。储器内部压力的增加可以迫使液体通过喷嘴，并导致在尖端处形成液滴。液体从瓶子中流出可以导致瓶内的压力降低。

图3A示出了根据一些实施方案的包括可移除分流器330的示例性喷嘴系统300。示例性的喷嘴系统300可以包括四个部分：入口盖310、分流器330、出口盖360和喷嘴壳体340。喷嘴系统300可以包括布置在喷嘴系统的容积内的基质350。入口盖310可以包括流体入口301。入口盖310可以由对流体不可渗透的材料制成。在此类实施方案中，入口盖310可以包括入口孔，该入口孔可以可操作地连接到流体入口301以从容器接收流体。入口孔可以是敞开的；可替选地，入口孔可以包括网格或筛网，使得喷嘴系统内的基质材料可以由喷嘴系统保持。入口盖310可以是可移除的，使得喷嘴系统可以用基质350填充。出口盖360可以包括出口孔，该出口孔可以可操作地连接到流体出口303以将治疗剂递送到眼睛。出口孔可以是敞开的；可替选地，出口孔可以包括网格或筛网，使得喷嘴系统内的基质材料可以被喷嘴系统保持。出口盖360可以是可移除的，使得可以容易地构造喷嘴系统。可替选地，出口盖360可以被模制为分流器330。

喷嘴系统可以包括可移除分流器330。分流器330可以由对流体不可渗透的材料制成。在一些实施方案中，分流器330具有“飞镖”形状，其中“飞镖”的每个“翼”将流路320的区域分开。分流器330可以紧密地装配在喷嘴壳体340内，使得除了通过内部孔333连接之处，流体通常不在飞镖的翼之间径向流动。分流器330的入口侧可以与入口盖310紧密地配合，使得除了通过内部孔331连接之处，流体通常不在飞镖的翼和入口盖之间流动。

穿过喷嘴系统300的流路320可以包括区域321、322、323、324、325和326。流路区域321可以穿过入口盖310。流路区域322、323和324可以穿过由分流器330的翼分开的三个容积中的每个。流路区域322、323和324可以从喷嘴系统的流体入口到流体出口将流体径向或围绕轴线391周向引导。流路区域322可以通过基质350的第一容积将流体从入口孔引向喷嘴尖端。流路区域322和流路区域323可通过内部孔333连接。流路区域323可以通过基质350的第二容积将流体从内部孔333引向入口盖310。流路320可以在内部孔333处第一次反转方向。流路区域323和流路区域324可以通过内部孔331连接。流路区域324可以通过基质350的第三体积将流体从内部孔331引至出口盖360。

流路320可在内部孔331处第二次反转方向。在所示的实施方案中，流路区域325可以通过喷嘴壳体340将流体引向流体出口303。流路区域326可以通过流体出口303将流体引向患者的眼睛。

图3B示出了根据一些实施方案的也在图3A中示出的喷嘴系统300的仰视图。喷嘴系统包括从流体入口延伸到流体出口的中心轴线391。分流器330可以将喷嘴系统分成流路的三个区域。当流路从一个区域行进到另一个区域时，流动沿径向或围绕轴线391周向定向。在所示的实施方案中示出了成角度的路径392。成角度的路径392可以包括围绕轴线391扫过120度角的径向距离。可替选地，成角度的路径392可以包括1度、2度、5度、10度、20度、30度、60度、90度、120度、180度、270度、360度的角度或由上述值中的任何两个所限定的范围内的任何角度。

喷嘴系统300的可替选实施方案可以包括具有带有更多数量的“翼”的“飞镖”构造并且具有与所示实施方案基本相似的几何结构的分流器。可替选实施方案可以包括例如5个、7个、9个、11个、13个、15个、29个、51个、101个、1001个，或在由前述值中的任何两个所限定的范围内的任何奇数个翼。流路320可以实质上反转方向至少2次、至少4次，例如至少6次、至少8次、至少10次、至少12次、至少16次、至少20次、至少50次、至少100次、至少1000次或上述值中的任何两个之间的范围内的任何偶数次。

图4示出了根据一些实施方案的包括集成的分流器430的示例性喷嘴系统400。示例性喷嘴系统400可以包括与流路320基本相似的流路。虽然图3A中的分流器430可以是可移除的，但是分流器430可以集成到喷嘴尖端440中，使得喷嘴尖端440可以包括单个部件。喷嘴系统400可以包括布置在喷嘴系统的容积内的基质450。喷嘴系统400可以包括入口盖410。入口盖410可以包括流体入口401。入口盖410可以由对流体不可渗透的材料制成。在此类实施方案中，入口盖410可以包括入口孔，该入口孔可以可操作地连接到流体入口401以从容器接收流体。入口孔可以是敞开的；可替选地，入口孔可以包括网格或筛网，使得喷嘴系统内的基质材料可以由喷嘴系统保持。入口盖410可以是可移除的，使得喷嘴系统可以用基质450填充。喷嘴尖端440可以包括出口孔，该出口孔可以可操作地连接至流体出口403以将治疗剂递送至眼睛。出口孔可以是敞开的；可替选地，出口孔可以包括网格或筛网，使得喷嘴系统内的基质材料可以被喷嘴系统保持。喷嘴尖端440可以装配到标准挤压瓶中。另外地或可替选地，喷嘴尖端440可以装配到专用瓶中。

图5示出了根据一些实施方案的示例性喷嘴系统500，该喷嘴系统500包括被构造成装配到喷嘴尖端540中的插入部570。示例性喷嘴系统500可以包括与流路320基本相似的流路。分流器530可以被集成到插入部570中，使得插入部570可以是单个部件。插入部570可以紧密地装配到喷嘴尖端540中，使得除了经由内部孔571之外，流体通常不会在插入部570和喷嘴尖端540之间流动。内部孔571可以可操作地连接至流体出口503，使得流体可以从内部孔571流至病人的眼睛。流体出口503可以是敞开的；可替选地，出口可以包括网格或筛网，使得喷嘴系统内的基质材料可以被喷嘴系统保持。喷嘴系统500可以包括布置在喷嘴系统的容积内的基质550。喷嘴系统500可以包括入口盖510。入口盖510可以包括流体入口501。入口盖510可以由对流体不可渗透的材料制成。在此类实施方案中，入口盖510可以包括入口孔，该入口孔可以可操作地连接到流体入口501以从容器接收流体。入口孔可以是敞开的；可替选地，入口孔可以包括网格或筛网，使得喷嘴系统内的基质材料可以被喷嘴系统保持，但允许足够的流体流动以形成液滴。入口盖510可以是过滤器。入口盖510可以是可移除的，使得喷嘴系统可以用基质550填充。喷嘴系统500可以装配到标准的挤压瓶中。另外地或可替选地，喷嘴系统500可以装配到专用瓶中。

喷嘴系统300、400和500包括使用“飞镖”几何结构的分流器将分流器集成到喷嘴中的示例；然而，许多可能的分流器几何结构可以被集成到喷嘴系统300、400和500中。图6A、图6B、图7A、图7B、图8A、图8B、图9、图10、图11、图12、图13和图14示出了分流器几何结构的示例、变型和实施方案，其各自可以被集成到本公开的喷嘴系统中。

图6A示出了根据一些实施方案的包括集成到喷嘴中的“飞镖”几何结构的分流器的三维组装图。6B示出了根据一些实施方案的具有集成到喷嘴中的“飞镖”几何结构的分流器的横截面图。飞镖几何结构600可以包括基本类似于流路320的将流体入口601连接到流体出口603的流路。飞镖几何结构600可以集成到使用本文所述的喷嘴系统300、400和500的喷嘴中。飞镖几何结构600可以包括分流器630，其可以包括与分流器330类似的构造，其可以通过基质材料650的容积分隔流路的区域。在所示的实施方案中，喷嘴可以包括入口盖610，该入口盖610包括网格筛。网格筛可以包括多个入口孔，这些孔可以包括流体入口601。飞镖几何结构600可以包括多个内部孔631和633，其可以包括变化的尺寸和形状。内部孔的尺寸和形状可以被调整以优化液滴的形成。

图7A示出了三维组装图，图7B示出了根据一些实施方案的包括集成到喷嘴中的“鹦鹉螺”几何结构的分流器的横截面图。鹦鹉螺几何结构700可以包括流路720，其可从流体入口701通向流体出口703。喷嘴可以包括喷嘴壳体740和分流器730。几何结构700可以集成到使用本文所述的喷嘴系统300、400和500的喷嘴中。喷嘴可以包括布置在其中的基质750。流路720可以通过朝向喷嘴的中心向内螺旋的流路从喷嘴的外部通向喷嘴的内部。螺旋的中心可以可操作地连接到流体出口703。分流器730可以包括多个内部孔731。内部孔之间的分隔部可以用于支撑分流器730的壁。另外地或可替选地，内部孔可以用于产生通过喷嘴的多个不同的路径。在所示的实施方案中，喷嘴可以包括入口盖710。入口盖710可以包括与本文所述的入口盖基本相似的特性。入口盖可以包括流体入口701。在所示的实施方案中，流路720可以包括围绕喷嘴的中心轴线的4个环路；可替选地，流路可以包括例如1个、2个、5个、10个、20个、50个、100个、200个、500个、1000个环路或包括在由前述值中的任何两个所限定的范围内的数量的多个环路。

图8A示出了三维组装图，图8B示出了根据一些实施方案的包括集成到喷嘴中的“同心”几何结构的分流器的横截面图。同心几何结构800可以用于两种基质材料(例如，在内部部分中的一种类型和在环形部分中的一种类型)或用于单一基质材料。同心几何结构800可以包括流路820，其可以从一个或多个流体入口801通向流体出口803。喷嘴可以包括喷嘴壳体840和分流器830。几何结构800可以集成到使用本文描述的系统300、400和500的喷嘴中。喷嘴可以包括布置在其中的基质850。分流器830可以包括具有多个内部孔831的中心内腔。多个内部孔可连接喷嘴的同心环形区域。分流器830可以另外包括底部835，其对于液体不可渗透，使得流体通常不会在底部835和分流器830的侧面之间流动。流路820可以通过内部孔831中的至少一个从入口盖810通向流体出口803，入口盖810可以包括一个或多个流体入口801。入口盖810可以包括与本文所述的入口盖基本相似的特性。在所示的实施方案中，分流器将流路的区域分成两个同心的环；可替选地，在一些实施方案中，分流器可以将流路的区域分成例如1个、2个、5个、10个、20个、50个、100个、200个、500个、1000个同心环或由上述值中的任何两个限定的范围内的数量的环。

图9示出了根据一些实施方案的集成到喷嘴中的具有“小袋”几何结构的分流器的贯穿切面。小袋几何结构900可以包括流路920，该流路920可以从一个或多个流体入口901通向流体出口903。喷嘴可以包括喷嘴壳体940和分流器930。几何结构900可以集成到使用本文描述的喷嘴系统300、400和500的喷嘴中。在所示的实施方案中，喷嘴可以包括具有网格筛的入口盖910。网格筛可以包括多个入口孔，这些孔可以包括流体入口901。在所示的实施方案中，喷嘴可以另外包括有包括网格筛的出口盖960。网格筛可以包括多个出口孔，该出口孔可以可操作地连接到流体出口903。入口盖910和出口盖960可以分别构成插入部970的顶部和底部。插入部970可以包括布置在其中的基质950。流路920可从一个或多个流体入口901通向流体出口903。在一些实施方案中，小袋几何结构900可以被构造成装配在市售喷嘴组件内。

图10示出了根据实施方案的集成到喷嘴中的包括节流部的分流器的贯穿切面。几何结构1000可以包括从入口盖1010中的流体入口到流体出口1003的流路。喷嘴可以包括有包括节流部1035的分流器1030。几何结构1000可以集成到使用本文所述的喷嘴系统300、400和500的喷嘴中。在所示的实施方案中，喷嘴可以包括入口盖1010。在一些实施方案中，入口盖1010包括网格筛。网格筛可以包括多个入口孔，这些孔可以包括一个或多个流体入口。入口盖1010可以被成形为对基质材料进行压缩。喷嘴可以包括喷嘴壳体1040，该喷嘴壳体1040可以包括布置在其中的基质1050。节流部1035可以被设定尺寸和成形构造成改善液滴的形成、改善流体流动、改善挤压压力等。

