KR20210010450A - 치료제의 전달을 위한 시스템 및 방법 - Google Patents

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KR20210010450A
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KR1020207032232A
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하워드 엘 골럽
아누즈 차우한
마이클 윌리암스
Original Assignee
티어클리어 코포레이션
유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인크.
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Abstract

본 개시는 눈에 대한 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위한 노즐에 관한 것이다. 특히, 본원에 개시된 노즐은 치료제를 포함하는 용액으로부터 보존제를 신속하게 선택적으로 제거함으로써 환자가 보존제에 노출되는 것을 최소화할 수 있다. 예시적인 노즐은 유입구로부터 유출구까지의 거리보다 긴 길이에 걸쳐 유체 유입구로부터 유체 유출구로 유로를 안내하는 유동 전환기를 포함할 수 있다. 경우에 따라, 노즐은 보존제 제거제를 포함할 수 있다.

Description

치료제의 전달을 위한 시스템 및 방법
교차 참조
본 출원은 2018년 4월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/654,089호의 이익을 청구하고, 2019년 4월 1일에 출원된 미국 가출원 제62/827,743호의 이익을 청구하며, 이들 양 출원은 그 전체 내용이 본원에 참조로서 인용된다.
본 개시는 일반적으로 보존제의 제거를 위한 그리고 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다.
눈에 대한 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위한 종래의 기법은 적어도 몇몇 측면에서 이상에 못 미칠 수 있다. 예를 들어, 녹내장의 치료를 위해, 만성 질환으로 고통받는 환자는 매일 점안제 점적 주입(instillation)을 사용할 수 있다. 박테리아 성장을 방지하기 위해, 시판되는 점안제 제형은, 가능한 박테리아 오염을 해결하기 위해, 전형적으로 보존제를 사용한다.
보존제 제거 장치가 제안되어 왔지만, 종래의 기법은 적어도 몇몇 경우에는 이상에 못 미칠 수 있으며 지나치게 복잡할 수 있다. 예를 들어, 종래의 몇몇 기법은 이상적인 양에 못 미치는 보존제를 제거할 수 있으며, 또는 이상적인 것보다 많은 양의 치료제를 제거할 수 있다. 종래의 점안기 장치에 대한 환자의 순응도가 이상적인 수준에 못 미칠 수 있으며, 보존제를 제거하는 장치가 적어도 종래의 장치만큼 사용하기 쉽기만 해도 도움이 될 것이다. 그러나, 본 개시와 관련된 연구에서 시사하듯이, 종래의 보존제 제거 장치에 의해 사용되는 압력의 양이 이상적인 양보다 다소 클 수 있다. 또한, 점안액은 전형적으로 눌러 짜는 병(squeeze bottle)과 함께 제공되므로, 보존제 제거에 대한 종래의 기법은 적어도 일부 사람들, 예컨대 노인의 경우 이상적인 압력보다 더 큰 압력을 가하여야만 할 수 있다.
전술한 바에 비추어, 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위한 개선된 시스템 및 방법이 요구된다. 이상적으로 이러한 시스템 및 방법은 종래의 기법의 전술한 단점 중 적어도 일부를 해결하며, 점안액을 전달하기 위해 병의 압력의 양을 거의 증가시키지 않고 치료제를 실질적으로 보유하면서 점안액 중의 보존제를 감소시킨다.
본 개시는 치료제를 포함하는 유체로부터 방부제를 제거하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 장치는 다양한 방식으로 구성될 수 있으며, 노즐을 사용하여 치료제를 눈에 전달하도록 구성된 노즐을 포함할 수 있다. 현재 개시된 방법 및 장치는, 점안제를 전달하기 위한 병 압력의 양을 거의 증가시키지 않고 치료제를 실질적으로 보유하면서, 점안제 중의 방부제를 감소시킬 수 있다. 이것은 점안제가 쉽게 전달할 수 있도록 하는 눌러 짜는 병의 단부에 끼워지는 노즐에 의해 달성될 수 있다. 용기에 결합된 노즐로 눈을 치료하는 것에 대해 참조되긴 하지만, 본원에 개시된 방법 및 장치가, 이식 가능한 장치, 바늘에 결합된 주사기, 및 정맥 내 약제 전달과 같은, 신체의 다수의 위치에 치료제를 전달하기 위해 다양한 방식으로 구성될 수 있다.
몇몇 실시예에서, 다공성 재료가 눌러 짜는 병의 선단에 배치되며, 보존제와 함께 치료제를 포함하는 유체가 지나쳐 유동함에 따라 보존제를 신속하게 선택적으로 제거하도록 구성된다. 이러한 실시예에서, 선단에 다공성 재료를 고정하며 다공성 재료를 통과하는 약물 제형의 유로를 제공하는 것이 유익할 수 있다. 일부 실시예에서, 노즐은 유입구로부터 유출구까지의 거리보다 더 긴 길이에 걸쳐 유체 유입구로부터 유체 유출구로의 유로를 안내하는 유동 전환기를 포함하여, 이것은 조밀한(compact) 크기의 다공성 재료와 약물 제형의 상호 작용을 증가시킨다. 유동 전환기와 다공성 재료를 조합함으로써, 표준 규격의 노즐과 비교하여, 공칭 압력 증가에 의해 눈에 전달되는 점안제로부터 치료제를 실질적으로 제거하지 않고 보존제를 선택적으로 제거하는 능력을 향상시킬 수 있다.
일 양태에서, 장치는 치료제를 포함하는 제형으로부터 보존제를 제거하기 위한 장치가 제공된다. 장치는 노즐을 포함할 수 있고, 노즐은 유체 유출구, 하나 이상의 구멍을 포함하며 하나 이상의 구멍이 유체 유입구를 포함하며 10 Darcy 미만의 유압 투과성을 갖는 유입구 캡, 및 노즐 내에 배치된 매트릭스로서, 흡수된 보존제 입자를 포함하고, 유입구 캡의 유압 투과성보다 큰 유압 투과성을 갖는 매트릭스를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 장치는 하나 이상의 구멍을 포함하는 유출구 캡을 더 포함하고, 하나 이상의 구멍은 유체 유출구를 포함하며, 유출구 캡은 10 Darcy 미만의 유압 투과성을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 유입구 캡 또는 유출구 캡 중 하나가 스크린을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 유입구 캡 또는 유출구 캡 중 하나가 메쉬를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 유입구 캡 또는 유출구 캡 중 하나가 필터를 포함하며, 필터는 약 0.2 ㎛의 기공 크기를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 유입구 캡 또는 유출구 캡 중 하나가 보존제로 미리 적셔진다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 복수의 서로 다른 방향으로 유체 유로의 영역을 전환시키기 위한 유동 전환기를 더 포함하며, 유체 유입구로부터 유체 유출구까지 매트릭스를 통과하는 유체 유로를 따른 총 거리가 유체 유입구로부터 유체 유출구까지 축선을 따른 거리보다 길다.
몇몇 실시예에서, 유입구 캡의 유압 투과성은 약 0.1 Darcy이다. 몇몇 실시예에서, 유출구 캡의 유압 투과성은 약 0.1 Darcy이다. 몇몇 실시예에서, 유입구 캡 또는 유출구 캡에 있는 하나 이상의 구멍의 기공 크기가 매트릭스의 입자 크기보다 작다. 몇몇 실시예에서, 유입구 캡 또는 유출구 캡에 있는 하나 이상의 구멍의 기공 크기가 약 0.2 ㎛이다. 몇몇 실시예에서, 장치로부터의의 제형의 제1 점적(drop) 및 장치로부터의 제형의 제10 점적이 10% 이내의 동일한 농도의 보존제를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 제1 일에 분배된 장치로부터의 제형의 점적 및 제7 일에 분배된 제2 점적이 적어도 하루에 한 방울의 점적 비율에서 10% 이내의 동일한 농도의 보존제를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 제형이 노즐을 통해 유체 유입구로부터 유체 유출구로 강제로 유동된다. 몇몇 실시예에서, 노즐을 통해 유체를 강제로 유동시킴으로써 제형으로부터 보존제가 제거된다. 몇몇 실시예에서, 보존제의 적어도 50%가 유체로부터 제거되며, 치료제의 적어도 50%가 보유된다. 몇몇 실시예에서, 눌러 짜는 압력이 사용자에 의해 가해져 점적이 형성된다. 몇몇 실시예에서, 눌러 짜는 압력은 적어도 0.01 Atm을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 눌러 짜는 압력은 0.01 Atm 내지 0.5 Atm의 범위 내에 있다. 몇몇 실시예에서, 장치는 제형을 내포하는 저장소를 추가로 포함하며, 저장소는 눌러 짜는 압력이 증가함에 따라 증가하는 내부 압력을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 1 Atm 내지 5 Atm의 범위 내의 압력을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 점적이 0.1초 내지 10초의 범위에 의해 정의되는 시간 이내에 형성된다. 몇몇 실시예에서, 점적은 1 ㎕ 내지 100 ㎕의 범위에 의해 정의되는 체적을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 점적은 1 ㎕/분 내지 1000 ㎕/분 사이의 범위에 의해 정의되는 유속을 포함한다.
일 양태에서, 눈을 치료하기 위한 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위한 노즐이 제공된다. 노즐은 용기로부터 유체를 수용하도록 구성된 유체 유입구, 유입구에 결합되며, 치료제를 포함하는 유체를 눈에 전달하도록 구성된 유체 유출구, 유체 유입구로부터 유체 유출구까지 축선을 따라 연장되는 거리, 유체 유입구로부터 유체 유출구로 연장되는 유체 유로로서, 보존제를 선택적으로 제거하기 위해 유로를 따라 다공성 재료가 존재하는, 유체 유로, 및 유입구로부터 유출구까지 다공성 재료를 통과하는 유체 유로를 따른 총 거리가 유체 유입구로부터 유체 유출구까지 축선을 따른 거리보다 더 긴, 유체 유로의 영역을 복수의 서로 다른 방향으로 전환하기 위한 유동 전환기를 포함할 수 있다.
몇몇 실시예에서, 노즐은 복수의 서로 다른 방향으로 유체를 전환시키는 복수의 세장형 구조를 포함하는 유동 전환기를 포함할 수 있다. 선택적으로, 몇몇 실시예에서, 노즐은 각각 유로를 따라 위치한 다공성 재료보다 큰 유동 저항을 포함하는 복수의 유동 전환기를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 각각 복수의 방향 중 적어도 하나에 해당하는 방향으로 배향된 길이, 상기 길이 및 복수의 방향 중 적어도 하나에 대해 횡방향으로 배향된 폭, 및 상기 길이 및 상기 폭에 대해 횡방향으로 배향된 두께를 포함하는 복수의 세장형 구조를 포함할 수 있다. 선택적으로, 몇몇 실시예에서, 노즐은 상기 길이, 폭, 및 두께는 서로 수직으로 배향되는 복수의 세장형 구조를 포함할 수 있다. 선택적으로 몇몇 실시예에서, 노즐은 상기 복수의 세장형 구조 각각의 상기 길이가 약 0.5 ㎜ 내지 약 10 ㎜의 범위 내의 거리로 연장되는 복수 개의 세장형 구조를 포함할 수 있다.
몇몇 실시예에서, 노즐은 유체 유입구와 유체 유출구의 사이에서 연장되는 축선을 중심으로 둘레 방향 거리를 포함하는 유로를 포함할 수 있고, 노즐은 노즐의 외부 표면을 따라 외부 둘레를 포함하며, 둘레 방향 거리는 노즐 둘레의 적어도 절반에 해당한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 실질적으로 적어도 한 번 방향이 반전되며, 선택적으로 실질적으로 적어도 두 번 방향이 반전되는 유로를 포함할 수 있다.
몇몇 실시예에서, 노즐은 유체 유입구로부터 유출구까지의 거리에 비해 적어도 1.5의 인자만큼 유로를 증가시키는 유동 전환기를 포함할 수 있고, 선택적으로 유동 전환기는 적어도 2.0의 인자만큼 유로를 증가시키며, 선택적으로 유동 전환기는 적어도 2.5의 인자만큼 유로를 증가시키고, 선택적으로 유동 전환기는 적어도 3.0의 인자만큼 유로를 증가시키며, 선택적으로 유동 전환기는 적어도 5.0의 인자만큼 유로를 증가시키고, 선택적으로 인자는 2.0 내지 10, 2.5 내지 9, 3 내지 8, 또는 5 내지 7의 범위에 있다.
몇몇 실시예에서, 노즐은 비틀림을 포함하는 다공성 재료를 포함할 수 있으며, 유동 전환기와 결합된 다공성 재료의 비틀림에 의해, 유동 전환기에 의해 정의되는 유동에 해당하는 제1 유로 길이 및 다공성 재료의 비틀림에 해당하는 제2 유로 길이의 곱셈 인자에 따라 유로가 증가된다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 제1 유로를 따른 제1 방향으로부터 제2 유로를 따른 제2 방향으로 변경되며, 제1 방향의 제1 유로와 제2 방향의 제2 유로의 사이에 각도가 형성되고, 이 각도는 적어도 90°를 포함하는 유로를 포함할 수 있다. 선택적으로, 몇몇 실시예에서, 유로는 90° 내지 180°의 범위 내의 각도를 포함한다. 선택적으로, 몇몇 실시예에서, 노즐은 실질적으로 적어도 한 번 방향이 반전되며, 선택적으로 적어도 두 번 방향이 반전되는 유로를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 노즐은 유입구 구멍을 포함하는 유체 유입구 및 유출구 구멍을 포함하는 유체 유출구를 포함하며, 이들 구멍의 사이에서 유로가 연장된다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 유동 전환기에 의해 다공성 재료를 보유하면서 다공성 재료를 통한 유체 유동을 허용하도록 배열되는 유입구 구멍, 유출구 구멍, 및 복수의 유동 전환기를 포함한다. 선택적으로, 몇몇 실시예에서, 노즐은 다공성 중합체 매트릭스를 포함하는 다공성 재료를 통한 유체 유동을 허용하도록 배열되는 유입구 구멍, 유출구 구멍, 및 복수의 유동 전환기를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 다공성 재료를 보유하면서 유체 유동을 허용하도록 구성된 유출구 구멍을 포함한다.
몇몇 실시예에서, 노즐은 선택적으로 제1 볼륨으로부터 제2 볼륨으로 유동을 안내하기 위하여 다공성 재료의 제1 볼륨과 다공성 재료의 제2 볼륨의 사이에서 연장되는 유동 전환기를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 제1 볼륨과 제2 볼륨의 사이에 적어도 하나의 내부 구멍을 포함하는 유동 전환기를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 유입구 구멍에 유동적으로 결합되는 제1 볼륨 및 유출구 구멍에 유동적으로 결합되는 제2 볼륨을 포함하며, 제2 볼륨은 제1 볼륨의 하류에 있다.
몇몇 실시예에서, 노즐은 시판되는 점안기 노즐에 끼워지도록 구성된 삽입물을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 시판되는 점안기 노즐에 압입 끼워맞춤 되도록 구성되는 삽입물을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 유로의 영역을 분리하기 위한 유동 전환기, 제1 캡, 및 제2 캡을 포함하는 삽입물을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 다공성 재료를 보유하면서 유체 유동을 허용하도록 구성된 유입구 구멍을 포함하는 제1 캡을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 유체 유입구에 작동적으로 연결된 제1 캡을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 다공성 재료를 보유하면서 유체 유동을 허용하도록 구성된 유출구 구멍을 포함하는 제2 캡을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 유체 유출구에 작동적으로 연결된 제2 캡을 포함한다.
몇몇 실시예에서, 노즐은 유로의 영역을 분리하도록 구성된 유동 전환기를 포함하며, 다공성 중합체 매트릭스의 제1 볼륨과 다공성 중합체 매트릭스의 제2 볼륨의 사이에 적어도 하나의 유동 전환기가 포함된다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 제1 볼륨과 제2 볼륨의 사이에 적어도 하나의 내부 구멍을 포함하는 유동 전환기를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 유입구 구멍에 작동적으로 연결된 제1 볼륨을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 유출구 구멍에 작동적으로 연결된 제2 볼륨을 포함한다.
몇몇 실시예에서, 노즐은 보존제 및 치료제를 포함하는 용액, 유제, 또는 현탁액을 포함하는 유체를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 BAK를 포함하는 보존제를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 티몰롤, 도르졸아미드, 덱사메토아손 포스페이트, 덱사메타손, 또는 라타노프로스트를 포함하는 치료제를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 노즐은 유로를 통해 노즐을 관통하여 강제로 유동되는 유체를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐에서는 노즐을 관통하여 유체를 강제로 유동시키면 유체로부터 보존제가 제거된다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 적어도 50%가 유체로부터 제거는 보존제 및 적어도 50%가 보유되는 치료제를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 노즐은 점적을 형성하기 위해 사용자에 의해 가해지는 눌러 짜는 압력을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 적어도 0.01 Atm인 눌러 짜는 압력을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 0.01 Atm 내지 0.5 Atm의 범위 내에 있는 눌러 짜는 압력을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 눌러 짜는 압력이 증가함에 따라 증가하는 내부 압력을 갖는 용기를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 1 Atm 내지 5 Atm의 범위 내의 압력을 포함하는 내부 압력을 포함한다.
몇몇 실시예에서, 노즐은 0.1초 내지 10초 범위에 의해 정의되는 시간 이내에 형성되는 점적을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 1 ㎕ 내지 100 ㎕ 범위에 의해 정의되는 체적을 포함하는 점적을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 1 ㎕/분 내지 1000 ㎕/분 범위에 의해 정의되는 유속을 포함하는 점적을 포함한다.
몇몇 실시예에서, 노즐은 압축성 병인 용기를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 치료제의 다회 투약량을 제공하도록 구성된다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 박테리아 성장을 감소시키도록 구성된 유입구를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 노즐은 노즐의 내부에 배치된 다공성의 친수성 중합체성 매트릭스를 포함하는 다공성 재료를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 적어도 0.01 Darcy의 유압 투과성을 포함하는 매트릭스를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 적어도 1 Darcy의 유압 투과성을 포함하는 매트릭스를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 용액, 유제, 또는 현탁액으로부터 보존제를 제거하도록 구성되는 매트릭스를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 적어도 100의 용액, 유제, 또는 현탁액으로부터의 보존제에 대한 분배 계수를 포함하는 매트릭스를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 PHEMA, 폴리 하이드록실 에틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산, 또는 이들의 조합을 포함하는 매트릭스를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 보존제가 미리 장전되는 매트릭스를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 노즐은 적어도 1.5의 비틀림을 포함하여 적어도 1.5의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시키는 다공성의 중합체성 매트릭스를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 적어도 2.0의 비틀림을 포함하여 적어도 2.0의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시키는 다공성의 중합체성 매트릭스를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 적어도 2.5의 비틀림을 포함하여 적어도 2.5의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시키는 다공성의 중합체성 매트릭스를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 적어도 3.0의 비틀림을 포함하여 적어도 3.0의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시키는 다공성의 중합체성 매트릭스를 포함한다.
다른 양태에서, 눈에 대한 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위해 노즐의 내부에 중합체 매트릭스를 압밀하기 위한 장치가 제공된다. 압밀 장치는 기단부 및 말단부를 포함하는 손잡이를 포함할 수 있고, 기단부는 프레스에 의해 유지되도록 구성되며, 말단부는 하나 또는 복수의 돌출부를 포함하고, 돌출부는 선행항 중 어느 한 항에 따른 노즐의 내부에 끼워지도록 구성된다.
또 다른 양태에서, 치료제로부터 보존제를 제거하는 방법이 제공된다. 방법은 치료제 및 보존제를 포함하는 용액을 수용하는 단계, 눈에 대한 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위한 노즐을 포함하는 압축성 병을 눌러 짜는 단계를 포함할 수 있고, 노즐은 유체 유입구, 유체 유출구, 및 유체 유입구로부터 유체 유출구로 연장되는 유로를 포함하며, 유동 전환기가 복수의 서로 다른 방향으로 용액의 유동을 안내하며, 유로는 유입구로부터 유출구까지의 거리보다 더 길다.
또 다른 양태에서, 눈을 치료하기 위한 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위한 장치가 제공된다. 장치는 용기로부터 유체를 수용하도록 구성된 유체 유입구, 유입구에 결합되며, 치료제를 포함하는 유체를 눈에 전달하도록 구성된 유체 유출구, 유체 유입구로부터 유체 유출구까지 축선을 따라 연장되는 거리, 유체 유입구로부터 유체 유출구로 연장되는 유체 유로로서, 보존제를 선택적으로 제거하기 위해 유로를 따라 다공성 재료가 존재하는 유체 유로, 및 유입구로부터 유출구까지 다공성 재료를 통과하는 유체 유로를 따른 총 거리가 유체 유입구로부터 유체 유출구까지 축선을 따른 거리보다 더 긴, 유체 유로의 영역을 복수의 서로 다른 방향으로 전환하기 위한 유동 전환기를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원에 기술된 하나 이상의 장치 및 방법은 보존제 여과 장치에 관한 것이다. 보존제 여과 장치는 점안제 용액에 포함된 보존제 성분을 포함하여 환자의 눈에 해로울 수 있는 성분을 점안제 용액으로부터 제거하도록 구성될 수 있다. 여과 장치는 병의 내부로부터 피험자로의 점안제 용액의 유동을 허용하도록 구성된 제1 단부의 개구 및 병의 내부에 내포된 점안제 용액에 근접한 제2 단부를 포함하는 다회 투약 점안제 용액 병의 노즐을 포함할 수 있고, 노즐은 그 내부에 배치된 것을 포함한다. 장치는 아연 제거제 또는 염소 제거제를 포함하는 제거제, 불활성 재료, 및 스크린을 추가로 포함할 수 있고, 불활성 재료는 아연 제거제 또는 염소 제거제 중 적어도 하나와 스크린의 사이에 위치되며, 아연 제거제 또는 염소 제거제 중 적어도 하나가 개구에 근접하게 또는 인접하여 위치된다.
몇몇 실시예에서, 아연 제거제가 에틸렌 디아민 테트라 아세트산(EDTA)를 포함할 수 있다. EDTA가 복수의 폴리스티렌 비드(bead) 상에 코팅될 수 있으며, 복수의 폴리스티렌 비드가 노즐의 내부에 위치될 수 있다. EDTA가 결정 형태일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 염소 제거제가 활성탄을 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 불활성 재료가 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 불활성 재료가 폴리스티렌 비드를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 제거제가 개구에 인접하게 위치될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 다회 투약 점안제 용액 병을 제공한다. 몇몇 실시예에서, 용액 병은 선행 실시예 중 어느 하나의 보존제 여과 장치를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 유동 전환기가 제공된다. 유동 전환기는 유체 유입구, 유체 유출구, 및 유체 유입구를 유체 유출구에 연결하는 유로를 포함할 수 있고, 유동 전환기는 적어도 두 개의 내부 구멍을 포함하며, 내부 구멍은 유로의 적어도 세 개의 영역을 연결하며, 유로는 적어도 두 개의 내부 구멍 각각에서 방향을 실질적으로 변경하고, 유로를 횡단하는 유체가 매트릭스를 통해 유동하도록 유동 전환기의 내부 볼륨 내에 매트릭스가 배치되며, 유체는 보존제 및 치료제를 포함하는 용액, 유제, 또는 현탁액을 포함하고, 매트릭스는 용액, 유제, 또는 현탁액으로부터 흡수된 보존제 입자를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 유동 전환기는 안과용 작용제의 전달을 위한 노즐 시스템의 일부이며, 노즐 시스템은 노즐 캡을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 유동 전환기는 노즐 시스템의 노즐의 내부에 제거 가능하게 결합되며, 유동 전환기는 노즐 캡으로 노즐의 내부에 고정된다. 몇몇 실시예에서, 유동 전환기는 노즐 시스템의 노즐 내에 결합되며, 유동 전환기는 제거 가능하지 않다. 몇몇 실시예에서, 유동 전환기는 삽입물에 결합되며, 삽입물은 시스템의 노즐의 내부에 제거 가능하게 결합된다. 몇몇 실시예에서, 메쉬, 스크린, 또는 필터가 노즐 캡과 유동 전환기의 사이에 배치된다. 몇몇 실시예에서, 메쉬, 스크린 또는 필터가 노즐의 유출구와 유동 전환기의 유체 유출구의 사이에 배치된다. 몇몇 실시예에서, 유로의 적어도 세 개의 영역은 하나 이상의 장벽에 의해 서로 분리되며, 하나 이상의 장벽은 내부 구멍을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 유로는 노즐의 축선을 중심으로 각방향 경로를 횡단한다.
일 양태에서, 유동 전환기가 제공된다. 유동 전환기는 유체 유입구, 유체 유출구, 및 유체 유입구를 유체 유출구에 연결하는 유로를 포함할 수 있고, 유동 전환기는 코일형 장벽을 포함하며, 유로는 유동 전환기의 축선을 중심으로 코일형 장벽의 주위에서 각방향 경로를 횡단하고, 유로의 일 단부가 코일의 내부에 있으며, 유로의 대향 단부가 코일의 외부에 있고, 유로를 횡단하는 유체가 매트릭스를 통해 유동하도록 유동 전환기의 내부 볼륨의 내부에 매트릭스가 배치되며, 유체는 보존제 및 치료제를 포함하는 용액, 유제, 또는 현탁액을 포함하고, 매트릭스는 용액, 유제, 또는 현탁액으로부터 흡수된 보존제 입자를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 유동 전환기는 안과용 작용제의 전달을 위한 노즐 시스템의 일부이며, 노즐 시스템은 노즐 캡을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 유동 전환기는 노즐 시스템의 노즐의 내부에 제거 가능하게 결합되며, 유동 전환기는 노즐 캡으로 노즐 내에 고정된다. 몇몇 실시예에서, 유동 전환기는 노즐 시스템의 노즐 내에 결합되며, 유동 전환기는 제거 가능하지 않다. 몇몇 실시예에서, 유동 전환기는 삽입물에 결합되며, 삽입물은 시스템의 노즐 내에 제거 가능하게 결합된다. 몇몇 실시예에서, 메쉬, 스크린 또는 필터가 노즐 캡과 유동 전환기의 사이에 배치된다. 몇몇 실시예에서, 메쉬, 스크린 또는 필터가 노즐의 유출구와 유동 전환기의 유체 유출구의 사이에 배치된다. 몇몇 실시예에서, 코일형 장벽이 스페이서에 의해 지지되며, 스페이서는 복수의 내부 구멍을 형성한다. 몇몇 실시예에서, 코일형 장벽이 내부 칼럼에 의해 지지된다.
