JP7411231B2 - 親水性薬物を含有する点眼薬からの防腐剤の除去 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年9月25日に出願された、米国仮出願第62/562,702号の利益を主張し、この出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
眼疾患は、一般に、使いやすさ、入手しやすさ、手頃な価格、および患者のコンプライアンスに起因して、点眼ボトルに包装された、処方された複数用量の医薬品を用いて治療される。局所点眼薬の適用頻度は、緑内障などの疾患の場合は1日1~2回から、重度の感染の場合は1日10回まで様々である。点眼製剤は、無菌状態で充填されているが、長期の使用または不適切な取り扱いの後の汚染の潜在的なリスクは、眼感染の一因となる重要な要因になる可能性がある。場合によっては、倹約な措置として、複数の患者が同じ複数用量の容器を使用して医薬品を投与する傾向があり、特にノズルを消毒するためのプロトコルに従わない場合、交差汚染に起因する眼感染の可能性を見落としている。現在、ほとんどの眼科用製剤には、無菌医薬品の有効期間を維持し、かつ微生物の増殖を排除するために、防腐剤が追加されている。米国食品医薬品局は、複数用量の眼科用製剤に対して規制を課しており、微生物を含まない医薬品を提供するために防腐剤の追加を義務付けている。この目的のために、様々な防腐剤が使用されている。無菌性を維持するためには防腐剤が必要であるが、健康な対象であっても、防腐剤の有害な副作用によって利益が相殺されることがよくある。
本開示の実施形態は、薬物を有意に除去することなく防腐剤の大部分を選択的に除去するための粒子プラグを対象とし、具体的には、各溶出液滴についてこれを達成することを対象とする。プラグの材料は、薬物結合を最小限に抑えるように設計することができる。プラグの材料は、結合が最小限に抑えられる薬物の特性に依存する場合がある。結合は、薬物の構造および/または先端の粒子のマトリクス材料の詳細な構造に依存し得る。大まかに言って、点眼薬は、水に対する薬物の親和性に応じて、疎水性および親水性のカテゴリに分類することができる。親水性薬物は水に溶けやすく、疎水性薬物は溶けにくい。粒子を作製するための製剤に1種以上の異なるモノマーを組み合わせることによって、薬物の結合を最小限に抑えながら、材料が防腐剤を選択的に除去し得る。
[本発明1001]
薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグであって、
前記粒子プラグが、親水性繰り返し単位を含むホモポリマーの微粒子、または少なくとも1種の親水性繰り返し単位と少なくとも1種の疎水性繰り返し単位とを含むコポリマーの微粒子を含み、前記微粒子が、不規則な形状の剛性凝集体であり、0.01Daよりも大きい水力学的透過性を有する粒子プラグを形成し、前記溶液、乳液、または懸濁液のための容器の出口に適合し、前記ホモポリマーが、または任意で前記コポリマーが、溶液中の除去すべき防腐剤および/または送達のための薬物についての吸収部分をさらに含み、前記粒子プラグが、前記溶液、乳液、または懸濁液から防腐剤を迅速かつ選択的に除去する、
前記粒子プラグ。
[本発明1002]
前記親水性繰り返し単位が、メタクリル酸ヒドロキシエチル(HEMA)および/またはジメチルアクリルアミド(DMA)を含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1003]
前記疎水性繰り返し単位が、メタクリル酸t-ブチルおよび/またはメタクリルオキシプロピルトリス(トリメチルシロキシ)シラン(TRIS)を含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1004]
前記薬物が、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、コンビガン、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1005]
前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム(BAK)を含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1006]
前記親水性繰り返し単位が、HEMAを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1007]
前記親水性繰り返し単位が、HEMAを含み、かつ前記疎水性繰り返し単位が、メタクリル酸t-ブチルを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1008]
前記親水性繰り返し単位が、HEMAを含み、かつ前記疎水性繰り返し単位が、メタクリル酸t-ブチルおよびTRISを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1009]
前記親水性繰り返し単位が、DMAを含み、かつ前記疎水性繰り返し単位が、TRISを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1010]
吸収されたチモロールを有するpHEMAを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1011]
吸収されたBAKを有するpHEMAおよびメタクリル酸t-ブチルを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1012]
以下の段階を含む、薬物溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去する方法:
延長された出口と、少なくとも1つの薬物および防腐剤を含む前記薬物溶液、懸濁液、または乳液を保持するためのチャンバとを有する容器を、提供する段階であって、前記容器が、前記延長された出口内に本発明1001の粒子プラグを含む、前記段階、ならびに
前記粒子プラグを通して前記薬物溶液、懸濁液、または乳液を押し出す段階。
[本発明1013]
前記粒子プラグに前記薬物および/または前記防腐剤を事前添加する段階をさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記薬物が、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、コンビガン、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1012の方法。
[本発明1015]
前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム(BAK)である、本発明1012の方法。
[本発明1016]
前記プラグが、HEMAおよび/またはDMAを含む、本発明1012の方法。
[本発明1017]
前記プラグが、メタクリル酸t-ブチルおよび/またはTRISを含む、本発明1016の方法。
[本発明1018]
本発明1001の粒子プラグと、1つ以上の有効成分および防腐剤を含む医薬製剤とを含む、医薬製剤の送達のためのデバイスであって、
前記医薬製剤が前記粒子プラグを通して押し出されたときに、前記1つ以上の有効成分の少なくとも90%が、前記送達された医薬製剤中に保持される一方で、前記防腐剤の少なくとも90%が、選択的に除去される、
前記デバイス。
[本発明1019]
前記デバイスが、前記医薬製剤の液滴を分配するための点眼ボトルであり、分配された液滴中の前記1つ以上の有効成分の濃度が、前記プラグを通して押し出された前記製剤の各液滴について、前記点眼ボトルの中の前記製剤の濃度の少なくとも90%である、本発明1018のデバイス。
[本発明1020]
前記粒子プラグが、粒子の充填床を含む、本発明1018のデバイス。
[本発明1021]
前記プラグを通して前記製剤を押し出す間、前記粒子プラグを保持するための、ホルダアセンブリ
を有する、本発明1018のデバイス。
[本発明1022]
前記粒子プラグが、製剤入口面および製剤出口面を含み、前記ホルダアセンブリが、前記粒子プラグの前記製剤入口面および前記製剤出口面上にフィルタを含む、本発明1021のデバイス。
[本発明1023]
前記ホルダアセンブリが、前記粒子プラグの周りに溶液透過性袋を含む、本発明1021のデバイス。
[本発明1024]
前記粒子プラグが、前記粒子プラグを多孔質モノリスとして融合させるために焼結されている、本発明1018のデバイス。
[本発明1025]
前記粒子プラグが、少なくとも100である前記防腐剤に対する分配係数と、1未満である各有効成分に対する分配係数とを有する、本発明1018のデバイス。
[本発明1026]
前記粒子プラグが、前記薬物で事前に平衡化されている、本発明1018のデバイス。
[本発明1027]
製造から、使用のためにデバイスが患者によって受容されるまで、前記粒子プラグを通して前記製剤を押し出すための位置でデバイスを保持する、包装体
をさらに含む、本発明1018のデバイス。
[本発明1028]
親水性繰り返し単位を含むホモポリマーの微粒子であって、不規則な形状の剛性凝集体である、前記微粒子
を含む、防腐剤除去デバイスであって、
前記微粒子が、0.01Daよりも大きい水力学的透過性を有する粒子プラグを形成し、
前記プラグが、溶液、乳液、または懸濁液のための容器の出口に適合し、
前記ホモポリマーが、除去すべき防腐剤および送達のための治療薬についての吸収部分をさらに含み、かつ
前記粒子プラグが、前記溶液、乳液、または懸濁液から防腐剤を迅速かつ選択的に除去する、
前記防腐剤除去デバイス。
[本発明1029]
少なくとも1種の親水性繰り返し単位と少なくとも1種の疎水性繰り返し単位とを含むコポリマーの微粒子であって、不規則な形状の剛性凝集体である、前記微粒子
を含む、防腐剤除去デバイスであって、
前記微粒子が、0.01Daよりも大きい水力学的透過性を有する粒子プラグを形成し、
前記プラグが、溶液、乳液、または懸濁液のための容器の出口に適合し、
任意で前記コポリマーが、除去すべき防腐剤および/または送達のための治療薬についての吸収部分を含み、かつ
前記粒子プラグが、前記溶液、乳液、または懸濁液から前記防腐剤を迅速かつ選択的に除去する、
前記防腐剤除去デバイス。
[本発明1030]
親水性架橋剤である架橋剤をさらに含む、本発明1028または1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1031]