图11示出了根据一些实施方案的集成到喷嘴中的包括两个轴向分离的入口孔的分流器的贯穿切面。几何结构1100可以包括流路1120，该流路1120可以从两个轴向分离的入口孔1101中的每个或两个通向流体出口1103。喷嘴可以包括分流器1130。喷嘴可以包括布置在其中的基质1150。几何结构1100可以集成到使用本文所述的喷嘴系统300、400和500的喷嘴中。几何结构1100可以包括布置在喷嘴壳体1140内的喷嘴插入部1135。喷嘴插入部1135可以被构造为通过控制喷嘴插入部1135的出口侧上的节流部的尺寸、通过控制插入部的表面特性来改变流体表面张力从而改善液滴的形成，并且/或者改善与流体分流器1130的配合。流路1120可从围绕中心分流器柱的基质材料的环空内的两个轴向分离的入口孔通向流体出口1103。在所示的实施方案中，几何结构1100包括两个轴向分离的入口孔。另外地或可替选地，几何结构1100可以包括2个、5个、10个、20个、50个、100个、200个、500个、10000个、100000个或1000000个入口孔或在由前述值中的任何两个所限定的范围内的数量的入口孔。在一些实施方案中，入口孔可以包括围绕中心柱的环形开口。在一些实施方案中，入口孔包括更复杂的形状。在一些实施方案中，入口孔可以被设定尺寸和成形以优化通过基质材料的流动。

图12示出了根据一些实施方案的集成到喷嘴中的包括“堆叠盘”几何结构的分流器的贯穿切面。堆叠盘几何结构1200可以包括流路1220，该流路1220可从流体入口1201通向流体出口1203。喷嘴可以包括喷嘴壳体1240和分流器1230。几何结构1200可以集成到使用本文所述的喷嘴系统300、400和500的喷嘴中。喷嘴可以包括布置在其中的基质1250。通过依次横穿一系列堆叠的盘(这些盘可以用基质材料填充)，流道1220可从喷嘴的入口端通向喷嘴的出口端。喷嘴可以包括内部孔1231，该内部孔1231可以在这些盘可能堆叠在的轴线上连接相邻的盘。喷嘴可以另外包括内部孔1233，该内部孔1233可以确保每个盘的两个半球可以被流体横穿。在所示的实施方案中，流路1220包括四个堆叠的盘。在一些实施方案中，流路1220可以包括2个、5个、10个、20个、50个、100个、200个、500个、1000个盘或在由前述值中的任何两个所限定的范围内的数量的盘。

图13示出了根据一些实施方案的集成到喷嘴中的具有“螺旋”几何结构的分流器的贯穿切面。螺旋几何结构1300可以包括流路1320，该流路1320可以从流体入口1301通向流体出口1303。喷嘴可以包括喷嘴壳体1340和分流器1330。几何结构1300可以集成到使用本文所述的喷嘴系统300、400和500的喷嘴中。喷嘴可以包括布置在其中的基质1350。流路1320可以围绕中心轴线从喷嘴的入口端到出口端径向地螺旋。在所示的实施方案中，流路1320包括围绕喷嘴的轴线的四个完整旋转部。在一些实施方案中，流路1320可以包括1个、2个、5个、10个、20个、50个、100个、200个、500个、1000个旋转部或在由前述值中的任何两个所限定的范围内的数量的旋转部。

图14示出了根据一些实施方案的集成到喷嘴中的具有“三袖套”几何结构1400的分流器的贯穿切面。三袖套几何结构1400可以包括流路1420，该流路1420可从一个或多个流体入口1401通向流体出口1403。喷嘴可以包括喷嘴壳体1440和两部分分流器1430和1435。几何结构1400可以集成到使用本文所述的喷嘴系统300、400和500的喷嘴中。喷嘴可以包括布置在其中的基质1450。流路1420可以通过径向地布置在外部环形“袖套”上的一个或多个流体入口1401从喷嘴的入口侧通向喷嘴的出口侧。然后，流路可以朝着喷嘴的内部折返并且朝向喷嘴的入口侧行进，使得流路的第二区域可以包括直径小于第一“袖套”的第二环形“袖套”。随后，流路可以再次朝向喷嘴内部折返并朝向喷嘴的出口侧行进，使得流路的第三区域可以包括直径小于第二“袖套”的第三环形“袖套”。在所示的实施方案中，流路1420包括三个环形区域。在一些实施方案中，流路1420可以包括1个、3个、5个、11个、21个、51个、101个、201个、501个、1001个环形区域，或在由前述值中的任何两个所限定的范围之间的任何奇数个环形区域。

可以包括喷嘴、喷嘴系统和分流器几何结构的本公开的实施方案可以包括布置在其中的基质材料。基质材料可以包括本文所述的多孔聚合物基质的实施方案、变型和示例。基质材料可以与流体相互作用，该流体可以包含待递送至患者眼睛的治疗剂。为了以标准化的方式与流体相互作用，以能够可重复的方式将基质分布在喷嘴内可以是有益的。在一些实施方案中，可采用压实装置以将基质分布在喷嘴内。可替选地，在没有压实装置的情况下，基质可能会受到干扰。

图15A示出了根据一些实施方案的示例性压实装置1500，其用于在包括飞镖几何结构的喷嘴内分配基质。压实装置1500可以包括手柄部分1510。手柄部分可以包括脊状部，这些脊状部可以改善手柄部分1510的抓握。手柄部分1510可以被构造成由压机保持。另外地或可替选地，手柄部分1510可以被构造成由使用者例如组装者保持。压实装置1500可以包括突起1522、1524和1526，该突起1522、1524和1526可以被构造成装配在包括飞镖几何结构的喷嘴内。突起1522、1524和1526可以是平顶的。压实装置1500可以与压实装置1505结合使用。可替选地，压实装置1500可以与压实装置的另一变型或实施方案一起使用；然而，压实装置1500可以单独使用。

图15B示出了根据一些实施方案的示例性压实装置1505，其包括用于在包括飞镖几何结构的喷嘴内分配基质的远侧点。压实装置1505可以包括手柄部分1515。手柄部分可以包括脊状部，这些脊部可以改善手柄部分1515的抓握。手柄部分1515可以被构造成由压机保持。另外地或可替选地，手柄部分1515可被构造成由使用者例如组装者保持。压实装置1505可以包括突起1521、1523和1525，该突起1521、1523和1525可以被构造成装配在包括飞镖几何结构的喷嘴内。突起1521、1523和1525可以在远端成点。突起的远侧点可以有助于在喷嘴的尖端附近压实聚合物。压实装置1505可以与压实装置1500结合使用。可替选地，压实装置1505可以与压实装置的另一变型或实施方案一起使用；然而，压实装置1505可以单独使用。

图16示出了根据一些实施方案的布置在喷嘴系统400内的压实装置1500。在所示的实施方案中，压实装置1500装配在喷嘴系统400内，使得基质材料通常不会在压实装置和喷嘴系统的壁之间通过。压实装置1500可以在喷嘴系统的纵轴线上自由滑动。压实装置1500可以在压机或使用者的力下滑动。尽管所示的实施方案示出了布置在喷嘴系统400内的压实装置1500，但是类似的压实装置可以与其他分流器几何结构和喷嘴系统，例如本公开的分流器几何结构和喷嘴系统兼容。例如，具有螺旋形突起的压实装置可以与鹦鹉螺几何结构分流器一起使用。具有两个同心圆形突起的压实装置可以与同心几何结构分流器一起使用。

图17示出了根据一些实施方案的用于在喷嘴内分配基质的示例性方法。在方法1700的步骤1710中，可以将第一体积的基质材料布置在喷嘴内。可通过滑动压实装置以压缩基质材料而在喷嘴内分布第一体积。在方法1700的步骤1720中，可以将第二体积的基质材料布置在喷嘴内。可通过滑动压实装置以压缩基质材料而在喷嘴内分布第二体积。在方法1700的步骤1730中，可以将最终体积的基质材料布置在喷嘴内。可以通过滑动压实装置以压缩基质材料而在喷嘴内分布最终体积。方法1700可以包括任何数量的压实步骤，例如，方法1700可以包括3个、5个、10个、20个、50个、100个、200个、500个或1000个压实步骤；另外地或可替选地，方法1700可以包括在由前述值中的任何两个所限定的范围内的数量的压紧步骤。在方法1700的每个步骤中，待添加的基质材料的体积可以相同；可替选地，在方法1700的每个步骤中，待添加的基质材料的体积可以不同。例如，待添加的基质材料的体积可以增加或减少。在一些实施方案中，可以连续添加基质材料。基质材料的体积可以包含100mg的材料。另外地或可替选地，基质材料的体积可以包含1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、50mg、100mg、200mg、500mg或1000mg基质材料；另外地或可替选地，基质材料的体积可以包括在前述值中的任何两个所限定的范围内的量的材料。在一些实施方案中，方法1700可以另外包括将基质材料整平和/或将包含治疗剂的瓶密封。

本公开的实施方案提供了一种用于从治疗剂中去除防腐剂的方法。该方法可以包括接收包含治疗剂和防腐剂的溶液。溶液可以包括包含本文公开的治疗剂的流体。另外，溶液可以包括包含本文公开的防腐剂的流体。该方法可以包括挤压包括喷嘴的可压缩瓶，该喷嘴用于将治疗剂递送到眼睛。喷嘴可以包括本文公开的喷嘴和喷嘴系统的实施方案、变型或示例。可挤压瓶可以包括标准瓶、市售瓶或本文公开的可挤压瓶的另一实施方案。在一些实施方案中，喷嘴包括如关于图2所描述的流体入口、流体出口和从流体入口延伸至流体出口的流路，以及本文的喷嘴系统300、400和500的实施方案、示例和变型。在一些实施方案中，分流器沿多个不同的方向引导溶液的流动，流动路径大于从入口到出口的距离。分流器可以包括图3A至图14的喷嘴几何结构的分流器。

带有非惰性过滤器的装置

在一些实施方案中，装置可以包括多种类型的过滤器，该包括筛网、惰性材料和过滤材料，所述过滤材料可以不是惰性的以从本文其他地方所述的制剂中去除防腐剂，例如本文所述的防腐剂的一种或多种组分。例如，本文所述的一种或多种多剂量装置可以包括非惰性过滤器，该非惰性过滤器从防腐剂中去除以去除含锌组分和/或含氯组分。在一些实施方案中，过滤器可以被构造为提供对递送的滴眼剂中的防腐剂中的含锌组分和/或含氯组分的期望去除，同时保留在所含制剂中的含锌组分和/或含氯组分，以确保滴眼剂瓶保持无菌。

包含有含锌防腐剂的防腐剂可以包括，例如

(例如，可从美国爱尔康公司(Alcon,Inc.,USA)商购)。

可以包含锌、硼酸盐、丙二醇和甘油。本文所述的一种或多种过滤器可被构造为当滴眼剂溶液通过过滤器时从

组合物中选择性地去除锌。可以保留含锌防腐剂用于储存的益处，同时减少或消除含锌组分可能对患者的不利影响，包括任何眼睛毒性的风险。

包含诸如次氯酸钠的含氯组分的防腐剂可以包括

(例如，可从美国艾尔建公司(Allergan,Inc.,USA)商购)。本文所述的一种或多种过滤器可以被构造为在滴眼剂溶液通过过滤器时从

组合物中选择性去除含氯组分，以减少含氯组分可能对患者眼睛的不利影响。

在一些实施方案中，过滤器包含除锌剂，该除锌剂对防腐剂的含锌组分具有期望的亲和力，使得当滴眼剂溶液通过防腐剂去除装置中的材料时可以从溶液中去除期望量的含锌组分。除锌剂可以被构造为对含锌组分具有选择性的亲和力。在一些实施方案中，除锌剂包含金属螯合剂。在一些实施方案中，除锌剂包含乙二胺四乙酸(EDTA)。在一些实施方案中，除锌剂包含EDTA的盐，例如依地酸二钠钙。