일 양태에서, 유동 전환기가 제공된다. 유동 전환기는 유체 유입구, 유체 유출구, 및 유체 유입구를 유체 유출구에 연결하는 유로를 포함할 수 있고, 유동 전환기는 적어도 하나의 내부 영역 및 적어도 하나의 외부 영역을 포함하며, 적어도 하나의 내부 영역은 적어도 하나의 외부 영역 내부에 있고, 적어도 하나의 내부 영역과 적어도 하나의 외부 영역은 유동적으로 연결되며, 유로를 횡단하는 유체가 매트릭스를 통해 유동하도록 유동 전환기의 내부 볼륨의 내부에 매트릭스가 배치되고, 유체는 보존제 및 치료제를 포함하는 용액, 유제, 또는 현탁액을 포함하며, 매트릭스는 용액, 유제, 또는 현탁액으로부터 흡수된 보존제 입자를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 유동 전환기는 안과용 작용제를 전달하기 위한 노즐 시스템의 일부이며, 노즐 시스템은 노즐 캡을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 유동 전환기는 노즐 시스템의 노즐의 내부에 제거 가능하게 결합되고, 유동 전환기는 노즐 캡으로 노즐 내에 고정된다. 몇몇 실시예에서, 유동 전환기는 노즐 시스템의 노즐의 내부에 결합되며, 유동 전환기는 제거 가능하지 않다. 몇몇 실시예에서, 유동 전환기는 삽입물에 결합되고, 삽입물은 시스템의 노즐의 내부에 제거 가능하게 결합된다. 몇몇 실시예에서, 메쉬, 스크린, 또는 필터가 노즐 캡과 유동 전환기의 사이에 배치된다. 몇몇 실시예에서, 메쉬, 스크린, 또는 필터가 노즐의 유출구와 유동 전환기의 유체 유출구의 사이에 배치된다. 몇몇 실시예에서, 적어도 하나의 내부 영역 및 적어도 하나의 외부 영역은 복수의 내부 구멍에 의해 유동적으로 연결된다. 몇몇 실시예에서, 적어도 하나의 내부 영역 및 적어도 하나의 외부 영역은 복수의 내부 구멍에 의해 유동적으로 연결된다. 몇몇 실시예에서, 구멍은 원형 또는 환형이다.
본원에 개시된 유동 전환기의 임의의 양태에서, 보존제가 BAK를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 유동 전환기의 임의의 양태에서, 치료제가 티몰롤, 도르졸아미드, 덱사메토아손 포스페이트, 덱사메타손, 또는 라타노프로스트를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 유동 전환기의 임의의 양태에서, 매트릭스가 유체로부터 흡수된 보존제 입자를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 유동 전환기의 임의의 양태에서, 사람이 압력을 인가하는 상태에서 유동 전환기를 통과하는 유체의 유량은 1 ㎕/분 내지 1000 ㎕/분의 범위 내에 있을 수 있다.
본 개시의 추가의 양태 및 이점이 본 개시의 예시적인 실시예만이 도시되며 설명되는 아래의 상세한 설명으로부터 당업자에게는 쉽게 명백해질 것이다. 알 수있는 바와 같이, 본 개시의 기타 상이한 실시예가 가능하며, 그 몇몇 세부 사항이 모두 본 개시를 벗어나지 않고 다양한 명백한 관점에서 수정될 수 있다. 따라서, 도면 및 설명은 제한적인 것이 아니라 사실상 예시적인 것으로 간주되어야 한다.
참조로서의 인용
본원에 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 공보, 특허, 또는 특허 출원이 참조로서 인용되도록 구체적이며 개별적으로 지시된 바와 동일한 정도로 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명의 신규 특징이 첨부된 청구범위에 특히 구체적으로 설명된다. 본 발명의 원리가 활용되는 예시적인 실시예를 설명하는 아래의 상세한 설명 및 첨부 도면을 참조하여 본 발명의 특징 및 이점이 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 몇몇 실시예에 따른, 노즐을 사용하여 점안액을 투약하는 예시적인 사용자를 보여준다.
도 2는 몇몇 실시예에 따른, 눈에 대한 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위한 예시적인 노즐을 보여준다.
도 3a에는 몇몇 실시예에 따른, 제거 가능한 유동 전환기를 포함하는 예시적인 노즐 시스템이 도시되어 있다.
도 3b에는 몇몇 실시예에 따른, 도 3a의 노즐 시스템의 저면도가 도시되어 있다.
도 4에는 몇몇 실시예에 따른, 일체화된 유동 전환기를 포함하는 예시적인 노즐 시스템이 도시되어 있다.
도 5에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐 선단에 끼워지도록 구성된 삽입물을 포함하는 예시적인 노즐 시스템이 도시되어 있다.
도 6a에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "다트"의 기하학적 구조를 갖는 유동 전환기의 삼차원 조립도가 도시되어 있다.
도 6b에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "다트"의 기하학적 구조를 갖는 유동 전환기의 단면도가 도시되어 있다.
도 7a에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "노틸러스"의 기하학적 구조를 갖는 유동 전환기의 삼차원 조립도가 도시되어 있다.
도 7b에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "노틸러스"의 기하학적 구조를 갖는 유동 전환기의 단면도가 도시되어 있다.
도 8a에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "동심적인" 기하학적 구조를 갖는 유동 전환기의 삼차원 조립도가 도시되어 있다.
도 8b에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "동심적인" 기하학적 구조를 갖는 유동 전환기의 단면도가 도시되어 있다.
도 9에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "주머니"의 기하학적 구조를 갖는 유동 전환기의 절개 도면이 도시되어 있다.
도 10에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 제한부를 포함하는 유동 전환기의 절개 도면이 도시되어 있다.
도 11에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 두 개의 축 방향으로 분리 된 유입구 오리피스를 포함하는 유동 전환기의 절개 도면이 도시되어 있다.
도 12에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "적층 디스크"의 기하학적 구조를 갖는 유동 전환기의 절개 도면이 도시되어 있다.
도 13에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "나선"의 기하학적 구조를 갖는 유동 전환기의 절개 도면이 도시되어 있다.
도 14에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "삼중 커프스"의 기하학적 구조를 갖는 유동 전환기의 절개 도면이 도시되어 있다.
도 15a에는 몇몇 실시예에 따른, 다트의 기하학적 구조를 포함하는 노즐 내에 매트릭스를 분배하기 위한 예시적인 압밀 장치가 도시되어 있다.
도 15b에는 몇몇 실시예에 따른, 다트의 기하학적 구조를 포함하는 노즐 내에 매트릭스를 분배하기 위한 말단 지점을 포함하는 예시적인 압밀 장치가 도시되어 있다.
도 16에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐 시스템 내부에 배치된 압밀 장치가 도시되어 있다.
도 17에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐 내에 매트릭스를 분배하기 위한 예시적인 방법이 도시되어 있다.
도 18은 점적 형성 동안의 다섯 개의 예시적인 유동 전환기에 대한 눌러 짜는 압력 대 시간의 플롯을 보여준다.
도 19는 몇몇 실시예에 따른, 점안제 병의 개략도이다.
녹내장 환자와 같이 수년 내지 수십 년의 기간 동안 매일 점안제 점적 주입을 필요로 할 수 있는 만성 질환을 앓고 있는 환자들 사이에서 보존제로 인한 안구 손상 가능성이 높아질 수 있다. 보존제가 없는 점안제의 잠재적인 독성 부작용이 보존 처리된 점안제의 독성 부작용보다 적을 수 있다. 보존제가 있거나 보존제가 없는 베타 차단 점안제를 사용한 다중심 단면 역학 연구에 따르면, 보존제가 없는 점안제를 사용하는 환자가, 보존 처리된 점안제를 사용하는 환자에 비해, 안구 증상 및 자극 징후를 더 적게 나타낼 수 있다. (Jaenen 등의 "Ocular Symptons and Signs with Preserved and Preservative-free Glaucoma Medications", 유럽 안과 학회지, 2007, 17, 341-9)의 참조된 연구에서 볼 수 있는 바와 같이, 보존 처리된 녹내장 약물인 티몰롤은 건강한 피험자에게서, 보존제가 없는 티몰롤과 비교하여, 더 높은 눈물 막 불안정성을 유발할 수 있고 잠재적으로 각막의 장벽 기능을 저해한다. [Ishibashi 등의, "Comparison of the Short-term Effects on the Human Corneal Surface of Topical Timolol Maleate with and without Benzalkonium Chloride", 녹내장 학회지(Journal of Glaucoma), 2003, 12, 486-90]에서, 보존제가 없는 BAK 함유 카르테올롤과 비교하여, 이시바시 등에 의해 유사한 결과가 발견되었다. (Baudouin 등의, "Short Term Comparative Study of Topical 2% Carteolol with and without Benzalkonium Chloride in Healthy Volunteers", 영국 안과 학회지, 1998, 82, 39-42)를 보면, 눈물 대체제를 함유한 BAK를 사용하는 경우 두 가지 안구 건조증의 특징인 배상 세포 손실 및 증가된 세포질/핵 비율이 발생할 수 있다. (Rolando 등의, "The Effect of Different Benzalkonium Chloride Concentrations on Human Normal Ocular Surface", 눈물샘, Kugler and Ghedini, 뉴욕 1991, 87-91)에서는, 치료를 받지 않은 피험자와 비교하여, BAK 점안액을 투약 받은 피험자에게서 쉬르머(Schirmer) 시험 값의 감소가 관찰되었다. (Nuzzi 등의, "Conjunctiva and Subconjunctival Tissue and Primary Open-angle Glaucoma after Long-term Topical Treatment: an Immunohistochemical and Ultrastructural Study", 그레페의 임상 및 실험 안과학 기록 보관소, 1995, 233, 154-62)에서, 보존 처리된 점안액을 사용하며 알레르기, 안검염, 또는 안구 건조증과 같은 독성 증상을 경험한 환자는 보존제가 없는 제형으로 전환 시에 개선을 보일 수 있다. 이러한 연구는 전형적으로 매일 여러 번의 점적 주입과 함께 여러 가지 약물을 사용하는 녹내장 환자가 뚜렷하게 심한 안구 건조증을 보일 경우의 보존제의 가능한 역할을 제시한다.
본 개시는 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위한 장치, 시스템, 및 방법에 관한 것이다. 장치 및 시스템은 다양한 방식으로 구성될 수 있고 노즐을 사용하여 치료제를 눈에 전달하도록 구성된 노즐 시스템을 포함할 수 있다. 현재 개시된 방법, 시스템, 및 장치는, 점안제를 전달하기 위한 병의 압력의 양을 거의 증가시키지 않고 치료제를 실질적으로 보유하면서, 점안제 중의 보존제를 감소시킬 수 있다. 이것은 점안액을 용이하게 전달할 수 있는 눌러 짜는 병의 단부에 끼워지는 노즐에 의해 달성될 수 있다. 용기에 결합된 노즐로 눈을 치료하는 것에 대해 참조되긴 하지만, 본원에 개시된 방법, 시스템, 및 장치는 이식 가능한 장치, 니들에 결합된 주사기, 및 정맥 내 약물 전달과 같이 신체의 다수의 위치에 치료제를 전달하기 위해 다양한 방식으로 구성될 수 있다.
개시된 방법, 시스템, 및 장치는 미국 특허 제10,123,904호 및 국제 공개 공보 제WO 2018/102817호에 개시된 중합체성 매트릭스 및 치료 제형의 실시예 및 예와 관련하여 사용될 수 있으며, 이들 참조 문헌은 각각 그 전체 내용이 본원에 참조로서 인용된다.
노즐
본 개시의 실시예는 환자가 점안제 제형에 사용되는 다양한 보존제의 부작용에 노출되는 것을 감소, 예방, 또는 제거하는 다회 투약 장치 및 방법에 관한 것이다. 본원에 기술된 방법, 시스템, 및 장치는 점안제 병 및/또는 시판되는 점안제 병에 결합되도록 구성된 제거 가능한 분배기 노즐을 포함할 수 있다. 본원에 기술된 장치, 시스템, 및 방법은 치료제를 포함하는 제형으로부터 보존제를 제거할 수 있다. 제형은, 표 1, 표 2, 표 3 및 표 4의 아래의 예를 참조하여 개시된 임의의 제형을 포함하여, 본원에 개시된 제형의 임의의 예, 실시예, 또는 변형예를 포함할 수 있다. 본 개시의 장치는 안과 제형용 다회 투약 장치를 포함할 수 있다. 몇몇 예에서, 본 개시의 장치는 노즐을 포함할 수 있다. 몇몇 예에서, 본 개시의 장치는 점안기 병을 포함할 수 있다.
몇몇 실시예에서, 본 개시는, 환자가 보존제에 노출되는 것을 최소화하기 위해 용액으로부터의 보존제의 제거를 최대화하는 유로를 제공함으로써, 눈에 대한 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위한 시스템 및 방법을 개선할 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 본 개시의 실시예는 노즐의 선단에서의 박테리아 성장 확률을 최소화할 수 있고, 이것은 노즐 및/또는 병의 다른 곳에서의 박테리아 성장을 최소화할 수 있다.
추가적으로 또는 대안으로서, 노즐은 유로 비틀림을 증가시킬 수 있고, 이것은 노즐을 관통하는 유로를 증가시킬 수 있다. 본 개시의 실시예는 노즐 내에 보존제 제거제를 분배할 수 있다. 본 개시의 실시예는 점적을 생성하기 위한 눌러 짜는 총 압력을 감소시킬 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 본 개시의 실시예는 눌러 짜는 후속 동작 간에 인가되는 눌러 짜는 압력의 규칙성을 개선할 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 본 개시는 개선된 다회 투약 장치를 제공할 수 있다. 본 개시의 실시예는 전용 병의 기하학적 구조가 아닌 표준 규격의 구조에 맞는 노즐을 제공함으로써 보존제 제거제를 점안기에 일체화하는 비용을 감소시킬 수 있다.
도 1은 몇몇 실시예에 따른, 노즐을 사용하여 점안제를 투약하는 예시적인 사용자를 보여준다. 본 개시의 실시예는 눈에 대한 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위한 노즐을 제공한다. 노즐(100)은 관심 치료제를 포함할 수 있는 병(110)에 일체화될 수 있다. 병(110)은, 예를 들어, 눌러 짜는 병, 점안기 병 등일 수 있다. 병(110)은 내부에 포함된 치료제가 노즐(100)을 통하지 않고서는 환경으로부터 격리될 수 있도록 밀봉될 수 있다. 도 1은 치료제를 포함하는 점적을 눈에 투약하고 있는 예시적인 사용자(120)를 보여준다. 병(110)과 노즐(100)은 사용자(120)가 용이하게 점적을 생성할 수 있도록 설계될 수 있다. 병(110)은 사용자(120)가 눌러 짜는 압력을 인가하여 압력을 인가한 지 0.1초 내지 10초 이내에 점적을 형성할 수 있도록 압축성일 수 있다.
도 2는 몇몇 실시예에 따른, 눈에 대한 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위한 예시적인 노즐을 보여준다. 도 2에 도시된 바와 같이, 노즐(200)은 노즐(100)의 변형예, 실시예, 또는 예일 수 있다. 노즐(200)은 유체 유출구(203)에 결합된 유체 유입구(201) 및 유입구(201)를 유출구(203)에 연결하는 유로를 포함한다. 유체 유입구는 병(110)과 같은 용기로부터의 유체를 수용할 수 있다. 유체 유출구는 치료제를 눈에, 예컨대 사용자(120)의 눈에 전달할 수 있다.
본 개시의 노즐은 유체 유출구일 수 있는 유출구(203)를 포함할 수 있다. 유체 유출구는 본 개시의 안과용 제형이 환자에게 전달되도록 할 수 있다. 유출구는 제형이 환자의 눈에 전달되도록 할 수 있다. 제형은 하나 이상의 점안제로서 전달될 수 있다. 점안제는 본 명세서의 다른 곳에서 설명된 바와 같이 투약 요법 또는 투약량의 일부로서 전달될 수 있다. 경우에 따라, 유출구는 단일 구멍을 포함한다. 경우에 따라, 유출구는 다수의 구멍을 포함한다. 유출구는 원형일 수 있고, 타원형일 수 있으며, 또는 불규칙한 형상을 포함할 수 있다. 유출구가 원형 또는 대략 원형인 실시예에서, 유출구는 점적의 형성을 허용하는 직경을 갖는 구멍을 포함할 수 있다. 예를 들어, 유출구의 직경은 2 ㎜ 미만일 수 있다. 유출구의 직경이 100 ㎛와 2 ㎜ 사이의 범위 내에 있을 수 있다.
몇몇 예에서, 본 개시의 노즐은 유출구 캡을 포함한다. 유출구 캡은 노즐의 내부 용적과 장치 외부 사이의 투과성 또는 반투과성 장벽을 포함할 수 있다. 경우에 따라, 유출구 캡이 기체 및 액체 투과성이다. 유출구 캡은 하나 이상의 구멍을 포함할 수 있다. 하나 이상의 구멍은 유체 유출구(203)를 포함할 수 있다. 경우에 따라, 하나 이상의 구멍이 유체 유출구에 유동적으로 연결될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 유출구 캡은 스크린, 메쉬, 또는 필터를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 유출구 캡은 약 0.2 ㎛의 기공 크기를 갖는 필터를 포함한다. 경우에 따라, 유출구 캡의 하나 이상의 구멍이 유체 유출구와 동일한 구멍이 아닐 수 있다. 유출구 캡에 있는 하나 이상의 구멍이 500 ㎛ 미만의 평균 최대 단면 거리를 가질 수 있다. 유출구 캡에 있는 하나 이상의 구멍이 100 ㎛ 미만의 평균 최대 단면 치수를 가질 수 있다. 유출구 캡의 하나 이상의 구멍이 1 ㎛ 미만의 평균 최대 단면 거리를 가질 수 있다. 유출구 캡에 있는 하나 이상의 구멍이 약 0.2 ㎛의 평균 최대 단면 거리를 가질 수 있다. 유출구 캡에 있는 하나 이상의 구멍의 크기는 유출구 캡의 유압 투과성에 기여할 수 있다. 유출구 캡이 10 Darcy 미만의 유압 투과성을 가질 수 있다. 유출구 캡이 1 Darcy 미만의 유압 투과성을 가질 수 있다. 유출구 캡이 약 0.1 Darcy의 유압 투과성을 가질 수 있다. 몇몇 예에서, 본 개시의 노즐은 유출구 캡을 구비하지 않는다.
제형은 내부 용적(250)을 횡단함으로써 노즐(200)을 통과할 수 있다. 내부 용적(250)은 유체와 상호 작용하는 재료를 포함할 수 있다. 재료는 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거할 수 있는 매트릭스를 포함할 수 있다. 노즐(200)은 재료가 노즐(200)의 내부에 고정될 수 있도록 설계될 수 있다. 예를 들어, 매트릭스 재료가 노즐의 내부 용적의 벽들 사이에서 자체적으로 지지되는 플러그일 수 있다. 예컨대, 플러그는 미세 입자 충전 베드일 수 있다. 예컨대, 매트릭스 재료가 자체적으로 지지되지 않을 수 있고, 유입구 캡과 유출구 캡을 통해 노즐의 내부에 고정될 수 있다. 본 개시가 치료제로부터의 보존제의 제거에 관한 것이지만, 노즐(200)이 점안제로부터 미립자 재료를 제거하며, 미립자 재료, 박테리아 또는 기타 생물학적 이물질, 화학적 오염물과 같은 오염 이물질이 병에 들어가는 것을 방지하는 등을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아닌 다양한 목적으로 사용될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 유입구 캡이 보존제로 미리 적셔진다. 몇몇 실시예에서, 유출구 캡에 있는 하나 이상의 구멍의 기공 크기는 매트릭스의 입자 크기보다 작다.
노즐은 노즐의 내부에 배치된 매트릭스 재료를 추가로 포함할 수 있다. 임의의 실시예에서, 매트릭스 재료는 본 명세서의 다른 곳에서 개시된 바와 같은 보존제 제거제, 보존제 제거 장치, 중합체성 매트릭스, 또는 매트릭스 재료의 임의의 실시예, 변형예, 또는 예를 포함할 수 있다. 본 개시의 노즐의 임의의 실시예와 함께 사용될 수 있는 가능한 매트릭스 재료는 이하 본 명세서의 보존제 제거제 섹션에서 추가로 설명된다. 매트릭스가 노즐 내에 배치될 수 있다. 매트릭스는 본 개시의 제형으로부터 보존제를 제거할 수 있다. 몇몇 예에서, 매트릭스는 흡수된 보존제 입자를 포함한다.
몇몇 예에서, 본 개시의 노즐은 유입구 캡을 포함한다. 유입구 캡은 노즐의 내부 볼륨과 저장소의 사이에 투과성 또는 반투과성 장벽을 포함할 수 있다. 경우에 따라, 유입구 캡이 기체 및 액체 투과성이다. 유입구 캡은 하나 이상의 구멍을 포함할 수 있다. 하나 이상의 구멍은 유체 유입구(201)를 포함할 수 있다. 경우에 따라, 하나 이상의 구멍이 유체 유입구에 유동적으로 연결될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 유입구 캡은 스크린, 메쉬, 또는 필터를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 유입구 캡은 약 0.2 ㎛의 기공 크기를 갖는 필터를 포함한다. 경우에 따라, 유입구 캡의 하나 이상의 구멍이 유체 유입구와 동일한 구멍이 아닐 수 있다. 유입구 캡의 하나 이상의 구멍이 500 ㎛ 미만의 평균 최대 단면 치수를 가질 수 있다. 유입구 캡의 하나 이상의 구멍이 100 ㎛ 미만의 평균 최대 단면 치수를 가질 수 있다. 유입구 캡의 하나 이상의 구멍이 1 ㎛ 미만의 평균 최대 단면 거리를 가질 수 있다. 유입구 캡의 하나 이상의 구멍이 약 0.2 ㎛의 평균 최대 단면 거리를 가질 수 있다. 유입구 캡에 있는 하나 이상의 구멍의 크기는 유입구 캡의 유압 투과성에 기여할 수 있다. 유입구 캡이 10 Darcy 미만의 유압 투과성을 가질 수 있다. 유입구 캡이 1 Darcy 미만의 유압 투과성을 가질 수 있다. 유입구 캡이 약 0.1 Darcy의 유압 투과성을 가질 수 있다. 몇몇 실시예에서, 유입구 캡은 보존제로 미리 적셔진다. 몇몇 실시예에서, 유입구 캡에 있는 하나 이상의 구멍의 기공 크기는 매트릭스의 입자 크기보다 작다. 경우에 따라, 본 개시의 노즐은 유입구 캡을 포함하지 않는다.
유체는 유로(220)를 따라 노즐(200)을 관통하여 강제로 유동될 수 있다. 유로는 유체 유입구로부터 유체 유출구까지의 축선(205)을 따른 거리보다 길 수 있다. 축선(205)을 따른 거리가 10 ㎝ 미만일 수 있다. 축선(205)을 따른 거리가 5 ㎝ 미만일 수 있다. 축선(205)을 따른 거리가 1 ㎝ 미만일 수 있다. 축선(205)을 따른 거리가 1 ㎜보다 클 수 있다. 축선(205)을 따른 거리가 5 ㎜보다 클 수 있다.
이론에 의해 제한되지 않고, 유입구 캡이 매트릭스의 유압 투과성보다 낮은 유압 투과성을 갖는 것이 유리할 수 있다. 경우에 따라, 매트릭스의 유압 투과성과 유입구 캡 또는 유출구 캡의 유압 투과성이 대략 동일할 수 있다. 경우에 따라, 유입구 캡 또는 유출구 캡은 매트릭스의 유압 투과성보다 낮은 유압 투과성을 가질 수 있다. 유체 후방 힘은 눌러 짜는 압력과 같은 압력차를 포함할 수 있다. 제형은 노즐을 관통하여 유체 유입구로부터 유체 유출구로 강제로 유동될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 노즐을 관통하여 유체를 강제로 유동시키면 제형으로부터 보존제가 제거된다. 몇몇 실시예에서, 보존제의 적어도 50%가 유체로부터 제거되며, 치료제의 적어도 50%가 보유된다.
예를 들어, 노인이 압축성 병과 같은 보존제를 제거하기 위한 장치를 눌러 짤 수 있을만큼 충분히 작은 눌러 짜는 압력이 유익할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 점적을 형성하기 위해 사용자에 의해 눌러 짜는 압력이 가해진다. 몇몇 실시예에서, 장치는 제형을 포함하는 저장소를 추가로 포함하며, 저장소는 눌러 짜는 압력이 증가함에 따라 증가하는 내부 압력을 갖는다. 몇몇 실시예에서, 눌러 짜는 압력은 적어도 0.01 Atm을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 눌러 짜는 압력은 0.01 대기압(Atm) 내지 0.5 Atm의 범위 내에 있다. 몇몇 실시예에서, 내부 압력은 1 Atm 내지 5 Atm의 범위 내의 압력을 포함한다.
몇몇 실시예에서, 점적은 0.1초 내지 10초 사이의 범위에 의해 정의되는 시간 내에 형성된다. 몇몇 실시예에서, 점적은 2초에 걸려 형성된다. 몇몇 실시예에서, 점적은 1 ㎕ 내지 100 ㎕의 범위에 의해 정의되는 체적을 포함한다. 점적의 체적은 약 50 ㎕일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 점적은 1 ㎕/분 내지 1000 ㎕/분의 범위 내의 유속을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 전형적인 유속은 500 ㎕/분일 수 있다.
몇몇 실시예에서, 장치로부터의 제형의 제1 점적 및 장치로부터의 제형의 제10 점적은 10% 이내의 동일한 농도의 보존제를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 제1 일에 분배된 장치로부터의 제형의 점적 및 제7 일에 분배된 제2 점적은 하루에 적어도 한 방울의 점적 주입율에서 10% 이내의 동일한 농도의 보존제를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 노즐은, 예를 들어, 유입구 캡 또는 유출구 캡 내부에 스크린, 메시, 또는 필터 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 유입구 캡 또는 유출구 캡은 동일한 재료 또는 서로 다른 재료를 포함할 수 있다. 스크린은 직조 금속 섬유와 같은 금속 메쉬를 포함할 수 있다. 필터는 종이, 천, 또는 섬유질 필터일 수 있다. 경우에 따라, 스크린, 메쉬, 또는 필터는 화학적으로 불활성 재료이다. 예를 들어, 불활성 재료는 실리카겔, 알루미나, 유리, 셀룰로오스, 종이, 폴리스티렌 비드, 또는 다른 불활성 재료일 수 있다.
그 외 다른 경우에, 필터는 제형의 성분을 흡수하도록 선택된 재료를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 필터는 용액이 보존제 제거 장치의 재료 위를 통과함에 따라 원하는 양의 염소 함유 성분이 점안제 용액으로부터 제거될 수 있도록 보존제의 염소 함유 성분에 대해 원하는 친화성을 포함하는 염소 제거제를 포함한다. 염소 제거제는 염소 함유 성분에 대해 선택적 친화성을 갖도록 구성될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 염소 제거제는 염소를 포획하도록 구성된 하나 이상의 작용제를 포함한다. 예를 들어, 염소 제거제는 유리 염소에 흡착되도록 구성될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 염소 제거제는 활성탄을 포함한다.
도 2를 참조하면, 노즐(200)은 유체가 복수의 서로 다른 방향으로 유동하도록 유로를 안내할 수 있는 유동 전환기(230)를 포함할 수 있다. 유로는 복수의 영역, 예를 들어 영역(221) 및 영역(223)을 포함할 수 있고, 이들 영역은 함께 유입구에서 유출구로의 유로(220)를 포함할 수 있다. 도 2에 도시된 바와 같이, 유동 전환기(230)는 유로의 별개의 영역(221, 223)이 형성될 수 있도록 유로를 전환할 수 있다. 유동 전환기는 유체가 횡단하는 총 거리가 전환기가 없는 경우의 유입구(201)로부터 유출구(203)까지의 거리(205)보다 더 길 수 있도록 유로를 전환할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 유동 전환기는 적어도 1.5의 인자만큼 유로를 증가시킬 수 있다. 대안으로서, 유로는 적어도 1.1, 적어도 1.25, 적어도 1.75, 적어도 2, 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10의 인자만큼, 또는 앞의 임의의 2개의 값으로 정의되는 범위 내의 인자만큼 증가할 수 있다.
유동 전환기는 유동 전환기가 없는 장치와 비교하여 유체 유입구에서 유체 유출구로의 경로를 증가시킬 수 있다. 증가된 경로 길이는 장치가 사용되고 있지 않을 때 유입구와 유출구 사이의 유동을 제한할 수 있다. 증가된 경로 길이는 보존제의 분자가 유입구에서 유출구로 확산되는 확산 시간을 증가시킬 수 있다. 증가된 경로 길이는 유입구와 유출구 사이의 농도 구배를 증가시킬 수 있다. 경우에 따라, 유출구 근처 장치의 일부는 장치의 작동 수명 동안 실질적으로 보존제가 없는 상태로 남아 있을 수 있다.