前記親水性架橋剤が、SR9035、ジエチレングリコールジメタクリレート(DEGDMA)、またはエチレングリコールジメタクリレート(EDGMA)を含む、本発明1030の防腐剤除去デバイス。
[本発明1032]
前記親水性繰り返し単位が、メタクリル酸ヒドロキシエチル(HEMA)、メタクリル酸(MAA)、N-ビニルピロリドン(NVP)、またはジメチルアクリルアミド(DMA)のうちの1種以上を含む、本発明1028~1031のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1033]
前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、メタクリル酸t-ブチル(TBM)またはメタクリルオキシプロピルトリス(トリメチルシロキシ)シラン(TRIS)のうちの1種以上を含む、本発明1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1034]
前記親水性繰り返し単位が、HEMAを含む、本発明1032の防腐剤除去デバイス。
[本発明1035]
前記親水性繰り返し単位が、NVPを含む、本発明1032の防腐剤除去デバイス。
[本発明1036]
前記親水性繰り返し単位が、MAAを含む、本発明1032の防腐剤除去デバイス。
[本発明1037]
前記親水性繰り返し単位が、DMAを含む、本発明1032の防腐剤除去デバイス。
[本発明1038]
前記親水性繰り返し単位が、HEMAを含み、かつ前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、TBMを含む、本発明1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1039]
5%~25%のHEMAおよび75%~95%のTBMを含む、本発明1038の防腐剤除去デバイス。
[本発明1040]
前記親水性繰り返し単位が、MAAを含み、かつ前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、TBMを含む、本発明1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1041]
5%~25%のMAAおよび75%~95%のTBMを含む、本発明1040の防腐剤除去デバイス。
[本発明1042]
前記親水性繰り返し単位が、HEMAを含み、かつ前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、TRISを含む、本発明1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1043]
5%~50%のHEMAおよび50%~95%のTRISを含む、本発明1042の防腐剤除去デバイス。
[本発明1044]
前記親水性繰り返し単位が、DMAを含み、かつ前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、TRISを含む、本発明1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1045]
5%~25%のDMAおよび75%~95%のTRISを含む、本発明1044の防腐剤除去デバイス。
[本発明1046]
親水性架橋剤である架橋剤をさらに含む、本発明1033~1045のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1047]
前記親水性架橋剤が、SR9035、ジエチレングリコールジメタクリレート(DEGDMA)、またはエチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)を含む、本発明1046の防腐剤除去デバイス。
[本発明1048]
前記不規則な形状の剛性凝集体が、粗いエッジの粒子であり、前記粗いエッジの粒子が、250ミクロン未満の直径を含む、本発明1028~1046のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1049]
前記粗いエッジの粒子が、150ミクロン未満の直径を含む、本発明1048の防腐剤除去デバイス。
[本発明1050]
前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウムを含む、本発明1028~1050のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1051]
前記防腐剤が、SofZiaまたはPuriteである、本発明1028~1050のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1052]
前記治療薬が、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、ビマトプロスト、テトラヒドロゾリン、またはオロパタジンのうちの少なくとも1つを含む、本発明1028~1051のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1053]
前記治療薬が、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンを含む、本発明1052の防腐剤除去デバイス。
[本発明1054]
前記治療薬が、マレイン酸チモロールを含む、本発明1052の防腐剤除去デバイス。
[本発明1055]
以下の段階を含む、本発明1028~1055のいずれかの薬物溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去する方法:
延長された出口と、前記薬物溶液、懸濁液、または乳液を保持するためのチャンバとを有する容器を、提供する段階であって、前記薬物溶液、懸濁液、または乳液が、少なくとも1つの薬物および防腐剤を含み、前記容器が、前記溶液、懸濁液、または乳液から前記防腐剤を除去するための粒子プラグを含み、前記粒子プラグが、前記延長された出口内にある、前記段階、ならびに
前記粒子プラグを通して前記薬物溶液、懸濁液、または乳液を押し出す段階。
[本発明1056]
前記粒子プラグに前記薬剤または前記防腐剤を事前添加する段階をさらに含む、本発明1055の方法。
[本発明1057]
本発明1028~1055のいずれかの粒子プラグと、1つ以上の有効成分および防腐剤を含む医薬製剤とを含む、医薬製剤の送達のためのデバイスであって、
前記医薬製剤が前記粒子プラグを通して押し出されたときに、すべての有効成分の少なくとも90%が、前記送達された医薬製剤中に保持される一方で、前記防腐剤の少なくとも90%が、選択的に除去される、
前記デバイス。
[本発明1058]
前記デバイスが、前記医薬製剤の液滴を分配するための点眼ボトルであり、分配された液滴中の前記有効成分の濃度が、前記プラグを通して押し出された前記溶液の各液滴について、前記点眼ボトルの中の前記製剤の濃度の少なくとも90%である、本発明1057のデバイス。
[本発明1059]
前記粒子プラグを通して前記溶液を押し出す間、前記粒子プラグを保持するための、ホルダアセンブリ
を有する、本発明1057または1058のデバイス。
[本発明1060]
前記粒子プラグが、製剤入口面および製剤出口面を含み、前記ホルダアセンブリが、前記粒子プラグの前記入口面および前記出口面上にフィルタを含む、本発明1057~1059のいずれかのデバイス。
[本発明1061]
製造から、使用のためにデバイスが患者によって受容されるまで、前記粒子プラグを通して前記溶液、懸濁液、または乳液を押し出すための位置でデバイスを保持する、包装体
をさらに含む、本発明1057~1060のいずれかのデバイス。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、各個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる刊行物および特許または特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する限り、本明細書は、そのような矛盾するいかなる資料に優先し、かつ/または上位にあることを意図している。
本開示は、防腐剤除去剤を提供する。防腐剤除去剤は、治療薬を含む溶液、乳液、または懸濁液から本開示の防腐剤を迅速かつ選択的に除去することができる。防腐剤除去剤は、防腐剤を迅速かつ選択的に抽出することができ、点眼製剤は最小限の圧力降下でプラグを通って流れることを可能にするが、防腐剤を除去するのに十分な時間および防腐剤を吸着するのに十分な表面積を有する。マトリクスは、例えば、塩化ベンザルコニウム(BAK)などの防腐剤に対する親和性が高く、薬物または他の眼科用薬剤などの治療薬に対する親和性が低い材料を含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、防腐剤および治療薬を含む医薬製剤を提供する。製剤は、治療薬および防腐剤の溶液、乳液、または懸濁液を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、防腐剤除去剤を含み得る(例えば、防腐剤除去剤が治療剤および防腐剤を含む溶液、乳液、または懸濁液の一部分を含み得る)。他の実施形態では、防腐剤除去剤は、治療剤および防腐剤を含む溶液、乳液、または懸濁液とは別個であり得る(例えば、防腐剤除去剤がボトルの首内に位置し得る実施形態では)。任意で、任意の実施形態では、溶液、乳液、または懸濁液は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。
本開示の実施形態は、眼への送達のための治療薬を提供し得る。治療薬は、ノズルを通して容器から眼へと流れる可能性のある流体に統合され得る。いくつかの実施形態では、流体は、治療薬を含む溶液、乳液、または懸濁液を含み得る。溶液、乳液、または懸濁液は、治療薬を含み得る。
本開示は、本開示の治療薬の溶液、乳液、または懸濁液のための1つ以上の防腐剤を提供する。防腐剤は、治療薬の溶液、乳液、または懸濁液の防腐剤として使用するための化合物および塩を含み得る。1つ以上の防腐剤は、例えば、微生物および/または真菌の増殖を防ぎ得る。1つ以上の防腐剤は、例えば、治療薬の物理的または化学的劣化を防ぎ得る。