在一个实施方案中，多孔过滤器位于滴眼剂瓶的分配路径中，例如位于通往滴剂出口的滴眼剂瓶喷嘴中。包括过滤器1902的滴眼剂瓶1900的示例如图19所示。瓶1900可以包括喷嘴，该喷嘴包括第一端和相对的第二端，该第一端具有开口，通过该开口将滴眼剂溶液从瓶分配到患者。喷嘴可以从瓶1900拆卸和/或与瓶一体形成。过滤器1902可以被放置在喷嘴内。参考图19，在一些实施方案中，过滤器1902可以包括除氯剂、除锌剂、惰性材料和筛网中的一种或多种。除氯剂和/或除锌剂的至少一部分可以位于瓶的喷嘴中的开口处或附近。除氯剂和/或除锌剂可以通过惰性材料和筛网与瓶中的滴眼剂溶液分离。筛网可被构造成邻近或紧邻喷嘴的第二端放置，使得惰性材料位于筛网与除氯剂和/或除锌剂之间。惰性材料和/或筛网可以有助于维持瓶内滴眼剂溶液与除锌剂和/或除氯剂之间的分离距离。在一些实施方案中，惰性材料和/或筛网可以被构造成维持除锌剂和/或除氯剂在喷嘴内的期望放置，例如邻近或紧邻喷嘴的开口。惰性材料可以用作装填材料。在一些实施方案中，筛网可以被构造成在喷嘴内保持固定位置，以便于维持惰性材料以及除锌剂和/或除氯剂在喷嘴内的位置。滴眼剂溶液经过筛网到达惰性材料，然后穿过除锌剂和/或除氯剂，然后通过喷嘴的开口出来到达患者。

瓶1900可以包括邻近或紧邻喷嘴的第一端处的开口放置的EDTA。例如，EDTA可以被装填在喷嘴的至少一部分内，使得EDTA的至少一部分邻近或紧邻开口放置。在一些实施方案中，EDTA可以以盐的形式例如以晶体形式被包括在喷嘴中。在一些实施方案中，可以将EDTA溶解并涂覆在惰性材料上，并且可以将涂覆EDTA的惰性材料装填在喷嘴内。惰性材料可以包含如本文所述的组合物。例如，惰性材料可以包括多个珠子，包括聚苯乙烯珠子，使得溶解的EDTA可用于涂覆聚苯乙烯珠子。EDTA可以紧邻惰性材料放置，该惰性材料紧邻筛网放置。筛网可被放置成邻近或紧邻喷嘴的第二端。在一些实施方案中，瓶1900可以包含活性炭，活性炭紧邻或邻近喷嘴的第一端处的开口放置。活性炭可以被装填在喷嘴的至少一部分内，使得活性炭的至少一部分邻近或紧邻喷嘴的开口放置。活性炭可以紧邻惰性材料放置，该惰性材料可以紧邻筛网放置。筛网可邻近或紧邻喷嘴的第二端放置。

在一些实施方案中，除锌剂和/或除氯剂(例如，EDTA和/或活性炭)可以被装填在喷嘴的约顶部1/3处。在一些实施方案中，除锌剂和/或除氯剂(例如，EDTA和/或活性炭)可以呈颗粒形式，范围为具有最长的尺寸(例如直径为约10微米至约1毫米)的颗粒。

惰性材料可以包含聚合物材料。在一些实施方案中，惰性材料可以包含纤维素，例如纤维素纤维。在一些实施方案中，惰性材料包含聚合物珠子，例如聚苯乙烯珠子。惰性材料可以被构造成允许滴眼剂溶液以受控方式流过EDTA和/或炭，以确保溶液的成分与EDTA和/或炭之间有足够的接触时间。

筛网可以包含聚合材料，例如塑料材料，其包括多个开口以允许滴眼剂溶液从中流过而进入喷嘴。网格筛可以包括多个入口孔，这些孔可以包括一个或多个流体入口。

在一些情况下，惰性材料以及除氯剂和除锌剂中的至少一种可以紧邻包括本公开的网格或筛网的其他瓶几何结构放置。例如，过滤器系统1902可以代替筛网而集成在喷嘴系统300、喷嘴系统400、喷嘴系统500中，每个喷嘴系统可以包括图6A、图6B、图7A、图7B、图8A、图8B、图9、图10、图11、图12、图13和图14所示的分流器几何结构的示例、变型和实施方案。

在一些示例中，过滤器系统1902可以布置在流体入口处。在一些示例中，过滤器系统1902可以布置在流体出口处。过滤器系统1902可以包括入口盖的示例。过滤器系统1902可以包括出口盖的示例。过滤器系统1902可以辅助将基质材料保持在喷嘴系统内。可以使用过滤器系统1902代替基质材料。

被构造为接收滴眼剂溶液的滴眼剂瓶可以包括如本文所述的过滤器。在某些情况下，当溶液通过过滤器时，过滤器可以从溶液中去除期望量的含锌组分和/或含氯组分，同时有利于在保留在瓶中的滴眼剂溶液中保持足够的防腐活性。例如，过滤器可以被构造成促进从瓶分配的滴眼剂溶液中去除期望量的含锌组分和/或含氯组分，同时允许在保留在瓶中的滴眼剂溶液中保留足够的含锌组分和/或含氯组分，使得保留在瓶中的溶液保持无菌。

防腐剂去除剂

本公开提供了防腐剂去除剂。防腐剂去除剂可以从包含治疗剂的溶液、乳液或悬浮液中快速地且选择性地去除本公开的防腐剂。防腐剂去除剂可以快速地且选择性地提取防腐剂，使滴眼剂制剂以最小的压降流过塞子，而仍然具有足够的时间以去除防腐剂并且具有足够的表面积以吸附防腐剂。基质可以包含对防腐剂例如苯扎氯铵(BAK)具有高亲和力而对药物或其他眼科试剂具有低亲和力的材料。防腐剂去除剂可以具有足够的选择性，使得至少50％的防腐剂可以被去除并且至少50％的药物可以被溶液保留。

在一些实施方案中，布置在喷嘴内的基质可以是多孔聚合物基质。多孔聚合物基质可以包含多种材料。此类材料可以是安全的并且是生物相容性的。此类材料可以包括但不限于，例如，聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)(pHEMA)、聚(甲基丙烯酸羟基乙酯-共-甲基丙烯酸)、二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、有机硅和/或前述物质的任何组合。

在一些实施方案中，多孔聚合物基质可以包含一种或多种亲水性单体。在一些示例中，亲水性单体可以是含丙烯酸或含乙烯基的。在一些示例中，亲水单体本身可以用作交联剂。可以掺入到多孔聚合物基质中的亲水性含乙烯基的单体包括诸如N-乙烯基内酰胺(例如N-乙烯基吡咯烷酮(NVP))、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基甲酰胺、N-乙烯基甲酰胺等的单体。可以掺入到多孔聚合物基质中的亲水性含丙烯酸的单体包括亲水性单体，例如N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸和丙烯酸等。亲水性单体可以包括碳酸乙烯酯和氨基甲酸乙烯酯单体。

在一些实施方案中，多孔聚合物基质包含至少一种疏水性单体。疏水性单体可以包括但不限于甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(TRIS)、单甲基丙烯酰氧基丙基封端的聚二甲基硅氧烷(mPDMS)、甲基丙烯酸叔丁酯(TBM)和有机硅大分子单体。

本公开的聚合物基质可以包含亲水性单体和疏水性单体。在一些示例中，本公开的聚合物基质可以包含本文公开的任何亲水单体或疏水单体中的两种以上。在一些示例中，多孔聚合物基质包含5％至25％的HEMA和75％至95％的TBM。在一些示例中，多孔聚合物基质包含5％至25％的MAA和75％至95％的TBM。

在一些实施方案中，多孔聚合物基质可以包含交联剂。交联剂的示例包括：聚乙烯基(通常为二烯基或三乙烯基)单体，二羟基乙二醇、三乙二醇、丁二醇、己1,6-二醇的二(甲基)丙烯酸酯或三(甲基)丙烯酸酯，硫代-二乙二醇-二丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯；新戊二醇二丙烯酸酯；三羟甲基丙烷三丙烯酸酯等；N,N′-二羟基乙烯-双丙烯酰胺和N,N′-二羟基乙烯-双甲基丙烯酰胺；还有二烯丙基化合物，如邻苯二甲酸二烯丙酯和氰尿酸三烯丙酯；二乙烯基苯；乙二醇二乙烯基醚；以及诸如三乙醇胺、甘油、季戊四醇、丁二醇、甘露醇和山梨糖醇等多元醇的(甲基)丙烯酸酯。

在一些实施方案中，基质可以是高度多孔的。基质中的孔径可以足够小，使得最初可能远离基质中聚合物的表面的分子可以朝着聚合物扩散并吸附。基质可以具有大的互连孔，其可以允许溶液流动并将防腐剂吸附到孔中。基质可以形成为多孔凝胶、填充床和/或通过3D打印软光刻、静电纺丝或任何其他合适的方法形成的结构。在一些实施方案中，基质可以包含微孔凝胶。在一些实施方案中，基质是水凝胶。在一些实施方案中，基质可以包含pHEMA或其他聚合物颗粒的填充床。颗粒可以是大孔的。颗粒可以是球形或非球形的。在一些实施方案中，聚合物基质可以包含纳米或微米尺寸的聚合物颗粒(例如，纳米凝胶或微凝胶)。在一些实施方案中，聚合物基质可以包含晶胶。在一些实施方案中，颗粒本身可以直接赋予防腐作用，例如胶体银纳米颗粒。

在一些实施方案中，本文所述制剂的颗粒的平均直径为约1nm至约10μm、约1nm至约10μm、约1nm至约5μm、约1nm至约2μm、约1nm至约1μm、约1nm至约900nm、约1nm至约800nm、约1nm至约700、约1nm至约600nm、约1nm至约500nm、约1nm约400nm、约1nm至约300nm、约1nm至约200nm、或甚至约1nm至约100nm。在一些实施方案中，平均直径是平均最大直径或平均当量直径。

在一些实施方案中，制剂中多于80％的颗粒，例如多于90％或多于95％的颗粒的平均最大粒径为约1nm至约10μm、约1nm至约10μm、约1nm至约5μm、约1nm至约2μm、约1nm至约1μm、约1nm至约900nm、约1nm至约800nm、约1nm至约700、约1nm至约600nm、约1nm至约500nm、约1nm至约400nm、约1nm至约300nm、约1nm至约200nm或甚至约1nm至约100nm。在一些实施方案中，平均直径是平均最大直径或平均当量直径。

在一些实施方案中，本文所述制剂的颗粒的平均直径为约100nm至约10μm、约100nm至约10μm、约100nm至约5μm、约100nm至约2μm、约100nm至约1μm、约100nm至约900nm、约100nm至约800nm、约100nm至约700、约100nm至约600nm、约200nm至约500nm、约250nm约600nm、约300nm至约600nm、约350nm至约700nm、约450nm至约550nm、约475nm至约525nm或约400nm至约700nm。在一些实施方案中，平均直径是平均最大直径或平均当量直径。

在一些实施方案中，制剂中多于80％的颗粒，例如多于90％或多于95％的颗粒的平均直径为约100nm至约10μm、约100nm至约10μm、约100nm至约5μm、约100nm至约2μm、约100nm至约1μm、约100nm至约900nm、约100nm至约800nm、约100nm至约700、约100nm至约600nm、约200nm至约500nm、约250nm至约600nm、约300nm至约600nm、约350nm至约700nm、约450nm至约550nm、约475nm至约525nm或约400nm至约700nm。在一些实施方案中，平均直径是平均最大直径或平均当量直径。

基质可以包括曲折度，使得溶液、乳液或悬浮液通过喷嘴的流路可以显著增加。在基质是大孔颗粒的填充床的实施方案中，大孔颗粒的填充床可以具有三个等级的孔隙率：颗粒之间的空间、颗粒中的大孔和聚合物的固有孔隙率。在此类实施方案中，所有三个等级的孔隙率都可以有助于基质的曲折度。

在一些实施方案中，布置在喷嘴内的基质可以是多孔聚合物基质。在喷嘴后面施加压力可以导致流体通过流路流经喷嘴，沿着该流路可以通过将防腐剂吸附到基质上来去除防腐剂。聚合物材料、水力渗透率、分配系数、吸附速率和孔径的组合可以有助于从溶液中吸收所有或大部分防腐剂，从而有助于患者滴眼剂。减少了防腐剂的溶液随后可被直接递送至眼睛。多孔聚合物基质可以快速地且选择性地提取防腐剂，从而使滴眼剂制剂以最小的压降流过塞子，而仍然具有足够的时间来去除防腐剂并且具有足够的表面积以吸附防腐剂。