도 3a, 도 3b, 도 4 및 도 5에는 눈에 대한 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위해 유동 전환기를 노즐에 일체화하기 위한 예시적인 노즐 시스템(300, 400, 500)이 도시되어 있다. 몇몇 예에서, 유입구 캡 및 유출구 캡은 아래의 예의 유동 전환기의 일부이거나 일체화될 수 있다. 예시적인 노즐 시스템은 표준 규격의 병의 선단에 끼워지는 삽입물을 포함할 수 있다. 노즐이 삽입물을 포함하는 실시예에서, 삽입물은 압입, 접착, 용접, 압축 끼워 맞춤될 수 있고, 및/또는 표준 규격의 병에 끼워지도록 유지 부재를 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 예시적인 노즐 시스템은 표준 규격의 병의 입구에 끼워지도록 구성될 수 있는 캡을 포함한다. 추가적으로 또는 대안으로서, 예시적인 노즐 시스템은 전용 병을 포함할 수 있다.
몇몇 실시예에서, 노즐은 점안제 분배 시스템에 일체화될 수 있고, 이러한 시스템은 눌러 짤 수 있는 병을 포함할 수 있다. 눌러 짤 수 있는 병은 유체가 저장될 수 있는 저장소를 포함할 수 있다. 병은 충분히 탄성적인 측벽을 갖는 재료로 형성될 수 있으므로, 병의 측벽은 눌려지면 변형될 수 있으며 해제되면 원래 형상을 실질적으로 회복할 수 있다. 병의 측벽 상의 압력이 증가하면, 저장소 내측의 압력이 증가할 수 있다. 저장소 내측의 압력이 증가하면, 액체가 노즐을 관통하여 강제로 유동되어 선단에 점적이 형성될 수 있다. 병에서 액체가 흘러 나오면 병 내부의 압력이 감소할 수 있다.
도 3a에는 몇몇 실시예에 따른, 제거 가능한 유동 전환기(330)를 포함하는 예시적인 노즐 시스템(300)이 도시되어 있다. 예시적인 노즐 시스템(300)은 유입구 캡(310), 유동 전환기(330), 유출구 캡(360) 및 노즐 하우징(340)의 4개의 부품을 포함할 수 있다. 노즐 시스템(300)은 노즐 시스템의 체적 내부에 배치된 매트릭스(350)를 포함할 수 있다. 유입구 캡(310)은 유체 유입구(301)를 포함할 수 있다. 유입구 캡(310)이 유체에 대해 불투과성일 수 있는 재료로 형성될 수 있다. 이러한 실시예에서는, 유입구 캡(310)이 용기로부터의 유체를 수용하도록 유체 유입구(301)에 작동적으로 연결될 수 있는 유입구 구멍을 포함할 수 있다. 유입구 구멍은 개방되어 있을 수 있다. 대안으로서, 유입구 구멍이 메시 또는 스크린을 포함할 수 있어, 노즐 시스템 내부의 매트릭스 재료가 노즐 시스템에 의해 보유될 수 있다. 유입구 캡(310)은 노즐 시스템이 매트릭스(350)로 채워질 수 있도록 제거 가능할 수 있다. 유출구 캡(360)은 치료제를 눈에 전달하기 위해 유체 유출구(303)에 작동적으로 연결될 수 있는 유출구 구멍을 포함할 수 있다. 유출구 구멍은 개방되어 있을 수 있다. 대안으로서, 유출구 구멍이 메쉬 또는 스크린을 포함할 수 있어, 노즐 시스템 내부의 매트릭스 재료가 노즐 시스템에 의해 보유될 수 있다. 유출구 캡(360)은 노즐 시스템이 용이하게 구성될 수 있도록 제거 가능할 수 있다. 대안으로서, 유출구 캡(360)이 유동 전환기(330)에 성형될 수 있다.
노즐 시스템은 제거 가능한 유동 전환기(330)를 포함할 수 있다. 유동 전환기(330)는 유체 불투과성 재료로 형성될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 유동 전환기(330)는 "다트(dart)" 형상을 갖고, "다트"의 각각의 "날개"가 유로(320)의 영역을 분리한다. 유동 전환기(330)는, 내부 구멍(333)에 의해 연결된 경우를 제외하고는, 다트의 날개 사이에서 유체가 보통은 방사상으로 유동하지 않도록 노즐 하우징(340)의 내부에 꼭 맞게 끼워질 수 있다. 유동 전환기(330)의 유입구측이 유입구 캡(310)과 꼭 맞게 끼워질 수 있으므로, 내부 구멍(331)에 의해 연결된 경우를 제외하고는, 유체가 보통은 다트의 날개와 유입구 캡의 사이에서 유동하지 않는다.
노즐 시스템(300)을 관통하는 유로(320)는 영역(321, 322, 323, 324, 325, 326)을 포함할 수 있다. 유로 영역(321)은 유입구 캡(310)을 통과할 수 있다. 유로 영역(322, 323, 324)은 유동 전환기(330)의 날개에 의해 분리된 3개의 볼륨 각각을 통과할 수 있다. 유로 영역(322, 323, 324)은 노즐 시스템의 유체 유입구로부터 유체 유출구까지 축선(391)을 중심으로 반경 방향 또는 둘레 방향으로의 유동을 안내할 수 있다. 유로 영역(322)은 매트릭스(350)의 유입구 구멍으로부터 제1 볼륨을 통해 노즐 선단을 향해 유체를 안내할 수 있다. 유로 영역(322)과 유로 영역(323)은 내부 구멍(333)에 의해 연결될 수 있다. 유로 영역(333)은 내부 구멍(333)으로부터 매트릭스(350)의 제2 볼륨을 통해 유입구 캡(310)을 향해 유체를 안내할 수 있다. 유로(320)는 내부 구멍(333)에서 최초로 방향이 반전될 수 있다. 유로 영역(323)과 유로 영역(324)은 내부 구멍(331)에 의해 연결될 수 있다. 유로 영역(324)은 매트릭스(350)의 제3 볼륨을 통해 내부 구멍(331)으로부터 유출구 캡(360)으로 유체를 안내할 수 있다.
유로(320)는 내부 개구(331)에서 두 번째로 방향이 반전될 수 있다. 도시 된 실시예에서, 유로 영역(325)은 노즐 하우징(340)을 통해 유체 유출구(303)를 향해 유체를 안내할 수 있다. 유로 영역(326)은 유체 유출구(303)를 통해 환자의 눈으로 유체를 안내할 수 있다.
도 3b에는 몇몇 실시예에 따른, 도 3a에 또한 도시된 노즐 시스템(300)의 저면도가 도시되어 있다. 노즐 시스템은 유체 유입구에서 유체 유출구로 연장되는 중심 축선(391)을 포함한다. 유동 전환기(330)는 노즐 시스템을 유로의 3개의 영역으로 분할할 수 있다. 유로가 영역에서 영역으로 이동함에 따라 유동 방향이 축선(391)을 중심으로 반경 방향 또는 둘레 방향이 된다. 도시된 실시예에는 각방향 경로(392)가 도시되어 있다. 각방향 경로(392)는 축선(391)을 중심으로 120°의 각도에 걸친 반경 방향 거리를 포함할 수 있다. 대안으로서, 각방향 경로(392)는 1°, 2°, 5°, 10°, 20°, 30°, 60°, 90°, 120°, 180°, 270°, 360°, 또는 앞의 임의의 2개의 값으로 정의되는 범위 내의 임의의 각도를 포함할 수 있다.
노즐 시스템(300)의 대안의 실시예는 더 많은 개수의 "날개"를 갖고 도시된 실시예와 실질적으로 유사한 기하학적 구조를 갖는 "다트" 구성의 유동 전환기를 포함할 수 있다. 대안의 실시예는, 예를 들어, 5개, 7개, 9개, 11개, 13개, 15개, 29개, 51개, 101개, 1001개, 또는 앞의 임의의 2개의 값으로 정의되는 범위 내의 임의의 홀수 개의 날개를 포함할 수 있다. 유로(320)는 실질적으로 적어도 2회, 적어도 4회, 예컨대 적어도, 6회, 8회, 10회, 12회, 16회, 20회, 50회, 100회, 1000회, 또는 앞의 임의의 2개의 값 사이의 범위 내의 임의의 짝수 회에 걸쳐 실질적으로 방향이 반전될 수 있다.
도 4에는 몇몇 실시예에 따른, 일체화된 유동 전환기(430)를 포함하는 예시적인 노즐 시스템(400)이 도시되어 있다. 예시적인 노즐 시스템(400)은 유로(320)와 실질적으로 유사한 유로를 포함할 수 있다. 도 3a의 유동 전환기(330)는 제거 가능할 수 있는 반면, 유동 전환기(430)는 노즐 선단(440)이 단일 부품을 포함할 수 있도록 노즐 선단(440)에 일체화될 수 있다. 노즐 시스템(400)은 노즐 시스템의 볼륨 내에 배치된 매트릭스(450)를 포함할 수 있다. 노즐 시스템(400)은 유입구 캡(410)을 포함할 수 있다. 유입구 캡(410)은 유체 유입구(401)를 포함할 수 있다. 유입구 캡(410)은 유체에 대해 불투과성일 수 있는 재료로 형성될 수 있다. 이러한 실시예에서는, 유입구 캡(410)이 용기로부터 유체를 수용하기 위해 유체 유입구(401)에 작동적으로 연결될 수 있는 유입구 구멍을 포함할 수 있다. 유입구 구멍은 개방되어 있을 수 있다. 대안으로서, 유입구 구멍이 메시 또는 스크린을 포함할 수 있어, 노즐 시스템 내부의 매트릭스 재료가 노즐 시스템에 의해 보유될 수 있다. 유입구 캡(410)은 노즐 시스템이 매트릭스(450)로 채워질 수 있도록 제거 가능할 수 있다. 노즐 선단(440)은 치료제를 눈에 전달하기 위해 유체 유출구(403)에 작동적으로 연결될 수 있는 유출구 구멍을 포함할 수 있다. 유출구 구멍은 개방되어 있을 수 있다. 대안으로서, 유출구 구멍이 메시 또는 스크린을 포함할 수 있어, 노즐 시스템 내부의 매트릭스 재료가 노즐 시스템에 의해 보유될 수 있다. 노즐 선단(440)은 표준 규격의 눌러 짜는 병에 끼워질 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 노즐 선단(440)이 전용 병에 끼워질 수 있다.
도 5에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐 선단(540)에 끼워지도록 구성된 삽입물(570)을 포함하는 예시적인 노즐 시스템(500)이 도시되어 있다. 예시적인 노즐 시스템(500)은 유로(320)와 실질적으로 유사한 유로를 포함할 수 있다. 유동 전환기(530)가 삽입물(570)에 일체화될 수 있으므로, 삽입물(570)은 단일 부품일 수 있다. 삽입물(570)은 내부 구멍(571)을 통하지 않고서는 삽입물(570)과 노즐 선단(540)의 사이에서 보통은 유체가 유동하지 않도록 노즐 선단(540)에 꼭 맞게 끼워질 수 있다. 내부 구멍(571)이 유체 유출구(503)에 작동적으로 연결될 수 있어, 유체가 내부 구멍(571)으로부터 환자의 눈으로 유동할 수 있다. 유체 유출구(503)는 개방되어 있을 수 있다. 대안으로서, 유출구가 메쉬 또는 스크린을 포함할 수 있어, 노즐 시스템 내부의 매트릭스 재료가 노즐 시스템에 의해 보유될 수 있다. 노즐 시스템(500)은 노즐 시스템의 체적 내부에 배치된 매트릭스(550)를 포함할 수 있다. 노즐 시스템(500)은 유입구 캡(510)을 포함할 수 있다. 유입구 캡(510)은 유체 유입구(501)를 포함할 수 있다. 유입구 캡(510)은 유체에 대해 불투과성일 수 있는 재료로 형성될 수 있다. 이러한 실시예에서는, 유입구 캡(510)이 용기로부터의 유체를 수용하기 위해 유체 유입구(501)에 작동적으로 연결될 수 있는 유입구 구멍을 포함할 수 있다. 유입구 구멍은 개방되어 있을 수 있다. 대안으로서, 유입구 구멍이 메쉬 또는 스크린을 포함할 수 있어, 노즐 시스템 내부의 매트릭스 재료가 노즐 시스템에 의해 보유될 수 있지만, 점적 형성을 위한 충분한 유체 유동을 허용할 수 있다. 유입구 캡(510)은 필터일 수 있다. 유입구 캡(510)은 노즐 시스템이 매트릭스(550)로 채워질 수 있도록 제거 가능할 수 있다. 노즐 시스템(500)은 표준 규격의 눌러 짜는 병에 끼워질 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 노즐 시스템(500)이 전용 병에 끼워질 수 있다.
노즐 시스템(300, 400, 500)은 "다트"의 기하학적 구조의 유동 전환기를 사용하여 유동 전환기를 노즐에 일체화하는 예를 포함한다. 그러나, 다수의 가능한 기하학적 구조의 유동 전환기가 노즐 시스템(300, 400, 500)에 일체화될 수 있다. 도 6a, 도 6b, 도 7a, 도 7b, 도 8a, 도 8b, 도 9, 도 10, 도 11, 도 12, 도 13 및 도 14에는 각각, 본 개시의 노즐 시스템에 일체화될 수 있는 기하학적 구조의 유동 전환기의 예, 변형예 및 실시예가 도시되어 있다.
도 6a에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "다트"의 기하학적 구조를 갖는 유동 전환기의 삼차원 조립도가 도시되어 있다. 도 6b에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "다트"의 기하학적 구조를 갖는 유동 전환기의 단면도가 도시되어 있다. 다트의 기하학적 구조(600)는 유체 유입구(601)를 유체 유출구(603)에 연결하는 유로(320)와 실질적으로 유사한 유로를 포함할 수 있다. 다트의 기하학적 구조(600)는 본원에 기술된 노즐 시스템(300, 400, 500)을 사용하여 노즐에 일체화될 수 있다. 다트의 기하학적 구조(600)는 매트릭스 재료(650)의 체적을 통해 유로의 영역을 분리할 수 있는 유동 전환기(330)와 유사한 구성을 포함할 수 있는 유동 전환기(630)를 포함할 수 있다. 도시된 실시예에서, 노즐은 메시 스크린을 포함하는 유입구 캡(610)을 포함할 수 있다. 메쉬 스크린은 복수의 유입구 구멍을 포함할 수 있으며, 이들 구멍은 유체 유입구(601)를 포함할 수 있다. 다트의 기하학적 구조(600)는 다양한 크기 및 형상을 포함할 수 있는 복수의 내부 구멍(631, 633)을 포함할 수 있다. 내부 구멍의 크기와 형상은 점적 형성을 최적화하기 위해 조정될 수 있다.
도 7a에는 삼차원 조립도가 도시되어 있으며, 도 7b에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "노틸러스(nautilus)"의 기하학적 구조를 포함하는 유동 전환기의 단면도가 도시되어 있다. 노틸러스의 기하학적 구조(700)는 유체 유입구(701)에서 유체 유출구(703)로 진행할 수 있는 유로(720)를 포함할 수 있다. 노즐은 노즐 하우징(740) 및 유동 전환기(730)를 포함할 수 있다. 기하학적 구조(700)는 본원에 기술된 노즐 시스템(300, 400, 500)을 사용하여 노즐에 일체화될 수 있다. 노즐은 내부에 배치된 매트릭스(750)를 포함할 수 있다. 유로(720)는 노즐의 중심을 향해 내측으로 나선형으로 연장되는 유로에 의해 노즐의 외부에서 노즐의 내부로 진행할 수 있다. 나선의 중심은 유체 유출구(703)에 작동적으로 연결될 수 있다. 유동 전환기(730)는 복수의 내부 구멍(731)을 포함할 수 있다. 내부 구멍 사이의 분할기가 유동 전환기(730)의 벽을 지지하는 역할을 할 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 내부 구멍은 노즐을 통해 다수의 뚜렷이 구별되는 경로를 생성하는 역할을 할 수 있다. 도시된 실시예에서, 노즐은 유입구 캡(710)을 포함할 수 있다. 유입구 캡(710)은 본원에 기술된 유입구 캡과 실질적으로 유사한 특성을 포함할 수 있다. 유입구 캡은 유체 유입구(701)를 포함할 수 있다. 도시된 실시예에서, 유로(720)는 노즐의 중심 축선 주위에 4개의 루프를 포함할 수 있다. 대안으로서, 유로는, 예를 들어 1개, 2개, 5개, 10개, 20개, 50개, 100개, 200개, 500개, 1000개의 루프, 또는 앞의 임의의 2개의 값으로 정의되는 범위 내의 숫자를 포함하는 다수의 루프를 포함할 수 있다.
도 8a에는 삼차원 조립도가 도시되어 있으며, 도 8b에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "동심"의 기하학적 구조를 포함하는 유동 전환기의 단면도가 도시되어 있다. 동심의 기하학적 구조(800)에는 두 개의 매트릭스 재료(예를 들어, 하나는 내부 부분에 사용되는 유형이며 하나는 환형 부분에 사용되는 유형) 또는 단일 매트릭스 재료가 활용될 수 있다. 동심의 기하학적 구조(800)는 하나 또는 복수의 유체 유입구(801)로부터 유체 유출구(803)로 진행할 수 있는 유로(820)를 포함할 수 있다. 노즐은 노즐 하우징(840) 및 유동 전환기(830)를 포함할 수 있다. 기하학적 구조(800)는 본원에 기술된 노즐 시스템(300, 400, 500)을 사용하여 노즐에 일체화될 수 있다. 노즐은 내부에 배치된 매트릭스(850)를 포함할 수 있다. 유동 전환기(830)는 복수의 내부 구멍(831)을 갖는 중앙 루멘(lumen)을 포함할 수 있다. 복수의 내부 구멍은 노즐의 동심의 환형 영역을 연결할 수 있다. 유동 전환기(830)는 액체에 불투과성일 수 있는 바닥부(835)를 추가로 포함할 수 있으므로, 유체가 보통은 바닥부(835)와 유동 전환기(830)의 측면 사이에서 유동하지 않을 수 있다. 유로(820)는 하나 또는 복수의 유체 유입구(801)를 포함할 수 있는 유입구 캡(810)으로부터 내부 구멍(831) 중 적어도 하나를 통해 유체 유출구(803)를 향해 진행할 수 있다. 유입구 캡(810)은 본원에 기술된 유입구 캡과 실질적으로 유사한 특성을 포함할 수 있다. 도시된 실시예에서, 유동 전환기는 유로 영역을 2개의 동심의 환형 영역으로 분리한다. 대안으로서, 몇몇 실시예에서, 유동 전환기는 유로 영역을, 예를 들어 1개, 2개, 5개, 10개, 20개, 50개, 100개, 200개, 500개, 1000개의 동심의 환형 영역, 또는 앞의 임의의 2개의 값으로 정의되는 범위 내의 다수의 환형 영역으로 분리할 수 있다.
도 9에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "주머니"의 기하학적 구조를 갖는 유동 전환기의 절개 도면이 도시되어 있다. 주머니의 기하학적 구조(900)는 하나 또는 복수의 유체 유입구(901)로부터 유체 유출구(903)로 진행할 수 있는 유로(920)를 포함할 수 있다. 노즐은 노즐 하우징(940) 및 유동 전환기(930)를 포함할 수 있다. 기하학적 구조(900)는 본원에 기술된 노즐 시스템(300, 400, 500)을 사용하여 노즐에 일체화될 수 있다. 도시된 실시예에서, 노즐은 메쉬 스크린을 포함하는 유입구 캡(910)을 포함할 수 있다. 메쉬 스크린은 복수의 유입구 구멍을 포함할 수 있고, 이들 구멍은 유체 유입구(901)를 포함할 수 있다. 도시된 실시예에서, 노즐은 메쉬 스크린을 포함하는 유출구 캡(960)을 추가로 포함할 수 있다. 메쉬 스크린은 복수의 유출구 구멍을 포함할 수 있고, 이들 유출구 구멍은 유체 유출구(903)에 작동적으로 연결될 수 있다. 유입구 캡(910) 및 유출구 캡(960)은 각각, 삽입물(970)의 상면부 및 바닥부를 포함할 수 있다. 삽입물(970)은 내부에 배치된 매트릭스(950)를 포함할 수 있다. 유로(920)는 하나 또는 복수의 유체 유입구(901)로부터 유체 유출구(903)로 진행할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 주머니의 기하학적 구조(900)는 시판되고 있는 노즐 조립체의 내부에 끼워지도록 구성될 수 있다.
도 10에는 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 제한부를 포함하는 유동 전환기의 절개 도면이 도시되어 있다. 기하학적 구조(1000)는 유입구 캡(1010)의 유체 유입구로부터 유체 유출구(1003)로의 유로를 포함할 수 있다. 노즐은 제한 부(1035)를 포함하는 유동 전환기(1030)를 포함할 수 있다. 기하학적 구조(1000)는 본원에 기술된 노즐 시스템(300, 400, 500)을 사용하여 노즐에 일체화될 수 있다. 도시된 실시예에서, 노즐은 유입구 캡(1010)을 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 유입구 캡(1010)은 메쉬 스크린을 포함한다. 메쉬 스크린은 복수의 유입구 구멍을 포함할 수 있고, 이들 구멍은 하나 또는 복수의 유체 유입구를 포함할 수 있다. 유입구 캡(1010)은 매트릭스 재료를 압축하는 형상으로 형성될 수 있다. 노즐은 내부에 배치된 매트릭스(1050)를 포함할 수 있는 노즐 하우징(1040)을 포함할 수 있다. 제한부(1035)는 점적의 형성을 개선하며, 유체 유동을 개선하고, 눌러 짜는 압력을 개선하는 등의 구성을 위한 크기 및 형상으로 형성될 수 있다.
도 11에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 2개의 축 방향으로 분리된 유입구 오리피스를 포함하는 유동 전환기의 절개 도면이 도시되어 있다. 기하학적 구조(1100)는 2개의 축 방향으로 분리된 유입구 오리피스(1101)의 각각 또는 모두로부터 유체 유출구(1103)로 진행할 수 있는 유로(1120)를 포함할 수 있다. 노즐은 유동 전환기(1130)를 포함할 수 있다. 노즐은 내부에 배치된 매트릭스(1150)를 포함할 수 있다. 기하학적 구조(1100)는 본원에 기술된 노즐 시스템(300, 400, 500)을 사용하여 노즐에 일체화될 수 있다. 기하학적 구조(1100)는 노즐 하우징(1140)의 내부에 배치된 노즐 삽입물(1135)을 포함할 수 있다. 노즐 삽입물(1135)은 노즐 삽입물(1135)의 유출구측에 있는 제한부의 크기를 제어함으로써, 유체 표면 장력을 변경하도록 삽입물 표면 특성을 제어함으로써 점적의 형성을 개선하며 및/또는 유동 전환기(1130)와의 끼워 맞춤을 개선하도록 구성될 수 있다. 유로(1120)는 중앙 유동 전환기 컬럼 주위의 매트릭스 재료의 환형 영역 내부의 축 방향으로 분리된 2개의 유입구 오리피스에서 유체 유출구(1103)로 진행할 수 있다. 도시된 실시예에서, 기하학적 구조(1100)는 2개의 축 방향으로 분리된 유입구 오리피스를 포함한다. 추가적으로 또는 대안으로서, 기하학적 구조(1100)는 2개, 5개, 10개, 20개, 50개, 100개, 200개, 500개, 10000개, 100000개, 또는 1000000개의 유입구 오리피스, 또는 앞의 임의의 2개의 값에 의해 정의되는 범위 내의 다수의 유입구 오리피스를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 유입구 오리피스는 중앙 컬럼 주위의 링 형상의 개구를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 유입구 오리피스는 더 복잡한 형상을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 유입구 오리피스는 매트릭스 재료를 통한 유동을 최적화하기 위한 크기 및 형상으로 형성될 수 있다.
도 12에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "적층 디스크(stacked disc)"의 기하학적 구조를 포함하는 유동 전환기의 절개 도면이 도시되어 있다. 적층 디스크의 기하학적 구조(1200)는 유체 유입구(1201)로부터 유체 유출구(1203)로 진행할 수 있는 유로(1220)를 포함할 수 있다. 노즐은 노즐 하우징(1240) 및 유동 전환기(1230)를 포함할 수 있다. 기하학적 구조(1200)는 본원에 기술된 노즐 시스템(300, 400, 500)을 사용하여 노즐에 일체화될 수 있다. 노즐은 내부에 배치된 매트릭스(1250)를 포함할 수 있다. 유로(1220)는 일련의 적층 디스크를 순차적으로 횡단함으로써 노즐의 유입구 단부로부터 노즐의 유출구 단부로 진행할 수 있으며, 이들 디스크는 매트릭스 재료로 채워질 수 있다. 노즐은 디스크가 적층될 수 있는 축선 상에 이웃한 디스크를 연결할 수 있는 내부 구멍(1231)을 포함할 수 있다. 노즐은 내부 구멍(1233)을 추가로 포함할 수 있으며, 이것은 유체가 각각의 디스크의 2개의 반구를 횡단할 수 있는 것을 보장할 수 있다. 도시된 실시예에서, 유로(1220)는 4개의 적층 디스크를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 유로(1220)는 2개, 5개, 10개, 20개, 50개, 100개, 200개, 500개, 1000개의 디스크, 또는 앞의 임의의 2개의 값에 의해 정의되는 범위 내의 다수의 디스크를 포함할 수 있다.
도 13은 몇몇 실시예에 따른 노즐에 일체화된 "나선"의 기하학적 구조를 포함하는 유동 전환기의 절개 도면이 도시되어 있다. 나선의 기하학적 구조(1300)는 유체 유입구(1301)에서 유체 유출구(1303)로 진행할 수 있는 유로(1320)를 포함할 수 있다. 노즐은 노즐 하우징(1340) 및 유동 전환기(1330)를 포함할 수 있다. 기하학적 구조(1300)는 본원에 기술된 노즐 시스템(300, 400, 500)을 사용하여 노즐에 일체화될 수 있다. 노즐은 내부에 배치된 매트릭스(1350)를 포함할 수 있다. 유로(1320)는 중심 축선을 중심으로 방사상으로 노즐의 유입구 단부로부터 유출구 단부까지 나선형으로 형성될 수 있다. 도시된 실시예에서, 유로(1320)는 노즐의 축선을 중심으로 네 번 완전히 회전될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 유로(1320)는 1회, 2회, 5회, 10회, 20회, 50회, 100회, 200회, 500회, 1000회의 회전, 또는 앞의 임의의 2개의 값 사이의 범위에 의해 정의되는 회전 횟수를 포함할 수 있다.
도 14는 몇몇 실시예에 따른, 노즐에 일체화된 "삼중 커프스(triple cuff)"의 기하학적 구조(1400)를 갖는 유동 전환기의 절개 도면이 도시되어 있다. 삼중 커프스의 기하학적 구조(1400)는 하나 또는 복수의 유체 유입구(1401)에서 유체 유출구(1403)로 진행할 수 있는 유로(1420)를 포함할 수 있다. 노즐은 노즐 하우징(1440) 및 2개의 부분으로 이루어진 유동 전환기(1430, 1435)를 포함할 수 있다. 기하학적 구조(1400)는 본원에 기술된 노즐 시스템(300, 400, 500)을 사용하여 노즐에 일체화될 수 있다. 노즐은 내부에 배치된 매트릭스(1450)를 포함할 수 있다. 유로(1420)는 노즐의 유입구측으로부터 노즐의 유출구측을 향해 외부 환형 "커프스" 상에 방사상으로 배열된 하나 또는 복수의 유체 유입구(1401)를 통해 진행할 수 있다. 이후, 유로는 노즐의 내부를 향해 다시 접혀 노즐의 유입구측을 향해 진행할 수 있으므로, 유로의 제2 영역은 제1 "커프스"보다 작은 직경을 갖는 제2 환형 "커프스"를 포함할 수 있다. 이어서, 유로는 노즐 내부를 향해 다시 접혀 노즐의 유출구측을 향해 진행할 수 있으므로, 유로의 제3 영역은 제2 "커프스"보다 더 작은 직경을 갖는 제3 환형 "커프스"를 포함할 수 있다. 도시된 실시예에서, 유로(1420)는 3개의 환형 영역을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 유로(1420)는 1개, 3개, 5개, 11개, 21개, 51개, 101개, 201개, 501개, 1001개의 환형 영역, 또는 앞의 임의의 2개의 값으로 정의되는 범위 내의 임의의 홀수 개의 환형 영역을 포함할 수 있다.
노즐, 노즐 시스템, 및 유동 전환기 기하학적 구조를 포함할 수 있는 본 개시의 실시예는 내부에 배치된 매트릭스 재료를 포함할 수 있다. 매트릭스 재료는 본원에 기술된 다공성의 중합체성 매트릭스의 실시예, 변형예, 및 예를 포함할 수 있다. 매트릭스 재료는 유체와 상호 작용할 수 있으며, 유체는 환자의 눈에 전달되는 치료제를 포함할 수 있다. 표준화된 방식으로 유체와 상호 작용하기 위해, 반복 가능할 수 있는 방식으로 노즐 내에 매트릭스를 분배하는 것이 유익할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 압밀 장치가 노즐 내에 매트릭스를 분배하기 위해 사용될 수 있다. 대안으로서, 매트릭스가 압밀 장치 없이 분배될 수 있다.
도 15a에는 몇몇 실시예에 따른 다트의 기하학적 구조를 포함하는 노즐 내에 매트릭스를 분배하기 위한 예시적인 압밀 장치(1500)가 도시되어 있다. 압밀 장치(1500)는 손잡이 부분(1510)을 포함할 수 있다. 손잡이 부분은 릿지(ridge)를 포함할 수 있고, 릿지는 손잡이 부분(1510)의 파지력을 향상시킬 수 있다. 손잡이 부분(1510)은 프레스에 의해 파지되도록 구성될 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 손잡이 부분(1510)이 조립자와 같은 사용자에 의해 파지되도록 구성될 수 있다. 압밀 장치(1500)는 다트의 기하학적 구조를 포함하는 노즐 내에 끼워지도록 구성될 수 있는 돌출부(1522, 1524, 1526)를 포함할 수 있다. 돌출부(1522, 1524, 1526)는 상측이 평평하게 형성될 수 있다. 압밀 장치(1500)는 압밀 장치(1505)와 함께 사용될 수 있다. 대안으로서, 압밀 장치(1500)가 압밀 장치의 다른 변형예 또는 실시예와 함께 사용될 수 있지만, 압밀 장치(1500)가 단독으로 사용될 수 있다.
도 15b에는 몇몇 실시예에 따른, 다트의 기하학적 구조를 포함하는 노즐의 내부에 매트릭스를 분배하기 위한 말단 지점을 포함하는 예시적인 압밀 장치(1505)가 도시되어 있다. 압밀 장치(1505)는 손잡이 부분(1515)을 포함할 수 있다. 손잡이 부분은 릿지를 포함할 수 있고, 이들 릿지는 손잡이 부분(1515)의 파지력을 향상시킬 수 있다. 손잡이 부분(1515)은 프레스에 의해 파지되도록 구성될 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 손잡이 부분(1515)은 조립자와 같은 사용자에 의해 파지되도록 구성될 수 있다. 압밀 장치(1505)는 다트의 기하학적 구조를 포함하는 노즐의 내부에 끼워지도록 구성될 수 있는 돌출부(1521, 1523, 1525)를 포함할 수 있다. 돌출부(1521, 1523, 1525)는 말단부가 뾰족하게 형성될 수 있다. 돌출부의 말단 지점은 노즐 선단 부근 중합체의 압밀을 도울 수 있다. 압밀 장치(1505)는 압밀 장치(1500)와 함께 사용될 수 있다. 대안으로서, 압밀 장치(1505)가 압밀 장치의 다른 변형예 또는 실시예와 함께 사용될 수 있지만, 압밀 장치(1505)가 단독으로 사용될 수 있다.
도 16에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐 시스템(400)의 내부에 배치된 압밀 장치(1500)가 도시되어 있다. 도시된 실시예에서, 압밀 장치(1500)는 매트릭스 재료가 보통은 압밀 장치와 노즐 시스템의 벽 사이를 통과하지 않을 수 있도록 노즐 시스템(400)의 내부에 끼워진다. 압밀 장치(1500)는 노즐 시스템의 종축선 상에서 자유롭게 활주 이동할 수 있다. 압밀 장치(1500)는 프레스 또는 사용자의 힘의 인가 하에 활주 이동할 수 있다. 도시된 실시예가 노즐 시스템(400)의 내부에 배치된 압밀 장치(1500)를 보여주긴 하지만, 유사한 압밀 장치가, 예컨대 본 개시의 유동 전환기 기하학적 구조 및 노즐 시스템과 같은 다른 유동 전환기 기하학적 구조 및 노즐 시스템과 호환 가능할 수 있다. 예컨대, 나선 형상의 돌출부를 갖는 압밀 장치가 노틸러스의 기하학적 구조의 유동 전환기와 함께 사용될 수 있다. 2개의 동심의 원형 돌출부를 갖는 압밀 장치가 동심형의 기하학적 구조의 유동 전환기와 함께 사용될 수 있다.