治療薬および防腐剤の溶液、乳液、または懸濁液を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、本開示の防腐剤および/または治療薬のうちのいずれか一方の任意の化合物または塩の治療的に有効な量を含む組成物を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、治療溶液、乳液、または懸濁液は、本明細書に記載の方法のうちのいずれかで使用され得る。溶液、乳液、または懸濁液は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。
粒子マトリクスのAPIおよびBAKの分配係数
p-HEMA、p-HEMA/メタクリル酸t-ブチル、およびp-HEMA/TRIS/メタクリル酸t-ブチルの粒子における親水性薬物およびBAKの分配係数は、薬物取り込み研究によって得られた。p-HEMAヒドロゲルマトリクスに分配された薬物またはBAKの質量は、濃縮水性薬物/PBSまたはBAK/PBS添加溶液において失われた薬物またはBAKの量を監視することにより決定された。濃縮水相からの薬物損失の量は、広いスペクトル範囲でのUV-Vis分光光度法を使用した時間依存吸収測定によって定量化された。図7は、n=1の平均±SDとしてプロットされた取り込みデータで試験された3つの濃度についての2.5mLの水性BAK/PBS溶液のレンズの体積を有する0.5mg/ml~2mg/mlの範囲のBAK/PBS濃度取り込みのための実験室製の厚さ100μmのp-HEMAヒドロゲル中の塩化ベンザルコニウム(BAK)/PBS水溶液の取り込みプロファイルのプロットである。p-HEMA/メタクリル酸tert-ブチル粒子を用いた分配係数研究のために使用されたBAKの初期添加濃度は、0.1mg/mlであり、258nmで記録されたUVスペクトルの吸光度は、約0.1であった。
によって与えられ、
式中、VwおよびVpは、それぞれ薬物-PBS/BAK-PBS水溶液の体積および粒子マトリクスの体積であり、Cp,fおよびCw,fは、平衡状態の粒子マトリクスおよび水相における薬物またはBAKの濃度を示し、Cw,iiは、薬物またはBAK添加溶液の初期濃度を表す。UVスペクトルおよび界面張力測定の両方によって推定されたp-HEMAゲルおよび粒子の両方における計算されたBAKの分配係数>400は、フィルタ材料としてのp-HEMAの見込みを示した。さらに、p-HEMA(25v/v%)/メタクリル酸tert-ブチル(75v/v%)粒子における計算されたBAK分配係数322.94は、広範囲の親水性薬物に適合するフィルタ材料の見込みを示した。表1は、厚さ100μmのp-HEMAヒドロゲルにおけるBAKの計算された分配係数の概要を提供する。
a添加持続時間は、平衡状態での累積薬物取り込みの90%に到達するまでの時間として定義される。
bレンズが、0.5mg/mL、1mg/mL、および1.94mg/mLの2.5mL BAK/PBS溶液に浸されたときにレンズに添加された薬物の量。
bおおよそのゲル密度が1g/cc(約30μL)のレンズの測定された質量に基づいて計算されたBAKの分配係数。ゲルの体積に対する添加溶液の体積の比率は、約83.33である。
式中、Cgは、HEMA/TBM粒子マトリクスのBAK濃度である。粒子マトリクス内の拡散についての境界および初期条件は、
である。
式中、Vwは、濃度が1mg/mLの水性リザーバ内のBAK/PBS溶液の体積である。モデル化された拡散方程式は、MATLAB内の有限差分スキームを使用して解かれ、BAK拡散率および分配係数は、異なるp-HEMA/TBM組成についての実験的なBAK取り込みデータをモデルに適合させた曲線、およびfminsearchモジュールを通じた最適化によって決定される。取り込みデータとモデルとの間の合理的な適合は、提案されたモデルの妥当性を示している。すべてのHEMA/TBM粒子の組成について、HEMA画分の増加に伴い減少傾向を示す(図示せず)粒子マトリクス内のBAK拡散率と比較して、これらの粒子内のモノマー組成によるBAKの有効拡散率の観測可能な傾向はないことが観察される(図24D)。図24C)に示される粒子マトリクス内の20時間のBAK平衡は、医薬品の連続した液滴を投与する前のフィルタ床内でのBAKの再分布について、1日の待ち時間が有利であることを示す。
チモロールなしの水相が、製剤からのBAKの除去を検証する水性チモロール/BAK溶液の界面表面張力の増加を示すため、除去されたBAKの割合とともに14日間毎日監視される0.01%(100ppm)のBAKを含有するフィルタ処理された0.5%のチモロール製剤の平衡界面表面張力は、測定された表面張力および0.01%のBAK/PBSで実行された同等の実験によって決定される。0.01%のBAK較正溶液の界面張力値およびフィルタ処理された製剤における著しい違いは、投与されるフィルタ処理されたアリコート中のBAK濃度の少なくとも1以上の対数減少を示しており、これは、p-HEMA粒子マトリクスへのBAKの高い分配係数を示している。各実験では、事前充填されたプラグが付いた点眼薬フィルタボトルから投与される0.5mlのチモロール/BAK溶液を、30日間毎日繰り返される手順で表面張力測定のために使用する。
としてスケーリングすることができ、式中、Dgは、粒子中のBAKの拡散率である。平均サイズが1mmの粒子におけるBAKの拡散率Dgの控えめな推定値は、1×10-13m2/sよりも大きいと決定される。この境界層で取り込まれるBAKの質量は、
として近似することができ、式中、Kは、分配係数であり、C0は、製剤中のBAK濃度であり、Sは、充填床内の粒子の総表面積である。表面積Sは、以下のように近似することができる:
式中、
は、それぞれ粒子および充填床の体積の体積分率である。選択的なBAK除去の高い効能を達成するために、境界層内の防腐剤の質量は、投与された各液滴内の質量よりも大きい場合がある。したがって、溶出時間tdに対する制約は、
であり、式中、V液滴=30μLは、液滴の体積である。溶出時間についての閾値は、約0.16秒であると決定され、その大きさは液滴の作成のために必要な4秒の持続時間よりも小さくなる。BAK除去の程度は、フィルタ処理された溶液の最初のバッチ(0.5mL)については略98.5%であり、その後に測定されたバッチについては96%を超えた状態を維持している。界面の表面張力測定は、0.5mlのフィルタ処理されたチモロール/BAK製剤の30よりも大きい連続バッチから、95%よりも大きいBAKが選択的に除去されたことを示しており、したがってBAKを含むp-HEMA粒子の飽和の兆候を示していない。この分析は、BAKの所望の除去を達成するためのフィルタ先端を設計するためのガイドである。
。
レボフロキサシンは、眼の手術後の感染を制御するための術前および術後の医薬品として処方される経口フルオロキノロンおよび抗菌剤である。塩酸ドルゾラミドは、高眼圧または開放隅角緑内障を有する患者が使用するために処方されるヒト炭酸脱水酵素アイソザイムの強力な水溶性阻害剤である。房水の流入を減少させることによって抗緑内障剤として作用し、それによってIOPを低下させ、網膜および視神経への血流を改善する。臨床研究では、市販のレボフロキサシンおよびドルゾラミドの両方の医薬品の安全性および忍容性のプロファイルが実証されているが、末梢神経損傷、重度の眼刺激、光感受性の強化に起因する視覚的な不快感を含む一般的な副作用の発生が報告されている。PRK手術は、角膜の再上皮化を高速化するために、患者が包帯コンタクトレンズ(BCL)を受け取る屈折手術である。PRK患者は、レボフロキサシンを医薬品として処方される。上皮の治癒には、BCLで約2~4日かかるが、眼の上皮感染を防ぎ、痛みを軽減し、眼の不快感を軽減するために、治癒後にLevaquin(レボフロキサシン)のような局所抗生物質が投与される。レボフロキサシンを含むほとんどの市販の抗生物質には、BAKなどの防腐剤が追加されている。このような医薬品を頻繁に投与する必要があり得る患者は、上皮細胞および組織の損傷に遭遇する可能性が高い。
ドライアイ症候群または乾性角結膜炎(KCS)は、涙液不足または過剰な涙液蒸発に起因して生じる涙液膜障害である。苦しんでいる患者の一般的な症状には、眼の眼瞼間表面の炎症および視覚的な不快感が含まれる。眼科用潤滑剤液滴の塗布は、眼の表面および涙腺の炎症に起因する刺激を軽減するための一般に推奨される手順である。ドライアイ状態の兆候および症状を治療するために使用される市販の眼科用潤滑剤は、Visine(登録商標)ドライアイ軽減眼科用潤滑剤液滴である。Visine(登録商標)ドライアイ液滴は、安定した涙液膜および眼の表面の恒常性を維持する助けとなり、視力および投与時の快適さにおける妥協を最小限に抑えるか、全く妥協しない。潤滑剤液滴の塗布の頻度は、状態の重症度に依存するため、症状を管理するために、ドライアイ症候群に起因する重度の苦痛を抱える患者に、頻繁に局所投与することが推奨され得る。このようなシナリオでは、角膜上皮とのBAKの相互作用の強化に起因する眼の損傷の増加が起こる可能性が高く、これは、慢性ドライアイ症候群を有する患者にとって特に潜在的に有利である。この試験研究では、Johnson&Johnson Inc.製の市販の15mLのVisine(登録商標)ドライアイ軽減点眼液について、BAKの除去%を評価した。Visine(登録商標)ドライ軽減点眼薬は、通常、ヒプロメロースおよびポリエチレングリコール400を含む生体適合性の増粘剤を含有する潤滑生理食塩水滴である。これらの粘性成分は、涙液膜の保湿ならびにドライアイ対象における涙液膜蒸発速度の最小化を含め、ドライアイ治療において二重の利点を提供する。我々の点眼ボトルの設計において対処すべき主な問題は、市販の製剤の粘度が高くなるため、液滴の投与圧力の大きさの増加である。粒子充填フィルタ内の粘性潤滑剤液滴の低い水力学的透過性は、慢性ドライアイ疾患を有する高齢患者にとって潜在的に有利な問題となり、患者のコンプライアンスの低下につながる可能性がある。透過性の制約は、約2mmの凝集体である大きなサイズのp-HEMAマトリクス粒子を用いることによって解決される。これらの2mmの凝集体は、より小さな粒子について使用される同じ方法で合成されたが、乳鉢で粉砕する間、乳棒に対する圧縮力は低くなった。