多孔聚合物基质可以包含多种材料。此类材料可以是安全的并且是生物相容性的。此类材料可以包括但不限于，例如，聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)(pHEMA)、聚(甲基丙烯酸羟基乙酯-共-甲基丙烯酸)、二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、有机硅和/或前述材料的任何组合。基质可以包含对防腐剂例如苯扎氯铵(BAK)具有高亲和力而对药物或其他眼科试剂具有低亲和力的材料。多孔聚合物基质可以对防腐剂具有高亲和力，使得至少50％的防腐剂可以被去除，并且至少50％的药物可以被溶液保留。

虽然本公开的示例性系统和方法可能涉及pHEMA和BAK，但是可以使用任何基质材料和任何药物，使得药物在基质中的分配系数可以比基质对防腐剂的亲和力低至少一个数量级。例如，取决于BAK浓度和基质的结构，pHEMA可以约100-500的分配系数结合BAK。在一些实施方案中，基质对来自溶液、乳液或悬浮液中的防腐剂的分配系数可以为例如至少10、至少100、至少1000、至少10,000或在由前述值中的任何两个所限定的范围内。另外地或可替选地，吸附速率常数可以足够高，使得药物分子吸附到聚合物上的时间可以少于形成液滴的时间。形成液滴的时间可以包括0.1秒至10秒范围内的时间。

基质可显示出高的水力渗透率，使得分配流体可以需要相对较小的压力。水力渗透率可以取决于过滤器的设计。对于给定的压降，较大的孔可以允许较高的流量。在一些实施方案中，水力渗透率可以大于约0.01达西。喷嘴可以具有约0.1达西的渗透率。1达西至10达西的水力渗透率可以在形成液滴之后压力可能降低时，允许将流体保留在过滤器中。较大的水力渗透率可以允许相同的塞子适用于大范围的制剂，包括例如高粘度制剂，例如再润湿滴眼剂。在一些实施方案中，多孔聚合物基质具有例如0.01Da、0.1Da、1Da、10Da、100Da、1000Da的水力渗透率或在由前述值中的任何两个所限定的范围内的水力渗透率。

在一些实施方案中，基质可以是高度多孔的。基质中的孔径可以足够小，使得最初可能远离基质中聚合物的表面的分子可以朝着聚合物扩散并吸附。基质可以具有大的互连孔，其可以允许溶液流动并将防腐剂吸附到孔中。基质可以形成为多孔凝胶、填充床和/或通过3D打印软光刻、静电纺丝或任何其他合适的方法形成的结构。在一些实施方案中，基质可以包含微孔凝胶。在一些实施方案中，基质可以包含pHEMA或其他聚合物颗粒的填充床。颗粒可以是大孔的。颗粒可以是球形或非球形的。在一些实施方案中，聚合物基质可以包含纳米或微米尺寸的聚合物颗粒(例如，纳米凝胶或微凝胶)。在一些实施方案中，聚合物基质可以包含晶胶。在一些实施方案中，颗粒本身可以直接赋予防腐作用，例如胶体银纳米颗粒。

在一些实施方案中，可能需要将颗粒稳定地保持在喷嘴中并防止其从喷嘴中洗脱出来。颗粒可以通过长聚合物链和/或通过将过滤器放置在装置的出口处而附着到容器壁上。另外地或可替选地，容器的壁或其他表面可以包括附着在其上和/或结合在其中的防腐剂。在此类实施方案中，防腐剂源包含pHEMA膜，该膜的1-10体积％用BAK平衡。在一些实施方案中，基质包含预先装载的BAK，其浓度可抑制微生物随时间的生长。

可替选地或与本文所述的分流器组合，多孔基质材料可以具有曲折度，使得溶液、乳液或悬浮液通过喷嘴的流路增加。在其中基质包括大孔颗粒的填充床的一些实施方案中，大孔颗粒的填充床可以具有三个等级的孔隙率：颗粒之间的空间、颗粒中的大孔和聚合物的固有孔隙率。在此类实施方案中，所有三个等级的孔隙率都可以有助于基质的曲折度。与分流器结合的多孔材料的曲折度可以根据与由分流器限定的流量相对应的第一流路长度和与多孔材料的曲折度相对应的第二流路长度的乘数来增加流路。

基质的曲折度可以使流路增加乘数倍。在一个示例中，如果通过喷嘴内的分流器使通过喷嘴的流路增加1.5倍，则曲折度将流路增加例如1.5的乘数倍，使得总流路增加例如2.25的乘数倍。在另一示例中，如果通过喷嘴内的分流器使通过喷嘴的流路增加2.0倍，则曲折度将流路增加例如1.5的乘数倍，使得总流路增加3.0。在一些实施方案中，流路包括在1.5至任何先前值的范围内，例如，在1.5至2.25的范围内的因数，如乘数。

在一个示例中，如果通过喷嘴内的分流器使通过喷嘴的流路增加3.5倍，则曲折度可以使流路增加例如1.5的乘数倍，使得总流路可以增加至多3.75，但可以增加至少1.5。在可替选示例中，如果通过喷嘴内的分流器使通过喷嘴的流路增加3倍，则曲折度可以使流路增加例如1.5的乘数倍，使得总流路可以增加至多4.5，但可以增加至少1.5。在可替选示例中，如果通过喷嘴内的分流器使通过喷嘴的流路增加5倍，则曲折度可以使流路增加例如1.5的乘数倍，使得总流路可以增加至多7.5，但可以增加至少1.5。

在一个示例中，如果通过喷嘴内的分流器使通过喷嘴的流路增加1.5倍，则曲折度使流路增加例如2.0的乘数倍，使得总流路增加例如2.25的乘数倍。在另一个示例中，如果通过喷嘴内的分流器使通过喷嘴的流路增加2.0倍，则曲折度将流路增加例如2.0的乘数倍，使得总流路增加3.0。在一些实施方案中，流路包括在2.0至任何先前值的范围内，例如，在2.0至2.5的范围内的因数，如乘数。

在可替选示例中，如果通过喷嘴内的分流器使通过喷嘴的流路增加3.5倍，则曲折度可以使流路增加例如2.0的乘数倍，使得总流路可以增加至多3.75，但可以增加至少2.0。在可替选示例中，如果通过喷嘴内的分流器使通过喷嘴的流路增加3倍，则曲折度可以使流路增加例如2.0的乘数倍，使得总流路可以增加至多4.5，但可以增加至少2.0。在可替选示例中，如果通过喷嘴内的分流器使通过喷嘴的流路增加5倍，则曲折度可以使流路增加例如2.0的乘数倍，使得总流路可以增加至多7.5，但可以增加至少2.0。

在一个示例中，如果通过喷嘴内的分流器使通过喷嘴的流路增加1.5倍，则曲折度使流路增加例如3.0的乘数倍，使得总流路增加例如2.25的乘数倍。在另一个示例中，如果通过喷嘴内的分流器使通过喷嘴的流路增加3.0倍，则曲折度使流路增加例如3.0的乘数倍，使得总流路增加3.0。在一些实施方案中，流路包括在3.0至任何先前值的范围内，例如，在3.0至3.5的范围内的因数，如乘数。

在可替选示例中，如果通过喷嘴内的分流器使通过喷嘴的流路增加3.5倍，则曲折度可以使流路增加例如3.0的乘数倍，使得总流路可以增加至多3.75，但可以增加至少3.0。在可替选示例中，如果通过喷嘴内的分流器使通过喷嘴的流路增加3倍，则曲折度可以使流路增加例如3.0的乘数倍，使得总流路可以增加至多4.5，但可以增加至少3.0。在可替选示例中，如果通过喷嘴内的分流器使通过喷嘴的流路增加5倍，则曲折度可以使流路增加例如3.0的乘数倍，使得总流路可以增加至多7.5，但可以增加至少3.0。

产生液滴所需的压力可以超过在液滴产生期间的杨-拉普拉斯压力，杨-拉普拉斯压力可以为约2σ/R_d，其中σ是表面张力，R_d是液滴的半径。基于30μL的液滴体积估算R_d约为0.5mm，并使用水的表面张力可以得出约100Pa的杨-拉普拉斯压力。形成液滴的压力还可以超过排出30μL体积所需的压力。典型的液滴体积可以包括在1μL至100μL范围内的体积。根据使用在大气压下的3mL瓶的理想气体估算值，形成液滴的最小压力可以为约0.01Atm(1000Pa)，但对于在不同压力下的较大的瓶可能会更低。形成液滴的最大压力可以受到患者力量的限制。形成液滴的压力可以在0.01Atm至0.5Atm的范围内。

通过塞子的液体流速可以取决于所施加的压力以及基质的设计参数，基质的设计参数包括但不限于长度、面积、孔隙率、水力渗透率、流路长度等。可以单独或组合考虑这些设计参数以去除防腐剂而无需过大的挤压压力。液体流速可以影响形成液滴的时间。

包含治疗剂的制剂

本公开的实施方案可以提供用于递送至眼睛的治疗剂。可以将治疗剂整合到流体中，该流体可以通过喷嘴从容器流到眼睛。在一些实施方案中，流体可以包括包含治疗剂的溶液、乳液或悬浮液。溶液、乳液或悬浮液可以包含治疗剂。可以与喷嘴结合使用的示例性治疗剂包括但不限于：噻吗洛尔、多佐胺、地塞米松磷酸酯、地塞米松、Betimol、奥洛他定、溴莫尼定、四氢唑啉(trahydrozoline)、拉坦前列素硝酸酯、拉坦前列素及其任何两种或更多种的组合。治疗剂可以包括品牌药物和制剂，包括但不限于噻吗心安(Timoptic)、适利达(Xalatan)、Combingan、卢美根(Lumigan)、敏必滴(Pataday)、Pazeo、舒净露(Trusopt)、可速普特(Cosopt)、阿法根(Alphagan)、优能(Visine)、Vyzulta、Veseneo和例如以下表中的本文所述的其他试剂。可以将治疗剂溶解在水溶液中。可以对溶液进行灭菌并缓冲至适当的pH。在一些实施方案中，溶液可以包含非活性成分，例如氯化钠、柠檬酸钠、羟乙基纤维素、磷酸钠、柠檬酸、磷酸二氢钠、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、氨丁三醇、硼酸、甘露醇、依地酸二钠、氢氧化钠和/或盐酸。在一些实施方案中，流体除治疗剂外还包含防腐剂。防腐剂的示例包括但不限于：苯扎氯铵(BAK)、醇、对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、聚对羟基苯甲酸酯(polyparben)、EDTA、洗必泰、季铵化合物、

稳定化的氧氯复合物、

山梨酸、过硼酸钠、聚季铵盐-1、氯丁醇、十六烷基三甲基氯化铵、依地酸二钠等。

用于治疗例如干眼症、细菌感染、青光眼、高血压、炎症、变应性结膜炎(AllergicConjunctivitis)、睫毛稀毛症、真菌感染等的治疗剂，以及用于局部麻醉、瞳孔扩张等的治疗剂可以作为通过滴瓶或类似的递送机构被局部递送给眼睛的溶液、乳液或悬浮液被施用于患者。溶液、乳液或悬浮液可能会受到诸如微生物、真菌或颗粒污染物的污染，这可能对患者的健康不利。为了防止这种污染，可以将防腐剂添加到溶液、乳液或悬浮液中；然而，患者暴露于防腐剂可能会对眼睛健康产生不利影响。通过向药物制剂中添加可以从溶液、乳液或悬浮液中去除防腐剂的附加元素来限制患者对防腐剂的暴露可以是有利的。

防腐剂去除剂的非限制性示例可以包括固体、凝胶和/或颗粒基质。防腐剂去除剂可以充当物理屏障或过滤器。另外地或可替选地，防腐剂去除剂可以例如通过将防腐剂吸附到基质上来化学地去除防腐剂。防腐剂去除剂可布置于容器的出口中，该容器可容纳有溶液、乳液或悬浮液。

在一些实施方案中，本公开提供了防腐剂、防腐剂去除剂和治疗剂的药物制剂。该制剂可以包括治疗剂和防腐剂的溶液、乳液或悬浮液。在一些实施方案中，制剂可以包含防腐剂去除剂(例如，在其中防腐剂去除剂可以构成包含治疗剂和防腐剂的溶液、乳液或悬浮液的一部分的实施方案中)。在其他实施方案中，防腐剂去除剂可以与包含治疗剂和防腐剂的溶液、乳液或悬浮液分开(例如，在防腐剂去除剂可以位于瓶的颈部内的实施方案中)。可选地，在任何实施方案中，溶液、乳液或悬浮液可以另外包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本公开的化合物