도 17에는 몇몇 실시예에 따른, 노즐의 내부에 매트릭스를 분배하기 위한 예시적인 방법이 도시되어 있다. 방법(1700)의 단계(1710)에서, 매트릭스 재료의 제1 볼륨이 노즐의 내부에 배치될 수 있다. 제1 볼륨은 매트릭스 재료를 압축하기 위해 압밀 장치를 활주 이동시킴으로써 노즐의 내부에 분배될 수 있다. 방법(1700)의 단계(1720)에서, 매트릭스 재료의 제2 볼륨이 노즐의 내부에 배치될 수 있다. 제2 볼륨은 매트릭스 재료를 압축하기 위해 압밀 장치를 활주 이동시킴으로써 노즐의 내부에 분배될 수 있다. 방법(1700)의 단계(1730)에서, 매트릭스 재료의 최종 체적이 노즐의 내부에 배치될 수 있다. 최종 체적은 매트릭스 재료를 압축하기 위해 압밀 장치를 활주 이동시킴으로써 노즐의 내부에 분배될 수 있다. 방법(1700)은 임의의 개수의 압밀 단계를 포함할 수 있으며, 예를 들어 방법(1700)은 3개, 5개, 10개, 20개, 50개, 100개, 200개, 500개, 또는 1000개의 압밀 단계를 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 방법(1700)은 앞의 임의의 2개의 값에 의해 정의되는 범위 내의 다수의 압밀 단계를 포함할 수 있다. 추가되는 매트릭스 재료의 체적은 방법(1700)의 모든 단계에서 동일할 수 있다. 대안으로서, 추가되는 매트릭스 재료의 체적이 방법(1700)의 모든 단계에서 상이할 수 있다. 예컨대, 추가되는 매트릭스 재료의 체적이 증가할 수 있고 또는 감소할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 매트릭스 재료는 연속적으로 추가될 수 있다. 매트릭스 재료의 체적이 100 ㎎의 재료를 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 매트릭스 재료의 체적이 1 ㎎, 2 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 200 ㎎, 500 ㎎, 또는 1000 ㎎의 매트릭스 재료를 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 매트릭스 재료의 체적이 앞의 임의의 2개의 값에 의해 정의되는 범위 내의 양의 재료를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 방법(1700)은 매트릭스 재료를 평평하게 만드는 단계 및/또는 치료제를 포함하는 병을 밀봉하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시의 실시예는 치료제로부터 보존제를 제거하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 치료제 및 보존제를 포함하는 용액을 수용하는 단계를 포함할 수 있다. 용액은 본원에 개시된 치료제를 포함하는 유체를 포함할 수 있다. 추가적으로, 용액은 본원에 개시된 보존제를 포함하는 유체를 포함할 수 있다. 방법은 치료제를 눈에 전달하기 위한 노즐을 포함하는 압축성 병을 눌러 짜는 단계를 포함할 수 있다. 노즐은 본원에 개시된 노즐 및 노즐 시스템의 실시예, 변형예, 또는 예를 포함할 수 있다. 눌러 짜는 병은 표준 규격의 병, 시판되고 있는 병, 또는 본원에 개시된 눌러 짜는 병의 다른 실시예를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 노즐은 도 2 및 본 명세서의 노즐 시스템(300, 400, 500)의 실시예, 예, 및 변형예와 관련하여 설명된 바와 같이 유체 유입구, 유체 유출구, 및 유체 유입구로부터 유체 유출구로 연장되는 유로를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 유동 전환기는 유입구에서 유출구까지의 거리보다 더 긴 유로로 복수의 서로 다른 방향으로의 용액의 유동을 유도한다. 유동 전환기는 도 3a 내지 도 14의 노즐의 기하학적 구조의 유동 전환기를 포함할 수 있다.
비불활성 필터를 갖는 장치
몇몇 실시예에서, 장치는 스크린, 불활성 재료, 및 본원에 기술된 보존제와 같은 본 명세서의 다른 곳에서 설명된 바와 같은 제형으로부터 보존제의 하나 이상의 성분을 제거하기 위해 비불활성 필터 재료를 포함하는 여러 유형의 필터를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 하나 이상의 다회 투약 장치는 보존제로부터 아연 함유 성분 및/또는 염소 함유 성분을 제거하는 비불활성 필터를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 필터는, 점안제 병이 멸균 상태로 유지되고 있는 것을 보장하기 위해 포함된 제형에 아연 함유 성분 및/또는 염소 함유 성분을 보유하면서, 전달된 점안제 중의 보존제의 아연 함유 성분 및/또는 염소 함유 성분을 원하는 만큼 제거하도록 구성될 수 있다.
아연 함유 보존제를 포함하는 보존제는, 예를 들어 Sofzia®(예를 들어, 미국 Alcon, Inc.에 의해 시판됨)를 포함할 수 있다. Sofzia®는 아연, 붕산염, 프로필렌 글리콜, 및 글리세린을 포함할 수 있다. 본원에 기술된 하나 이상의 필터는 점안제 용액이 필터를 통과함에 따라 Sofzia® 조성물로부터 아연을 선택적으로 제거하도록 구성될 수 있다. 안구 독성 위험을 포함하여 아연 함유 성분이 환자에게 미칠 수 있는 부작용을 줄이거나 제거하면서 저장을 위한 아연 함유 보존제의 이점이 유지될 수 있다.
차아 염소산 나트륨과 같은 염소 함유 성분을 포함하는 보존제는 Purite®(예를 들어, 미국 Allergan, Inc.에 의해 시판됨)를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 하나 이상의 필터는 염소 함유 성분이 환자의 눈에 미칠 수 있는 부작용을 줄이기 위해 점안제 용액이 필터를 통과함에 따라 Purite® 조성물로부터 염소 함유 성분을 선택적으로 제거하도록 구성될 수 있다.
몇몇 실시예에서, 필터는, 용액이 보존제 제거 장치의 재료 위를 통과함에 따라 원하는 양의 아연 함유 성분이 점안제 용액으로부터 제거될 수 있도록, 보존제의 아연 함유 성분에 대해 원하는 친화성을 포함하는 아연 제거제를 포함한다. 아연 제거제는 아연 함유 성분에 대해 선택적 친화성을 갖도록 구성될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 아연 제거제는 금속 킬레이트제를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 아연 제거제는 에틸렌 디아민 테트라 아세트산(EDTA)을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 아연 제거제는 에데타트 칼슘 이나트륨과 같은 EDTA의 염을 포함한다.
일 실시예에서, 다공성 필터는 점안제 출구로 이어지는 점안제 병의 노즐에서와 같은 점안제 병의 분배 경로에 위치한다. 도 19에 도시된 바와 같이, 점안제 병(1900)의 일 예는 필터(1902)를 포함한다. 병(1900)은 점안제 용액이 병으로부터 환자에게 분배되는 개구를 갖는 제1 단부 및 대향하는 제2 단부를 포함하는 노즐을 포함할 수 있다. 노즐은 병(1900)으로부터 분리 가능하며 및/또는 병과 일체형으로 형성될 수 있다. 필터(1902)는 노즐의 내부에 위치될 수 있다. 도 19를 참조하면, 몇몇 실시예에서, 필터(1902)는 염소 제거제, 아연 제거제, 불활성 재료, 및 스크린 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 염소 제거제 및/또는 아연 제거제의 적어도 일부는 병의 노즐의 개구에 또는 그에 근접하게 위치될 수 있다. 염소 제거제 및/또는 아연 제거제는 불활성 재료와 스크린에 의해 병의 점안제 용액으로부터 분리될 수 있다. 스크린은 불활성 재료가 스크린과 염소 제거제 및/또는 아연 제거제 사이에 위치하도록 노즐의 제2 단부에 근접하거나 인접하게 위치하도록 구성될 수 있다. 불활성 재료 및/또는 스크린은 병 내부의 점안제 용액과 아연 제거제 및/또는 염소 제거제 사이의 분리 거리를 유지하는 것을 용이하게 할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 불활성 재료 및/또는 스크린은, 노즐의 개구에 근접하거나 인접하는 것과 같은, 노즐 내에서의 아연 제거제 및/또는 염소 제거제의 원하는 위치를 유지하도록 구성될 수 있다. 불활성 재료는 패킹(packing) 재료로서의 역할을 할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 스크린은 노즐 내에서의 불활성 재료 및 아연 제거제 및/또는 염소 제거제의 위치 설정을 용이하게 하도록 노즐 내에서 고정된 위치를 유지하도록 구성될 수 있다. 점안제 용액은 스크린을 통해 불활성 재료를 통과한 다음 아연 제거제 및/또는 염소 제거제를 통과하며, 이어서, 노즐 개구를 통해 밖으로 환자에게 전달된다.
병(1900)은 노즐의 제1 단부의 개구에 근접하거나 인접하게 위치된 EDTA를 포함할 수 있다. 예를 들어, EDTA의 적어도 일부가 개구에 근접하거나 인접하게 위치하도록 EDTA가 노즐의 적어도 일부의 내부에 패킹될 수 있다. 몇몇 실시예에서, EDTA는 결정 형태와 같은 염으로서 노즐에 포함될 수 있다. 몇몇 실시예에서, EDTA가 용해되어 불활성 재료 상에 코팅될 수 있고, EDTA 코팅 불활성 재료가 노즐 내에 패킹될 수 있다. 불활성 재료는 본원에 기술된 바와 같은 조성물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 불활성 재료가 폴리스티렌 비드를 포함하는 복수의 비드를 포함할 수 있으므로, 용해된 EDTA가 폴리스티렌 비드를 코팅하는 데 사용될 수 있다. EDTA는 스크린에 인접하게 위치한 불활성 재료에 인접하게 위치될 수 있다. 스크린은 노즐의 제2 단부에 근접하거나 인접하게 위치될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 병(1900)은 노즐의 제1 단부의 개구에 근접하거나 인접하게 위치된 활성탄을 포함할 수 있다. 활성탄은, 활성탄의 적어도 일부가 노즐의 개구에 근접하거나 인접하게 위치하도록, 노즐의 적어도 일부의 내부에 패킹될 수 있다. 활성탄은 스크린에 인접하게 위치될 수 있는 불활성 재료에 인접하여 위치될 수 있다. 스크린은 노즐의 제2 단부에 근접하거나 인접하게 위치될 수 있다.
몇몇 실시예에서, 아연 제거제 및/또는 염소 제거제(예를 들어, EDTA 및/또는 활성탄)는 노즐의 상부의 약 1/3에 패킹될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 아연 제거제 및/또는 염소 제거제(예를 들어, EDTA 및/또는 활성탄)는 최대 치수의 직경 범위가, 예를 들어 약 10 ㎛ 내지 약 1 ㎜인 입자 형태일 수 있다.
불활성 재료는 중합체성 재료를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 불활성 재료는 셀룰로오스 섬유와 같은 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 불활성 재료는 폴리스티렌 비드와 같은 중합체성 비드를 포함한다. 불활성 재료는 용액의 성분과 EDTA 및/또는 활성탄 사이의 충분한 접촉 시간을 보장하기 위해 점안제 용액이 제어 하에 EDTA 및/또는 활성탄을 통해 유동할 수 있도록 구성될 수 있었다.
스크린은 점안제 용액이 노즐 내부를 관통하여 유동할 수 있도록 하는 복수의 개구를 포함하는 플라스틱 재료와 같은 중합체성 재료를 포함할 수 있다. 메쉬 스크린은 복수의 유입구 구멍을 포함할 수 있으며, 이들 구멍은 하나 또는 복수의 유체 유입구를 포함할 수 있다.
경우에 따라, 불활성 재료 및 염소 제거제와 아연 제거제 중 적어도 하나가 본 개시의 메시 또는 스크린을 포함하는 그 외 다른 병의 기하학적 구조에 인접하게 배치될 수 있다. 예컨대, 필터 시스템(1902)이 각각 도 6a, 도 6b, 도 7a, 도 7b, 도 8a, 도 8b, 도 9, 도 10, 도 11, 도 12, 도 13, 도 14에 도시된 유동 전환기의 기하학적 구조의 예, 변형예, 및 실시예를 포함할 수 있는 노즐 시스템(300), 노즐 시스템(400), 노즐 시스템(500)에 스크린 대신 일체화될 수 있다.
몇몇 예에서, 필터 시스템(1902)이 유체 유입구에 배치될 수 있다. 몇몇 예에서, 필터 시스템(1902)이 유체 유출구에 배치될 수 있다. 필터 시스템(1902)이 유입구 캡의 일 예를 포함할 수 있다. 필터 시스템(1902)이 유출구 캡의 일 예를 포함할 수 있다. 필터 시스템(1902)이 노즐 시스템 내부에 매트릭스 재료를 유지하는 것을 도울 수 있다. 필터 시스템(1902)이 매트릭스 재료 대신에 사용될 수 있다.
점안제 용액을 수용하도록 구성된 점안제 병은 본원에 기술된 바와 같은 필터를 포함할 수 있다. 경우에 따라, 필터는 용액이 필터를 통과함에 따라 용액으로부터 원하는 양의 아연 함유 성분 및/또는 염소 함유 성분을 제거할 수 있고, 동시에 병의 내부에 보유된 점안제 용액 중의 보존제의 충분한 활성을 유지하는 것을 촉진할 수 있다. 예를 들어, 필터는, 병에 보관된 용액이 멸균 상태로 유지되도록 병의 내부에 보유된 점안제 용액에 충분한 양의 아연 함유 성분 및/또는 염소 함유 성분이 보유될 수 있도록 하면서, 병으로부터 분배되는 점안제 용액으로부터 원하는 양의 아연 함유 성분 및/또는 염소 함유 성분을 용이하게 제거할 수 있도록 구성될 수 있다.
보존제 제거제
본 개시는 보존제 제거제를 제공한다. 보존제 제거제는 치료제를 포함하는 용액, 유제, 또는 현탁액으로부터 본 개시의 보존제를 신속하게 선택적으로 제거할 수 있다. 보존제 제거제는 보존제를 신속하게 선택적으로 추출할 수 있어, 점안제 제형이 최소한의 압력 강하로 그렇지만 보존제를 제거하기에 충분한 시간으로 및 보존제를 흡착하기에 충분한 표면적으로 플러그를 통해 유동할 수 있다. 매트릭스는, 예를 들어 염화 벤잘 코늄(BAK)과 같은, 보존제에 대해 높은 친화성을 가지며 약물 또는 다른 안과용 작용제에 대해 낮은 친화성을 갖는 재료를 포함할 수 있다. 보존제 제거제는 충분히 선택적일 수 있으므로, 보존제의 적어도 50%가 제거될 수 있으며 약물의 적어도 50%가 용액에 의해 보유될 수 있다.
몇몇 실시예에서, 노즐 내에 배치된 매트릭스는 다공성의 중합체성 매트릭스일 수 있다. 다공성의 중합체성 매트릭스는 다양한 재료를 포함할 수 있다. 이러한 재료는 안전하고 생체 적합성일 수 있다. 이러한 재료는, 예를 들어 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(pHEMA), 폴리(하이드록실에틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산), 디메틸 아크릴아미드, 메틸 메타크릴레이트, 실리콘, 및/또는 이들 재료의 임의의 조합을 포함할 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시예에서, 다공성 중합체성 매트릭스는 하나 이상의 친수성 단량체를 포함할 수 있다. 몇몇 예에서, 친수성 단량체는 아크릴을 함유하거나 비닐을 함유할 수 있다. 몇몇 예에서, 친수성 단량체 자체가 가교 결합제로서 사용될 수 있다. 다공성 중합체성 매트릭스에 포함될 수 있는 친수성 비닐 함유 단량체에는 N-비닐 락탐(예를 들어, N-비닐 피롤리돈(NVP)), N-비닐-N-메틸 아세트아미드, N-비닐-N-에틸 아세트아미드, N-비닐-N-에틸 포름아미드, N-비닐 포름 아미드 등과 같은 단량체가 포함된다. 다공성의 중합체성 매트릭스에 포함될 수 있는 친수성 아크릴 함유 단량체에는 N, N-디메틸 아크릴아미드(DMA), 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 글리세롤 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 메타크릴아미드, 메타크릴산 및 아크릴산 등과 같은 친수성 단량체가 포함된다. 친수성 단량체는 비닐 카보네이트 및 비닐 카바메이트 단량체를 포함할 수 있다.
몇몇 실시예에서, 다공성의 중합체성 매트릭스는 적어도 하나의 소수성 단량체를 포함한다. 소수성 단량체는 메타크릴옥시프로필트리스(트리메틸실록시)실란(TRIS), 모노메타크릴옥시프로필 종결 폴리디메틸실록산(mPDMS), t-부틸 메타크릴레이트(TBM), 및 실리콘 매크로머를 포함할 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 개시의 중합체성 매트릭스는 친수성 단량체 및 소수성 단량체를 포함할 수 있다. 몇몇 예에서, 본 개시의 중합체성 매트릭스는 본원에 개시된 친수성 또는 소수성 단량체 중 둘 이상을 포함할 수 있다. 몇몇 예에서, 다공성 중합체성 매트릭스는 5% 내지 25% HEMA 및 75% 내지 95% TBM을 포함한다. 몇몇 예에서, 다공성 중합체성 매트릭스는 5% 내지 25% MAA 및 75% 내지 95% TBM을 포함한다.
몇몇 실시예에서, 다공성의 중합체성 매트릭스는 가교 결합제를 포함할 수 있다. 가교 결합제의 예는 폴리비닐, 전형적으로 디-비닐 또는 트리-비닐 단량체, 디하이드릭 에틸렌 글리콜의 디-(메트)아크릴레이트 또는 트리-(메트)아크릴레이트, 트리에틸렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 헥산 1,6-디올, 티오-디에틸렌 글리콜-디아크릴레이트 및 메타크릴 레이트; 네오펜틸 글리콜 디아크릴레이트; 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트 등; N, N'-디히드록시에틸렌-비스아크릴아미드 및-비스메타크릴아미드; 또한 디알릴 프탈레이트 및 트리알릴 시아누레이트와 같은 디알릴 화합물; 디비닐벤젠; 에틸렌 글리콜 디비닐 에테르; 및 트리에탄올아민, 글리세롤, 펜타네리트리톨, 부틸렌 글리콜, 만니톨, 및 소르비톨과 같은 폴리올의 (메트)아크릴레이트 에스테르를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 매트릭스가 고도로 다공성일 수 있다. 매트릭스의 기공 크기는 초기에는 매트릭스의 중합체의 표면에서 멀리 떨어져 있을 수 있는 분자가 중합체를 향해 확산되어 흡착될 수 있도록 충분히 작을 수 있다. 매트릭스는 용액의 유동과 보존제의 기공으로의 흡착을 허용할 수 있는 상호 연결된 큰 기공을 가질 수 있다. 매트릭스는 다공성 겔로서, 충전 베드로서, 및/또는 3D 프린팅 소프트 리소그래피, 전기 방사, 또는 기타 적절한 방법에 의해 형성된 구조로 형성될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 매트릭스가 미세 다공성 겔을 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 매트릭스는 하이드로겔이다. 몇몇 실시예에서, 매트릭스는 pHEMA 또는 다른 중합체성 입자의 충전 층을 포함할 수 있다. 입자가 거대 다공성일 수 있다. 입자가 구형 또는 비구형일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 중합체성 매트릭스는 나노 또는 ㎛ 크기의 중합체성 입자(예를 들어, 나노겔 또는 마이크로 겔)를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 중합체성 매트릭스는 크라이오겔을 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 입자 자체가 콜로이드 은 나노 입자와 같이 보존 효과를 직접 부여할 수 있다.
특정 실시예에서, 본원에 기술된 제형의 입자는 약 1 ㎚ 내지 약 10 ㎛, 약 1 ㎚ 내지 약 5 ㎛, 약 1 ㎚ 내지 약 2 ㎛, 약 1 ㎚ 내지 약 1 ㎛, 약 1 ㎚ 내지 약 900 ㎚, 약 1 ㎚ 내지 약 800 ㎚, 약 1 ㎚ 내지 약 700 ㎚, 약 1 ㎚ 내지 약 600 ㎚, 약 1 ㎚ 내지 약 500 ㎚, 약 1 ㎚ 내지 약 400 ㎚, 약 1 ㎚ 내지 약 300 ㎚, 약 1 ㎚ 내지 약 200 ㎚, 또는 심지어 약 1 ㎚ 내지 약 100 ㎚의 평균 최대 입자 직경을 갖는다. 특정 실시예에서, 평균 직경은 평균 최대 직경 또는 평균 등가 직경이다.
특정 실시예에서, 80%를 초과하는 입자, 예컨대 90%를 초과하는 또는 95%를 초과하는 제형의 입자가 약 1 ㎚ 내지 약 10 ㎛, 약 1 ㎚ 내지 약 5 ㎛, 약 1 ㎚ 내지 약 2 ㎛, 약 1 ㎚ 내지 약 1 ㎛, 약 1 ㎚ 내지 약 900 ㎚, 약 1 ㎚ 내지 약 800 ㎚, 약 1 ㎚ 내지 약 700 ㎚, 약 1 ㎚ 내지 약 600 ㎚, 약 1 ㎚ 내지 약 500 ㎚, 약 1 ㎚ 내지 약 400 ㎚, 약 1 ㎚ 내지 약 300 ㎚, 약 1 ㎚ 내지 약 200 ㎚, 또는 심지어 약 1 ㎚ 내지 약 100 ㎚의 평균 최대 입자 직경을 갖는다. 특정 실시예에서, 평균 직경은 평균 최대 직경 또는 평균 등가 직경이다.
특정 실시예에서, 본원에 기술된 제형의 입자는 약 100 ㎚ 내지 약 10 ㎛, 약 100 ㎚ 내지 약 5 ㎛, 약 100 ㎚ 내지 약 2 ㎛, 약 100 ㎚ 내지 약 1 ㎛, 약 100 ㎚ 내지 약 900 ㎚, 약 100 ㎚ 내지 약 800 ㎚, 약 100 ㎚ 내지 약 700 ㎚, 약 100 ㎚ 내지 약 600 ㎚, 약 200 ㎚ 내지 약 500 ㎚, 약 250 ㎚ 내지 약 600 ㎚, 약 300 ㎚ 내지 약 600 ㎚, 약 350 ㎚ 내지 약 700 ㎚, 약 450 ㎚ 내지 약 550 ㎚, 약 475 ㎚ 내지 약 525 ㎚, 또는 약 400 ㎚ 내지 약 700 ㎚의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시예에서, 평균 직경은 평균 최대 직경 또는 평균 등가 직경이다.
특정 실시예에서, 80%를 초과하는 입자, 예를 들어, 90%를 초과하는 또는 95%를 초과하는 제형의 입자가 약 100 ㎚ 내지 약 10 ㎛, 약 100 ㎚ 내지 약 5 ㎛, 약 100 ㎚ 내지 약 2 ㎛, 약 100 ㎚ 내지 약 1 ㎛, 약 100 ㎚ 내지 약 900 ㎚, 약 100 ㎚ 내지 약 800 ㎚, 약 100 ㎚ 내지 약 700 ㎚, 약 100 ㎚ 내지 약 600 ㎚, 약 200 ㎚ 내지 약 500 ㎚, 약 250 ㎚ 내지 약 600 ㎚, 약 300 ㎚ 내지 약 600 ㎚, 약 350 ㎚ 내지 약 700 ㎚, 약 450 ㎚ 내지 약 550 ㎚, 약 475 ㎚ 내지 약 525 ㎚, 또는 약 400 ㎚ 내지 약 700 ㎚의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시예에서, 평균 직경은 평균 최대 직경 또는 평균 등가 직경이다.
매트릭스는 노즐을 관통하는 용액, 유제, 또는 현탁액의 유로가 상당히 증가될 수 있도록 비틀림을 포함할 수 있다. 매트릭스가 거대 다공성 입자의 충전 층인 실시예에서, 거대 다공성 입자의 충전 베드는 입자 사이의 공간, 입자의 거대 기공, 및 중합체의 고유 다공성의 세 가지 수준의 다공성을 가질 수 있다. 이러한 실시예에서, 세 가지 수준의 다공성이 모두 매트릭스의 비틀림에 기여할 수 있다.
몇몇 실시예에서, 노즐 내에 배치된 매트릭스는 다공성의 중합체성 매트릭스일 수 있다. 노즐의 후방에 압력을 인가하면 유체가 유로를 통해 노즐을 관통하여 유동될 수 있고, 이 유로를 따라 보존제가 매트릭스에 흡착되어 제거될 수 있다. 중합체 재료, 유압 투과성, 분배 계수, 흡착 속도 및 기공 크기를 조합하는 것이 용액으로부터 보존제의 전부 또는 대부분을 흡수하여 이에 따라 환자의 점안제를 흡수하는 데 도움이 될 수 있다. 이어서, 감소된 보존제의 용액이 눈에 직접 전달될 수 있다. 다공성의 중합체성 매트릭스는 보존제를 신속하게 선택적으로 추출할 수 있어, 점안제 제형이 최소한의 압력 강하로 그렇지만 보존제를 제거하기에 충분한 시간으로 및 보존제를 흡착하기에 충분한 표면적으로 플러그를 통해 유동될 수 있다.
다공성의 중합체성 매트릭스는 다양한 재료를 포함할 수 있다. 이러한 재료는 안전하고 생체 적합성일 수 있다. 이러한 재료는, 예컨대 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(pHEMA), 폴리(하이드록실에틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산), 디메틸 아크릴아미드, 메틸 메타크릴레이트, 실리콘, 및/또는 이들 재료의 임의의 조합을 포함할 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 매트릭스는, 예컨대 염화 벤잘 코늄(BAK)과 같은, 보존제에 대해 높은 친화성을 가지며 약물 또는 다른 안과용 작용제에 대해 낮은 친화성을 갖는 재료를 포함할 수 있다. 다공성의 중합체성 매트릭스는 보존제에 대해 높은 친화성을 포함할 수 있으므로, 적어도 50%의 보존제가 제거될 수 있고 적어도 50%의 약물이 용액에 의해 보유될 수 있다.
본 개시의 예시적인 시스템 및 방법이 pHEMA 및 BAK에 관한 것일 수 있지만, 임의의 매트릭스 재료 및 임의의 약물이 사용될 수 있으므로, 매트릭스로의 약물의 분배 계수가 보존제에 대한 매트릭스의 친화성보다 적어도 10배 이상 낮을 수 있다. 예컨대, pHEMA는 BAK 농도와 매트릭스의 구조에 따라 약 100 내지 500의 분배 계수로 BAK와 결합할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 매트릭스는, 예컨대 적어도 10, 적어도 100, 적어도 1000, 적어도 10000, 또는 앞의 임의의 2개의 값에 의해 정의되는 범위 내의 용액, 유제, 또는 현탁액으로부터의 보존제에 대한 분배 계수를 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 약물 분자가 중합체에 흡착되는 시간이 점적을 형성하는 시간보다 적을 수 있도록 흡착 속도 상수가 충분히 높을 수 있다. 점적을 형성하는 데 걸리는 시간은 0.1 초에서 10초 사이의 시간을 포함할 수 있다.
매트릭스는 유체를 분배하는 데 비교적 적은 압력이 요구될 수 있도록 높은 유압 투과성을 나타낼 수 있다. 유압 투과성은 필터의 설계에 따라 달라질 수 있다. 기공이 커질수록 주어진 압력 강하에 대해 유량이 더 증가할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 유압 투과성은 약 0.01 Darcy보다 클 수 있다. 노즐은 약 0.1 Darcy의 투과성을 포함할 수 있다. 1 Darcy 내지 10 Darcy의 유압 투과성은, 점적의 형성에 이어 압력이 낮아질 수 있는 경우, 유체가 필터에 유지되도록 할 수 있다. 유압 투과성이 증가할수록, 예컨대 점안제 재습윤과 같은 고점도 제형을 포함하는 광범위한 제형에 대해 동일한 플러그가 사용될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 다공성의 중합체성 매트릭스는, 예를 들어 0.01 Da, 0.1 Da, 1 Da, 10 Da, 100 Da, 1000 Da의 유압 투과성, 또는 앞의 임의의 2개의 값에 의해 정의되는 범위 내의 유압 투과성을 포함한다.
몇몇 실시예에서, 매트릭스가 고도로 다공성일 수 있다. 매트릭스의 기공 크기는 초기에는 매트릭스의 중합체의 표면에서 멀리 떨어져 있을 수 있는 분자가 중합체를 향해 확산되어 흡착될 수 있도록 충분히 작을 수 있다. 매트릭스는 용액의 유동과 보존제의 기공으로의 흡착을 허용할 수 있는 상호 연결된 큰 기공을 포함할 수 있다. 매트릭스는 다공성 겔로서, 충전 베드로서, 및/또는 3D 프린팅 소프트 리소그래피, 전기 방사, 또는 기타 적절한 방법에 의해 형성된 구조로 형성될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 매트릭스가 미세 다공성 겔을 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 매트릭스가 pHEMA 또는 다른 중합체성 입자의 충전 층을 포함할 수 있다. 입자가 거대 다공성일 수 있다. 입자가 구형 또는 비구형일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 중합체성 매트릭스는 나노 또는 ㎛ 크기의 중합체성 입자(예를 들어, 나노겔 또는 마이크로 겔)를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 중합체성 매트릭스는 크라이오겔을 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 입자 자체가 콜로이드 은 나노 입자와 같이 보존 효과를 직접 부여할 수 있다.
몇몇 실시예에서, 입자는 노즐에 안정적으로 유지되고 노즐로부터 용출되는 것을 방지하여야 할 수 있다. 입자는 긴 중합체 사슬을 통해 및/또는 장치의 출구에 필터를 배치하여 용기 벽에 부착될 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 용기의 벽 또는 다른 표면은 그 위에 부착되며 및/또는 내부에 포함된 보존제를 포함할 수 있다. 이러한 실시예에서, 보존제 공급원은 BAK와 평형을 유지하는 1 체적% 내지 10 체적%의 pHEMA 막을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 매트릭스에는 시간 경과에 따른 미생물 성장을 억제하기 위한 농도로 BAK가 미리 장전된다.