メタクリル酸2-ヒドロキシエチル(HEMA、97%)モノマーおよびマレイン酸チモロール(98%以上)は、Sigma-Aldrich Chemicals(St.Louis,MO,USA)から購入した。架橋剤エトキシ化(15)トリメチロールプロパントリアクリレート(SR9035)は、Sartomer(Warrington,PA,USA)から入手する。光開始剤Darocur(登録商標)1173は、Ciba Specialty Chemicals(Tarrytown,NY,USAから提供された。ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)は、Mediatech,Inc.(Manassas,VA,USA)から購入した。エタノール(200プルーフ)は、Decon Laboratories Inc.(米国ペンシルベニア州キングオブプラシャ)から購入した。すべての化学物質は、さらに精製することなく受け取った状態で使用した。
HEMAモノマー(1.4ml)、架橋剤(SR9035)(0.1ml)、脱イオン(DI)水(12ml)、および光開始剤Darocur(登録商標)1173(20μl)を、20-m1バイアルで混合し、室温で900rpmで20分間磁気攪拌した。混合物を、純粋な窒素で30分間バブリングすることによってパージした。脱気後、混合物を、55×17mm(直径×高さ)のPyrex(登録商標)ペトリ皿に注ぎ、310nmで急激にピークに到達する16.50mW/cm2の強度のUVB-10トランスイルミネータ(ULTRA-LUM INC,Carson,CA,USA)によって2時間UV光を照射した。UV硬化中、水の蒸発および酸素化を避けるためにペトリ皿を覆い、混合物を、約90rpmで35×6mmの磁気攪拌棒によって攪拌した。ポリマー化の後、p-HEMAゲル粒子を、真空フィルタ処理によって溶液から分離し、大量のDI水で洗浄した。p-HEMAゲルを、60mLの純粋なエタノールに一晩浸し、真空フィルタ処理によって粒子から再び分離し、大量のDI水で洗浄した。p-HEMAゲルを、350mlのDI水に移し、24時間浸した。連続して4日間、DI水を、24時間ごとに新しいDIバッチと交換した。最後に、p-HEMAゲル粒子を、80℃のオーブンで乾燥させ、乳鉢を使用してより細かい粒子に粉砕し、その後の実験のために保管した。
防腐剤の除去の研究のために使用される市販の点眼薬分配プラスチックボトルは、Topwel Inc.から購入した。点眼ボトルの標準プラグを着脱し、プラグのノズル近くで2層の111AMの孔径のフィルタ紙(直径9/32インチのパンチ穴)で満たした。フィルタ紙の層は、充填されたフィルタからのより細かい粒子がフィルタ処理された点眼製剤に分配されないことを確保するように置いた。同じ目的を達成するために、フィルタ紙を、好適に設計された薄いプラスチックフィルタと置き換えることができる。このフィルタは、デバイス全体の水力学的抵抗の増加を最小限に抑えるように設計することができる。追加的に、このフィルタの材料は、いかなる薬物にも結合すべきでない。
フロリダ大学ゲインズビルの化学工学部の10倍~100倍のデジタル単眼複合顕微鏡(Amscope)上で光学顕微鏡画像を得た。画像化された合成粒子には、p-HEMA、p-HEMA(25v/v%)/メタクリル酸tert-ブチル(75v/v%)、およびp-HEMA(25v/v%)/TRIS(37.5v/v%)/メタクリル酸tert-ブチル粒子が含まれる。異なる組成の約0.01gの粒子のバッチを、事前に洗浄したガラススライド上に置き、10倍の倍率範囲で画像化した。図2Aは、1mmのp-HEMA集合体の光学顕微鏡画像を示し、図2Bは10倍の倍率でのp-HEMAマトリクスの画像を示している。これらの粒子は、メタクリル酸2-ヒドロキシエチルを主なモノマーとして使用し、エトキシ化トリメチロールプロパントリアクリレート(SR9305)架橋剤を使用して合成された不規則な形状の剛体凝集体である。p-HEMAマトリクスの粒子サイズ分布は広範であったが、ImageJソフトウェアを使用して分析されたバッチからの粒子凝集体のランダムな選択により、平均粒子サイズは0.79~0.961mmであると推定された。図3および図4は、10倍の倍率での微細なp-HEMA(25v/v%)/メタクリル酸tert-ブチル(75v/v%)、およびp-HEMA(25v/v%)/TRIS(37.5v/v%)/メタクリル酸tert-ブチル粒子の画像を示す。これらの粒子の形状は不規則であるが、これらの粒子の特性的特徴は、p-HEMA粒子と比較して、それらのサイズが小さい(<1mmおよび>0.5mm)ことである。この特徴は、水溶液とフィルタ床との接触時間の増加に起因する、薬物/BAK製剤からのより高いBAK除去率を得るために有益である。
標準的な3mLのルアーロックシリンジに充填されたp-HEMA粒子の水力学的透過性を、1.5mlのDI水で満たされたシリンジに0.4535kg(1lb)の重量をかけることによって測定した。水の流量(Q)を、p-HEMA粒子の床を通して事前に満たされた水を溶出するために必要な時間を測定することによって計算した。ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル(p-HEMA)粒子の2cmの充填床の水力学的透過性は、以下に与えられるようなダルシーの法則を使用して計算される:
式中、kは、p-HEMA粒子床の水力学的透過性であり、Aは、床の断面積(m2)であり、Vは、粒子床に1lbの重量を加えた後に溶出したDI水の体積であり、ΔPは、フィルタ床にわたる圧力降下であり、Lは、粒子床の長さ(2cm)であり、mは、プランジャの先端近くにかかる一定荷重の質量(1lb.または0.4536kg)であり、μは、DI水の粘度(1cP)であり、gは、重力に起因する加速度(9.81m/s2)である。SR9035架橋剤を使用することによって合成されたp-HEMA粒子の水力学的透過性は、2.513±0.599ダルシー(平均±SD)であると決定された。これらの粒子の>1Daの高い水力学的透過性の推定値は、充填床を通る製剤の流れに対して低い抵抗を提供する機能フィルタの設計目標を満たしている。
P0V0=Pf(V0+ΔV)(式12)
式中、P0は、大気圧にも等しいボトルを絞る前の点眼ボトル内の圧力であり、Pfは、ボトルを絞った後のボトル内の圧力であり、V0は、アプリケータにより点滴ボトルが絞られる前の空気の体積であり、ΔVは、ボトルから押し出されるDI水の体積に対応する。表2は、p-HEMA粒子の水力学的透過性値、および25%/75%のp-HEMA/TBM粒子の異なるサイズ画分を提示する。プラグ内の粒子を圧縮および充填するために使用されるフィルタ布を追加すると、製剤の流れに対する追加の抵抗が誘発されることが注目された。これは、すべてのサイズ画分について観察され、水力学的透過性の低下をもたらす。この問題を解決するために、フィルタ布の層が透過性のフィルタ紙に置き換えられた。すべてのサイズ画分について>1Daの高い水力学的透過性は、フィルタ材料の主要な設計制約のうちの1つを満たす。
フィルタ処理された眼科製剤の動的界面張力は、Kruss DSA 100(Drop Shape Analyzer)という名称の市販の自動化された機器を使用して、ペンダント液滴テンシオメトリーを介して測定された。ペンダント液滴は、周囲の相として空気で14ゲージのニードルの先端に懸濁された、フィルタ処理された製剤の液滴である。製剤の液滴の軸対称のシルエットは、一定の時間間隔で画像化され、Young-Laplace方程式に繰り返し適合させて、その動的な表面張力を時間の関数として測定する。この堅牢な方法は、一般に、液滴の曲率および製剤の濃度に基づく界面張力の高速かつ正確な推定に起因して用いられている。
とともに、ラングミュア表面状態方程式を使用して、平衡界面張力およびフィルタ処理された製剤の濃度を関連付ける。定常状態のラングミュア吸着等温線および状態の方程式は、以下によって与えられる:
式中、Γeqは、平衡モル表面濃度であり、Γ∞は、最大モル表面濃度であり、Сは、水性製剤のバルク濃度であり、αおよびβは、吸着定数および脱着定数であり、Rは、理想気体定数であり、γΟは、純粋な溶媒(PBS)の界面張力であり、γは、12分間の界面表面生成後に記録された平衡界面張力であり、Τは、薬物/BAK製剤の界面張力の取得ための動作温度(室温、298Kで記録)である。最小二乗最小化プロトコルを使用して、実験的な平衡表面張力値に適合させ、ラングミュア吸着等温線モデルにおける適合パラメータを計算した。吸着および脱着速度定数の比である、適合パラメータΓ∞、最大表面被覆率、および(β/α)は、それぞれ、611.606m3/モル、2.352×10-6モル/m2であると推定された。評価された速度定数の比である、Γ∞、最大表面被覆率、および(β/α)を含む潜在的に有利な適合パラメータにより、フィルタ処理された製剤におけるBAKの濃度を、定常状態ラングミュア吸着等温線に基づいて計算した。
BAKの選択的な除去の効能を、約0.1gのp-HEMAもしくは(p-HEMA/TRIS/メタクリル酸tert-ブチル)粒子、または0.07gのp-HEMA/メタクリル酸tert-ブチル粒子が事前充填された、テーパプラグ付きの改変された30mLの点眼ボトルによって評価した。プラグを取り付ける前に、設計された点眼ボトルを、10mLの薬物/PBS溶液で満たした。試験のために、点眼ボトルを反転させてから絞り、0.5mLのアリコート、約15滴のフィルタ処理された薬物製剤を送達した。標準的な5mLのバイアルまたはマイクロプレートを使用して、表面張力測定のためのフィルタ処理された製剤を回収した。目盛り付きの3mLのルアーロックシリンジおよびニードルを使用して、バイアルまたはマイクロプレートから投与された製剤を抜き取った。投与された溶液の流量を100μ1/分に維持することによって、14ゲージのニードルから吊り下げられたフィルタ処理された製剤の30μLのペンダント液滴を作成した。フィルタ処理された薬物製剤の界面張力測定は、DSA Krussペンダント液滴テンシオメータで行われた。24時間の投与計画は、抜き取られたフィルタ処理された製剤(0.5mL)の連続バッチ間に割り当てられ、それらの表面張力を監視した。すべての界面張力測定は、約25°Cの室温で行われた。