本公开提供了药物制剂，其可以包括包含治疗剂和防腐剂的溶液、乳液或悬浮液。治疗剂可以包含一种或多种眼用试剂。治疗剂可以包含用于治疗眼睛疾病的化合物和盐。所公开的化合物和盐可以例如用于治疗或预防视力障碍和/或在用于预防和/或治疗眼睛疾病的眼科过程中使用。示例的流动列表并非旨在进行限制。

在一些实施方案中，待分配的治疗剂包含选自环孢菌素和利非斯特的活性成分。在此类实施方案中，治疗剂可以是治疗干眼症的活性成分。

在一些实施方案中，待分配的治疗剂包含选自磺乙酰胺钠、氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星、莫西沙星、妥布霉素、左氧氟沙星、醋酸泼尼松龙、硫酸多粘菌素B和甲氧苄啶的活性成分。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分磺乙酰胺钠和醋酸泼尼松龙。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分硫酸多粘菌素B和甲氧苄啶。在此类实施方案中，治疗剂可以是治疗细菌感染的活性成分。

在一些实施方案中，待分配的治疗剂包含选自酒石酸溴莫尼定、比马前列素、盐酸左布诺洛尔、布林佐胺、盐酸倍他洛尔、盐酸匹罗卡品、安普乐定、曲伏前列素、马来酸噻吗洛尔、拉坦前列素、盐酸多佐胺、马来酸噻吗洛尔和他氟前列素的活性成分。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分酒石酸溴莫尼定和马来酸噻吗洛尔。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分布林佐胺和酒石酸溴莫尼定。在此类实施方案中，治疗剂可以是治疗青光眼或高血压的活性成分。

在一些实施方案中，待分配的治疗剂包含选自酮咯酸氨丁三醇、氟米龙、醋酸泼尼松龙、二氟泼尼酯、醋酸氟米龙、奈帕芬胺、地塞米松、双氯芬酸钠、溴芬酸、庆大霉素、妥布霉素、新霉素和硫酸多粘菌素B的活性成分。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分庆大霉素和醋酸泼尼松龙。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分妥布霉素和地塞米松。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分新霉素、硫酸多粘菌素B和地塞米松。在此类实施方案中，治疗剂可以是治疗炎症的活性成分。

在一些实施方案中，待分配的治疗剂包含选自奈多罗米钠、盐酸依匹斯汀、阿卡他定、洛度沙胺氨丁三醇、二富马酸依美斯汀和盐酸奥洛他定的活性成分。在此类实施方案中，治疗剂可以是治疗变应性结膜炎的活性成分。

在一些实施方案中，待分配的治疗剂包含选自盐酸丙美卡因和盐酸丁卡因(tetracine hydrochloride)的活性成分。在此类实施方案中，治疗剂可以是局部麻醉剂。

在一些实施方案中，待分配的治疗剂包含选自盐酸环戊通、硫酸阿托品和托吡卡胺的活性成分。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分盐酸环戊通和盐酸苯肾上腺素。在此类实施方案中，治疗剂可以扩张瞳孔。

在一些实施方案中，待分配的治疗剂包含活性成分游霉素。在此类实施方案中，治疗剂可以是治疗真菌感染的活性成分。

在一些实施方案中，待分配的治疗剂包含选自硫辛酸胆碱酯氯化物、瑞巴派特、毛果芸香碱、酮咯酸、乙酰克里定、托吡卡胺、透明质酸钠、双氯芬酸钠、盐酸毛果芸香碱和酮咯酸的活性成分。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分乙酰克里定和托吡卡胺。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分透明质酸钠和双氯芬酸钠和盐酸毛果芸香碱。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分毛果芸香碱和酮咯酸。在此类实施方案中，治疗剂可以是治疗老花眼(presbyopia)的活性成分。

本公开提供了包含用于本公开的治疗剂的溶液、乳液或悬浮液的一种或多种防腐剂的制剂。防腐剂可以包含化合物和盐，用作治疗剂的溶液、乳液或悬浮液的防腐剂。一种或多种防腐剂可以例如防止微生物和/或真菌生长。一种或多种防腐剂可以例如防止治疗剂的物理或化学劣化。

防腐剂的非限制性示例包括苯扎氯铵、乙二胺四乙酸(EDTA)、氯丁醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、醋酸洗必泰、硫柳汞、苄索氯铵、山梨酸、醇(例如苯乙醇)、对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、聚对羟基苯甲酸酯)、洗必泰、季铵化合物、聚季铵盐1

稳定化的氧氯复合物、

过硼酸钠

十六烷基三甲基氯化铵、依地酸二钠、硫柳汞等。在一些实施方案中，本公开的制剂不包含防腐剂。

本公开提供了治疗剂和防腐剂中的任何一种或两种的盐。药学上可接受的盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。加入到化合物中以形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。加入到化合物中以形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是金属盐。

金属盐可以通过将无机碱添加到本公开的化合物中而产生。无机碱由与碱性抗衡离子配对的金属阳离子组成，所述碱性抗衡离子例如为氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根。所述金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在一些实施方案中，金属是锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。

在一些实施方案中，金属盐是铵盐、锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。

铵盐可以通过向本公开的化合物中添加氨或有机胺而产生。在一些实施方案中，有机胺是三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺、哌嗪、吡啶、吡唑(pyrrazole)、哌吡唑(pipyrrazole)、咪唑、吡嗪或哌吡嗪(pipyrazine)。

在一些实施方案中，铵盐是三乙胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苄胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、咪唑盐或吡嗪盐。

酸加成盐可以通过将酸添加到本公开的化合物中而产生。在一些实施方案中，酸是有机的。在一些实施方案中，酸是无机的。在一些实施方案中，酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸(glucaronic acid)、糖酸(saccaric acid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或马来酸。

在一些实施方案中，盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate salt)、糖酸盐(saccarate salt)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐(甲基磺酸盐)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或马来酸盐。

本文所述的方法和制剂包括无定形形式以及结晶形式(也称为多晶型物)的使用。具有相同活性类型的本公开的任何一种化合物的活性代谢物或化合物的盐都包括在本公开的范围内。另外，本文描述的化合物可以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等一起以未溶剂化和溶剂化形式存在。本文提出的化合物和盐的溶剂化形式也被认为是本文公开的。

溶液、乳液或悬浮液

本文提供了药物制剂，其可以包含治疗剂和防腐剂的溶液、乳液或悬浮液。在一些实施方案中，本文提供了包含治疗有效量的本公开的任何一种防腐剂和/或治疗剂的任何化合物或盐的组合物。在一些实施方案中，治疗溶液、乳液或悬浮液可用于本文所述的任何方法中。溶液、乳液或悬浮液可以另外包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。表1至表4提供了可以与本文公开的用于去除防腐剂的装置和方法的任何实施方案一起使用的药物制剂的示例。

在一些实施方案中，防腐剂和/或治疗剂的化合物可以用于治疗诸如干眼症、细菌感染、青光眼、高血压、炎症、变应性结膜炎、睫毛稀毛症、真菌感染等的治疗性病症。另外地或可替选地，在预防、诊断或治疗性的眼科过程，例如局部麻醉剂、瞳孔扩张等期间，可以使用防腐剂和/或治疗剂的化合物。施用于眼睛的制剂可以被局部施用，例如采用滴眼剂。在一些实施方案中，具有低水溶性的本公开的化合物或盐可以优先被配制为水性悬浮液。

在一些实施方案中，本公开的制剂包含本公开的治疗剂和/或防腐剂中的任何一种的化合物或盐，其中所述化合物或盐在很大程度上不含杂质，例如至少约80重量％纯度、至少约81％纯度、至少约82％纯度、至少约83％纯度、至少约84％纯度、至少约85％纯度、至少约86％纯度、至少约87％纯度、至少约88％纯度、至少约89％纯度、至少约90％纯度、至少约91％纯度、至少约92％纯度、至少约93％纯度、至少约94％纯度、至少约95％纯度、至少约96％纯度、至少约97％纯度、至少约98％纯度、至少约99％纯度、至少约99.1％纯度、至少约99.2％纯度、至少约99.3％纯度、至少约99.4％纯度、至少约99.5％纯度、至少约99.6％纯度、至少约99.7％纯度、至少约99.8％纯度或至少约99.9％纯度。

在一些实施方案中，本公开的制剂包含本公开的治疗剂和/或防腐剂中的任何一种的化合物或盐，其中所述化合物或盐的约70％至约99.99％、约80％至约99.9％、约85％至约99％、约90％至约99％、约95％至约99％、约97％至约99％、约98％至约99％、约98％至约99.9％、约99％至约99.99％、约99.5％至约99.99％、约99.6％至约99.99％、约99.8至约99.99％或约99.9％至约99.99％不含杂质。

本公开的溶液、乳液或悬浮液中化合物或盐的量可以每体积的质量百分比来测量。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液(例如本公开的水溶液)包含约0.05重量％至约10重量％的本文公开的治疗剂中的任何一种的化合物或盐。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液(例如本公开的水溶液)包含约0.01重量％、约0.02重量％、约0.03重量％、约0.04重量％、约0.05重量％、约0.06重量％、约0.07重量％、约0.08重量％、约0.09重量％、约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、约2重量％、约2.1重量％、约2.2重量％、约2.3重量％、约2.4重量％、约2.5重量％、约2.6重量％、约2.7重量％、约2.8重量％、约2.9重量％、约3重量％、约3.1重量％、约3.2重量％、约3.3重量％、约3.4重量％、约3.5重量％、约3.6重量％、约3.7重量％、约3.8重量％、约3.9重量％、约4重量％、约4.1重量％、约4.2重量％、约4.3重量％、约4.4重量％、约4.5重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％的本文所述的治疗剂的化合物或盐。

本文所述的治疗剂的化合物或盐可以以例如约500nM、约600nM、约700nM、约800nM、约900nM、约1μM、约2μM、约3μM、约4μM、约5μM、约6μM、约7μM、约8μM、约9μM、约10μM、约20μM、约30μM、约40μM、约50μM、约60μM、约70μM、约80μM、约90μM、约100μM、约150μM、约200μM、约250μM、约300μM、约350μM、约400μM、约450μM、约500μM、约550μM、约600μM、约650μM、约700μM、约750μM、约800μM、约850μM、约900μM、约1mM、约5mM、约10mM、约15mM、约20mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、约50mM、约55mM、约60mM、约65mM、约70mM、约75mM、约80mM、约85mM、约90mM、约95mM或约100mM的浓度存在于本公开的溶液、乳液或悬浮液中。本文所述的治疗剂的化合物可以在一定的浓度范围内存在于溶液、乳液或悬浮液中：该范围由选自任何前述浓度的上限值和下限值限定。例如，本公开的治疗剂的化合物或盐可以以约1nM至约100mM、约10nM至约10mM、约100nM至约1mM、约500nM至约1mM、约1mM至约50mM、约10mM至约40mM、约20mM至约35mM或约20mM至约30mM的浓度存在于溶液、乳液或悬浮液中。

在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液(例如本公开的水溶液)包含约0.001重量％至约0.3重量％的本文公开的防腐剂中的任何一种的化合物或盐。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液(例如本公开的水溶液)包含约0.001重量％、约0.002重量％、约0.003重量％、约0.004重量％、约0.005重量％、约0.006重量％、约0.007重量％、约0.008重量％、约0.009重量％、约0.01重量％、约0.02重量％、约0.03重量％、约0.04重量％、约0.05重量％、约0.06重量％、约0.07重量％、约0.08重量％、约0.09重量％、约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％的本文所述的防腐剂的化合物或盐。

本文所述的防腐剂的化合物或盐可以以例如约500nM、约600nM、约700nM、约800nM、约900nM、约1μM、约2μM、约3μM、约4μM、约5μM、约6μM、约7μM、约8μM、约9μM、约10μM、约20μM、约30μM、约40μM、约50μM、约60μM、约70μM、约80μM、约90μM、约100μM、约150μM、约200μM、约250μM、约300μM、约350μM、约400μM、约450μM、约500μM、约550μM、约600μM、约650μM、约700μM、约750μM、约800μM、约850μM、约900μM、约1mM、约5mM、约10mM、约15mM、约20mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、约50mM、约55mM、约60mM、约65mM、约70mM、约75mM、约80mM、约85mM、约90mM、约95mM或约100mM的浓度存在于本公开的溶液、乳液或悬浮液中。本文所述的防腐剂的化合物可以在一定的浓度范围内存在于组合物中：该范围由选自任何前述浓度的上限值和下限值限定。例如，本公开的防腐剂的化合物或盐可以以约1nM至约100mM、约10nM至约10mM、约100nM至约1mM、约500nM至约1mM、约1mM至约50mM、约10mM至约40mM、约20mM至约35mM或约20mM至约30mM的浓度存在于溶液、乳液或悬浮液中。