대안으로서 또는 본원에 기술된 바와 같은 유동 전환기와 조합하여, 다공성 매트릭스 재료는 노즐을 관통하는 용액, 유제, 또는 현탁액의 유로가 증가하도록 비틀림을 포함할 수 있다. 매트릭스가 거대 다공성 입자의 충전 층인 실시예에서, 거대 다공성 입자의 충전 베드는 입자 사이의 공간, 입자의 거대 기공, 및 중합체의 고유 다공성의 세 가지 수준의 다공성을 가질 수 있다. 이러한 실시예에서, 세 가지 수준의 다공성 모두 매트릭스의 비틀림에 기여할 수 있다. 유동 전환기와 결합된 다공성 재료의 비틀림은 유동 전환기에 의해 정의되는 유동에 해당하는 제1 유로 길이와 다공성 재료의 비틀림에 상응하는 제2 유로 길이의 곱셈 인자에 따라 유로를 증가시킬 수 있다.
매트릭스의 비틀림은 곱셈 인자만큼 유로를 증가시킬 수 있다. 일 예에서, 노즐을 관통하는 유로가 노즐 내부의 유동 전환기에 의해 1.5의 인자만큼 증가하는 경우, 비틀림이, 예컨대 1.5의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시켜 총 유로가, 예컨대 2.25의 곱셈 인자만큼 증가된다. 다른 예에서, 노즐을 관통하는 유로가 노즐 내의 유동 전환기에 의해 2.0의 인자만큼 증가하면, 비틀림이, 예컨대 1.5의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시켜 총 유로가, 예컨대 3.0의 곱셈 인자만큼 증가된다. 몇몇 실시예에서, 유로는 1.5 내지 임의의 이전 값, 예컨대 1.5 내지 2.25의 범위 내의 곱셈 인자와 같은 인자를 포함한다.
일 예에서, 노즐을 관통하는 유로가 노즐 내의 유동 전환기에 의해 3.5의 인자만큼 증가하는 경우, 비틀림이, 예컨대 1.5의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시킬 수 있어 총 유로가 최대 3.75 배 적어도 1.5 배 증가할 수 있다. 대안의 예에서, 노즐을 관통하는 유로가 노즐 내의 유동 전환기에 의해 3의 인자만큼 증가하면, 비틀림이, 예컨대 1.5의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시킬 수 있어 총 유로가 최대 4.5 배 적어도 1.5 배 증가할 수 있다. 대안의 예에서, 노즐을 관통하는 유로가 노즐 내의 유동 전환기에 의해 5의 인자만큼 증가하면, 비틀림이, 예컨대 1.5의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시킬 수 있어 총 유로가 최대 7.5 배 적어도 1.5 배 증가할 수 있다.
일 예에서, 노즐을 관통하는 유로가 노즐 내의 유동 전환기에 의해 1.5의 인자만큼 증가하는 경우, 비틀림이, 예컨대 2.0의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시켜 총 유로가, 예컨대 2.25의 곱셈 인자만큼 증가된다. 다른 예에서, 노즐을 관통하는 유로가 노즐 내의 유동 전환기에 의해 2.0의 인자만큼 증가하는 경우, 비틀림이, 예컨대 2.0의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시켜 총 유로가 3.0의 곱셈 인자만큼 증가된다. 몇몇 실시예에서, 유로는 2.0 내지 앞의 임의의 값, 예컨대 2.0 내지 2.5의 범위 내의 곱셈 인자와 같은 인자를 포함한다.
대안의 예에서, 노즐을 관통하는 유로가 노즐 내의 유동 전환기에 의해 3.5의 인자만큼 증가하는 경우, 비틀림이, 예컨대 2.0의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시킬 수 있어 총 유로가 최대 3.75 배 적어도 2.0 배 증가할 수 있다. 대안의 예에서, 노즐을 관통하는 유로가 노즐 내의 유동 전환기에 의해 3의 인자만큼 증가하면, 비틀림이, 예컨대 2.0의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시킬 수 있어 총 유로가 최대 4.5 배 적어도 2.0 배 증가할 수 있다. 대안의 예에서, 노즐을 관통하는 유로가 노즐 내의 유동 전환기에 의해 5의 인자만큼 증가하면, 비틀림이, 예컨대 2.0의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시킬 수 있어 총 유로가 최대 7.5 배 적어도 2.0 배 증가할 수 있다.
일 예에서, 노즐을 관통하는 유로가 노즐 내의 유동 전환기에 의해 1.5의 인자만큼 증가하는 경우, 비틀림이, 예컨대 3.0의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시킬 수 있어 총 유로가, 예컨대 2.25의 곱셈 인자만큼 증가된다. 다른 예에서, 노즐을 관통하는 유로가 노즐 내의 유동 전환기에 의해 3.0의 인자만큼 증가하는 경우, 비틀림이, 예컨대 3.0의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시킬 수 있어 총 유로가 3.0 증가된다. 몇몇 실시예에서, 유로는 3.0 내지 앞의 임의의 값, 예컨대 3.0 내지 3.5의 범위 내의 곱셈 인자와 같은 인자를 포함한다.
대안의 예에서, 노즐을 관통하는 유로가 노즐 내의 유동 전환기에 의해 3.5의 인자만큼 증가하는 경우, 비틀림이, 예를 들어, 3.0의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시킬 수 있어 총 유로가 최대 3.75 배 적어도 3.0 배 증가할 수 있다. 대안의 예에서, 노즐을 관통하는 유로가 노즐 내의 유동 전환기에 의해 3의 인자만큼 증가하면, 비틀림이, 예를 들어, 3.0의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시킬 수 있어 총 유로가 최대 4.5 배 적어도 3.0 배 증가할 수 있다. 대안의 예에서, 노즐을 관통하는 유로가 노즐 내의 유동 전환기에 의해 5의 인자만큼 증가하면, 비틀림이, 예컨대 3.0의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시킬 수 있어 총 유로가 최대 7.5 배 적어도 3.0 배 증가할 수 있다.
점적의 생성에 필요한 압력이 점적의 생성 동안 영 라플라스(Young Laplace) 압력을 초과할 수 있어, 약 2σ/Rd 일 수 있다(σ는 표면 장력이며, Rd는 점적의 반경). 30 ㎕의 점적 체적을 기준으로 Rd를 0.5 ㎜ 이하로 추정하며 물의 표면 장력을 사용하면, 약 100 Pa의 영 라플라스 압력을 산출할 수 있다. 점적을 형성하기 위한 압력은 30 ㎕의 체적을 변위시키는 데 필요한 압력을 추가로 초과할 수 있다. 전형적인 점적의 체적은 1 ㎕ 내지 100 ㎕의 범위 내의 체적을 포함할 수 있다. 점적을 형성하기 위한 최소 압력은, 대기압에서 3 mL 병을 사용하는 이상 기체 추정치를 기준으로, 0.01 Atm(1000 Pa) 이하일 수 있지만, 다양한 압력에서 병의 크기가 커지면 압력이 더 낮아질 수 있다. 점적을 형성하기 위한 최대 압력이 환자의 강도에 의해 제한될 수 있다. 점적을 형성하기 위한 압력은 0.01 Atm 내지 0.5 Atm의 범위 내에 있을 수 있다.
플러그를 통과하는 액체의 유속은, 인가 압력뿐만 아니라 길이, 면적, 다공성, 유압 투과성, 유로 길이 등을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아닌, 매트릭스의 설계 매개 변수에 따라 달라질 수 있다. 이러한 설계 매개 변수는 눌러 짜는 압력을 과도하게 인가하지 않고 보존제를 제거하도록 개별적으로 또는 조합하여 고려될 수 있다. 액체의 유속이 점적을 형성하는 시간에 영향을 미칠 수 있다.
치료제를 포함하는 제형
본 개시의 실시예는 눈에 전달하기 위한 치료제를 제공할 수 있다. 치료제는 노즐을 통해 용기로부터 눈으로 유동할 수 있는 유체에 통합될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 유체는 치료제를 포함하는 용액, 유제 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 용액, 유제 또는 현탁액은 치료제를 포함할 수 있다. 노즐과 함께 사용될 수 있는 치료제의 예는 티몰롤, 도르졸아미드, 덱사메토아손 포스페이트, 덱사메타손, 베티몰, 올로파타딘, 브리모니딘, 트라하이드로졸린, 라타노프로스텐 부노드, 라타노프로스트, 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 치료제는 티몹틱, 사랄라탄, 콤빈간, 루미간, 파타데이, 파제오, 트루솝트, 코솝트, 알파간, 비시네, 바이줄타, 베세네오, 및 아래의 표에서와 같이 본원에 기술된 기타 작용제를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아닌 브랜드명 약물 및 제형을 포함할 수 있다. 치료제는 수용액에 용해될 수 있다. 용액은 멸균 처리될 수 있고, 적절한 pH로 완충될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 용액은 염화나트륨, 시트르산 나트륨, 하이드록시에틸 셀룰로스, 인산 나트륨, 시트르산, 인산 이수소 나트륨, 폴리옥실 40 경화 피마자유, 트로메타민, 붕산, 만니톨, 에데타트 이나트륨, 수산화 나트륨, 및/또는 염산과 같은 불활성 성분을 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 유체는 치료제에 추가하여 보존제를 포함한다. 보존제의 예로는 염화 벤잘 코늄(BAK), 알코올, 파라벤, 메틸 파라벤, 폴리 파라벤, EDTA, 클로르헥시딘, 4차 암모늄 화합물, 푸리테(Purite®), 안정화된 옥시클로로 착물, 소프지아(Sofzia®), 소르브산, 과붕산 나트륨, 폴리쿼터늄-1, 클로로부타놀, 염화 세트리모늄, 에데타트 이나트륨 등을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
안구 건조증, 세균 감염, 녹내장, 고혈압, 염증, 알레르기성 결막염, 속눈썹 탈모증, 진균 감염 등의 치료를 위한 치료제 및 국소 마취제, 동공 확장 등에 사용되는 치료제는 점안기 병 또는 유사한 전달 기구를 통해 눈에 국소적으로 전달되는 용액, 유제, 또는 현탁액으로서 환자에게 투약될 수 있다. 용액, 유제, 또는 현탁액은 미생물, 곰팡이, 또는 미립자 오염과 같은 오염 대상이 될 수 있어, 환자의 건강에 해로울 수 있다. 이러한 오염을 방지하기 위해 보존제가 용액, 유제, 또는 현탁액에 첨가될 수 있지만, 환자가 보존제에 노출되면 눈 건강에 악영향을 미칠 수 있다. 용액, 유제, 또는 현탁액으로부터 보존제를 제거할 수 있는 추가 요소를 약제학적 제형에 첨가하여 환자가 보존제에 노출되는 것을 억제하는 것이 유리할 수 있다.
보존제 제거제의 비제한적인 예는 고체, 겔, 및/또는 미립자 매트릭스를 포함할 수 있다. 보존제 제거제는 물리적 장벽 또는 필터의 역할을 할 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 보존제 제거제는, 예를 들어, 매트릭스 상으로의 보존제의 흡착에 의해 보존제를 화학적으로 제거할 수 있다. 보존제 제거제는 용액, 유제, 또는 현탁액을 포함할 수 있는 용기의 유출구에 배치될 수 있다.
몇몇 실시예에서, 본 개시는 보존제, 보존제 제거제, 및 치료제의 약제학적 제형을 제공한다. 제형은 치료제 및 보존제의 용액, 유제, 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 제형은 보존제 제거제를 포함할 수 있다(예를 들어, 보존제 제거제가 치료제 및 보존제를 포함하는 용액, 유제, 또는 현탁액의 일부를 포함할 수 있는 실시예에서). 다른 실시예에서는, 보존제 제거제가 치료제 및 보존제를 포함하는 용액, 유제, 또는 현탁액으로부터 분리될 수 있다(예를 들어, 보존제 제거제가 병의 목부 내부에 위치할 수 있는 실시예에서). 선택적으로 임의의 실시예에서, 용액, 유제, 또는 현탁액은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시의 화합물
본 개시는 치료제 및 보존제의 용액, 유제, 또는 현탁액을 포함할 수 있는 약제학적 제형을 제공한다. 치료제는 하나 이상의 안과용 작용제를 포함할 수 있다. 치료제는 안과 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 및 염을 포함할 수 있다. 개시된 화합물 및 염은, 예를 들어, 시력 장애 치료 또는 예방을 위해 및/또는 안과 장애 예방 및/또는 치료를 위한 안과적 절차 동안 사용하기 위해 사용될 수 있다. 아래의 예들의 목록은 제한을 위한 것은 아니다.
몇몇 실시예에서, 분배될 치료제는 사이클로스포린 및 리피테그라스트로부터 선택된 활성 성분을 포함한다. 이러한 실시예에서, 치료제는 안구 건조증의 치료에서 활성 성분일 수 있다.
몇몇 실시예에서, 분배될 치료제는 설파세트아미드 나트륨, 오플록사신, 가티플록사신, 시프로플록사신, 목시플록사신, 토브라마이신, 레보플록사신, 프레드니솔론 아세테이트, 폴리마이신 B 황산염, 및 트리메토프림으로부터 선택된 활성 성분을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 분배될 치료 제형은 활성 성분인 설파세트아미드 나트륨 및 프레드니솔론 아세테이트를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 분배될 치료 제형은 활성 성분인 폴리마이신 B 황산염 및 트리메토프림을 포함한다. 이러한 실시예에서, 치료제는 세균 감염의 치료에서 활성 성분일 수 있다.
몇몇 실시예에서, 분배될 치료제는 브리모니딘 타르트레이트, 비마트로프로스트, 레보부놀롤 염산염, 브린졸아미드, 베타솔롤 염산염, 필로카르핀 염산염, 아프라클로니딘, 트라보프로스트, 티몰롤 말레에이트, 라타노프로스트, 도르졸아미드 염산염, 티몰롤 말레에이트, 및 타플루프로스트로부터 선택된 활성 성분을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 분배될 치료 제형은 활성 성분인 브리모니딘 타르트레이트 및 티몰롤 말레에이트를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 분배될 치료 제형은 활성 성분인 브린졸아미드 및 브리모니딘 타르트레이트를 포함한다. 이러한 실시예에서, 치료제는 녹내장 또는 고혈압 치료에서 활성 성분일 수 있다.
몇몇 실시예에서, 분배될 치료제는 케토롤락 트로메타민, 플루오로메톨론, 프레드니솔론 아세테이트, 디플루프레드네이트, 플루오로메톨론 아세테이트, 네파페낙, 덱사메타손, 디클로페낙 나트륨, 브롬페낙, 젠타마이신, 토브라마이신, 네오 마이신, 및 폴리마이신 B 황산염으로부터 선택된 활성 성분을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 분배될 치료 제형은 활성 성분인 겐타마이신 및 프레드니솔론 아세테이트를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 분배될 치료 제형은 활성 성분인 토브라마이신 및 덱사메타손을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 분배될 치료 제형은 활성 성분인 네오마이신, 폴리마이신 B 황산염 및 덱사메타손을 포함한다. 이러한 실시예에서, 치료제는 염증 치료에서 활성 성분일 수 있다.
몇몇 실시예에서, 분배될 치료제는 네도크로밀 나트륨, 에피나스틴 HCl, 알 카프타딘, 로독사미드 트로메타민, 에메다스틴 디푸마레이트, 및 올로파타딘 염산염으로부터 선택된 활성 성분을 포함한다. 이러한 실시예에서, 치료제는 알레르기성 결막염의 치료에서 활성 성분일 수 있다.
몇몇 실시예에서, 분배될 치료제는 프로파라카인 염산염 및 테트라신 염산염으로부터 선택된 활성 성분을 포함한다. 이러한 실시예에서, 치료제는 국소 마취제일 수 있다.
몇몇 실시예에서, 분배될 치료제는 시클로펜톨레이트 염산염, 아트로핀 황산염, 및 트로피아미드로부터 선택된 활성 성분을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 분배될 치료제는 활성 성분인 사이클로펜톨레이트 염산염 및 페닐에프린 염산염을 포함한다. 이러한 실시예에서, 치료제는 동공을 확장시킬 수 있다.
몇몇 실시예에서, 분배될 치료제는 활성 성분인 나타마이신을 포함한다. 이러한 실시예에서, 치료제는 진균 감염의 치료에서 활성 성분일 수 있다.
몇몇 실시예에서, 분배될 치료제는 염화 리포산 콜린 에스테르, 레바 미피드, 필로카르핀, 케토롤락, 아세클리딘, 트로피카미드, 나트륨 히알루로네이트, 디클로페낙 나트륨, 필로카르핀 HCl, 및 케토롤락으로부터 선택된 활성 성분을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 분배될 치료 제형은 활성 성분인 아세클리딘 및 트로피아미드를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 분배될 치료 제형은 활성 성분인 히알루로 네이트 나트륨 및 디클로페낙 나트륨 및 필로카르핀 HCl을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 분배될 치료 제형은 활성 성분인 필로카르핀 및 케토롤락을 포함한다. 이러한 실시예에서, 치료제는 노안 치료의 활성 성분일 수 있다.
본 개시는 본 개시의 치료제의 용액, 유제, 또는 현탁액용의 하나 이상의 보존제를 포함하는 제형을 제공한다. 보존제는 치료제의 용액, 유제, 또는 현탁액에 대한 보존제로 사용하기 위한 화합물 및 염을 포함할 수 있다. 하나 이상의 보존제는, 예를 들어, 미생물 및/또는 진균 성장을 방지할 수 있다. 하나 이상의 보존제는, 예를 들어, 치료제의 물리적 또는 화학적 열화를 방지할 수 있다.
보존제의 비제한적인 예는 염화 벤잘 코늄, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 클로르부탄올, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 니트레이트, 클로르헥시딘 아세테이트, 티메로살, 염화 벤제 토늄, 소르브산, 알코올(예를 들어, 페닐 에틸 알코올), 파라벤(예를 들어, 메틸파라벤, 폴리파라벤), 클로르헥시딘, 4차 암모늄 화합물, 폴리쿼터늄-1(폴리쿼드(Polyquad®)) 푸리테(Purite®), 안정화된 옥시클로로 착물, 소프지아(Sofzia®), 과붕산 나트륨(제나쿠아(GenAqua®)), 염화 세트리모늄, 에데타트 이나트륨, 티메로살 등을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 본 개시의 제형은 보존제를 포함하지 않는다.
본 개시는 치료제 및 보존제 중 어느 하나 또는 모두의 염을 제공한다. 약제 학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 산 첨가 염 및 염기 첨가 염을 포함한다. 산 첨가 염을 형성하기 위해 화합물에 첨가되는 산은 유기산 또는 무기산일 수 있다. 염기 첨가 염을 형성하기 위해 화합물에 첨가되는 염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 금속염이다.
금속염은 본 개시의 화합물에 무기 염기를 첨가함으로써 발생할 수 있다. 무기 염기는, 예를 들어 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 또는 인산염과 같은 염기성 반대 이온과 쌍을 이루는 금속 양이온으로 구성된다. 금속은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이 금속, 또는 주족 금속일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 금속은 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 세륨, 마그네슘, 망간, 철, 칼슘, 스트론튬, 코발트, 티타늄, 알루미늄, 구리, 카드뮴, 또는 아연이다.
몇몇 실시예에서, 금속염은 암모늄염, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 세슘염, 세륨염, 마그네슘염, 망간염, 철염, 칼슘염, 스트론튬염, 코발트염, 티타늄염, 알루미늄염, 구리염, 카드뮴염, 또는 아연염이다.
암모늄염은 암모니아 또는 유기 아민을 본 개시의 화합물에 첨가함으로써 발생할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 유기 아민은 트리에틸 아민, 디이소프로필 아민, 에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올 아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 디벤질아민, 피페라진, 피리딘, 피라졸, 피피라졸, 이미다졸, 피라진, 또는 피피라진이다.
몇몇 실시예에서, 암모늄염은 트리에틸아민염, 디이소프로필아민염, 에탄올 아민염, 디에탄올 아민염, 트리에탄올 아민염, 모르폴린염, N-메틸모르폴린염, 피페리딘염, N-메틸피페리딘염, N-에틸피페리딘염, 디벤질아민염, 피페라진염, 피리딘염, 피라졸염, 이미다졸염, 또는 피라진염이다.
산 첨가 염은 본 개시의 화합물에 산을 첨가함으로써 발생할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 산은 유기물이다. 몇몇 실시예에서, 산은 무기물이다. 몇몇 실시예에서, 산은 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 질산, 아질산, 황산, 아황산, 인산, 이소니코틴산, 젖산, 살리실산, 타르타르산, 아스코르브산, 젠티신산, 글루콘산, 글루카론산, 사카르산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 판토텐산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 푸마르산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 구연산, 옥살산, 또는 말레산이다.
몇몇 실시예에서, 염은 염산염, 브롬화 수소염, 요오드화 수소염, 질산염, 아질산염, 황산염, 아황산염, 인산염, 이소니코틴산염, 락테이트염, 살리실레이트염, 타르트레이트염, 아스코르베이트염, 젠티시네이트염, 글루코네이트염, 글루카로네이트염, 사카레이트염, 포르메이트염, 벤조에이트염, 글루타메이트염, 판토텐산염, 아세테이트염, 프로피오네이트염, 부티레이트염, 푸마레이트염, 숙시네이트염, 메탄설포네이트(메실레이트)염, 에탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염, p-톨루엔설포네이트염, 시트레이트염, 옥살레이트염, 또는 말레에이트염이다.
본원에 기술된 방법 및 제형은 결정 형태(다형체로도 알려짐)뿐만 아니라 무정형 형태의 사용을 포함한다. 동일한 유형의 활성을 갖는 본 개시의 화합물 중 어느 하나의 염 또는 화합물의 활성 대사 산물이 본 개시의 범위에 포함된다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매와 함께 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물 및 염의 용매화된 형태가 또한 본원에 개시되는 것으로 간주된다.
용액, 유제 또는 현탁액
본원에는 치료제 및 보존제의 용액, 유제 또는 현탁액을 포함할 수 있는 약제학적 제형이 제공된다. 몇몇 실시예에서, 본원에는 본 개시의 보존제 및/또는 치료제 중 어느 하나의 임의의 화합물 또는 염의 치료 유효량을 포함하는 조성물이 제공된다. 몇몇 실시예에서, 치료 용액, 유제 또는 현탁액이 본원에 기술된 임의의 방법에서 사용될 수 있다. 용액, 유제, 또는 현탁액은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 표 1 내지 표 4는 본원에 개시된 보존제를 제거하기 위한 장치 및 방법의 임의의 실시예와 함께 사용될 수 있는 약제학적 제형의 예를 제공한다.
몇몇 실시예에서, 보존제 및/또는 치료제의 화합물은 안구 건조증, 박테리아 감염, 녹내장, 고혈압, 염증, 알레르기성 결막염, 속눈썹의 탈모증, 진균 등과 같은 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 보존제 및/또는 치료제의 화합물은 예방적, 진단적, 또는 치료적인 안과적 절차, 예를 들어 국소 마취제, 동공 확장 등에 사용될 수 있다. 눈에 투약되는 제형은, 예를 들어 점안제에 의해 국소적으로 투약될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 수성 용해도가 낮은 본 개시의 화합물 또는 염은 우선적으로 수성 현탁액으로 제형화될 수 있다.
몇몇 실시예에서, 본 개시의 제형은 본 개시의 치료제 및/또는 보존제 중 어느 하나의 화합물 또는 염을 포함하며, 화합물 또는 염은 불순물이 거의 없으며, 예를 들어 적어도 약 80 wt% 순수하고, 적어도 약 81% 순수하며, 적어도 약 82% 순수하고, 적어도 약 83% 순수하며, 적어도 약 84% 순수하고, 적어도 약 85% 순수하며, 적어도 약 86% 순수하고, 적어도 약 87% 순수하며, 적어도 약 88% 순수하고, 적어도 약 89% 순수하며, 적어도 약 90% 순수하고, 적어도 약 91% 순수하며, 적어도 약 92% 순수하고, 적어도 약 93% 순수하며, 적어도약 94% 순수하고, 적어도 약 95% 순수하며, 적어도 약 96% 순수하고, 적어도 약 97% 순수하며, 적어도 약 98% 순수하고, 적어도 약 99% 순수하며, 적어도 약 99.1% 순수하고, 적어도 약 99.2% 순수하며, 적어도 약 99.3% 순수하고, 적어도 약 99.4% 순수하며, 적어도 약 99.5% 순수하고, 적어도 약 99.6% 순수하며, 적어도 약 99.7% 순수하고, 적어도 약 99.8% 순수하며, 또는 적어도 약 99.9% 순수하다.
몇몇 실시예에서, 본 개시의 제형은 본 개시의 치료제 및/또는 보존제 중 어느 하나의 화합물 또는 염을 포함하며, 화합물 또는 염은 약 70% 내지 약 99.99%, 약 80% 내지 약 99.9%, 약 85% 내지 약 99%, 약 90% 내지 약 99%, 약 95% 내지 약 99%, 약 97% 내지 약 99%, 약 98% 내지 약 99%, 약 98% 내지 약 99.9%, 약 99% 내지 약 99.99%, 약 99.5% 내지 약 99.99%, 약 99.6% 내지 약 99.99%, 약 99.8 내지 약 99.99%, 또는 약 99.9% 내지 약 99.99% 불순물이 없다.
본 개시의 용액, 유제 또는 현탁액 중의 화합물 또는 염의 양은 체적당 질량의 백분율로서 측정될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 본 개시의 수용액과 같은 용액, 유제 또는 현탁액은 본원에 개시된 치료제 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 약 0.05 wt% 내지 약 10 wt%를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 본 개시의 수용액과 같은 용액, 유제 또는 현탁액은 본원에 기술된 치료제의 화합물 또는 염을 약 0.01 wt%, 약 0.02 wt%, 약 0.03 wt%, 약 0.04 wt%, 약 0.05 wt%, 약 0.06 wt%, 약 0.07 wt%, 약 0.08 wt%, 약 0.09 wt%, 약 0.1 wt%, 약 0.2 wt%, 약 0.3 wt%, 약 0.4 wt%, 약 0.5 wt%, 약 0.6 wt%, 약 0.7 wt%, 약 0.8 wt%, 약 0.9 wt%, 약 1 wt%, 약 1.1 wt%, 약 1.2 wt%, 약 1.3 wt%, 약 1.4 wt%, 약 1.5 wt%, 약 1.6 wt%, 약 1.7 wt%, 약 1.8 wt%, 약 1.9 wt%, 약 2 wt%, 약 2.1 wt%, 약 2.2 wt%, 약 2.3 wt%, 약 2.4 wt%, 약 2.5 wt%, 약 2.6 wt%, 약 2.7 wt%, 약 2.8 wt%, 약 2.9 wt%, 약 3 wt%, 약 3.1 wt%, 약 3.2 wt%, 약 3.3 wt%, 약 3.4 wt%, 약 3.5 wt%, 약 3.6 wt%, 약 3.7 wt%, 약 3.8 wt%, 약 3.9 wt%, 약 4 wt%, 약 4.1 wt%, 약 4.2 wt%, 약 4.3 wt%, 약 4.4 wt%, 약 4.5 wt%, 약 5 wt%, 약 6 wt%, 약 7 wt%, 약 8 wt%, 약 9 wt%, 또는 약 10 wt% 포함한다.
본원에 기술된 치료제의 화합물 또는 염은, 예를 들어, 약 500 ㎚, 약 600 ㎚, 약 700 ㎚, 약 800 ㎚, 약 900 ㎚, 약 1 ㎛, 약 2 ㎛, 약 3 ㎛, 약 4 ㎛, 약 5 ㎛, 약 6 ㎛, 약 7 ㎛, 약 8 ㎛, 약 9 ㎛, 약 10 ㎛, 약 20 ㎛, 약 30 ㎛, 약 40 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 70 ㎛, 약 80 ㎛, 약 90 ㎛, 약 100 ㎛, 약 150 ㎛, 약 200 ㎛, 약 250 ㎛, 약 300 ㎛, 약 350 ㎛, 약 400 ㎛, 약 450 ㎛, 약 500 ㎛, 약 550 ㎛, 약 600 ㎛, 약 650 ㎛, 약 700 ㎛, 약 750 ㎛, 약 800 ㎛, 약 850 ㎛, 약 900 ㎛, 약 1 ㎜, 약 5 ㎜, 약 10 ㎜, 약 15 ㎜, 약 20 ㎜, 약 25 ㎜, 약 30 ㎜, 약 35 ㎜, 약 40 ㎜, 약 45 ㎜, 약 50 ㎜, 약 55 ㎜, 약 60 ㎜, 약 65 ㎜, 약 70 ㎜, 약 75 ㎜, 약 80 ㎜, 약 85 ㎜, 약 90 ㎜, 약 95 ㎜, 또는 약 100 ㎜의 농도로 본 개시의 용액, 유제, 또는 현탁액에 존재할 수 있다. 본원에 기술된 치료제의 화합물은 앞의 임의의 농도로부터 선택된 상한 값 및 하한 값에 의해 정의되는 농도 범위 내로 용액, 유제, 또는 현탁액에 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 치료제의 화합물 또는 염은 약 1 ㎚ 내지 약 100 ㎜, 약 10 ㎚ 내지 약 10 ㎜, 약 100 ㎚ 내지 약 1 ㎜, 약 500 ㎚ 내지 약 1 ㎜, 약 1 ㎜ 내지 약 50 ㎜, 약 10 ㎜ 내지 약 40 ㎜, 약 20 ㎜ 내지 약 35 ㎜, 또는 약 20 ㎜ 내지 약 30 ㎜의 농도로 용액, 유제, 또는 현탁액에 존재할 수 있다.