この研究のために使用される実験室製の親水性薬物製剤には、マレイン酸チモロール(0.5%)、レボフロキサシン(0.5%)、ドルゾラミド(2%)、酒石酸ブリモニジン(0.2%)、ピロカルピン(0.1重量%)およびコンビガン、酒石酸ブリモニジン(0.2重量%)およびマレイン酸チモロールの組合せ治療製剤が含まれる。Visine(登録商標)ドライアイ軽減潤滑剤点眼薬およびマレイン酸チモロール点眼液を含む市販の製剤は、追加の処理なしで供給された状態で使用された。UV-Visスペクトル測定の前に完全な混合を確実にするために、PBS中の薬物の水溶液は、それらを1分間ボルテックス混合に供することによって調製された。薬物の完全な溶解を確実にするために、PBS中のドルゾラミド(2%)の水溶液を、さらに一晩磁気攪拌のために保持した。滴下投与中のp-HEMAおよびp-HEMA(25v/v%)/メタクリル酸tert-ブチル(75v/v%)粒子系によるすべての親水性薬物の取り込みを、UV-Visスペクトル分析(GENESYS TM 10 UV,Thermo Spectronic,Rochester,NY,USA)によって定量化した。フィルタ処理された薬物/PBS製剤のUVスペクトルは、それぞれ、チモロールについては280~310nm、レボフロキサシンについては265~310nm、ブリモニジンについては210~300nm、ピロカルピンについては210~250nm、コンビガンについては210~310、Visine(登録商標)の市販の製剤については190~240nm、およびドルゾラミドについては220~290nmのスペクトル範囲で得られた。フィルタ処理された製剤中の薬物の濃度は、測定された較正スペクトルと基準較正スペクトルとの間の最小二乗曲線適合法を通して決定された。MATLABのfminsearchモジュールを使用して、フィルタ処理された溶液中の薬物濃度の最適値を推定した。
p-HEMA、p-HEMA/メタクリル酸tert-ブチル、およびp-HEMA/メタクリル酸tert-ブチル/TRIS粒子系による親水性薬物の取り込みを、約0.1gのp-HEMAもしくは(p-HEMA/メタクリル酸tert-ブチル/TRIS)粒子、または0.07gのp-HEMA/メタクリル酸tert-ブチル粒子が事前充填された、テーパプラグ付きの改変された5mLの点眼ボトルによって評価した。プラグを取り付ける前に、設計された点眼ボトルを、5mLの薬物/PBS溶液で満たした。試験のために、点眼ボトルを反転させてから、最適な力で絞り、フィルタ処理された製剤を1滴送達した。
材料の選択
pHEMA粒子から作製されたプラグは、BAKを効果的に除去するが、疎水性薬物であるデキサメタゾンの濃度は、最初の数滴において大幅に低下する。疎水性薬物は、pHEMAよりも親水性のマトリクスに結合しない場合がある。1つの可能な改善は、BAKおよび薬物のメタクリル酸への結合を試験することであった。
メタクリル酸、メタクリル酸2-ヒドロキシエチル、および過硫酸カリウムは、Sigma-Aldrichから購入した。ビマトプロストおよびラタノプロストは、Carbosynthから購入した。塩化ベンザルコニウムは、MP Biomedicalsから購入した。ジエチレングリコールジメタクリレート(DEGDMA)は、PolySciences,Incから購入した。SR-9035は、Sartomerから提供された。Darocur TPOおよびDarocur 1173は、Ciba Specialty Chemicalsから提供された。リン酸緩衝生理食塩水、1倍の(PBS)は、Mediatech,Incから購入した。ガラスビーズ(直径0.1mm、CAT番号11079101)は、BioSpecから購入した。
モノマー混合物を水でポリマー化することによって平らなシートを準備する方が、粒子を作製するよりも容易である。したがって、メタクリル酸(MAA)の粒子を製造する前に、2.7mLのモノマーの混合物を2mLの脱イオン水に光重合することによって、厚さ100ミクロンのヒドロゲルシートを準備することによって、分配係数を測定した。8mgのDarocur TPOを追加した。次に、ゲルを、1cm×1cmの正方形に切断した。脱イオン水に24時間浸して洗浄した後、ゲルを測定して湿重量を測定した。ゲルを乾燥させ、重量を測定して乾燥重量を決定した。この後、ゲルをPBSで再水和し、次に、100μg mL-1のBAK/PBS溶液または250μg mL-1のビマトプロスト/PBS溶液のいずれかに入れた。溶液を24時間ごとに測定して、取り込みを決定した。平衡に到達した後、次に、ゲルを空のPBSに入れて放出を測定した。結果は、分配係数(K)の計算のために使用することができる。水分率を分配係数から差し引いて、K-fを得た。
ヒドロゲル粒子は、1.5mLのモノマー/架橋剤を12mLの脱イオン水と一緒に混合することによって合成された。メタクリル酸(MAA)粒子が著しく膨潤するため、高濃度の架橋剤が使用されたが、これは先端においては望ましくない。薬物が疎水性架橋剤に高濃度で結合する可能性があるため、親水性架橋剤も使用した。溶液を窒素で30分間パージした。光開始のために、20μLのDarocur 1173を追加した。次に、310nmで急激にピークに到達する16.50mW/cm2の強度を有するUVB-10トランスイルミネータ(ULTRA・LUM INC,Carson,CA,USA)によって、溶液にUV光を6時間照射した。溶液を、300rpmで攪拌棒で混合した。熱開始のために、過硫酸カリウム8mgを追加した。次に、溶液を60℃の温水浴に入れ、300rpmで撹拌棒で混合した。
フィルタを通じた塩化ベンザルコニウムの取り込みを、0.1mg mL-1のBAK/PBS溶液を使用して測定した。点眼ボトルを、5mLのBAK溶液で満たしてから、先端およびフィルタで蓋をした。次に、5滴を、200μLのキュベットに溶出し、UV-vis分光光度法を使用して、溶出された体積を測定した。24時間後に、このプロセスを繰り返した。これにより、迅速な連続で1日あたり5滴の速度で溶出した。
薬物の取り込みには、250μgmL-1のビマトプロスト/PBS溶液および50μgmL-1のラタノプロスト/PBS溶液を使用した。取り込みは、1滴単位で分析された。キュベットがスケール上に置かれている間、一滴が200μLのキュベットに溶出された。これにより、溶出質量の測定が可能になった。液滴をPBSで希釈して、測定のための体積を得た。ビマトプロストの場合、溶出された1滴を、10倍に希釈した。ラタノプロストの場合、溶出された1滴を、4倍に希釈し、キュベットのプラットフォームを上昇させるためのスタンドが必要であった。
粒子をふるい分けして、直径63~125μmの範囲の粒子を回収した。次に、125μmのスペーサのメッシュを較正曲線として使用して、粒子の平均直径を決定した。
pHEMA-MMAのゲルは、2mLのモノマー溶液、2.7mLの水、架橋剤としての10μLのエチレングリコールジメタクリレート、および光開始剤としての6mgのDarocur TPOを使用して合成された。モノマー溶液には、HEMAおよびMAAの異なる分率を有した(すなわち、60%のMAAは、1.2mLのMAAおよび0.8mLのHEMAであるだろう)。ゲルは、厚さ100ミクロンの金型においてUV光の下で硬化し、続いて、質量約50mgの断片に切断された。いくつかのゲルにBAKを添加して、3倍(または300ppm)の初期濃度を得、3mLの溶液(0.025%のビマトプロスト/PBSの1倍または0.2%のBAK/PBS)に入れた。溶液中の濃度を、UV-vis分光光度法を使用して測定した。平衡に達したら、ゲルを、3mLの空のPBSに入れ、UV-vis分光光度法によって、放出を監視した。取り込みおよび放出平衡濃度を使用して、分配係数を計算した。図37および38は、様々なゲルコポリマー組成物についてのビマトプロストおよびBAKの分配係数のプロットである。より高いMAA濃度では、ビマトプロストは、溶液中に留まる傾向があるが、BAKは、すべてのゲルコポリマー組成物に対してゲルに強く分配される。
1.4mlのHEMAモノマー、0.1mlの架橋剤(SR9035)、12mlの脱イオン(DI)水、20μlの光開始剤Darocur(登録商標)1173からゲルを調整し、20mlのバイアル中で混合し、UV光および絶え間ない攪拌の下に置き、粒子を生成した。フィルタ先端は、11ミクロンの孔径のフィルタ紙の層に挿入することによって準備され、0.06gのp-HEMA粒子を、フィルタ先端に入れた。粒子を圧縮した後、フィルタ布で覆った。次に、ボトルを、5mLの0.01%のビマトプロスト/PBSの1倍で満たした。
0.35mLのHEMAモノマー、1.05mLのMAAモノマー、1mLの架橋剤(SR9035)、12mLの脱イオン(DI)水、および20μlの光開始剤Darocur(登録商標)1173を使用して、ゲル75:25のHEMA-MAAを調製し、20mlのバイアル中で混合し、UV光および絶え間ない攪拌の下に置き、粒子を生成した。フィルタ先端は、最初に11ミクロンの孔径のフィルタ紙および0.06gのp-HEMA粒子の層に挿入することによって準備した。粒子を圧縮した後、フィルタ布で覆った。次に、ボトルを、5mLの0.01%のビマトプロスト/PBSの1倍で満たした。液滴を投与し、UV-vis分光光度法によって測定し、フィルタを通過しなかった液滴の取り込み率に対する取り込み率を決定した。図40に例示されるように、10滴を分配した後、ゲル粒子に吸収される追加のビマトプロストは、ほとんどないか、または全くなかった。
0.35mLのHEMAモノマー、1.05mLのMAAモノマー、1mLの架橋剤(SR9035)、12mLの脱イオン(DI)水、および20μlの光開始剤Darocur(登録商標)1173を使用して、ゲル75:25のHEMA-MAAを調製し、20mlのバイアル中で混合し、UV光および絶え間ない攪拌の下に置き、粒子を生成した。粒子の一部分1gを、1倍のBAK/水溶液3gに入れた。10日後のBAKの完全な取り込みにより、粒子に対する3倍の濃度が生じた。フィルタ先端は、最初に11ミクロンの孔径のフィルタ紙および0.06gのp-HEMA粒子の層に挿入することによって準備した。粒子を圧縮した後、フィルタ布で覆った。次に、ボトルを、5mLの0.01%のビマトプロスト/PBSの1倍で満たした。液滴を投与し、UV-vis分光光度法によって測定し、フィルタを通過しなかった液滴の取り込み率に対する取り込み率を決定した。図41に例示されるように、8滴を分配した後、ほとんどのビマトプロストは、ゲル粒子を通過した。
25/75のpHEMA/MAAゲルのビマトプロストに対する分配係数は、ゲルが、ビマトプロストについて0.2±0.1の非常に低い分配係数(K)を有し、3倍のBAKによる分配係数が0.5±0.2であることがわかった。
ゲルは、1.5mLのtBMおよび0.5mLのMAAから調製され、UV光下で厚さ50ミクロンの金型において硬化すると、10μLのジエチレングリコールジメタクリレートおよび6mgのDarocur TPOが含まれる。ポリマー化された混合物を、微粉に粉砕した。フィルタ先端は、11ミクロンの孔径のフィルタ紙の層に挿入し、0.06gのp-HEMA粒子をフィルタ先端に入れることによって準備した。これらの粒子を圧縮した後、フィルタ布で覆った。次に、ボトルを、5mLの0.01%のビマトプロスト/PBSの1倍で満たし、フィルタを通過しなかった液滴と比較して、UV-vis分光光度法を使用して、液滴を投与および測定した。図41に示すように、少量のビマトプロストのみが、ゲル粒子に吸収された。