在一些实施方案中，本公开的水溶液、乳液或悬浮液包含至少90重量％的水，例如至少91重量％、至少92重量％、至少93重量％、至少94重量％、至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％或甚至至少99重量％的水。

在一些实施方案中，本公开的溶液、乳液或悬浮液包含用于调节制剂的pH的试剂。在一些实施方案中，用于调节pH的试剂可以是酸，例如盐酸或硼酸，或碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中，用于调节pH的试剂是酸，例如硼酸。该制剂可以包含约0.05重量％至约5重量％、约0.1重量％至约4重量％、约0.1重量％至约3重量％、约0.1重量％至约2重量％或约0.1重量％至约1重量％的用于调节pH的试剂。

本公开的溶液、乳液或悬浮液可以在任何合适的pH下配制。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液的pH为约4、约4.05、约4.1、约4.15、约4.2、约4.25、约4.3、约4.35、约4.4、约4.45、约4.5、约4.55、约4.6、约4.65、约4.7、约4.75、约4.8、约4.85、约4.9、约4.95、约5、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.8、约8.9或约9个pH单位。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液的pH为约4至约10、约4.75至约7.40、约5至约9、约6至约8、约6.5至约8、约7至约8、约7.2至约8、约7.2至约7.8、约7.3至约7.5或约7.35至约7.45。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液的pH为约7.4。

在一些实施方案中，本公开的溶液、乳液或混悬液还包含一种或多种生理上可接受的载体，包括赋形剂和助剂，所述赋形剂和助剂有助于将药剂加工成可药用的制剂。合适的制剂取决于选择的施用途径。

在一些实施方案中，向本公开的药物制剂中添加赋形剂可以使组合物的粘度增加或降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。改变粘度的赋形剂可以是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pryolidone)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素等。在一些实施方案中，向本公开的药物制剂中添加赋形剂可以使组合物的粘度增加或降低不大于5％、不大于10％、不大于15％、不大于20％、不大于25％、不大于30％、不大于35％、不大于40％、不大于45％、不大于50％、不大于55％、不大于60％、不大于65％、不大于70％、不大于75％、不大于80％、不大于85％、不大于90％、不大于95％或不大于99％。可以通过组合前述百分比中的任何两个来产生粘度变化所落入的范围的示例。例如，添加赋形剂可以使组合物的粘度增加或降低5％至99％、10％至95％、20％至70％或35％至55％。

在一些实施方案中，增加粘度的赋形剂可以包括聚乙烯醇、泊洛沙姆、透明质酸、卡波姆和多糖，即纤维素衍生物、吉兰糖胶和黄原胶。在一些实施方案中，可以添加增加粘膜粘附性质的赋形剂。增加粘膜粘附的赋形剂可以包括聚丙烯酸、透明质酸、羧甲基纤维素钠、凝集素和壳聚糖。

在一些实施方案中，本公开的溶液、乳液或悬浮液还包含用于调节溶液、乳液或悬浮液的摩尔渗透压浓度的试剂，例如甘露醇、氯化钠、硫酸钠、右旋糖、氯化钾、甘油、丙二醇、氯化钙和氯化镁。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液包含约0.1重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约1重量％至约5重量％、约1重量％至约4重量％、或约1重量％至约3重量％的用于调节溶液、乳液或悬浮液的摩尔渗透压浓度的试剂。在一些实施方案中，本公开的溶液、乳液或悬浮液的摩尔渗透压浓度为约10mOsm至约1000mOsm、约100mOsm至约700mOsm、约200mOsm至约400mOsm、约250mOsm至约350mOsm或甚至约290mOsm到约310mOsm。

在一些实施方案中，本公开的溶液、乳液或悬浮液还包含缓冲剂，例如氨丁三醇、磷酸钾、磷酸钠、盐水柠檬酸钠缓冲液(SSC)、乙酸盐、盐水、生理盐水、磷酸盐缓冲液盐水(PBS)、4-2-羟基乙基-1-哌嗪乙磺酸缓冲液(HEPES)、3-(N-吗啉代)丙烷磺酸缓冲液(MOPS)和哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸)缓冲液(PIPES)、乙酸钠-硼酸储备溶液、硼酸-碳酸钠与氯化钠溶液、硼酸-硼酸钠缓冲液、磷酸钠和磷酸钾缓冲液、硼酸-碳酸钠与氯化钾、或其组合。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液包含约0.05重量％至约5重量％、约0.1重量％至约4重量％、约0.1重量％至约3重量％、约0.1重量％至约2量％、或约0.1重量％至约1重量％的用于对溶液、乳液或悬浮液进行缓冲的试剂。

在一些实施方案中，本公开的溶液、乳液或悬浮液还包含增溶剂。在一些实施方案中，本公开的防腐剂或治疗剂的化合物或盐表现出低的水溶性，并且增溶剂的添加增强了化合物或盐的溶解性。增溶剂可以是表面活性剂、助溶剂等。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液包含约2重量％至约15重量％的增溶剂、约3重量％至约12重量％、约4重量％至约10重量％、约5重量％至约10重量％、或约6重量％至约10重量％的增溶剂，例如环糊精、聚山梨醇酯20、60和80、普朗尼克F68、F-84和P-103。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液是包含增溶剂的水溶液。在一些实施方案中，用于局部施用于眼睛的溶液、乳液或悬浮液包含增溶剂。

在一些实施方案中，本公开的溶液、乳液或悬浮液可以包含一种或多种另外的赋形剂。以溶液、乳液或悬浮液中的化合物的质量计，本公开的药物制剂中的赋形剂的量可以为约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％或约1000％。以溶液、乳液或悬浮液中的化合物的质量计，本公开的溶液、乳液或悬浮液中的赋形剂的量可以为0.01％至1000％、0.02％至500％、0.1％至100％、1％至50％、0.01％至0.01％、1％至10％、10％至100％、50％至150％、100％至500％、或500％至1000％。

以单位剂型的质量或体积计，本公开的溶液、乳液或悬浮液中的赋形剂的量可以为约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或约100％。以单位剂型的质量或体积计，溶液、乳液或悬浮液中赋形剂的量可以为0.01％至1000％、0.02％至500％、0.1％至100％、1％至50％、0.01％至1％、1％至10％、10％至100％、50％至150％、100％至500％、或500％至1000％。

在本公开的药物制剂中，本公开的治疗剂化合物与赋形剂的比例可以为约100:约1、约95:约1、约90:约1、约85:约1、约80:约1、约75:约1、约70:约1、约65:约1、约60:约1、约55:约1、约50:约1、约45:约1、约40:约1、约35:约1、约30:约1、约25:约1、约20:约1、约15:约1、约10:约1、约9:约1、约8:约1、约7:约1、约6:约1、约5:约1、约4:约1、约3:约1、约2:约1、约1:约1、约1:约2、约1:约3、约1:约4、约1:约5、约1:约6、约1:约7、约1:约8、约1:约9、或约1:约10。在本公开的溶液、乳液或悬浮液中，治疗剂化合物与赋形剂的比例可以在约100:约1至约1:约10、约10:约1至约1:约1、约5约1至约2:约1的范围内。

药学上可接受的载体是本领域公知的，并且包括例如水溶液例如水或生理缓冲盐水，或其他溶剂或载剂，例如乙二醇、甘油、油例如橄榄油或有机酯。可以将赋形剂选择为，例如用于实现试剂的延迟释放或用于选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。该组合物也可以存在于适合局部施用的溶液，例如滴眼剂中。

在一些实施方案中，本文提供的溶液、乳液或悬浮液包含醇作为赋形剂。醇的非限制性示例包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、氯丁醇、异丙醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、甘露醇、半乳糖醇(galactilol)、岩藻糖醇、乳糖醇及其组合。

用于制备包含本文所述化合物的组合物的方法可以包括将所述化合物与一种或多种惰性的药学上可接受的赋形剂一起配制。液体组合物包括，例如，其中溶解有化合物的溶液、包含化合物的乳液、或包含有包含本文所公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。这些组合物还可以包含少量的无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和其他药学上可接受的添加剂。

本公开还包括包含包装材料、本公开的喷嘴和任选的包含治疗有效量的治疗剂和防腐剂的制剂的制品，并且其中包装材料包括指示治疗剂的标签。

定义

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的技术人员通常所理解的具有相同含义。本文引用的所有专利和出版物均通过引用并入。

如说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数个指称物，除非上下文另外明确指出。

如本文所用，并且除非另有说明，否则术语“约”或“大约”是指由本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受的误差，其部分取决于该值如何测量或确定。在一些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在1、2、3或4的标准偏差之内。在一些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％或0.05％之内。在一些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的40.0mm、30.0mm、20.0mm、10.0mm、5.0mm、1.0mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm或0.1mm之内。

术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指得自本领域共知的多种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以产生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以产生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以产生盐的无机碱包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以产生盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别地例如为异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

本文中使用的措辞“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触使用的、没有过度毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症且具有合理的风险收益比那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

本文所用的措辞“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些示例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。

在一些实施方案中，与疾病或病症有关的术语“预防”可以指在统计样品中，相对于未经治疗的对照样品减少了经治疗样品中的病症或病况的出现，或相对于未经治疗的对照样品延迟了病症或病况的一种或多种症状的发作或减轻了其严重性的化合物。

术语“取代的”是指在结构的一个或多个碳或杂原子上具有取代氢的取代基的部分。应理解的是，“取代”或“被...取代”包括隐含的条件，即该取代是根据被取代原子和取代基的允许化合价，并且该取代产生稳定的化合物，例如，其不会例如通过重排、环化、消去等自发地进行转化。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义上，可允许的取代基包括有机化合物的非环和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以有一个或多个并且相同或不同。为了本公开的目的，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何可允许的取代基。

术语“治疗”是指成功治疗或减轻伤害、疾病、病理或病况的任何指标，包括任何客观或主观参数，例如消减；缓解；减弱症状或使伤害、病理或病况更容易被患者忍受；减慢退化或衰退的速度；使退化的终点较不令人衰弱；改善患者的身心健康。症状的治疗或减轻可以基于客观或主观参数；包括体格检查、神经精神学检查和/或精神病学评价的结果。术语“治疗”及其同义词包括预防伤害、病理、病况或疾病。

“有效量”是相对于不存在化合物而言足以使化合物实现所述目的的量(例如达到施用其的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、减少信号传导途径、或减少疾病或病况的一种或多种症状)。“治疗有效量”的示例是足以有助于治疗、预防或减轻疾病的症状的量，其也可以称为“治疗有效量”。“减少”症状(和该措辞的语法等效措辞)是指减轻症状的严重程度或频率，或消除症状。确切的量可以取决于治疗的目的，并且可以由本领域技术人员使用已知技术来确定。

向哺乳动物施用的剂量和频率(单剂量或多剂量)可以根据如下多种因素而变化：例如，哺乳动物是否患有另一种疾病及其施用途径；接受者的尺寸、年龄、性别、健康状况、体重、体质指数和饮食；所治疗疾病的症状的性质和程度、并行治疗的种类、所治疗疾病的并发症或其他与健康相关的问题。其他治疗方案或试剂可以与本公开的方法和化合物结合使用。调整和操控确定的剂量(例如频率和持续时间)完全在本领域技术人员的能力范围内。

剂量可以根据患者的需要和所用化合物而变化。在本公开的上下文中，施用于患者的剂量应足以随着时间的推移引起患者的有益治疗反应。剂量的大小还可以由任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。确定用于特定情况的适当剂量在从业者的技术范围内。通常，以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小的增量增加剂量，直到在一定情况下达到最佳效果。剂量和间隔可以单独调节，以提供对所治疗的特定临床适应症有效的施用化合物的水平。这可以提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。

本公开的化合物还包括这些化合物的结晶形式和无定形形式，药学上可接受的盐以及具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化的多晶型物(包括无水化合物)、构象多晶型物和无定形形式，及其混合物。