몇몇 실시예에서, 본 개시의 수용액과 같은 용액, 유제, 또는 현탁액은 약 0.001 wt% 내지 약 0.3 wt%의 본원에 개시된 보존제 중 어느 하나의 화합물 또는 염을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 본 개시의 수용액과 같은 용액, 유제, 또는 현탁액은 본원에 기술된 보존제의 화합물 또는 염을 약 0.001 wt%, 약 0.002 wt%, 약 0.003 wt%, 약 0.004 wt%, 약 0.005 wt%, 약 0.006 wt%, 약 0.007 wt%, 약 0.008 wt%, 약 0.009 wt%, 약 0.01 wt%, 약 0.02 wt%, 약 0.03 wt%, 약 0.04 wt%, 약 0.05 wt%, 약 0.06 wt%, 약 0.07 wt%, 약 0.08 wt%, 약 0.09 wt%, 약 0.1 wt%, 약 0.2 wt%, 약 0.3 wt%, 약 0.4 wt%, 약 0.5 wt%, 약 0.6 wt%, 약 0.7 wt%, 약 0.8 wt%, 약 0.9 wt%, 약 1 wt%, 약 1.1 wt%, 약 1.2 wt%, 약 1.3 wt%, 약 1.4 wt%, 약 1.5 wt%, 약 1.6 wt%, 약 1.7 wt%, 약 1.8 wt%, 약 1.9 wt%, 약 2 wt%, 약 3 wt%, 약 4 wt%, 약 5 wt%, 약 6 wt%, 약 7 wt%, 약 8 wt%, 약 9 wt%, 또는 약 10 wt% 포함한다.
본원에 기술된 보존제의 화합물 또는 염은, 예를 들어, 약 500 ㎚, 약 600 ㎚, 약 700 ㎚, 약 800 ㎚, 약 900 ㎚, 약 1 ㎛, 약 2 ㎛, 약 3 ㎛, 약 4 ㎛, 약 5 ㎛, 약 6 ㎛, 약 7 ㎛, 약 8 ㎛, 약 9 ㎛, 약 10 ㎛,, 약 20 ㎛, 약 30 ㎛, 약 40 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 70 ㎛, 약 80 ㎛, 약 90 ㎛, 약 100 ㎛, 약 150 ㎛, 약 200 ㎛, 약 250 ㎛, 약 300 ㎛, 약 350 ㎛, 약 400 ㎛, 약 450 ㎛, 약 500 ㎛, 약 550 ㎛, 약 600 ㎛, 약 650 ㎛, 약 700 ㎛, 약 750 ㎛, 약 800 ㎛, 약 850 ㎛, 약 900 ㎛, 약 1 ㎜, 약 5 ㎜, 약 10 ㎜, 약 15 ㎜, 약 20 ㎜, 약 25 ㎜, 약 30 ㎜, 약 35 ㎜, 약 40 ㎜, 약 45 ㎜, 약 50 ㎜, 약 55 ㎜, 약 60 ㎜, 약 65 ㎜, 약 70 ㎜, 약 75 ㎜, 약 80 ㎜, 약 85 ㎜, 약 90 ㎜, 약 95 ㎜, 또는 약 100 ㎜의 농도로 본 개시의 용액, 유제, 또는 현탁액에 존재할 수 있다. 본원에 기술된 보존제의 화합물은 앞의 임의의 농도로부터 선택된 상한 값 및 하한 값에 의해 정의되는 농도 범위 내로 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 보존제의 화합물 또는 염은 용액, 유제, 또는 현탁액에 약 1 ㎚ 내지 약 100 ㎜, 약 10 ㎚ 내지 약 10 ㎜, 약 100 ㎚ 내지 약 1 ㎜, 약 500 ㎚ 내지 약 1 ㎜, 약 1 ㎜ 내지 약 50 ㎜, 약 10 ㎜ 내지 약 40 ㎜, 약 20 ㎜ 내지 약 35 ㎜, 또는 약 20 ㎜ 내지 약 30 ㎜의 농도로 존재할 수 있다.
몇몇 실시예에서, 본 개시의 수용액, 유제, 또는 현탁액은 적어도 90 wt%의 물, 예를 들어, 적어도 91 wt%의, 적어도 92 wt%의, 적어도 93 wt%의, 적어도 94 wt%의, 적어도 95 wt%의, 적어도 96 wt%의, 적어도 97 wt%의, 적어도 98 wt%의, 또는 심지어 적어도 99 wt%의 물을 포함한다.
몇몇 실시예에서, 본 개시의 용액, 유제, 또는 현탁액은 제형의 pH 조절제를 포함한다. 몇몇 실시예에서, pH 조절제는 산, 예를 들어, 염산 또는 붕산, 또는 염기, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨일 수 있다. 몇몇 실시예에서, pH 조절제는 붕산과 같은 산이다. 제형은 약 0.05 wt% 내지 약 5 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 4 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 2 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 1 wt%의 pH 조절제를 포함할 수 있다.
본 개시의 용액, 유제, 또는 현탁액은 임의의 적합한 pH에서 제형화될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 용액, 유제 또는 현탁액의 pH는 약 4, 약 4.05, 약 4.1, 약 4.15, 약 4.2, 약 4.25, 약 4.3, 약 4.35, 약 4.4, 약 4.45, 약 4.5, 약 4.55, 약 4.6, 약 4.65, 약 4.7, 약 4.75, 약 4.8, 약 4.85, 약 4.9, 약 4.95, 약 5, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9, 약 8, 약 8.1, 약 8.2, 약 8.3, 약 8.4, 약 8.5, 약 8.6, 약 8.7, 약 8.8, 약 8.9, 또는 약 9이다. 몇몇 실시예에서, 용액, 유제 또는 현탁액의 pH는 약 4 내지 약 10, 약 4.75 내지 약 7.40, 약 5 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6.5 내지 약 8, 약 7 내지 약 8, 약 7.2 내지 약 8, 약 7.2 내지 약 7.8, 약 7.3 내지 약 7.5, 또는 약 7.35 내지 약 7.45이다. 몇몇 실시예에서, 용액, 유제 또는 현탁액의 pH는 약 7.4이다.
일부 실시예에서, 본 개시의 용액, 유제 또는 현탁액은 약제학적으로 사용되는 작용제로의 약제학적 작용제의 가공을 촉진하는 보조제 및 부형제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다. 적절한 제형은 선택한 투약 경로에 따라 달라진다.
몇몇 실시예에서, 본 개시의 약제학적 제형에 부형제를 첨가함으로써 조성물의 점도를 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%까지 증가 또는 감소시킬 수 있다. 점도를 변화시키는 부형제는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 프리올리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스 등일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 본 개시의 약제학적 제형에 부형제를 첨가함으로써 조성물의 점도를 5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 35% 이하, 40% 이하, 45% 이하, 50% 이하, 55% 이하, 60% 이하, 65% 이하, 70% 이하, 75% 이하, 80% 이하, 85% 이하, 90% 이하, 95% 이하, 또는 99% 이하까지 증가 또는 감소시킬 수 있다. 점도가 변화하는 범위의 예는 앞의 임의의 두 개의 백분율을 조합하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 부형제의 첨가는 조성물의 점도를 5% 내지 99%, 10% 내지 95%, 20% 내지 70%, 또는 35% 내지 55% 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
몇몇 실시예에서, 점도를 증가시키는 부형제는 폴리비닐 알코올, 폴록사머, 히알루론산, 카보머, 및 다당류, 즉 셀룰로오스 유도체, 젤란 검, 및 잔탄 검을 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 점막 접착 특성을 증가시키는 부형제가 첨가될 수 있다. 점막 접착을 증가시키는 부형제는 폴리아크릴산, 히알루론산, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 렉틴, 및 키토산을 포함할 수 있다.
몇몇 실시예에서, 본 개시의 용액, 유제, 또는 현탁액은 용액, 유제, 또는 현탁액의 삼투압 조절제, 예를 들어 만니톨, 염화나트륨, 황산나트륨, 덱스트로스, 염화칼륨, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 염화칼슘, 및 염화 마그네슘을 추가로 포함한다. 몇몇 실시예에서, 용액, 유제 또는 현탁액은 용액, 유제 또는 현탁액의 삼투압 조절제를 약 0.1 wt% 내지 약 10 wt%, 약 0.5 wt% 내지 약 8 wt%, 약 1 wt% 내지 약 5 wt%, 약 1 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 3 wt% 포함한다. 몇몇 실시예에서, 본 개시의 용액, 유제, 또는 현탁액은 약 10 mOsm 내지 약 1000 mOsm, 약 100 mOsm 내지 약 700 mOsm, 약 200 mOsm 내지 약 400 mOsm, 약 250 mOsm 내지 약 350 mOsm, 또는 심지어 약 290 mOsm 내지 약 310 mOsm의 삼투압을 갖는다.
몇몇 실시예에서, 본 개시의 용액, 유제 또는 현탁액은 완충제, 예를 들어 트로메타민, 인산 칼륨, 인산 나트륨, 식염수 시트르산 나트륨 완충제(SSC), 아세테이트, 식염수, 생리 식염수, 인산염 완충제 식염수(PBS), 4-2-하이드록시에틸-1- 피페라진에탄설폰산 완충제(HEPES), 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산 완충제(MOPS) 및 피페라진-N, N'-비스(2-에탄설폰산) 완충제(PIPES), 아세트산 나트륨 붕산 저장 용액, 염화나트륨 용액이 포함된 붕산 탄산나트륨, 붕산 붕산 나트륨 완충제, 인산 나트륨 및 인산 칼륨 완충제, 염화칼륨이 포함된 붕산 탄산나트륨, 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다. 몇몇 실시예에서, 용액, 유제, 또는 현탁액은 약 0.05 wt% 내지 약 5 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 4 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 2 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 1 wt%의 용액, 유제 또는 현탁액용 완충제를 추가로 포함한다.
몇몇 실시예에서, 본 개시의 용액, 유제 또는 현탁액은 가용화제를 추가로 포함한다. 몇몇 실시예에서, 본 개시의 보존제 또는 치료제의 화합물 또는 염은 낮은 수성 용해도를 나타내며, 가용화제의 첨가는 화합물 또는 염의 용해도를 향상시킨다. 가용화제는 계면 활성제, 공용매 등일 수 있다. 몇몇 실시예에서, 용액, 유제 또는 현탁액은 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 가용화제, 약 3 wt% 내지 약 12 wt%, 약 4 wt% 내지 약 10 wt%, 약 5 wt% 내지 약 10 wt%, 또는 약 6 wt% 내지 약 10 wt%의 가용화제, 예를 들어 시클로덱스트린, 폴리소르베이트 20, 60 및 80, 플루로닉(Pluronic) F68, F-84 및 P-103을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 용액, 유제, 또는 현탁액은 가용화제를 포함하는 수용액이다. 몇몇 실시예에서, 눈에 국소 투약하기 위한 용액, 유제, 또는 현탁액은 가용화제를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 본 개시의 용액, 유제 또는 현탁액은 하나 이상의 추가의 부형제를 포함할 수 있다. 본 개시의 약제학적 제형에서 부형제의 양은 용액, 유제 또는 현탄액의 화합물의 질량 기준으로 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 100%, 약 200%, 약 300%, 약 400%, 약 500%, 약 600%, 약 700%, 약 800%, 약 900%, 또는 약 1000%일 수 있다. 본 개시의 용액, 유제, 또는 현탁액의 부형제의 양은 용액, 유제, 또는 현탁액의 질량 기준으로 0.01% 내지 1000%, 0.02% 내지 500%, 0.1% 내지 100%, 1% 내지 50%, 0.01% 내지 1%, 1% 내지 10%, 10% 내지 100%, 50% 내지 150%, 100% 내지 500%, 또는 500% 내지 1000%일 수 있다.
본 개시의 용액, 유제, 또는 현탁액 중의 부형제의 양은 단위 투약량 형태의 질량 또는 체적 기준으로 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55% 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 약 100%일 수 있다. 용액, 유제, 또는 현탁액 중의 부형제의 양은 단위 투약량 형태의 질량 또는 체적 기준으로 0.01% 내지 1000%, 0.02% 내지 500%, 0.1% 내지 100%, 1% 내지 50%, 0.01% 내지 1%, 1% 내지 10%, 10% 내지 100%, 50% 내지 150%, 100% 내지 500%, 또는 500% 내지 1000%일 수 있다.
본 개시의 치료제의 화합물 대 본 개시의 약제학적 제형 중의 부형제의 비율은 약 100 : 약 1, 약 95 : 약 1, 약 90 : 약 1, 약 85 : 약 1, 약 80 : 약 1, 약 75 : 약 1, 약 70 : 약 1, 약 65 : 약 1, 약 60 : 약 1, 약 55 : 약 1, 약 50 : 약 1, 약 45 : 약 1, 약 40 : 약 1, 약 35 : 약 1 약 30 : 약 1, 약 25 : 약 1, 약 20 : 약 1, 약 15 : 약 1, 약 10 : 약 1, 약 9 : 약 1, 약 8 : 약 1, 약 7 : 약 1, 약 6 : 약 1, 약 5 : 약 1, 약 4 : 약 1, 약 3 : 약 1, 약 2 : 약 1, 약 1 : 약 1, 약 1 : 약 2, 약 1 : 약 3, 약 1 : 약 4, 약 1 : 약 5, 약 1 : 약 6, 약 1 : 약 7, 약 1 : 약 8, 약 1 : 약 9, 또는 약 1 : 약 10일 수 있다. 치료제의 화합물 대 용액, 유제, 또는 현탁액 중의 부형제의 비율은 약 100 : 1 내지 약 1 : 약 10의, 약 10 : 약 1 내지 약 1 : 약 1, 약 5 : 약 1 내지 약 2 : 약 1의 범위 내에 있을 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 물 또는 생리학적으로 완충된 식염수와 같은 수용액 또는 글리콜, 글리세롤과 같은 다른 용매 또는 비히클(vehicle), 올리브 오일과 같은 오일, 또는 유기 에스테르를 포함한다. 부형제는, 예를 들어 작용제의 지연 방출을 수행하거나 하나 이상의 세포, 조직, 또는 기관을 선택적으로 표적화하도록 선택될 수 있다. 조성물은 또한, 점안액과 같은 국소 투약에 적합한 용액으로 존재할 수 있다.
몇몇 실시예에서, 본원에 제공된 용액, 유제 또는 현탁액은 부형제로서 알코올을 포함한다. 알코올의 비제한적인 예는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 클로로부탄올, 이소프로판올, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 리비톨, 만니톨, 갈락틸롤, 푸시 톨, 락티톨, 및 이들의 조합을 포함한다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법은 하나 이상의 불활성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 사용하여 화합물을 제형화하는 단계를 포함할 수 있다. 액체 조성물은, 예를 들어 화합물이 용해된 용액, 화합물을 포함하는 유제, 또는 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 리포좀, 미셀, 또는 나노 입자를 함유하는 용액을 포함한다. 이들 조성물은 또한, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 및 기타 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 같은 소량의 무독성 보조 물질을 함유할 수 있다.
본 개시는 포장 재료, 본 개시의 노즐, 및 임의로 치료 유효량의 치료제 및 보존제를 포함하는 제형을 포함하는 제조 물품을 추가로 포함하며, 포장 재료는 치료제를 나타내는 라벨을 포함한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 간행물은 참조로서 인용된다.
명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 부정관사 및 정관사는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수의 참조를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 또는 "대략"은 값이 측정 또는 결정되는 방법에 부분적으로 좌우되는 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용 가능한 오차를 의미한다. 특정 실시예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4의 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 실시예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 또는 0.05% 이내를 의미한다. 특정 실시예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 40.0 ㎜, 30.0 ㎜, 20.0 ㎜, 10.0 ㎜ 5.0 ㎜ 1.0 ㎜, 0.9 ㎜, 0.8 ㎜, 0.7 ㎜, 0.6 ㎜, 0.5 ㎜, 0.4 ㎜, 0.3 ㎜, 0.2 ㎜, 또는 0.1 ㎜ 이내를 의미한다.
용어 "염(salt)" 또는 "약제학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable) 염"은 당업계에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도된 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 산 첨가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은, 예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 첨가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히, 예를 들어 이소프로필 아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리에틸 아민, 트리프로필 아민, 및 에탄올 아민 등을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 약제학적으로 허용 가능한 염기 첨가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
"약제학적으로 허용 가능한"이라는 문구는 본원에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제나 합병증이 없는, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 건전한 의학적 판단의 범위 내의 화합물, 재료, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 담체(carrier)"라는 문구는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 재료와 같은 약제학적으로 허용 가능한 재료, 조성물, 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있으며 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능하다". 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 재료의 일부 예는: (1) 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 셀룰로오스 및 그 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충액; 및 (21) 약제학적 제형에 사용되는 기타 무독성 양립성 재료를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 질병 또는 장애와 관련된 용어 "예방하다(prevent)" 또는 "예방하는"은 통계적 샘플에서 처리되지 않은 대조 샘플 대비 치료 샘플에서의 장애 또는 상태의 발생을 감소시키며, 또는 개시를 지연시키거나 처리되지 않은 대조 샘플 대비 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 화합물을 지칭할 수 있다.
용어 "치환(substituted)"은 구조의 하나 이상의 탄소 또는 헤테로 원자 상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티(moiety)를 지칭한다. "치환" 또는 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따른다는 암시적 단서를 포함하며, 치환은, 예컨대 재배열, 고리화, 제거 등에 의해서와 같은 변형이 자발적으로 일어나지 않는 안정적인 화합물을 초래한다는 것을 이해할 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상일 수 있고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로 원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로 원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다.
용어 "치료하는(treating)" 또는 "치료"는 경감; 호전; 증상이 감소하거나 부상, 병리 또는 상태를 환자가 더 견딜 수 있게 만드는 것; 퇴화 또는 쇠퇴 속도를 늦추는 것; 퇴화의 최종 지점에서 덜 쇠약하게 만드는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 안녕을 향상시키는 것과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 매개 변수를 포함하여 부상, 질병, 병리 또는 상태의 치료 또는 개선에서의 성공의 모든 표시를 의미한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경 정신과 검사, 및/또는 정신과적인 평가의 결과를 포함하는 객관적 또는 주관적 매개 변수에 기반할 수 있다. 용어 "치료하는" 및 이의 활용은 상해, 병리학, 상태, 또는 질병의 예방을 포함한다.
"유효량(effective amount)"은 화합물이 화합물의 부재와 관련하여 명시된 목적을 달성하기에(예컨대, 투약 효과를 달성하며, 질병을 치료하며, 효소 활성을 감소시키며, 효소 활성을 증가시키며, 신호 경로를 줄이며, 또는 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 줄이기에) 충분한 양이다. "치료 유효량(therapeutically effective amount)"의 예는 "치료 유효량"으로도 지칭될 수 있는 질환의 증상(들)의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이다. 증상(들)의 "감소"(및 이 문구의 문법적 등가물)는 증상(들)의 심각성 또는 빈도의 감소 또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 정확한 양은 치료 목적에 따라 달라질 수 있으며, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.
포유 동물에게 투약되는 투약량 및 빈도(단일 또는 다중 투약)는 다양한 인자, 예컨대 포유 동물이 다른 질병을 앓고 있는지 여부 및 투약 경로; 수혜자의 신장, 나이, 성별, 건강, 체중, 체질량 지수, 및 식단; 치료할 질병의 증상의 성격 및 정도, 동시 치료의 종류, 치료할 질병의 합병증 또는 기타 건강 관련 문제에 따라 달라질 수 있다. 다른 치료 요법 또는 작용제가 본 개시의 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다. 확립 투약량(예컨대, 빈도 및 기간)의 조정 및 조작은 당업자의 능력 범위 내에 있다.
투약량은 환자 및 사용되는 화합물의 요건에 따라 달라질 수 있다. 본 개시의 맥락에서 환자에게 투약되는 용량은 시간이 지남에 따라 환자의 유익한 치료 반응에 영향을 미치기에 충분하여야 한다. 용량의 크기는 또한, 부작용의 존재, 성격 및 정도에 따라 결정될 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 복용량의 결정은 의사의 기술 범위 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 더 적은 용량으로부터 시작된다. 이후, 상황에 따라 최적의 효과에 도달할 때까지 복용량이 조금씩 증가된다. 투약량 및 간격은 치료되는 특정 임상 징후에 효과적인 투약 화합물의 레벨을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 이것은 개인의 질병 상태의 중증도에 상응하는 치료 요법을 제공할 수 있다.
본 개시의 화합물은 또한, 예컨대 다형체, 유사 다형체, 용매화물, 수화물, 용매화되지 않은 다형체(무수화물 포함), 구조적 다형체, 및 비정질 형태의 화합물뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 결정질 및 무정형 형태, 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이들 화합물의 활성 대사 산물을 포함한다.
예
본원에 기술된 예와 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 청구 발명의 범위를 제한하려는 것은 아님을 이해하여야 한다. 또한, 본원에 기술된 예 및 실시예에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되어야 한다는 것이 이해된다.
도 18은 점적 형성 동안 다섯 개의 예시적인 유동 전환기에 대한 시간(10분의 1초) 대 병 내측에서 측정된 바와 같은 병의 눌러 짜는 압력(PSI)에 의한 압력의 플롯을 보여준다. 도 18에 도시된 바와 같이, 대조군은 선단에 적당한 압밀 상태로 배치된 0.16 g의 pHEMA 매트릭스를 갖는 시판되고 있는 눌러 짜는 병을 포함한다. 대조군의 눌러 짜는 평균 압력은 0.1 PSI(0.007 Atm)로 하였다. 주머니의 기하학적 구조는 적당한 압밀 상태로 삽입물에 배치된 0.299 g의 25% pHEMA 및 75% TBMA 매트릭스로 구성된다. 주머니의 기하학적 구조의 눌러 짜는 평균 압력은 1.75 PSI(0.12 Atm)로 하였다. 동심의 기하학적 구조는 적당한 압밀 상태로 유동 전환기 내부에 배치된 0.158 g의 25% pHEMA 및 75% TBMA 매트릭스로 구성된다. 동심의 기하학적 구조의 눌러 짜는 평균 압력은 2.00 PSI(0.14)로 하였다. 다트의 기하학적 구조는 적당한 압밀 상태로 유동 전환기 내부에 배치된 0.161 g의 25% pHema 및 75% TBMA 매트릭스를 포함한다. 다트의 기하학적 구조의 눌러 짜는 평균 압력은 0.50 PSI(0.034 Atm)로 하였다. 노틸러스의 기하학적 구조는 적당한 압밀 상태로 유동 전환기와 함께 배치된 0.153 g의 25% pHema 및 75% TBMA 매트릭스로 구성된다. 노틸러스의 기하학적 구조의 눌러 짜는 평균 압력은 1.00 PSI(0.68 Atm)로 하였다. 도시된 예에서 유동 기하학적 구조에 대한 전형적인 점적 형성 시간은 3초 내지 7초이지만, 압력이 더 빨리 증가하면 점적을 형성하는 시간이 더 짧아질 수 있다. 압밀 상태가 단단해질수록 눌러 짜는 압력과 점적 형성 시간이 증가될 것으로 예상된다. 압밀 상태가 약해질수록 눌러 짜는 압력과 점적 형성 시간이 감소될 예상된다.
본원에 개시된 약제학적 제형의 측면에서 사용될 수 있는 예시적인 용액, 유제, 또는 현탁액이 표 1 내지 표 4에 제시되어 있다. 아래 표의 예시적인 용액, 유제, 또는 현탁액은 본 개시의 노즐 및 노즐 시스템에 통합될 수 있다. 본원에 기술된 노즐, 노즐 시스템, 및 기하학적 구조의 하나 이상의 실시예, 변형예, 및 예는 점안액 분배 시스템에 통합될 수 있으며, 이 시스템은 눌러 짜는 병을 포함할 수 있다. 눌러 짜는 병은 유체가 저장될 수 있는 저장소를 포함할 수 있다. 저장소에 저장된 유체는, 표 1 내지 표 4에 제공된 예를 포함하여, 본원에 기술된 용액, 유제, 또는 현탁액의 실시예, 변형예, 또는 예를 포함할 수 있다.
적응증별로 분류된 의약품
마켓 명 약물 활성 성분(%) 제형 유형 징후 보존제
안구 건조증
레스타시스 사이클로스포린 0.05% 유제 건성각결막염 무
자이드라 리피테그라스트 5% 용액 건성각결막염 무
비시네 테트라하이드로졸린 건성각결막염
세균성 감염증
블레프 10 설파아세타미드 나트륨 10% 용액 결막염 및 기타 안구 감염 염화벤잘코늄 0.005%