点眼ボトルのプラグ(先端)に、マレイン酸チモロールの市販の製剤(Sandoz Inc.)のための0.1gのp-HEMA粒子、およびビマトプロストの市販の製剤(Allegran Inc.)のための0.1gのp-HEMA/MAA粒子を充填した。各測定について点眼ボトルから約0.5mLの市販の製剤を、ペンダント液滴測定のために標準的な3mLのシリンジによって抜き取られた0.5mLのフィルタ処理された製剤ともに投与した。フィルタ処理された製剤の表面張力データを抽出するために、テンシオメータによって液滴形状分析を行った。BAK濃度の関数としての平衡界面表面張力データによる較正曲線を使用して、フィルタ処理された点眼製剤からの濃度およびBAKの部分的除去を推定した。製剤の定期的な表面張力測定を行って、BAKの部分的な除去を監視した。図42は、表面張力によるBAK濃度の推定を可能にする、ラングミュア界面活性剤吸着等温線モデルに適合する界面の表面張力を示す。
ここで、最小二乗誤差最小化プロトコルを使用して、実験的な平衡表面張力値および上記のモデルを使用して計算された推定値を適合させる。適合パラメータΓ∞(最大表面被覆率)およびβ/α(運動速度定数の比)は、それぞれ、0.003309モル/m2、および462.14m3/モルであると推定された。
25v/v%のHEMAおよび75v/v%のMAAを含む粒子ゲルを調製し、pH7±0.5のリン酸ナトリウム緩衝液中に0.1mg/mLのビマトプロストおよび0.2mg/mlのBAKを有する市販のビマトプロスト製剤を使用して、BAKの除去について試験した。図43は、15滴の33.33μLについて測定された界面の表面張力を示し、図44は、粉砕された粒子ゲルが充填された先端を通過する際の溶液から、UV-vis分光光度法を使用して測定された、BAKの除去%を示す。ポリマー化された混合物を微粉に粉砕した。再び、高レベルのBAK除去が観察された。
UV-Vis分光光度法による単一点眼薬の測定および分析
1.目的
この標準操作手順(SOP)では、点眼ボトルから放出された1滴中の試薬(または複数の試薬)の濃度を分析するために使用される機器およびプロセスを記載する。このSOPは、フィルタ付きまたはフィルタなしの点眼ボトルに適用可能である。点眼薬における濃度の定量化により、挿入されたフィルタによる試薬の取り込み率の計算が可能になる。
2.1.点眼ボトル
2.2.点眼ボトルの先端(フィルタの有無にかかわらず)
2.3.点眼ボトルのキャップ
2.4.0.5~5mLのピペット(Fisherbrand Elite)
2.5.100~1000μLのピペット(Fisherbrand Elite)
2.6.20~200μLのピペット(Fisherbrand Elite)
2.7.ピペット先端(Fisherbrand Elite)
2.8.マイクロクォーツキュベット、ホワイトウォール、0.4mL、10mm、セル、キュベット、分光計、1cm(Science Outlet)
2.9.マスバランス(Denver Instrument M-220D)
2.10.UV-Vis分光光度計(ThermoSpectronic Genesys 10UV)
3.1.リン酸緩衝生理食塩水、1倍の[PBS](コーニング)
3.2.エタノール(200プルーフ、Fisher Scientific)
3.3.脱イオン水[DI水]
3.4.点眼ボトルの製剤(実験ごとに異なる)
4.1.洗浄キュベット
このセクションの工程は、手順全体を通して繰り返すことができる。使用するとき、このセクションを参照する
4.1.1.キュベットの中のいかなる残留液を除去する
4.1.2.キュベットをDI水で満たし、次にキュベットを空にする
4.1.3.キュベットを2回目にDI水で満たし、次にキュベットを空にする
4.1.4.キュベットをエタノールで満たし、次にキュベットを空にする
4.1.5.キュベットをDI水で満たし、次にキュベットを空にする
4.1.6.キュベットをDI水で満たし、次にキュベットを空にする
4.1.7.乾燥するまでキュベットを空気乾燥する
4.2.点眼ボトルアセンブリ
4.2.1.以前に組み立てられていない場合は、点眼ボトル、先端、および製剤を集める
4.2.2.製剤を点眼ボトルに挿入する
4.2.3.先端をボトルに挿入する
4.2.4.キャップボトル
4.2.5.平衡化が必要な場合は、セクション4.3に進む。そうでない場合は、4.4にスキップする
4.3.平衡化(フィルタのみ)
平衡化により、製剤とフィルタとの間の接触時間が可能になり、フィルタを所望の試薬で飽和させて、点眼薬の使用中の取り込みを防ぐ。
4.3.1.キャップおよび先端が下を向くようにボトルを慎重に反転させる
4.3.2.開始時間をマークし、所望の期間反転し続ける
4.3.3.ボトルを定期的に検査して、製剤の漏れがないことを確認する
4.3.4.所望の期間が経過したら、点眼ボトルを直立位置に戻す
4.3.5.セクション4.4に進んで点眼薬を測定する
4.4.点眼薬の測定
4.4.1.Di水でキュベットの外側を洗浄する
4.4.2.キュベットの中を洗浄するためにセクション4.1に従う
4.4.3.キュベットをPBSで満たす
4.4.4.UV-vis分光光度計にキュベットを挿入する
4.4.5.UV-vis分光光度計を閉じて、空白に設定する
注:波長およびUV-visの設定は、使用される配合に応じて異なる場合がある
4.4.6.空白に設定した後、キュベットを取り外す
4.4.7.洗浄手順のためにセクション4.1に従う
4.4.8.マスバランス上にきれいなキュベットを置く
4.4.9.Tare
4.4.10.点眼ボトルを取り、反転させて、キュベットの上に保持する
4.4.11.1滴がキュベットに落ちるまで、点眼ボトルを静かに絞る
4.4.12.キュベットの落下質量を記録する
4.4.13.点眼ボトルを保管場所に戻す
4.4.14.希釈のために必要なPBSの質量を計算する
注:この追加されたPBSの量は、所望の希釈度に応じて異なる場合がある
4.4.15.適切なピペットおよびピペット先端を使用して、必要な質量のPBSをキュベットに追加し、追加された質量を記録する
4.4.16.キュベットを静かに振って混ぜる
4.4.17.UV-vis分光光度計の中にキュベットを置く
4.4.18.UV-visを閉じて、サンプルを測定する
4.4.19.記録データ
4.4.20.キュベットを取り外し、セクション4.1に従って洗浄する。
4.4.21.同じ製剤で2番目のサンプルを測定する場合は、工程4.4.8から開始する
この手順では、点眼ボトルを出た後、製剤溶液の希釈液滴のスペクトルを回収する。濃度を計算するために、既知の濃度溶液の測定スペクトルである較正曲線とスペクトルを比較することができる。2つを比較して、測定曲線および較正曲線のスペクトル高さ間の比率を求め、これは、それらの濃度と同じ比率である。この手順では、セクション4.4で説明された手順によって較正曲線を集めたが、既知の濃度の溶液(通常は開始溶液)を使用した。この溶液は、いかなるフィルタを通しても送られず、溶液が取り込まれない場合が示された。液滴が測定され、較正曲線と比較されると、それは濃度に変換され得、希釈を考慮すると、取り込まれた薬物の量を示し得る。この消失した質量の分率は、フィルタによる取り込み率と見なされる。
目的/背景
この手順の目的は、市販の点眼製剤からの塩化ベンザルコニウムの除去を評価するための情報を提供することである。市販の複数用量の点眼製剤には、製剤の無菌性を維持するために、防腐剤、すなわち、塩化ベンザルコニウムが追加されている。複数用量の製剤の高頻度の投与は、そのような防腐剤の全身への取り込みの増加につながる。これは、角膜に不可逆的な損傷を引き起こす。p-HEMAまたはp-HEMA/MAA粒子から作製されたフィルタは、安全な複数用量の防腐剤を含まない製剤を送達するために設計されている。BAKの濃度はフィルタ処理された製剤では著しく低いため、界面の表面張力データを使用して、製剤からの防腐剤の画分的な除去を評価する。この手順では、ペンダント液滴テンシオメータで最小量のバックグラウンドのみを使用してプロトコルに従いながら、BAK除去の評価のために使用される詳細な表面張力測定を行うための十分に完全な説明に従う。
●モノマー:Sigma-Aldrich Chemicals(St.Louis,MO,USA)製のメタクリル酸2-ヒドロキシエチル(HEMA、97%)モノマーおよびメタクリル酸(99%)
●架橋剤:Sartomer(Warrington,PA,USA)から入手したエトキシル化(15)トリメチロールプロパントリアクリレート(SR9035)
●光重合開始剤:Ciba Specialty Chemicals(Tarrytown,NY,USA)によるPhoto-initiators Darocur(登録商標)1173
●Decon Laboratories Inc.(King of Prussia,PA,USA)製のエタノール(200プルーフ)
●MP Biomedicals,LLC製の塩化ベンザルコニウム
●脱イオン水
●Whatman(C)国際限定フィルタ紙サイズ1(直径11cm、孔径11μm)
●BD,Franklin Lakes,NJ,USA製のルアーロック先端シリンジ
●Creative Hobbies製の14ゲージ、1.5インチの精密アプリケータディスペンサニードル
●Topwell Inc.,Lexington,KY,USA製の標準的な30mlの点眼ボトル
フィルタ床の調製
●設計された点眼ボトルの標準的な先端またはプラグを切り離す。
●プラグ(点眼器の先端)を確認して、欠けたり割れたりしていないことを確認する。
●プラグのノズルを2層のフィルタ紙で満たす。フィルタ紙(プラグのノズルの公称直径に基づいて事前に切断されている)がノズルを覆っていることを確認する。これは、充填されたフィルタからのより細かい粒子が、フィルタ処理された点眼製剤とともに分配されないことを確実にするためである。
●約0.1gの既製のp-HEMAまたはp-HEMA/MAA粒子を測定する。プラグのノズルの下の領域に粒子を充填する。
●プラグの基部をフィルタ布の層で覆って、プラグ内で完全な状態を確保する。