实施例

应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并不旨在限制要求保护的发明的范围。还应理解，根据本文描述的实施例和实施方案的各种修改或改变将被本领域技术人员所联想到，并且将被包括在本申请的精神和权限以及所附权利要求的范围之内。

图18示出了对于五个示例性分流器，在液滴形成期间在瓶内测量的由于挤压瓶引起的压力(PSI)相对于时间(十分之一秒)的图线。如图18所示，对照包括市售的挤压瓶，其中在尖端中以中等压实度布置有0.16g pHEMA基质。对照的平均挤压压力为0.1PSI(0.007Atm)。小袋几何结构包含0.299g的25％pHEMA和75％TBMA基质，该基质以中等压实度被布置于插入部中。小袋几何结构的平均挤压压力为1.75PSI(0.12Atm)。同心几何结构包含0.158g的25％pHEMA和75％TBMA基质，该基质以中等压实度被布置在分流器内。同心几何结构的平均挤压压力为2.00PSI(0.14)。飞镖几何结构包含0.161g的25％pHema和75％TBMA基质，该基质以中等压实度被布置在分流器内。飞镖几何结构的平均挤压压力为0.50PSI(0.034Atm)。鹦鹉螺几何结构包含0.153g的25％pHema和75％TBMA基质，该基质以中等压实度被布置在分流器内。鹦鹉螺几何结构的平均挤压压力为1.00PSI(0.68Atm)。在所示实施例中，用于流动几何结构的典型的液滴形成时间为3-7秒；然而，如果压力更快地增加，则形成液滴的时间可以缩短。更牢固的压实可以预期增加挤压压力和液滴形成时间。较弱的压实可以预期减少挤压压力和液滴形成时间。

表1-4中示出了可用于本文公开的药物制剂的各个方面的示例性溶液、乳液或悬浮液。以下表中的示例性溶液、乳液或悬浮液可以被整合到喷嘴和喷嘴系统中。本文描述的喷嘴、喷嘴系统和几何结构的一个或多个实施方案、变型和实施例可以被整合到滴眼剂分配系统中，该系统可以包括可挤压瓶。可挤压瓶可以包括可以储存流体的储器。储存在储器中的流体可以包括本文所述的溶液、乳液或悬浮液的实施方案、变型或实施例，包括表1-4中提供的那些实施例。

表1-按适应症分类的药物

表2-实验老花眼制剂

表3–其他药物

表4–其他药物

尽管本文已经示出和描述了本发明的优选实施方式，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，这些实施方式仅作为示例提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员此时将想到许多变型、改变和替代方案。应当理解，本文描述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实施本发明。意图是所附权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求及其等同方案范围内的方法和结构。

Claims (121)

1.一种用于从包含用于治疗眼睛的治疗剂的流体中去除防腐剂的喷嘴，所述喷嘴包括：

流体入口，所述流体入口被构造成从容器接收流体；

流体出口，所述流体出口联接至所述入口，所述出口被构造成将包含所述治疗剂的所述流体递送至所述眼睛；

一距离，所述距离沿一轴线从所述流体入口延伸到所述流体出口；

流体流路，所述流体流路从所述流体入口延伸到所述流体出口，沿着所述流路的多孔材料用于选择性地去除所述防腐剂；和

分流器，所述分流器用于沿多个不同方向使所述流体流路的区域分流，沿着所述流体流路从所述入口到所述出口通过所述多孔材料的总距离大于沿着所述轴线从所述流体入口到所述流体出口的距离。

2.根据权利要求1所述的喷嘴，其中，所述分流器包括多个长形结构，用于使所述流体沿所述多个不同的方向分流，并且可选地，其中，所述多个分流器中的每个分流器包括大于沿着所述流路放置的所述多孔材料的流动阻力。

3.根据权利要求2所述的喷嘴，其中，所述多个长形结构中的所述每个长形结构包括沿与所述多个方向中的至少一个相对应的方向定向的长度、与所述长度和所述多个方向中的至少一个横切地定向的宽度、以及与所述长度和所述宽度横切地定向的厚度，并且可选地，其中所述长度、宽度和厚度彼此垂直定向，并且可选地，其中所述多个长形结构中的所述每个长形结构的所述长度延伸的距离在约0.5mm至约10mm的范围内。

4.根据权利要求1所述的喷嘴，其中，所述流路包括围绕在所述流体入口和所述流体出口之间延伸的轴线的周向距离，所述喷嘴包括沿着所述喷嘴的外表面的外周，所述周向距离对应于所述喷嘴的周缘的至少一半。

5.根据权利要求1所述的喷嘴，其中，所述流路实质上至少一次反转方向，并且可选地，其中所述流路实质上至少两次反转方向。

6.根据权利要求1所述的喷嘴，其中，与从所述流体入口到所述出口的距离相比，所述分流器将所述流路增加至少1.5倍，并且可选地，其中所述分流器将所述流路增加至少2.0倍，并且可选地，其中所述分流器将所述流路增加至少2.5倍，并且可选地，其中所述分流器将所述流路增加至少3.0倍，并且可选地，其中所述分流器将所述流路增加至少5.0倍，并且可选地，其中所述倍数在2.0至10、2.5至9、3至8或5至7的范围内，并且可选地，其中所述倍数包括乘数倍。

7.根据权利要求6所述的喷嘴，其中，所述多孔材料包含曲折度，并且其中，所述多孔材料的所述曲折度与所述分流器相结合，以根据对应于由所述分流器限定的流动的第一流路长度与对应于所述多孔材料的所述曲折度的第二流路长度的乘数倍来增加所述流路。

8.根据权利要求1所述的喷嘴，其中，所述流路从沿着第一流路的第一方向改变为沿着第二流路的第二方向，在所述第一方向上的所述第一流路和在所述第二方向上的所述第二流路之间延伸成一定角度，所述角度包括至少90度，并且可选地，其中所述角度在90度至180度的范围内，并且可选地，其中所述流路实质上至少一次反转方向，并且可选地，其中所述流路实质上至少两次反转方向。

9.根据权利要求1所述的喷嘴，其中，所述流体入口包括入口孔，并且所述流体出口包括出口孔，其中所述流路在所述入口孔和所述出口孔之间延伸。

10.根据权利要求9所述的喷嘴，其中，所述入口孔、所述出口孔和所述多个分流器被设置成允许流体流过所述多孔材料，同时用所述分流器保持所述多孔材料，并且可选地，其中所述多孔材料包括多孔聚合物基质。

11.根据权利要求9所述的喷嘴，其中，所述出口孔被构造成允许流体流动，同时保持所述多孔材料。

12.根据权利要求9所述的喷嘴，其中，所述分流器在所述多孔材料的第一体积与所述多孔材料的第二体积之间延伸，从而选择性地从所述第一体积到所述第二体积引导流动。

13.根据权利要求12所述的喷嘴，其中，所述分流器包括在所述第一体积和所述第二体积之间的至少一个内部孔。

14.根据权利要求12所述的喷嘴，其中，所述第一体积流体地联接至所述入口孔，并且所述第二体积流体地联接至所述出口孔，所述第二体积在所述第一体积的下游。

15.根据权利要求1所述的喷嘴，还包括插入部，所述插入部被构造成装配到市售滴眼器喷嘴中。

16.根据权利要求15所述的喷嘴，其中，所述插入部被构造成压配合到所述市售滴眼器喷嘴中。

17.根据权利要求15所述的喷嘴，其中，所述插入部包括用于分隔所述流路的区域所述分流器、第一盖和第二盖。

18.根据权利要求17所述的喷嘴，其中，所述第一盖包括入口孔，所述入口孔被构造为允许流体流动，同时保持所述多孔材料。

19.根据权利要求17所述的喷嘴，其中，所述第一盖可操作地连接至所述流体入口。

20.根据权利要求17所述的喷嘴，其中，所述第二盖包括出口孔，所述出口孔被构造为允许流体流动，同时保持所述多孔材料。

21.根据权利要求17所述的喷嘴，其中，所述第二盖可操作地连接至所述流体出口。

22.根据权利要求17所述的喷嘴，其中，所述分流器被构造成分离所述流路的区域，并且包括在多孔聚合物基质的第一体积和多孔聚合物基质的第二体积之间的至少一个分流器。

23.根据权利要求22所述的喷嘴，其中，所述分流器包括在所述第一体积和所述第二体积之间的至少一个内部孔。

24.根据权利要求22所述的喷嘴，其中，第一体积可操作地连接至所述入口孔。

25.根据权利要求22所述的喷嘴，其中，第二体积可操作地连接至所述出口孔。

26.根据权利要求1所述的喷嘴，其中，所述流体包括包含防腐剂和治疗剂的溶液、乳液或悬浮液。

27.根据权利要求26所述的喷嘴，其中，所述防腐剂包括BAK。

28.根据权利要求1所述的喷嘴，其中，所述治疗剂包括噻吗洛尔、多佐胺、磷酸地塞米松、地塞米松或拉坦前列素。

29.根据权利要求1所述的喷嘴，其中，所述流体经由所述流路被驱使通过所述喷嘴。

30.根据权利要求29所述的喷嘴，其中，驱使所述流体通过所述喷嘴从所述流体中去除防腐剂。

31.根据权利要求30所述的喷嘴，其中，至少50％的所述防腐剂被从所述流体中去除，并且其中至少50％的所述治疗剂被保留。

32.根据权利要求29所述的喷嘴，其中，使用者施加挤压压力以形成液滴。

33.根据权利要求32所述的喷嘴，其中，所述挤压压力包括至少0.01Atm。

34.根据权利要求32所述的喷嘴，其中，所述挤压压力在0.01Atm至0.5Atm的范围内。

35.根据权利要求32所述的喷嘴，其中，所述容器具有内部压力，所述内部压力随着挤压压力的增加而增加。

36.根据权利要求35所述的喷嘴，其中，所述内部压力包括在1Atm至5Atm的范围内的压力。

37.根据权利要求32所述的喷嘴，其中，所述液滴在由0.1秒至10秒的范围限定的时间内形成。

38.根据权利要求32所述的喷嘴，其中，所述液滴具有由1μL至100μL的范围限定的体积。

39.根据权利要求32所述的喷嘴，其中，所述液滴具有由1μL/min至1000μL/min的范围限定的流速。

40.根据权利要求1所述的喷嘴，其中，所述容器是可压缩瓶。

41.根据权利要求1所述的喷嘴，其中，所述喷嘴被构造成提供多剂量的治疗剂。

42.根据权利要求1所述的喷嘴，其中，所述入口被构造成减少细菌生长。

43.根据权利要求1所述的喷嘴，其中，所述多孔材料包括布置在所述喷嘴内的多孔亲水性聚合物基质。

44.根据权利要求43所述的喷嘴，其中，所述基质具有至少0.01达西的水力渗透率。

45.根据权利要求43所述的喷嘴，其中，所述基质具有至少1达西的水力渗透率。

46.根据权利要求43所述的喷嘴，其中，所述基质被构造成从溶液、乳液或悬浮液中去除防腐剂。

47.根据权利要求43所述的喷嘴，其中，所述基质对来自所述溶液、乳液或悬浮液的防腐剂的分配系数为至少100。

48.根据权利要求43所述的喷嘴，其中，所述基质包含PHEMA、聚甲基丙烯酸羟基乙酯-共-甲基丙烯酸或其组合。

49.根据权利要求43所述的喷嘴，其中，所述基质预先装载有防腐剂。

50.根据权利要求43所述的喷嘴，其中，所述多孔聚合物基质具有至少1.5的曲折度，以将所述流路增加至少1.5的乘数倍。

51.根据权利要求43所述的喷嘴，其中，所述多孔聚合物基质具有至少2.0的曲折度，以将所述流路增加至少2.0的乘数倍。

52.根据权利要求43所述的喷嘴，其中，所述多孔聚合物基质具有至少2.5的曲折度，以将所述流路增加至少2.5的乘数倍。

53.根据权利要求43所述的喷嘴，其中，所述多孔聚合物基质具有至少3.0的曲折度，以将所述流路增加至少3.0的乘数倍。

54.一种用于在喷嘴内压实聚合物基质以从包含用于眼睛的治疗剂的流体中去除防腐剂的装置，所述压实装置包括：手柄，所述手柄包括近端和远端，其中所述近端被构造成由压机保持，其中所述远端包括一个或多个突起，并且其中所述突起被构造成装配在前述权利要求中任一项所述的喷嘴内。