블레프아미드		 설파아세타미드 나트륨-프레드니솔론 아세테이트
10%/0.2%
현탁액		 세균성
안구 감염		 염화벤잘코늄 0.004%

오큐프록스
오플록사신
0.3%
용액		 세균성 안구 감염; 각막 궤양 염화벤잘코늄
(0.005%)



폴리트림

폴리마이신 B 황산염 및 트리메소프림		 폴리마이신 B 황산염 10000유닛/mL;
1mg/mL에 맞먹는 트리메소프림 황산염


용액

안구 세균성 감염; 결막염;안검 결막염

염화벤잘코늄 0.04mg/mL
자이맥시드 가티플록사신 0.3% 및 0.5% 용액 세균성 결막염 염화벤잘코늄 0.005%
자이마르 가티플록사신 0.3% 용액 세균성 결막염 염화벤잘코늄 0.005%
실록산 시프로플록사신 0.3% 용액 세균성 결막염 무
목세자 목시플록사신 0.5% 용액 세균성 결막염 무

토브렉스
토브라마이신
0.3%
용액		 감수성 박테리아에 의한 눈 및 그 부속기의 감염 염화벤잘코늄 0.01%
비가목스 목시플록사신 0.5% 용액 세균성 결막염 무
아이퀵스 레보플록사신 1.5% 용액 세균성 결막염 염화벤잘코늄 0.005%
퀵신 레보플록사신 0.5% 용액 세균성 결막염 염화벤잘코늄 0.005%
녹내장 또는 고혈압

알파간		 브리모니딘
타르트레이트
0.01%
용액		 개방각 녹내장 또는 안구 고혈압 푸리테® 0.005%(0.05 ㎎/mL)

루미간		 비마트로프로스트
0.01%
용액		 개방각 녹내장 또는 안구 고혈압 염화벤잘코늄 0.2mg/mL

베타간		 레보부놀롤
염산염
0.5%
용액		 만성 개방각 녹내장 또는 안구 고혈압 염화벤잘코늄 0.004%



콤비간

브리모니딘
타르트레이트/티몰롤 말레에이트


0.2%/0.5%


용액		 부적절하게 제어된 IOP로 인해 보조 또는 대체 요법이 필요한 녹내장 또는 안구 고혈압

염화벤잘코늄
0.005%

아좁트
브린졸아미드
1%
현탁액		 안구 고혈압 또는 개방각 녹내장 염화벤잘코늄 0.1mg

베톱틱 S
베탁솔롤 염산염		 0.25% 및 0.5%
현탁액		 안구 고혈압 또는 만성 개방각 녹내장 1mL 중의
염화벤잘코늄 0.1mg


이솝토카르핀

필로카르핀
염산염

1%, 2% 및 4%

용액		 IOP 감소; 개방각 녹내장 또는 안구 고혈압; 급성 폐쇄각 녹내장; 유사분열유도

염화벤잘코늄 0.01%


이오피딘

아프라클로니딘

0.5% 및 1.0%

용액		 추가적인 IOP 감소가 필요한 최대 내약성 의료 요법 환자의 단기 보조 요법

염화벤잘코늄 0.01%


심브린자
브린졸아미드/
브리모니딘
타르트레이트

1%/0.2%

현탁액		 개방각 녹내장 또는 안구 고혈압이 있는 환자의 상승 IOP 감소

염화벤잘코늄
0.03mg


트라바탄 Z

트라보프로스트

0.004%

용액		 다른 안압 저하 약물을 견디지 못하는 개방각 녹내장 또는 안구 고혈압
이온 완충 시스템, 소프지아

이스라롤		 티몰롤
말레에이트
0.5%
용액		 안구 고혈압 또는 개방각 녹내장 염화벤잘코늄 0.05mg/mL

사랄라탄
라타노프로스트		 대략 점적당 1.5㎍
용액		 개방각 녹내장 또는 안구 고혈압 염화벤잘코늄 0.02%

트루솝트		 도르졸아미드
염산염
2%
용액		 안구 고혈압 또는 개방각 녹내장 염화벤잘코늄 0.0075%

티몹틱		 티몰롤
말레에이트		 0.25% 및 0.5%
용액		 안구 고혈압 또는 개방각 녹내장 염화벤잘코늄

지오탄
타플루프로스트
0.0015%
용액		 개방각 녹내장 또는 안구 고혈압
무
베스네오 라타노프로스텐
e 부노드 		녹내장
비줄타 라타노프로스텐
e 부노드		 녹내장
코솝트 도르졸아미드+
티몰롤		 녹내장
염증

아큘라 LS		 케토롤락
트로메타민
0.4%
용액		 각막 굴절 수술 후 안구 통증 및 작열감/따끔거림
염화벤잘코늄
0.006%


아큘라

케토롤락
트로메타민

0.5%

용액		 백내장 수술후 염증; 계절성 알레르기 결막염으로 인한 안구 가려움증 완화

염화벤잘코늄
0.01%

아큐베일		 케토롤락
트로메타민
0.45%
용액		 백내장 수술후 통증 및 염증 치료
무
FML 포르테 플루오로메톨론 0.25% 연고 안검 결막과 안구 결막, 각막 및 안구 앞부분의 코르티코스테로이드 반응성 염증 염화벤잘코늄
0.005%
FML 플루오로메톨론 0.1% 현탁액 안검 결막과 안구 결막, 각막 및 안구 앞부분의 코르티코스테로이드 반응성 염증 염화벤잘코늄
0.004%
프레드 포르테 프레드니솔론
아세테이트		 1% 현탁액 안검 결막과 안구 결막, 각막 및 안구 앞부분의 스테로이드 반응성 염증 염화벤잘코늄
프레드 마일드 프레드니솔론
아세테이트		 0.12% 현탁액 눈꺼풀, 결막, 각막, 및 공막의 경증에서 중등도의 비 감염성 알레르기 및 염증성 장애(화학적 화상 및 열화상 포함) 염화벤잘코늄
프레드-G 젠타미이신 및
프레드니솔론
아세테이트		 0.3%/1% 현탁액 스테로이드 반응성 염증; 박테리아 감염; 열화상 또는 이물질 침투 염화벤잘코늄
0.005%
두레졸 디플루프레드네이트 0.05% 유제 안구 수술과 관련된 염증 및 통증 소르브산
0.1%
플라렉스 플루오로메톨론
아세테이트		 0.1% 현탁액 안검 결막과 안구 결막, 각막 및 안구 앞부분의 스테로이드 반응성 염증 염화벤잘코늄
0.01%
일레브로 네파페낙 0.3% 현탁액 백내장 수술과 관련된 통증 및 염증 염화벤잘코늄
0.005%
맥시덱스 덱사메타손 0.1% 현탁액 스테로이드 반응성 염증 상태; 화학 물질, 방사선, 열충격, 또는 이물질 침투로 인한 각막 손상 염화벤잘코늄
0.01%
맥시트롤 네오마이신 및
폴리마이신 B
황산염 및
덱사메타손		 네오마이신 3.5mg에 맞먹는 네오마이신 황산염, 폴리마이신 B 황산염 10000 유닛,
덱사메타손 0.1%		 용액 코르티코스테로이드가 나타나며 박테리아 감염 또는 박테리아 안구 감염 위험이 존재하는 스테로이드 반응성의 염증성 안구 질환 메틸파라벤 0.05%,
프로필파라벤 0.01%
네바낙 네파페낙 0.1% 현탁액 백내장 수술과 관련된 통증 및 염증 염화벤잘코늄
0.005%
옴니프레드 프레드니솔론
아세테이트		 1.0% 현탁액 스테로이드 반응성 염증 상태; 화학 물질, 방사선, 열충격, 또는 이물질 침투로 인한 각막 손상 염화벤잘코늄
0.01%
토브라덱스 ST 토브라마이신/덱사메타손 0.3%/0.05% 현탁액 코르티코스테로이드가 나타나며 표재성 박테리아 안구 감염이 존재하는 스테로이드 반응성의 염증성 안구 상태 염화벤잘코늄 0.1mg
안과용 볼타렌 디클로페낙
나트륨		 0.1% 용액 백내장 추출로 인한 염증; 각막 굴절 수술 후 일시적인 통증 및 광 공포증 완화 무
브롬데이 브롬페낙 0.09% 용액 백내장 추출을 받은 환자의 수술 후 염증 염화벤잘코늄 0.05mg/mL
시브롬 브롬페낙 0.09% 용액 백내장 추출을 받은 환자의 수술 후 염증 염화벤잘코늄 (0.05mg/mL)
시브롬 브롬페낙 0.09% 용액 백내장 추출을 받은 환자의 수술 후 염증 염화벤잘코늄 0.05mg/mL
알레르기성 결막염
알로크릴 네도크로밀
나트륨		 2% 용액 알레르기성 결막염과 관련된 가려움증 염화벤잘코늄 0.01%
엘레스테트 에피나스틴 HCI 0.05% 현탁액 알레르기성 결막염과 관련된 가려움증 염화벤잘코늄 0.01%
라스타카프트 알카프타딘 0.25% 용액 알레르기성 결막염과 관련된 가려움증 염화벤잘코늄 0.005%
알로미드 로독스아미드
트로메타민		 0.1% 용액 봄철 각결막염; 거대 유두 결막염; 알레르기 성/아토피성 결막염 염화벤잘코늄 0.007%w/v
에마딘 에메다스틴
디푸마레이트		 0.5% 용액 알레르기성 결막염 염화벤잘코늄 0.01%
파타데이 올로파타딘 염산염 0.2% 용액 알레르기성 결막염과 관련된 안구 가려움증 염화벤잘코늄 0.01%
파제오 올로파타딘
염산염		 0.7% 용액 알레르기성 결막염과 관련된 안구 가려움증 염화벤잘코늄 0.015%
모발 성장
라티쎄 비마토프로스트 0.03% 용액 속눈썹 탈모 염화벤잘코늄
0.05mg/mL
국소 마취
알케인 프로파라케인
염산염		 0.5% 용액 국소 마취-이물질 제거; 안압 측정; 결막 긁기 염화벤잘코늄 0.01%
테트라케인 테트라케인
염산염		 0.5% 용액 신속하고 짧은 작용의 국소 안과 마취가 필요한 시술 무
동공 팽창
싸이크로질 싸이클로펜톨에이트 염산염 0.5%, 1.0% 또는 2.0% 용액 산동증이 필요할 때와 홍채 모낭염 치료에 더 짧은 산동 마비 및 순환 마비가 필요할 때의 수술 전후 상태 1.0mL 중의 염화벤잘코늄
0.1mg
싸이클로마이드릴 싸이클로펜톨에이 트 염산염 및 페닐에프린 염산염 0.2%/1.0% 용액 산동증 생성
(동공 확장)		 염화벤잘코늄 0.01%
이솝토
아트로핀		 아트로핀 황산염 1% 용액 산동증; 순환 마비; 약시 치료에서 건강한 눈의 불이익 염화벤잘코늄 0.01%
마이드리아실 트로피카미드 0.5% 또는 1.0% 용액 산동증;
순환 마비		 염화벤잘코늄 0.01%
곰팡이 감염
나타신 나타마이신 5% 현탁액 항진균제; 곰팡이 안검염, 결막염 및
각막염		 염화벤잘코늄 0.02%
실험적인 노안 제형
약물 코드 약물 활성 성분(%) 제형 유형 징후 보존제
노안
EV06/UNR844 염화 리포산 콜린 에스테르 3.0% 용액 노안 염화벤잘코늄 0.01%
PRX-100 아세클리딘/
트로피카미드		 0.25-2.0%/
0.025-0.1%		 용액 또는
현탁액		 노안 염화벤잘코늄 0.02%

CSF-1		 히알루론산 나트륨/디클로페낙 나트륨/필로카르핀 HCl 0.1-0.9%/
0.006-0.012%/0.2-0.4%
용액 또는
현탁액
노안
모든 염화벤잘코늄 0.01%

AAGN-199201		 필로카르핀 및/또는 옥시메타졸린
0.1%-1%		 용액 또는
현탁액
노안		 모든 염화벤잘코늄 0.01%
AAGN-190584 케테로락 0.1%-1% 용액 또는
현탁액		 노안 모든 염화벤잘코늄 0.01%
추가 의약품
마켓 명 약물 활성 성분(%) 제형 유형 징후 보존제
레스타시스 사이클로스포린 0.05% 유제 건성각결막염 무
라티쎄 비마토프로스트 0.03% 용액 속눈썹 탈모 염화벤잘코늄 0.05mg/mL

알파간		 브리모니딘
타르트레이트
0.01%
용액		 개방각 녹내장 또는 안구 고혈압 푸리테® 0.005%(0.05 ㎎/mL)

루미간		 비마트로프로스트
0.01%
용액		 개방각 녹내장 또는 안구 고혈압 염화벤잘코늄 0.2mg/mL

아큘라 LS
케토롤락
트로메타민
0.4%
용액		 각막 굴절 수술 후 안구 통증 및 작열감/따끔거림
염화벤잘코늄 0.006%


아큘라

케토롤락
트로메타민

0.5%

용액		 백내장 수술후 염증; 계절성 알레르기 결막염으로 인한 안구 가려움증 완화

염화벤잘코늄 0.01%

아큐베일		 케토롤락
트로메타민
0.45%
용액		 백내장 수술후 통증 및 염증 치료
무

알로크릴
네도크로밀
나트륨
2%
용액		 알레르기성 결막염과 관련된 가려움증
염화벤잘코늄 0.01%

베타간		 레보부놀롤
염산염
0.5%
용액		 만성 개방각 녹내장 또는 안구 고혈압 염화벤잘코늄 0.004%
벨프 10 설파세타미드
나트륨		 10% 용액 결막염 및 기타 안구 감염 염화벤잘코늄 0.005%

블레파미드		 설파세타미드
나트륨-프레드니솔론 아세테이트
10%/0.2%
현탁액		 세균성
안구 감염		 염화벤잘코늄 0.004%


콤비간

브리모니딘
타르트레이트/티몰롤 말레에이트

0.2%/0.5%

용액		 부적절하게 제어된 IOP로 인해 보조 또는 대체 요법이 필요한 녹내장 또는 안구 고혈압

염화벤잘코늄
0.005%

엘레스테트
에피나스틴 HCI
0.05%
현탁액		 알레르기성 결막염과 관련된 가려움증
염화벤잘코늄 0.01%


FML 포르테

플루오로메톨론

0.25%

연고		 안검 결막과 안구 결막, 각막 및 안구 앞부분의 코르티코스테로이드 반응성 염증

염화벤잘코늄
0.005%


FML

플루오로메톨론

0.1%

현탁액		 안검 결막과 안구 결막, 각막 및 안구 앞부분의 코르티코스테로이드 반응성 염증

염화벤잘코늄
0.004%

라스타카프트
알카프타딘
0.25%
용액		 알레르기성 결막염과 관련된 가려움증
염화벤잘코늄 0.005%

오쿠플록스
오플록사신
0.3%
용액		 세균성 안구 감염; 각막 궤양 염화벤잘코늄 (0.005%)



폴리트림

폴리마이신 B
황산염 및
트리메토프림		 폴리마이신 B 황산염
10000 유닛/mL;
1mg/mL에 맞먹는 트리메토프림 황산염


용액

안구 세균성 감염; 결막염; 안검 결막염


염화벤잘코늄
0.04mg/mL


프레드 포르테

프레드니솔론
아세테이트

1%

현탁액		 안검 결막과 안구 결막, 각막 및 안구 앞부분의 스테로이드 반응성 염증

염화벤잘코늄




프레드 마일드



프레드니솔론
아세테이트



0.12%



현탁액		 눈꺼풀, 결막, 각막, 및 공막의 경증에서 중등도의 비 감염성 알레르기 및 염증성 장애(화학적 화상 및 열화상 포함)



염화벤잘코늄


프레드-G
젠타미이신 및
프레드니솔론
아세테이트

0.3%/1%

현탁액		 스테로이드 반응성 염증; 박테리아 감염; 열화상 또는 이물질 침투

염화벤잘코늄
0.005%
자이맥시드 가티플록사신 0.3% 및 0.5% 용액 세균성
결막염		 염화벤잘코늄
0.005%
자이마르 가티플록사신 0.3% 용액 세균성
결막염		 염화벤잘코늄
0.005%

알케인
프로파라케인
염산염
0.5%
용액		 국소 마취-이물질 제거; 안압 측정; 결막 긁기
염화벤잘코늄
0.01%


알로미드

로독스아미드
트로메타민

0.1%

용액		 봄철 각결막염; 거대 유두 결막염; 알레르기 성/아토피성 결막염

염화벤잘코늄
0.007%w/v

아좁트
브린졸아미드
1%
현탁액		 안구 고혈압 또는 개방각 녹내장 염화벤잘코늄 0.1mg

베톱틱 S
베탁솔롤 염산염		 0.25% 및 0.5%
현탁액		 안구 고혈압 또는 만성 개방각 녹내장 1mL 중의
염화벤잘코늄 0.1mg
실록산 시프로플록삭신 0.3% 용액 세균성
결막염		 무



싸이크로질


싸이클로펜톨에이트 염산염


0.5%, 1.0% 또는 2.0%


용액		 신동증이 필요할 때와 홍채 모낭염 치료에 더 짧은 산동 마비 및 순환 마비가 필요할 때의 수술 전후 상태


1.0mL 중의
염화벤잘코늄 0.1mg

싸이클로마이드릴		 싸이클로펜톨에이트 염산염 및 페닐에프린
염산염
0.2%/1.0%
용액
신동증 생성
(동공 확장)
염화벤잘코늄 0.01%

두레졸		 디플루프레드네이트
0.05%
유제		 안구 수술과 관련된 염증 및 통증
소르브산0.1%
에마딘 에메다스틴
디푸마레이트		 0.5% 용액 알레르기성 결막염 염화벤잘코늄 0.01%


플라렉스

플루오로메톨론
아세테이트

0.1%

현탁액		 안검 결막과 안구 결막, 각막 및 안구 앞부분의 스테로이드 반응성 염증 염화벤잘코늄 0.01%

일레브로
네파페낙
0.3%
현탁액		 백내장 수술과 관련된 통증 및 염증 염화벤잘코늄 0.005%


이오피딘

아프라클로니딘

0.5% 및 1.0%

용액		 추가적인 IOP 감소가 필요한 최대 내약성 의료 요법 환자의 단기 보조 요법

염화벤잘코늄 0.01%

이솝토
아트로핀

아트로핀 황산염

1%

용액		 신동증; 순환 마비; 약시 치료에서 건강한 눈의 불이익

염화벤잘코늄 0.01%


이솝토카르핀

필로카르핀
염산염

1%, 2% 및 4%

용액		 IOP 감소; 개방각 녹내장 또는 안구 고혈압; 급성 폐쇄각 녹내장; 유사분열유도

염화벤잘코늄 0.01%



맥시덱스


데사메타손


0.1%


현탁액		 스테로이드 반응성 염증 상태; 화학 물질, 방사선, 열충격, 또는 이물질 침투로 인한 각막 손상


염화벤잘코늄 0.01%




맥시트롤


네오마이신 및 폴리마이신 B
황산염 및
덱사메타손		 네오마이신 3.5mg에 맞먹는 네오마이신 황산염,
폴리마이신 B 황산염 10000 유닛, 덱사메타손 0.1%



용액		 코르티코스테로이드가 나타나며 박테리아 감염 또는 박테리아 안구 감염 위험이 존재하는 스테로이드 반응성의 염증성 안구 질환 메틸파라벤
0.05%
프로필파라벤
0.01%
목세자 목시플록사신 0.5% 용액 세균성
결막염		 무
마이드리아실 트로피카미드 0.5% 또는 1.0% 용액 신동증;
순환 마비		 염화벤잘코늄 0.01%

나타신
나타마이신
5%
현탁액		 항진균제; 곰팡이 안검염, 결막염 및
각막염
염화벤잘코늄 0.02%

네바낙
네파페낙
0.1%
현탁액		 백내장 수술과 관련된 통증 및 염증 염화벤잘코늄 0.005%



옴니프레드


프레드니솔론
아세테이트


1.0%


현탁액		 스테로이드 반응성 염증 상태; 화학 물질, 방사선, 열충격, 또는 이물질 침투로 인한 각막 손상


염화벤잘코늄 0.01%

파타데이
올로파타딘
염산염
0.2%
용액		 알레르기성 결막염과 관련된 안구 가려움증
염화벤잘코늄 0.01%

파제오
올로파타딘
염산염
0.7%
용액		 알레르기성 결막염과 관련된 안구 가려움증
염화벤잘코늄 0.015%


심브린자
브린졸아미드/
브리모니딘
타르트레이트

1%/0.2%

현탁액		 개방각 녹내장 또는 안구 고혈압이 있는 환자의 상승 IOP 감소
염화벤잘코늄
0.03mg


테트라케인
테트라케인
염산염

0.5%

용액		 신속하고 짧은 작용의 국소 안과 마취가 필요한 시술

무



토브라덱스 ST


토브라마이신/
덱사메타손


0.3%/0.05%


현탁액		 코르티코스테로이드가 나타나며 표재성 박테리아 안구 감염이 존재하는 스테로이드 반응성의 염증성 안구 상태


염화벤잘코늄
0.1mg

토브렉스
토브라마이신
0.3%
용액		 감수성 박테리아에 의한 눈 및 그 부속기의 감염
염화벤잘코늄
0.01%


트라바탄 Z

트라보프로스트

0.004%

용액		 다른 안압 저하 약물을 견디지 못하는 개방각 녹내장 또는 안구 고혈압
이온 완충
시스템,
소프지아
비가목스 목시플록사신 0.5% 용액 세균성
결막염		 무


안과용 볼타렌

디클로페낙
나트륨

0.1%

용액		 백내장 추출로 인한 염증; 각막 굴절 수술 후 일시적인 통증 및 광 공포증 완화

무

트루솝트		 도르졸아미드
염산염
2%
용액		 안구 고혈압 또는 개방각 녹내장 염화벤잘코늄 0.0075%

티몹틱		 티몰롤
말레에이트		 0.25% 및 0.5%
용액		 안구 고혈압 또는 개방각 녹내장
염화벤잘코늄

지오탄
타플루프로스트
0015%
용액		 개방각 녹내장 또는 안구 고혈압
무

사랄라탄
라타노프로스트		 대략 점적당 1.5㎍
용액		 개방각 녹내장 또는 안구 고혈압 염화벤잘코늄 0.02%

브롬데이
브롬페낙
0.09%
용액		 백내장 추출을 받은 환자의 수술 후 염증
염화벤잘코늄 0.05mg/mL

이스라롤		 티몰롤
말레에이트
0.5%
용액		 안구 고혈압 또는 개방각 녹내장 염화벤잘코늄 0.05mg/mL

시브롬
브롬페낙
0.09%
용액		 백내장 추출을 받은 환자의 수술 후 염증
염화벤잘코늄 (0.05mg/mL)
아이퀵스 레보플록사신 1.5% 용액 세균성
결막염		 염화벤잘코늄 0.005%
퀵신 레보플록사신 0.5% 용액 세균성
결막염		 염화벤잘코늄 0.005%

시브롬
브롬페낙
0.09%
용액		 백내장 추출을 받은 환자의 수술 후 염증
염화벤잘코늄 0.05mg/mL
자이드라 리피테그라스트 5% 용액 안구 건조증 무
기타 의약품
임상 시험의 약물 코드 약물 활성 성분(%) 제형 유형 징후 보존제
노안
EV06/UNR844 염화 리포산 콜린 에스테르 3.0% 용액 노안 염화벤잘코늄 0.01%
PRX-100 아세클리딘/
트로피카미드		 0.25-2.0%/
0.025-0.1%		 용액 또는
현탁액		 노안 염화벤잘코늄 0.02%

SF-1		 히알루론산 나트륨/디클로페낙 나트륨/필로카르핀 HCl 0.1-0.9%/
0.006-0.012%/0.2-0.4%
용액 또는
현탁액
노안		 모든 염화벤잘코늄 0.01%
ECF843 ECF843 0.1%-1% 용액 또는
현탁액		 안구 건조증 모든 염화벤잘코늄 0.01%
무 레바미피드 1%, 2% 용액 안구 건조증
(건성각결막염)		 모든 염화벤잘코늄 0.01%

AAGN-199201		 필로카르핀 및/또는 옥시메타졸린
0.1%-1%		 용액 또는
현탁액
노안		 모든 염화벤잘코늄 0.01%
AAGN-190584 케테로락 0.1%-1% 용액 또는
현탁액		 노안 모든 염화벤잘코늄 0.01%
필로카르핀 0.3% 용액 또는
현탁액		 노안 모든 염화벤잘코늄 0.01%