●フィルタ布の層をピンセットで軽くたたいて、プラグの基部の近くの完全な状態を確保する。
●提案された設計を完了するために、点眼ボトルの首にフィルタ/充填プラグを取り付ける。
●すべての点眼ボトルに、充填された粒子の含有量および種類のラベルが付いていることを確認する。
●設計された点眼ボトルから粒子が充填されたプラグを切り離す。
●10~15mlのダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を点眼ボトルに移し、充填されたプラグをボトルに戻す。
●点眼ボトルを静かに絞って、移したリン酸緩衝生理食塩水10mlを点眼ボトルから抜き取る。この工程により、PBSにさらされるとフィルタ床内の不純物が確実に浸出される。
●設計された点眼ボトルから洗浄されたフィルタを取り外す。
●点眼ボトルをDI水ですすぎ、風乾してから点眼製剤を移す。
●市販の点眼製剤(塩化ベンザルコニウム0.01%)10~15mlを点眼ボトルに移し、洗浄されたフィルタをボトルに戻す。
●点眼ボトルを埋め込まれたフィルタで静かに絞って、市販の点眼製剤0.5mlを抜き取る。フィルタ処理された製剤の希釈を避けるために、0.5mlの初期用量を抜き取る。
●フィルタ処理された製剤の表面張力を測定するために、0.5mL(それぞれ33μlの約15滴)の体積を投与する。24時間後、フィルタ処理された製剤の別のバッチ(0.5mL)を抜き取り、フィルタ処理された製剤の表面張力を監視する。
●標準的な5mlのバイアルまたはマイクロプレートを使用して、表面張力測定のためのフィルタ処理製剤を回収する。投与された製剤を回収する前に、バイアルまたはマイクロプレートの表面をアセトンおよびDI水ですすぐ。
●新しいルアーロックシリンジおよびニードルを使用して、バイアルまたはマイクロプレートから投与された製剤を抜き取る。
このセクションは、DSA Krussペンダント液滴テンシオメータおよびDSA v 1.9Drop Shape Analyzerのユーザを対象としており、界面の表面張力測定の実行を支援する。
●DSA100ペンダント液滴テンシオメータ上で切り替える。執筆時点で、DSA v。1.9は、表面張力測定のためのテンシオメータを操作するために使用されるソフトウェアパッケージである。ショートカットシンボルを用いてDSA1ソフトウェアを起動する。以下の図は、DSAソフトウェアのユーザインターフェイスを示している。
●傾斜の傾斜角が0oに設定されていることを確認する
●以下のメニュー項目FG>取得を選択して、画像送信をライブモードに設定する。代替的に、ショートカットキーF5を使用して同じことを行うこともできる。
●オプションメニューで、液滴タイプおよびサブタイプオプションを順番に選択する。液滴タイプがペンダント液滴[PD]およびサブタイプとして選択されている、液滴の構成は、Top->Bottomとして設定されていることを確認する。
●投与された製剤を含有するルアーロックシリンジを手動の堆積システムに適合させる。以下の例示は、堆積システムに位置付けられた事前に満たされたシリンジを示している。シリンジのプランジャの先端が堆積システムとずれている場合は、DSAデバイスのコントロールパネルの下にある補充タブをクリックする。これにより、堆積システムにあるノブの位置が上に移動し、プランジャ用の空間が確保される。
●画像に表示されるまで、ニードルの位置を下に動かす。これは、デバイスのコントロールパネルにあるスクロールバーの位置を調節することで実行することができる。代替的に、ショートカットキーのPage UpおよびPage Downによってニードルの位置を制御することもできる。
●レンズのズームを調整して、ニードルの画像がフレームの中心を占めるようにする。これは、DSA 100機器の左上にある「ズーム」ノブを回転させることによって実行される。画像の鮮明度を調節するためには、オプション>フォーカシングアシスタントをクリックし、DSA100機器の左上にあるフォーカスノブを調整する。「中央値」フィールドは色分けされており、大きな数値を示す緑色で表示されるべきである。中央値の適切な範囲は、75~80である。代替的に、ショートカットキーのHomeおよびEndをそれぞれ使用することによって焦点距離を調節することができる。
●デバイスのコントロールパネルで投与タブを選択する。シリンジ内の製剤は、投与タブにある2つの動作ボタンを使用して投与することができる。矢印の方向は、シリンジプランジャの動きに対応している。上矢印の付いたボタンをクリックして、シリンジから液滴を投与する。
●投与モードが連続に設定されていることを確認する。投与速度は、入力フィールドまたはスライド式コントローラを使用して入力することができる。シリンジ内のフィルタ処理された製剤の体積は、わずか0.5mlであるため、設定される推奨流量は、20~200μl/分である。投与速度を上げると、液滴の生成には好適でないが、シリンジ内の含有量を空にするだけになる。
●液滴がフレーム全体の高さの80%を占めるように、ズームおよびニードルの高さを調節する。画像には3色の線が含まれる。これらの線は、製剤の表面張力を評価するためにソフトウェアが使用する液滴の曲率の領域を定義する。マウスキーを押したままにすることによって移動することができる。
●上の2つの線がニードルの領域内に位置付けられていることを確認する。ニードルの幅は、これら2つの線の間で測定される。下の線は、製剤の液滴とニードルとの間の移行点よりもわずかに下に置かれている。ソフトウェアは、表面張力の評価のために、この線よりも下の液滴の曲率を使用する。
●ニードルの幅に基づく手動較正:液滴の標準的な画像には、画像の横幅8インチに対して768ピクセルが含まれている。ペンダント液滴測定のために使用される14ゲージ1.5インチの精密ニードルの公称外径は、0.5144mmである。カスタムソフトウェアを使用して、液滴画像をインポートし、ニードルの幅をインチで推定することができる。画像のスケールまたは倍率は、ニードルの直径に基づいて計算される。
●オプションメニューの液滴情報をクリックし、それぞれの入力フィールドでパラメータの値を確認する。ニードルの直径および計算された倍率が正しい値に設定されていることを確認する。製剤の表面張力が流体と空気との界面に基づいて測定される場合、埋め込み相の密度は空気の密度に設定される。
●すべてのパラメータを設定したら、メニューの下のシンボルバーにあるシンボルをクリックする。DSA1は、液滴を囲む緑/赤の輪郭によって示される液滴の形状を決定および抽出する。
●シンボルバーのシンボルをクリックする。製剤の表面張力は、ヤングラプラス近似を使用して計算される。測定値が結果ウィンドウに表示される。
●製剤の表面張力を関数時間として監視するため、すなわち、製剤の動的表面張力を測定するためには、オプションの下にあるTracker-manをクリックする。動的測定の期間を入力し、以下の項目「抽出プロファイルおよび計算」がチェックされていることを確認する。機能を開始して、一定の時間間隔で製剤の界面表面張力の推定値を得る。
●24時間後、フィルタ処理された製剤の別のバッチ0.5ml(それぞれ33μlの約15滴)を抜き取り、フィルタ処理された製剤の表面張力を監視する。10mlの製剤が投与されるまで、測定を繰り返す。
点眼フィルタのためのドロゲル粒子の調製
1.0 目的
このSOPは、点眼薬溶液のために設計されたフィルタ先端で塩化ベンザルコニウム(BAK)を取り込むための粒子を作製するための、メタクリル酸(MAA)およびメタクリル酸2-ヒドロキシエチル(HEMA)の複数の比率での生成について記載する。
2.1 化学物質
2.1.1 モノマー:メタクリル酸2-ヒドロキシエチル(HEMA、97%)モノマーおよびSigma-Aldrich Chemicals(St.Louis,MO,USA)製のメタクリル酸(99%)。
2.1.2 架橋剤:Sartomer(Warrington,PA,USA)から入手したエチル化(15)トリメチロールプロパントリアクリレート(SR9035)
2.1.3 光開始剤:Ciba Specialty Chemicals(Tarrytown,NY,USA)による光開始剤Darocur(登録商標)1173。
2.1.4 Decon Laboratories Inc.(King of Prussia,PA,USA)製のエタノール(200プルーフ)。
2.1.5 脱イオン水。
2.2 材料および機器
2.2.1 リットルビーカ(Fisher Industries)
2.2.2 マグネチックスターラ(約5cm*0.6cm)
2.2.3 ヘラ
2.2.4 パラフィルム(Bemis実験室フィルム4’*4’)
2.2.5 乳鉢(13cm*5cm)および乳棒(13cm*3cm)
2.2.6 Whatman(C)国際限定フィルタ紙サイズ1(直径11cm、孔径11μm)
2.2.7 55×17mm(直径×高さ)Pyrex(登録商標)ペトリ皿。
2.2.8 強度16.50mW/cm2のUVB-10トランスイルミネータ(ULTRA・LUM INC,Carson,CA,USA)は、310nmで急激にピークに到達した。
2.2.9 Welch 2546B-01の標準的なデューティ真空フィルタ。
2.2.10 Nalgene(C)180 PVCの無毒性オートクレーブ処理可能なLAB/FDA/USP VIグレード(3/8インチID)。
2.2.11 Corning Pyrex(C)125mlのマイクロフィルタ三角フラスコ。
2.2.12 Coors Coorstek(C)320mlの90mmのセラミックス陶器のブフナー真空フィルタ漏斗。
3.1 粒子の調製工程(バッチサイズ50g)
(モノマー-100%のHEMA)
3.1.1 1リットルのビーカ中に、42ml(1T)のHEMAモノマー、3ml(0.07T)の架橋剤SR9035、360ml(8.5T)の脱イオン(DI)水を混合する。
3.1.2 マグネチックスターラを使用して、室温で900rpmで20分間混合物を攪拌する。
3.1.3 純窒素で30分間バブリングすることによって、混合物を脱酸素化する。
3.1.4 脱気工程後、300μl(0.007T)の光開始剤Darocur(登録商標)1173を追加する。
3.1.5 次に、310nmで急激にピークに到達する強度16.50mW/cm2のUVB-10トランスイルミネータ
(ULTRA・LUM INC,Carson,CA,USA)によって、混合物に2時間UV光を照射する。
3.1.6 UV硬化中、水の蒸発および酸素化を避けるために、ビーカの上部がパラフィルムシートで覆われていることを確認する。また、磁気攪拌棒を使用して、混合物を約90rpmで連続的に攪拌する。