55.一种从治疗剂中去除防腐剂的方法，所述方法包括：

接收包含所述治疗剂和防腐剂的溶液；

挤压包括喷嘴的可压缩瓶，所述喷嘴用于从包含用于眼睛的所述治疗剂的流体中去除防腐剂，其中所述喷嘴包括流体入口、流体出口和从所述流体入口延伸至所述流体出口的流路；并且

其中分流器在多个不同方向上引导所述溶液的流动，所述流路大于从所述入口到所述出口的距离。

56.一种用于从包含用于治疗眼睛的治疗剂的流体中去除防腐剂的装置，所述装置包括：

流体入口，所述流体入口被构造成从容器接收流体；

流体出口，所述流体出口联接至所述入口，所述出口被构造成将包含所述治疗剂的所述流体递送至所述眼睛；

一距离，所述距离沿一轴线从所述流体入口延伸到所述流体出口；

流体流路，所述流体流路从所述流体入口延伸到所述流体出口，沿着所述流路的多孔材料用于选择性地去除所述防腐剂；和

分流器，所述分流器用于沿多个不同方向使所述流体流路的区域分流，沿着所述流体流路从所述入口到所述出口通过所述多孔材料的总距离大于沿着所述轴线从所述流体入口到所述流体出口的距离。

57.一种防腐剂过滤装置，包括：

多剂量滴眼剂溶液瓶的喷嘴，所述喷嘴包括在第一端的开口和靠近所述瓶内包含的所述滴眼剂溶液的第二端，所述开口被构造成允许滴眼剂溶液从所述瓶内流向受试者，并且其中所述喷嘴包括位于其中的：

去除剂，所述去除剂包含除锌剂或除氯剂，

惰性材料，以及

筛网，

其中，所述惰性材料位于所述去除剂和所述筛网之间，并且其中所述去除剂靠近所述开口放置。

58.根据权利要求57所述的装置，其中，所述除锌剂包括EDTA。

59.根据权利要求58所述的装置，其中，所述EDTA被涂覆在多个聚苯乙烯珠上，并且所述多个聚苯乙烯珠位于所述喷嘴内。

60.根据权利要求58所述的装置，其中，所述EDTA为结晶形式。

61.根据权利要求57所述的装置，其中，所述除氯剂包括活性炭。

62.根据权利要求57所述的装置，其中，所述惰性材料包括纤维素。

63.根据权利要求57所述的装置，其中，所述惰性材料包括聚苯乙烯珠。

64.根据权利要求57所述的装置，其中，所述去除剂紧邻所述开口放置。

65.一种多剂量滴眼剂溶液瓶，包括根据权利要求57-65中任一项所述的防腐剂过滤装置。

66.一种用于从包含治疗剂的制剂中去除防腐剂的装置，所述装置包括：

喷嘴，所述喷嘴包括：

流体出口；

入口盖，所述入口盖包括一个或多个孔，所述一个或多个孔包括流体入口，其中，所述入口盖的水力渗透率小于10达西，以及

布置在所述喷嘴内的基质，其中所述基质包括所述防腐剂的吸附颗粒，并且其中所述入口盖的水力渗透率小于所述基质的水力渗透率。

67.根据权利要求66所述的装置，还包括出口盖，所述出口盖包括一个或多个孔，所述一个或多个孔包括所述流体出口，其中，所述出口盖的水渗透率小于10达西。

68.根据权利要求67所述的装置，其中，所述入口盖或所述出口盖中的任一个包括筛网。

69.根据权利要求67所述的装置，其中，所述入口盖或所述出口盖中的任一个包括网格。

70.根据权利要求67所述的装置，其中，所述入口盖或所述出口盖中的任一个包括过滤器，其中，所述过滤器的孔径为约0.2微米。

71.根据权利要求67所述的装置，其中，所述入口盖或所述出口盖中的任一个被用防腐剂预润湿。

72.根据权利要求66所述的装置，其中，所述喷嘴还包括分流器，所述分流器用于沿多个不同方向使所述流体流路的区域分流，沿着所述流体流路从所述流体入口到所述流体出口通过所述基质的总距离大于沿着轴线从所述流体入口到所述流体出口的距离。

73.根据权利要求66所述的装置，其中，所述入口盖的水力渗透率为约0.1达西。

74.根据权利要求67所述的装置，其中，所述出口盖的水力渗透率为约0.1达西。

75.根据权利要求67所述的装置，其中，所述入口盖或所述出口盖中的所述一个或多个孔的孔径小于所述基质的粒径。

76.根据权利要求75所述的装置，其中，所述入口盖或所述出口盖中的一个或多个孔的孔径为约0.2微米。

77.根据权利要求66所述的装置，其中，来自所述装置的第一滴所述制剂和来自所述装置的第十滴所述制剂包含在10％以内的相等浓度的所述防腐剂。

78.根据权利要求66所述的装置，其中，以至少一滴/天的滴速，在第一天从所述装置分配的一滴制剂和在第七天分配的第二滴包含在10％以内的相等浓度的所述防腐剂。

79.根据权利要求66所述的装置，其中，驱使所述制剂从所述流体入口到所述流体出口通过所述喷嘴。

80.根据权利要求79所述的装置，其中驱使所述流体通过所述喷嘴从所述制剂中去除防腐剂。

81.根据权利要求80所述的装置，其中至少50％的所述防腐剂被从所述流体中去除，并且其中至少50％的所述治疗剂被保留。

82.根据权利要求80所述的装置，其中，使用者施加挤压压力以形成液滴。

83.根据权利要求82所述的装置，其中，所述挤压压力包括至少0.01Atm。

84.根据权利要求82所述的装置，其中，所述挤压压力在0.01Atm至0.5Atm的范围内。

85.根据权利要求82所述的装置，其中，所述装置还包括容纳所述制剂的储器，并且其中，所述储器的内部压力随着挤压压力的增加而增加。

86.根据权利要求85所述的装置，其中，所述内部压力包括1Atm至5Atm的范围内的压力。

87.根据权利要求82所述的装置，其中，所述液滴在由0.1秒至10秒的范围限定的时间内形成。

88.根据权利要求82所述的装置，其中，所述液滴具有由1μL至100μL的范围限定的体积。

89.根据权利要求82所述的装置，其中，所述液滴具有由1μL/min至1000μL/min的范围限定的流速。

90.一种分流器，包括：

流体入口、流体出口和将所述流体入口与所述流体出口连接的流路；

其中所述分流器包括至少两个内部孔，其中所述内部孔连接所述流路的至少三个区域，并且其中所述流路在所述至少两个内部孔中的每个内部孔处实质上改变方向；

其中在所述分流器的内部容积内布置有基质，使得横穿所述流路的流体流过所述基质，其中所述流体包括包含防腐剂和治疗剂的溶液、乳液或悬浮液，其中所述基质包括针对来自所述溶液、乳液或悬浮液的所述防腐剂的吸附颗粒。

91.根据权利要求90所述的分流器，其中，所述分流器是用于递送眼用试剂的喷嘴系统的一部分，并且其中，所述喷嘴系统包括喷嘴盖。

92.根据权利要求91所述的分流器，其中，所述分流器可移除地联接至所述喷嘴系统的喷嘴的内部，并且其中，所述分流器通过喷嘴盖被固定在所述喷嘴内。

93.根据权利要求91所述的分流器，其中，所述分流器联接至所述喷嘴系统的喷嘴的内部，并且其中，所述分流器不可移除。

94.根据权利要求91所述的分流器，其中，所述分流器联接至插入部，并且其中所述插入部可移除地联接至所述系统的喷嘴的内部。

95.根据权利要求91所述的分流器，其中，在喷嘴盖和分流器之间布置有网格、筛网或过滤器。

96.根据权利要求91所述的分流器，其中，在所述喷嘴的出口和所述分流器的所述流体出口之间布置有网格、筛网或过滤器。

97.根据权利要求90所述的分流器，其中，所述流路的所述至少三个区域通过一个或多个屏障彼此分开，其中，所述一个或多个屏障包括所述内部孔。

98.根据权利要求91所述的分流器，其中，所述流路绕着所述喷嘴的轴线横穿成角度的路径。

99.一种分流器，包括：

流体入口、流体出口和将所述流体入口与所述流体出口连接的流路；

其中所述分流器包括盘绕的屏障，其中所述流路绕着所述分流器的轴线并围绕所述盘绕的屏障横穿成角度的路径，其中所述流路的一端在所述盘绕部的内部，并且其中所述流路的相对端在所述盘绕部的外部；

其中在所述分流器的内部容积内布置有基质，使得横穿所述流路的流体流过所述基质，其中所述流体包括包含防腐剂和治疗剂的溶液、乳液或悬浮液，其中所述基质包括针对来自所述溶液、乳液或悬浮液的所述防腐剂的吸附颗粒。

100.根据权利要求99所述的分流器，其中，所述分流器是用于递送眼用试剂的喷嘴系统的一部分，并且其中，所述喷嘴系统包括喷嘴盖。

101.根据权利要求100所述的分流器，其中，所述分流器可移除地联接至所述喷嘴系统的喷嘴的内部，并且其中，所述分流器通过喷嘴盖被固定在所述喷嘴内。

102.根据权利要求100所述的分流器，其中，所述分流器联接至所述喷嘴系统的喷嘴的内部，并且其中，所述分流器不可移除。

103.根据权利要求100所述的分流器，其中，所述分流器联接至插入部，并且其中所述插入部可移除地联接至所述系统的喷嘴的内部。

104.根据权利要求100所述的分流器，其中，在喷嘴盖和分流器之间布置有网格、筛网或过滤器。

105.根据权利要求100所述的分流器，其中，在所述喷嘴的出口和所述分流器的所述流体出口之间布置有网格、筛网或过滤器。

106.根据权利要求99所述的分流器，其中，所述盘绕的屏障由垫片支撑，所述垫片形成多个内部孔。

107.根据权利要求99所述的分流器，其中，所述盘绕的屏障由内部柱支撑。

108.一种分流器，包括：

流体入口、流体出口和将所述流体入口与所述流体出口连接的流路；

其中所述分流器包括至少一个内部区域和至少一个外部区域，所述至少一个内部区域在所述至少一个外部区域内，并且所述至少一个内部区域和所述至少一个外部区域流体连接；

其中在所述分流器的内部容积内布置有基质，使得横穿所述流路的流体流过所述基质，其中所述流体包括包含防腐剂和治疗剂的溶液、乳液或悬浮液，其中所述基质包括针对来自所述溶液、乳液或悬浮液的所述防腐剂的吸附颗粒。

109.根据权利要求108所述的分流器，其中，所述分流器是用于递送眼用试剂的喷嘴系统的一部分，并且其中，所述喷嘴系统包括喷嘴盖。

110.根据权利要求109所述的分流器，其中，所述分流器可移除地联接至所述喷嘴系统的喷嘴的内部，并且其中，所述分流器通过喷嘴盖被固定在所述喷嘴内。

111.根据权利要求109所述的分流器，其中，所述分流器联接至所述喷嘴系统的喷嘴的内部，并且其中，所述分流器不可移除。

112.根据权利要求109所述的分流器，其中，所述分流器联接至插入部，并且其中所述插入部可移除地联接至所述系统的喷嘴的内部。

113.根据权利要求109所述的分流器，其中，在喷嘴盖和分流器之间布置有网格、筛网或过滤器。

114.根据权利要求109所述的分流器，其中，在所述喷嘴的出口和所述分流器的所述流体出口之间布置有网格、筛网或过滤器。

115.根据权利要求108所述的分流器，其中，所述至少一个内部区域和所述至少一个外部区域通过多个内部孔流体连接。

116.根据权利要求108所述的分流器，其中，所述至少一个内部区域和所述至少一个外部区域通过多个内部孔流体连接。

117.根据权利要求116所述的分流器，其中，所述孔是圆形或环形的。

118.根据权利要求90-117中任一项所述的分流器，其中，所述防腐剂包括BAK。

119.根据权利要求90-117所述的喷嘴，其中，所述治疗剂包括噻吗洛尔、多佐胺、磷酸地塞米松、地塞米松或拉坦前列素。

120.根据权利要求90-117中任一项所述的分流器，其中，所述基质包括针对来自所述流体的所述防腐剂的吸附颗粒。

121.根据权利要求90-117中任一项所述的分流器，其中，在人为施加的压力下，通过所述分流器的所述流体的流速在1μL/min至1000μL/min的范围内。

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