필로카르핀		 노안의 정도에 따라 다름, 0.3%-2.2% 용액 또는
현탁액
노안		 모든 염화벤잘코늄 0.01%
본 발명의 바람직한 실시예가 본원에 도시 및 설명되었지만, 이러한 실시예는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 이제 당업자라면 본 발명을 벗어나지 않고 다양한 변형, 변경 및 대체를 달성할 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 실시예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 아래의 청구범위에 의해 본 발명의 범위가 정의되며, 이로써 이러한 청구범위 내의 방법 및 구조 및 그 등가물이 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (121)

  1. 눈을 치료하기 위한 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위한 노즐로서,
    용기로부터 유체를 수용하도록 구성된 유체 유입구;
    유입구에 결합되며, 치료제를 포함하는 유체를 눈에 전달하도록 구성된 유체 유출구;
    유체 유입구로부터 유체 유출구까지 축선을 따라 연장되는 거리;
    유체 유입구로부터 유체 유출구로 연장되는 유체 유로로서, 보존제를 선택적으로 제거하기 위해 유로를 따라 다공성 재료가 존재하는 유체 유로; 및
    유입구로부터 유출구까지 다공성 재료를 통과하는 유체 유로를 따른 총 거리가 유체 유입구로부터 유체 유출구까지 축선을 따른 거리보다 더 긴, 유체 유로의 영역을 복수의 서로 다른 방향으로 전환하기 위한 유동 전환기
    를 포함하는 노즐.
  2. 제1항에 있어서, 유동 전환기는 복수의 서로 다른 방향으로 유체를 전환시키는 복수의 세장형 구조를 포함하며, 선택적으로 복수의 유동 전환기는 각각, 유로를 따라 위치한 다공성 재료보다 큰 유동 저항을 포함하는 것인 노즐.
  3. 제2항에 있어서, 상기 복수의 세장형 구조는 각각, 복수의 방향 중 적어도 하나에 해당하는 방향으로 배향된 길이, 상기 길이 및 복수의 방향 중 적어도 하나에 대해 횡방향으로 배향된 폭, 및 상기 길이 및 상기 폭에 대해 횡방향으로 배향된 두께를 포함하며, 선택적으로 상기 길이, 폭, 및 두께는 서로 수직으로 배향되고, 선택적으로 상기 복수의 세장형 구조 각각의 상기 길이는 약 0.5 ㎜ 내지 약 10 ㎜의 범위 내의 거리로 연장되는 것인 노즐.
  4. 제1항에 있어서, 유로는 유체 유입구와 유체 유출구 사이에서 연장되는 축선을 중심으로 둘레 방향 거리를 포함하며, 노즐은 노즐의 외부 표면을 따라 외부 둘레를 포함하고, 둘레 방향 거리는 노즐 둘레의 적어도 절반에 해당하는 것인 노즐.
  5. 제1항에 있어서, 유로는 실질적으로 적어도 한 번 방향이 반전되며, 선택적으로 유로는 실질적으로 적어도 두 번 방향이 반전되는 것인 노즐.
  6. 제1항에 있어서, 유동 전환기는 유체 유입구로부터 유출구까지의 거리에 비해 적어도 1.5의 인자만큼 유로를 증가시키고, 선택적으로 유동 전환기는 적어도 2.0의 인자만큼 유로를 증가시키며, 선택적으로 유동 전환기는 적어도 2.5의 인자만큼 유로를 증가시키고, 선택적으로 유동 전환기는 적어도 3.0의 인자만큼 유로를 증가시키며, 선택적으로 유동 전환기는 적어도 5.0의 인자만큼 유로를 증가시키고, 선택적으로 인자는 2.0 내지 10, 2.5 내지 9, 3 내지 8, 또는 5 내지 7의 범위에 있으며, 선택적으로 상기 인자는 곱셈 인자를 포함하는 것인 노즐.
  7. 제6항에 있어서, 다공성 재료는 비틀림을 포함하며, 유동 전환기와 결합된 다공성 재료의 비틀림에 의해, 유동 전환기에 의해 정의되는 유동에 해당하는 제1 유로 길이 및 다공성 재료의 비틀림에 해당하는 제2 유로 길이의 곱셈 인자에 따라 유로가 증가되는 것인 노즐.
  8. 제1항에 있어서, 유로는 제1 유로를 따른 제1 방향으로부터 제2 유로를 따른 제2 방향으로 변경되고, 제1 방향의 제1 유로와 제2 방향의 제2 유로 사이에 각도가 형성되며, 이 각도는 적어도 90°를 포함하고, 선택적으로 각도는 90° 내지 180°의 범위 내에 있으며, 선택적으로 유로는 실질적으로 적어도 한 번 방향이 반전되고, 선택적으로 유로는 실질적으로 적어도 두 번 방향이 반전되는 것인 노즐.
  9. 제1항에 있어서, 유체 유입구는 유입구 구멍을 포함하며, 유체 유출구는 유출구 구멍을 포함하고, 이들 구멍의 사이에서 유로가 연장되는 것인 노즐.
  10. 제9항에 있어서, 유입구 구멍, 유출구 구멍, 및 복수의 유동 전환기는 유동 전환기에 의해 다공성 재료를 보유하면서 다공성 재료를 통한 유체 유동을 허용하도록 배열되며, 선택적으로 다공성 재료는 다공성 중합체 매트릭스를 포함하는 것인 노즐.
  11. 제9항에 있어서, 유출구 구멍은 다공성 재료를 보유하면서 유체 유동을 허용하도록 구성되는 것인 노즐.
  12. 제9항에 있어서, 유동 전환기는, 선택적으로 제1 볼륨으로부터 제2 볼륨으로 유동을 안내하기 위하여, 다공성 재료의 제1 볼륨과 다공성 재료의 제2 볼륨의 사이에서 연장되는 것인 노즐.
  13. 제12항에 있어서, 유동 전환기는 제1 볼륨과 제2 볼륨의 사이에 적어도 하나의 내부 구멍을 포함하는 것인 노즐.
  14. 제12항에 있어서, 제1 볼륨은 유입구 구멍에 유동적으로 결합되고, 제2 볼륨은 유출구 구멍에 유동적으로 결합되며, 제2 볼륨은 제1 볼륨의 하류에 있는 것인 노즐.
  15. 제1항에 있어서, 시판되는 점안기 노즐에 끼워지도록 구성된 삽입물을 추가로 포함하는 노즐.
  16. 제15항에 있어서, 삽입물은 시판되는 점안기 노즐에 압입 끼워맞춤 되도록 구성되는 것인 노즐.
  17. 제15항에 있어서, 삽입물은 유로의 영역을 분리하기 위한 유동 전환기, 제1 캡, 및 제2 캡을 포함하는 것인 노즐.
  18. 제17항에 있어서, 제1 캡은 다공성 재료를 보유하면서 유체 유동을 허용하도록 구성된 유입구 구멍을 포함하는 것인 노즐.
  19. 제17항에 있어서, 제1 캡은 유체 유입구에 작동적으로 연결되는 것인 노즐.
  20. 제17항에 있어서, 제2 캡은 다공성 재료를 보유하면서 유체 유동을 허용하도록 구성된 유출구 구멍을 포함하는 것인 노즐.
  21. 제17항에 있어서, 제2 캡은 유체 유출구에 작동적으로 연결되는 것인 노즐.
  22. 제17항에 있어서, 유동 전환기는 유로의 영역을 분리하도록 구성되며, 다공성 중합체 매트릭스의 제1 볼륨과 다공성 중합체 매트릭스의 제2 볼륨의 사이에 적어도 하나의 유동 전환기를 포함하는 것인 노즐.
  23. 제22항에 있어서, 유동 전환기는 제1 볼륨과 제2 볼륨의 사이에 적어도 하나의 내부 구멍을 포함하는 것인 노즐.
  24. 제22항에 있어서, 제1 볼륨이 유입구 구멍에 작동적으로 연결되는 것인 노즐.
  25. 제22항에 있어서, 제2 볼륨이 유출구 구멍에 작동적으로 연결되는 것인 노즐.
  26. 제1항에 있어서, 유체는 보존제 및 치료제를 포함하는 용액, 유제, 또는 현탁액을 포함하는 것인 노즐.
  27. 제26항에 있어서, 보존제는 BAK를 포함하는 것인 노즐.
  28. 제1항에 있어서, 치료제는 티몰롤, 도르졸아미드, 덱사메토아손 포스페이트, 덱사메타손, 또는 라타노프로스트를 포함하는 것인 노즐.
  29. 제1항에 있어서, 유체는 유로를 통해 노즐을 관통하여 강제로 유동되는 것인 노즐.
  30. 제29항에 있어서, 노즐을 관통하여 유체를 강제로 유동시킴으로써, 유체로부터 보존제가 제거되는 것인 노즐.
  31. 제30항에 있어서, 보존제의 적어도 50%가 유체로부터 제거되며, 치료제의 적어도 50%가 보유되는 것인 노즐.
  32. 제29항에 있어서, 점적(drop)을 형성하기 위해 사용자에 의해 눌러 짜는 압력이 가해지는 것인 노즐.
  33. 제32항에 있어서, 눌러 짜는 압력은 적어도 0.01 Atm인 것인 노즐.
  34. 제32항에 있어서, 눌러 짜는 압력은 0.01 Atm 내지 0.5 Atm의 범위 내에 있는 것인 노즐.
  35. 제32항에 있어서, 용기는 눌러 짜는 압력이 증가함에 따라 증가하는 내부 압력을 갖는 것인 노즐.
  36. 제35항에 있어서, 내부 압력은 1 Atm 내지 5 Atm의 범위 내의 압력을 포함하는 것인 노즐.
  37. 제32항에 있어서, 점적은 0.1초 내지 10초의 범위에 의해 정의되는 시간 이내에 형성되는 것인 노즐.
  38. 제32항에 있어서, 점적은 1 ㎕ 내지 100 ㎕의 범위에 의해 정의되는 체적을 포함하는 것인 노즐.
  39. 제32항에 있어서, 점적은 1 ㎕/분 내지 1000 ㎕/분의 범위에 의해 정의되는 유속을 포함하는 것인 노즐.
  40. 제1항에 있어서, 용기는 압축성 병인 것인 노즐.
  41. 제1항에 있어서, 노즐은 치료제의 다회 투약량을 제공하도록 구성되는 것인 노즐.
  42. 제1항에 있어서, 유입구는 박테리아 성장을 감소시키도록 구성되는 것인 노즐.
  43. 제1항에 있어서, 다공성 재료는 노즐의 내부에 배치된 다공성의 친수성 중합체성 매트릭스를 포함하는 것인 노즐.
  44. 제43항에 있어서, 매트릭스는 적어도 0.01 Darcy의 유압 투과성을 포함하는 것인 노즐.
  45. 제43항에 있어서, 매트릭스는 적어도 1 Darcy의 유압 투과성을 포함하는 것인 노즐.
  46. 제43항에 있어서, 매트릭스는 용액, 유제, 또는 현탁액으로부터 보존제를 제거하도록 구성되는 것인 노즐.
  47. 제43항에 있어서, 매트릭스는 적어도 100의 용액, 유제, 또는 현탁액으로부터의 보존제에 대한 분배 계수를 포함하는 것인 노즐.
  48. 제43항에 있어서, 매트릭스는 PHEMA, 폴리 하이드록실 에틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 노즐.
  49. 제43항에 있어서, 매트릭스에 보존제가 미리 장전되는 것인 노즐.
  50. 제43항에 있어서, 다공성의 중합체성 매트릭스는 적어도 1.5의 비틀림을 포함하여 적어도 1.5의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시키는 것인 노즐.
  51. 제43항에 있어서, 다공성의 중합체성 매트릭스는 적어도 2.0의 비틀림을 포함하여 적어도 2.0의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시키는 것인 노즐.
  52. 제43항에 있어서, 다공성의 중합체성 매트릭스는 적어도 2.5의 비틀림을 포함하여 적어도 2.5의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시키는 것인 노즐.
  53. 제43항에 있어서, 다공성의 중합체성 매트릭스는 적어도 3.0의 비틀림을 포함하여 적어도 3.0의 곱셈 인자만큼 유로를 증가시키는 것인 노즐.
  54. 눈에 대한 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위해 노즐의 내부에 중합체 매트릭스를 압밀하기 위한 장치로서, 기단부 및 말단부를 포함하는 손잡이를 포함하며, 기단부는 프레스에 의해 유지되도록 구성되고, 말단부는 하나 또는 복수의 돌출부를 포함하며, 돌출부는 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 노즐의 내부에 끼워지도록 구성되는 것인 압밀 장치.
  55. 치료제로부터 보존제를 제거하는 방법으로서,
    치료제 및 보존제를 포함하는 용액을 수용하는 단계;
    눈에 대한 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위한 노즐을 포함하는 압축성 병을 눌러 짜는 단계로서, 노즐은 유체 유입구, 유체 유출구, 및 유체 유입구로부터 유체 유출구로 연장되는 유로를 포함하는 것인 눌러 짜는 단계
    를 포함하고, 유동 전환기가 복수의 서로 다른 방향으로 용액의 유동을 안내하며, 유로는 유입구로부터 유출구까지의 거리보다 더 긴 것인 방법.
  56. 눈을 치료하기 위한 치료제를 포함하는 유체로부터 보존제를 제거하기 위한 장치로서,
    용기로부터 유체를 수용하도록 구성된 유체 유입구;
    유입구에 결합되며, 치료제를 포함하는 유체를 눈에 전달하도록 구성된 유체 유출구;
    유체 유입구로부터 유체 유출구까지 축선을 따라 연장되는 거리;
    유체 유입구로부터 유체 유출구로 연장되는 유체 유로로서, 보존제를 선택적으로 제거하기 위해 유로를 따라 다공성 재료가 존재하는 유체 유로; 및
    유입구로부터 유출구까지 다공성 재료를 통과하는 유체 유로를 따른 총 거리가 유체 유입구로부터 유체 유출구까지 축선을 따른 거리보다 더 긴, 유체 유로의 영역을 복수의 서로 다른 방향으로 전환하기 위한 유동 전환기
    를 포함하는 장치.
  57. 보존제 여과 장치로서,
    병의 내부로부터 피험자로의 점안제 용액의 유동을 허용하도록 구성된 제1 단부의 개구 및 병의 내부에 내포된 점안제 용액에 근접한 제2 단부를 포함하는 다회 투약 점안제 용액 병의 노즐
    을 포함하고,
    상기 노즐은, 그 내부에 배치된,
    아연 제거제 또는 염소 제거제를 포함하는 제거제;
    불활성 재료; 및
    스크린
    을 포함하며, 상기 불활성 재료는 제거제와 스크린의 사이에 위치되고, 제거제는 개구에 근접하게 위치되는 것인 보존제 여과 장치.
  58. 제57항에 있어서, 아연 제거제는 EDTA를 포함하는 것인 보존제 여과 장치.
  59. 제58항에 있어서, EDTA는 복수의 폴리스티렌 비드(bead) 상에 코팅되며, 복수의 폴리스티렌 비드는 노즐의 내부에 위치되는 것인 보존제 여과 장치.
  60. 제58항에 있어서, EDTA는 결정 형태인 것인 보존제 여과 장치.
  61. 제57항에 있어서, 염소 제거제는 활성탄을 포함하는 것인 보존제 여과 장치.
  62. 제57항에 있어서, 불활성 재료는 셀룰로오스를 포함하는 것인 보존제 여과 장치.
  63. 제57항에 있어서, 불활성 재료는 폴리스티렌 비드를 포함하는 것인 보존제 여과 장치.
  64. 제57항에 있어서, 제거제는 개구에 인접하게 위치되는 것인 보존제 여과 장치.
  65. 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 보존제 여과 장치를 포함하는 다회 투약 점안제 용액 병.
  66. 치료제를 포함하는 제형으로부터 보존제를 제거하기 위한 장치로서,
    노즐
    을 포함하고,
    상기 노즐은,
    유체 유출구;
    하나 이상의 구멍을 포함하며, 하나 이상의 구멍이 유체 유입구를 포함하고, 10 Darcy 미만의 유압 투과성을 갖는 유입구 캡; 및
    노즐의 내부에 배치된 매트릭스로서, 흡수된 보존제 입자를 포함하고, 유입구 캡의 유압 투과성보다 더 큰 유압 투과성을 갖는 매트릭스
    를 포함하는 것인 장치.
  67. 제66항에 있어서, 하나 이상의 구멍을 포함하고, 하나 이상의 구멍은 유체 유출구를 포함하며, 10 Darcy 미만의 유압 투과성을 갖는 유출구 캡을 추가로 포함하는 장치.
  68. 제67항에 있어서, 유입구 캡 또는 유출구 캡 중 하나는 스크린을 포함하는 것인 장치.
  69. 제67항에 있어서, 유입구 캡 또는 유출구 캡 중 하나가 메쉬를 포함하는 것인 장치.
  70. 제67항에 있어서, 유입구 캡 또는 유출구 캡 중 하나가 필터를 포함하고, 필터는 약 0.2 ㎛의 기공 크기를 포함하는 것인 장치.
  71. 제67항에 있어서, 유입구 캡 또는 유출구 캡 중 하나는 보존제로 미리 적셔지는 것인 장치.
  72. 제66항에 있어서, 노즐은, 유체 유입구로부터 유체 유출구까지 매트릭스를 통과하는 유체 유로를 따른 총 거리가 유체 유입구로부터 유체 유출구까지 축선을 따른 거리보다 더 긴, 유체 유로의 영역을 복수의 서로 다른 방향으로 전환하기 위한 유동 전환기를 추가로 포함하는 것인 장치.
  73. 제66항에 있어서, 유입구 캡의 유압 투과성은 약 0.1 Darcy인 것인 장치.
  74. 제67항에 있어서, 유출구 캡의 유압 투과성은 약 0.1 Darcy인 것인 장치.
  75. 제67항에 있어서, 유입구 캡 또는 유출구 캡에 있는 하나 이상의 구멍의 기공 크기가 매트릭스의 입자 크기보다 작은 것인 장치.
  76. 제75항에 있어서, 유입구 캡 또는 유출구 캡에 있는 하나 이상의 구멍의 기공 크기가 약 0.2 ㎛인 것인 장치.
  77. 제66항에 있어서, 장치로부터의의 제형의 제1 점적 및 장치로부터의 제형의 제10 점적이 10% 이내의 동일한 농도의 보존제를 포함하는 것인 장치.
  78. 제66항에 있어서, 제1 일에 분배된 장치로부터의 제형의 점적 및 제7 일에 분배된 제2 점적이, 하루에 적어도 한 방울의 점적 비율에서 10% 이내의 동일한 농도의 보존제를 포함하는 것인 장치.
  79. 제66항에 있어서, 제형은 노즐을 관통하여 유체 유입구로부터 유체 유출구로 강제로 유동되는 것인 장치.
  80. 제79항에 있어서, 노즐을 관통하여 유체를 강제로 유동시킴으로써, 제형으로부터 보존제가 제거되는 것인 장치.
  81. 제80항에 있어서, 보존제의 적어도 50%가 유체로부터 제거되며, 치료제의 적어도 50%가 보유되는 것인 장치.
  82. 제80항에 있어서, 점적을 형성하기 위해 사용자에 의해 눌러 짜는 압력이 가해지는 것인 장치.
  83. 제82항에 있어서, 눌러 짜는 압력은 적어도 0.01 Atm을 포함하는 것인 장치.
  84. 제82항에 있어서, 눌러 짜는 압력은 0.01 Atm 내지 0.5 Atm의 범위 내에 있는 것인 장치.
  85. 제82항에 있어서, 제형을 함유하는 저장소를 추가로 포함하며, 저장소는, 눌러 짜는 압력이 증가함에 따라 증가하는 내부 압력을 갖는 것인 장치.
  86. 제85항에 있어서, 내부 압력은 1 Atm 내지 5 Atm의 범위 내의 압력을 포함하는 것인 장치.
  87. 제82항에 있어서, 점적은 0.1초 내지 10초의 범위에 의해 정의되는 시간 이내에 형성되는 것인 장치.
  88. 제82항에 있어서, 점적은 1 ㎕ 내지 100 ㎕의 범위에 의해 정의되는 체적을 포함하는 것인 장치.
  89. 제82항에 있어서, 점적은 1 ㎕/분 내지 1000 ㎕/분의 범위에 의해 정의되는 유속을 포함하는 것인 장치.
  90. 유동 전환기로서,
    유체 유입구, 유체 유출구, 및 유체 유입구를 유체 유출구에 연결하는 유로
    를 포함하고,
    유동 전환기는 적어도 두 개의 내부 구멍을 포함하며, 내부 구멍은 유로의 적어도 세 개의 영역을 연결하고, 유로는 적어도 두 개의 내부 구멍 각각에서 방향을 실질적으로 변경하며,
    유로를 횡단하는 유체가 매트릭스를 통해 유동하도록 유동 전환기의 내부 볼륨 내에 매트릭스가 배치되고, 유체는 보존제 및 치료제를 포함하는 용액, 유제, 또는 현탁액을 포함하며, 매트릭스는 용액, 유제, 또는 현탁액으로부터 흡수된 보존제 입자를 포함하는 것인 유동 전환기.
  91. 제90항에 있어서, 유동 전환기는 안과용 작용제의 전달을 위한 노즐 시스템의 일부이며, 노즐 시스템은 노즐 캡을 포함하는 것인 유동 전환기.
  92. 제91항에 있어서, 유동 전환기는 노즐 시스템의 노즐의 내부에 제거 가능하게 결합되며, 유동 전환기는 노즐 캡으로 노즐의 내부에 고정되는 것인 유동 전환기.
  93. 제91항에 있어서, 유동 전환기는 노즐 시스템의 노즐 내부에 결합되며, 유동 전환기는 제거 가능하지 않은 것인 유동 전환기.
  94. 제91항에 있어서, 유동 전환기는 삽입물에 결합되며, 삽입물은 시스템의 노즐의 내부에 제거 가능하게 결합되는 것인 유동 전환기.
  95. 제91항에 있어서, 메쉬, 스크린, 또는 필터가 노즐 캡과 유동 전환기의 사이에 배치되는 것인 유동 전환기.
  96. 제91항에 있어서, 메쉬, 스크린, 또는 필터가 노즐의 유출구와 유동 전환기의 유체 유출구의 사이에 배치되는 것인 유동 전환기.
  97. 제90항에 있어서, 유로의 적어도 세 개의 영역은 하나 이상의 장벽에 의해 서로 분리되며, 하나 이상의 장벽은 내부 구멍을 포함하는 것인 유동 전환기.
  98. 제91항에 있어서, 유로는 노즐의 축선을 중심으로 각방향 경로를 횡단하는 것인 유동 전환기.
  99. 유동 전환기로서,
    유체 유입구, 유체 유출구, 및 유체 유입구를 유체 유출구에 연결하는 유로
    를 포함하고,
    유동 전환기는 코일형 장벽을 포함하며, 유로는 유동 전환기의 축선을 중심으로 코일형 장벽의 주위에서 각방향 경로를 횡단하고, 유로의 일 단부가 코일의 내부에 있으며, 유로의 대향 단부가 코일의 외부에 있고,
    유로를 횡단하는 유체가 매트릭스를 통해 유동하도록 유동 전환기의 내부 볼륨의 내부에 매트릭스가 배치되며, 유체는 보존제 및 치료제를 포함하는 용액, 유제, 또는 현탁액을 포함하고, 매트릭스는 용액, 유제, 또는 현탁액으로부터 흡수된 보존제 입자를 포함하는 것인 유동 전환기.
  100. 제99항에 있어서, 유동 전환기는 안과용 작용제의 전달을 위한 노즐 시스템의 일부이며, 노즐 시스템은 노즐 캡을 포함하는 것인 유동 전환기.
  101. 제100항에 있어서, 유동 전환기는 노즐 시스템의 노즐의 내부에 제거 가능하게 결합되며, 유동 전환기는 노즐 캡으로 노즐 내에 고정되는 것인 유동 전환기.
  102. 제100항에 있어서, 유동 전환기는 노즐 시스템의 노즐 내부에 결합되며, 유동 전환기는 제거 가능하지 않은 것인 유동 전환기.
  103. 제100항에 있어서, 유동 전환기는 삽입물에 결합되며, 삽입물은 시스템의 노즐 내부에 제거 가능하게 결합되는 것인 유동 전환기.
  104. 제100항에 있어서, 메쉬, 스크린 또는 필터가 노즐 캡과 유동 전환기의 사이에 배치되는 것인 유동 전환기.
  105. 제100항에 있어서, 메쉬, 스크린 또는 필터가 노즐의 유출구와 유동 전환기의 유체 유출구의 사이에 배치되는 것인 유동 전환기.
  106. 제99항에 있어서, 코일형 장벽은이 스페이서에 의해 지지되며, 스페이서는 복수의 내부 구멍을 형성하는 것인 유동 전환기.
  107. 제99항에 있어서, 코일형 장벽은 내부 칼럼에 의해 지지되는 것인 유동 전환기.
  108. 유동 전환기로서,
    유체 유입구, 유체 유출구, 및 유체 유입구를 유체 유출구에 연결하는 유로
    를 포함하고,
    유동 전환기는 적어도 하나의 내부 영역 및 적어도 하나의 외부 영역을 포함하며, 적어도 하나의 내부 영역은 적어도 하나의 외부 영역 내에 있고, 적어도 하나의 내부 영역과 적어도 하나의 외부 영역은 유동적으로 연결되며,
    유로를 횡단하는 유체가 매트릭스를 통해 유동하도록 유동 전환기의 내부 볼륨의 내부에 매트릭스가 배치되고, 유체는 보존제 및 치료제를 포함하는 용액, 유제, 또는 현탁액을 포함하며, 매트릭스는 용액, 유제, 또는 현탁액으로부터 흡수된 보존제 입자를 포함하는 것인 유동 전환기.
  109. 제108항에 있어서, 유동 전환기는 안과용 작용제를 전달하기 위한 노즐 시스템의 일부이며, 노즐 시스템은 노즐 캡을 포함하는 것인 유동 전환기.
  110. 제109항에 있어서, 유동 전환기는 노즐 시스템의 노즐의 내부에 제거 가능하게 결합되며, 유동 전환기는 노즐 캡으로 노즐 내에 고정되는 것인 유동 전환기.
  111. 제109항에 있어서, 유동 전환기는 노즐 시스템의 노즐의 내부에 결합되며, 유동 전환기는 제거 가능하지 않은 것인 유동 전환기.
  112. 제109항에 있어서, 유동 전환기는 삽입물에 결합되며, 삽입물은 시스템의 노즐의 내부에 제거 가능하게 결합되는 것인 유동 전환기.
  113. 제109항에 있어서, 메쉬, 스크린, 또는 필터가 노즐 캡과 유동 전환기의 사이에 배치되는 것인 유동 전환기.
  114. 제109항에 있어서, 메쉬, 스크린, 또는 필터가 노즐의 유출구와 유동 전환기의 유체 유출구의 사이에 배치되는 것인 유동 전환기.
  115. 제108항에 있어서, 적어도 하나의 내부 영역 및 적어도 하나의 외부 영역은 복수의 내부 구멍에 의해 유동적으로 연결되는 것인 유동 전환기.
  116. 제108항에 있어서, 적어도 하나의 내부 영역 및 적어도 하나의 외부 영역은 복수의 내부 구멍에 의해 유동적으로 연결되는 것인 유동 전환기.
  117. 제116항에 있어서, 구멍은 원형 또는 환형인 것인 유동 전환기.
  118. 제90항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제는 BAK를 포함하는 것인 유동 전환기.
  119. 제90항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 티몰롤, 도르졸아미드, 덱사메토아손 포스페이트, 덱사메타손, 또는 라타노프로스트를 포함하는 것인 유동 전환기.
  120. 제90항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스는 유체로부터 흡수된 보존제 입자를 포함하는 것인 유동 전환기.
  121. 제90항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 사람이 압력을 인가하는 상태에서 유동 전환기를 통과하는 유체의 유량은 1 ㎕/분 내지 1000 ㎕/분의 범위 내에 있는 것인 유동 전환기.
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