3.1.7 ポリマー化の工程後、混合物を約1500rpmで撹拌し(大きなモータスターラを使用して)、そのように形成されたゲルを崩壊させる。
3.1.8 次に、ゲルを真空フィルタ処理法によって溶液から分離させ、大量のDI水で洗浄する。
3.1.9 次に、ゲルを130~140°Fで24時間乾燥させる。
3.1.10 乳鉢および乳棒を使用して得られたゲルを粉砕し、粒子を得る。
3.2 粒子の調製工程(バッチサイズ50g)
(モノマー-50%のHEMA+50%のメタクリル酸)
3.2.1 1リットルビーカ中に42ml(1T)の2つのモノマー(21mlのHEMA+21mlのメタクリル酸)、3ml(0.07T)の架橋剤SR9035、360ml(8.5T)の脱イオン(DI)水。
3.2.2 マグネチックスターラを使用して、室温で900rpmで20分間混合物を攪拌する。
3.2.3 純窒素で30分間バブリングすることによって、混合物を脱酸素化する。
3.2.4 脱気工程の後、300μl(0.007T)の光開始剤Darocur(登録商標)1173を追加する。
3.2.5 次に、310nmで急激にピークに到達する強度16.50mW/cm2のUVB-10トランスイルミネータ
(ULTRA・LUM INC,Carson,CA,USA)によって、混合物に2時間UV光を照射する。
3.2.6 UV硬化中、水の蒸発および酸素化を避けるため、ビーカの上部がパラフィルムシートで覆われていることを確認する。また、磁気攪拌棒を使用して、混合物を約90rpmで連続的に攪拌する。
3.2.7 ポリマー化の工程後、混合物を約1500rpmで撹拌し(大きなモータスターラを使用)、そのように形成されたゲルを崩壊させる。
3.2.8 次に、ゲルを真空フィルタ処理法によって溶液から分離させ、大量のDI水で洗浄する。
3.2.9 次に、ゲルを130~140°Fで24時間乾燥させる。
3.2.10 乳鉢および乳棒を使用して得られたゲルを粉砕して、粒子を得る。
3.3 粒子の調製工程(バッチサイズ50g)
(モノマー-75%のメタクリル酸+25%のHEMA)
3.3.1 1リットルビーカ中に42ml(1T)の2つのモノマー(31.5mlのメタクリル酸+10.5mlのHEMA)、3ml(0.07T)の架橋剤SR9035、360ml(8.5T)の脱イオン(DI)水。
3.3.2 マグネチックスターラを使用して、室温で900rpmで20分間混合物を攪拌する。
3.3.3 純窒素で30分間バブリングすることによって、混合物を脱酸素化する。
3.3.4 脱気工程の後、300μl(0.007T)の光開始剤Darocur(登録商標)1173を追加する。
3.3.5 次に、310nmで急激にピークに到達する強度16.50mW/cm2のUVB-10トランスイルミネータ(ULTRA・LUM INC,Carson,CA,USA)で混合物にUV光を2時間照射する。
3.3.6 UV硬化中、水の蒸発および酸素化を避けるため、ビーカの上部がパラフィルムシートで覆われていることを確認する。また、磁気攪拌棒を使用して、混合物を約90rpmで連続的に攪拌する。
3.3.7 ポリマー化の工程後、混合物を約1500rpmで撹拌し(大きなモータスターラを使用)、そのように形成されたゲルを崩壊させる。
3.3.8 次に、ゲルを真空フィルタ処理法によって溶液から分離させ、大量のDI水で洗浄する。
3.3.9 次に、ゲルを130~140°Fで24時間乾燥させる。
3.3.10 乳鉢および乳棒を使用して得られたゲルを粉砕して、粒子を得る。
3.4 粒子洗浄工程
(すべてに共通)
3.4.1 未反応のモノマー部分および他の不純物を除去するために、マグネチックスターラを使用して300rpmで混合物を撹拌しながら、粉砕した粒子を800ml(19T)のエタノールに2日間浸す。毎日溶媒を交換することを確保する。真空フィルタ処理を使用してエタノールから粒子を分離させ、130~140°Fで24時間乾燥させる。
3.4.2 エタノール洗浄後、マグネチックスターラを使用して混合物を300rpmで攪拌しながら、粒子を800ml(19T)のDI水に4日間浸す(毎日水を交換する)。真空フィルタ処理を使用して粒子を水から分離させ、130~140°Fで24時間乾燥させて、最終洗浄粒子を得る。
Claims (21)
- 少なくとも1種の親水性繰り返し単位と少なくとも1種の疎水性繰り返し単位とを含むコポリマーの微粒子であって、該少なくとも1種の疎水性繰り返し単位は、メタクリル酸t-ブチル(TBM)またはメタクリルオキシプロピルトリス(トリメチルシロキシ)シラン(TRIS)のうちの1種以上を含み、該微粒子は不規則な形状の剛性凝集体である、前記微粒子
を含む、防腐剤除去デバイスであって、
前記微粒子が、0.01Daよりも大きい水力学的透過性を有する粒子プラグを形成し、
前記粒子プラグが、防腐剤および治療薬を含む、溶液、乳液、または懸濁液のための容器の出口に適合し、
前記コポリマーが、前記防腐剤の一部を吸収するように構成され、かつ
前記粒子プラグが、前記溶液、乳液、または懸濁液から前記防腐剤の少なくとも50%を除去するように構成されている、
前記防腐剤除去デバイス。 - 親水性架橋剤である架橋剤をさらに含む、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記親水性架橋剤が、SR9035、ジエチレングリコールジメタクリレート(DEGDMA)、またはエチレングリコールジメタクリレート(EDGMA)を含む、請求項2に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記少なくとも1種の親水性繰り返し単位が、メタクリル酸ヒドロキシエチル(HEMA)、メタクリル酸(MAA)、N-ビニルピロリドン(NVP)、またはジメチルアクリルアミド(DMA)のうちの1種以上を含む、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記少なくとも1種の親水性繰り返し単位が、HEMAを含み、かつ前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、TBMを含む、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 5%~25%のHEMAおよび75%~95%のTBMを含む、請求項5に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記少なくとも1種の親水性繰り返し単位が、MAAを含み、かつ前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、TBMを含む、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 5%~25%のMAAおよび75%~95%のTBMを含む、請求項7に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記少なくとも1種の親水性繰り返し単位が、HEMAを含み、かつ前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、TRISを含む、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記コポリマーの微粒子が、5%~50%のHEMAおよび50%~95%のTRISを含む、請求項9に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記少なくとも1種の親水性繰り返し単位が、DMAを含み、かつ前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、TRISを含む、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記コポリマーの微粒子が、5%~25%のDMAおよび75%~95%のTRISを含む、請求項11に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記不規則な形状の剛性凝集体が、粗いエッジの粒子であり、前記粗いエッジの粒子が、250ミクロン未満の直径を含む、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウムを含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記防腐剤が、ホウ酸塩、ソルビトール、プロピレングリコール、および亜鉛または安定化オキシクロロ錯体の溶液を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記治療薬が、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、ビマトプロスト、テトラヒドロゾリン、またはオロパタジンのうちの少なくとも1つを含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記治療薬が、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンを含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記防腐剤が、イオン性防腐剤を含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記粒子プラグは、前記治療薬の少なくとも90%が、前記溶液、乳液、または懸濁液中に保持される一方で、前記防腐剤の少なくとも90%が、選択的に除去されるように構成されている、請求項1~18のいずれか一項に記載の防腐剤除去デバイス。
- 請求項1~19のいずれか一項に記載の防腐剤除去デバイスと、防腐剤および治療薬を含む溶液、乳液、または懸濁液のための容器とを含む、医薬製剤の送達のための点眼ボトルであって、
前記溶液、乳液、または懸濁液が前記粒子プラグを通して押し出されたときに、前記治療薬の少なくとも90%が、前記送達された溶液、乳液、または懸濁液中に保持される一方で、前記防腐剤の少なくとも90%が、選択的に除去される、
前記点眼ボトル。 - 前記粒子プラグを通して前記溶液、乳液、または懸濁液を押し出す間、前記粒子プラグを保持するための、ホルダアセンブリを有する、請求項20に記載の点眼ボトル。
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