JP2022526239A - 眼科用製剤の流量制御のための装置および方法 - Google Patents

眼科用製剤の流量制御のための装置および方法 Download PDF

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Abstract

圧縮可能なボトルのための流量制御装置は、リザーバーであって、その中に配置された眼科用製剤を含み、前記眼科用製剤は、眼科用剤と防腐剤とを含む、リザーバーと；リザーバーの口に配置されたリザーバーインターフェースであって、前記リザーバーインターフェースは１つ以上の孔を含み、前記リザーバーインターフェースの前記１つ以上の孔は、リザーバーの内部をリザーバーの外部と流体的に接続する、リザーバーインターフェースと；ノズルであって：出口、およびノズルキャップであって、前記ノズルキャップは１つ以上の孔を含み、前記ノズルキャップの１つ以上の孔は前記出口とノズルのリザーバーに対向する面とを流体的に接続する、ノズルキャップを含む、ノズルと；回転軸であって、ここで、リザーバーに対する回転軸の周りのノズルの回転はリザーバーインターフェースの１つ以上の孔をノズルキャップの１つ以上の孔と位置合わせする、回転軸と、を含む。【選択図】図２

Description

相互参照
本願は、２０１９年３月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／８２５，１７６号および２０２０年３月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／９９３，４１８号の利益を主張するものであり、上記特許出願の内容全体を参照により本明細書に援用する。
本開示は、一般に、防腐剤の除去および治療薬を含む流体から防腐剤を取り除くためのシステムと方法に関するものである。
目への治療薬を含む流体から防腐剤を取り除くことへの他のアプローチは、少なくともいくつかの点において理想的ではないことがあり得る。慢性疾患に苦しむ患者は、毎日の点眼薬の点眼を、例えば、緑内障の治療に用いてもよい。細菌増殖を防ぐために、商用の点眼薬の製剤は可能性のある細菌汚染を扱うために典型的には防腐剤を用いる。
防腐剤除去装置が提案されているが、そのようなアプローチは少なくともいくつかの例において理想的ではなく過度に複雑になる可能性がある。例えば、防腐剤の濃度は、繰り返し用いると安定しない場合がある。
本開示は、治療薬を含む流体から防腐剤を除去するための装置および方法に関するものである。これらの装置および方法は、他のアプローチと比較して、治療薬を含む流体から防腐剤を除去するために様々な利点および改良を提供する。例えば、防腐剤除去装置は過度に複雑で、リザーバーの製剤中の防腐剤の濃度を不注意に下げ、および／または、投与の間に治療薬を除去し得る。したがって、他のアプローチの上の欠点のうちの、少なくともいくつかに取り組み、かつ治療薬を実質的に保持しながら点眼薬内の防腐剤を減らすために技術的解決法を提供する装置および方法が本明細書に開示される。
装置は多くの方法で構成することができ、ノズルで目に治療薬を送るように構成されたノズルを含んでもよい。現在開示されている方法および装置は、ボトル内の防腐剤の濃度をほとんど変えることなく、治療薬を実質的に保持しながら、点眼薬の防腐剤を減らすことができる。これは、患者への流量目薬を制御するスクイズボトルの端に取り付けられたノズルで達成することができる。目の治療は包装リザーバーに連結されたノズルと共に言及されるが、本明細書に開示された方法および装置は、埋め込み装置、針につながれた注射器および静脈薬剤伝達など、身体の多くの場所に治療薬を送るために多くの方法で構成することができる。
一態様では、圧縮可能なボトルのための流量制御装置が提供される。流量制御装置は：リザーバーであって、その中に配置された眼科用製剤を含み、前記眼科用製剤は、眼科用剤と防腐剤とを含む、リザーバーと；前記リザーバーの口に配置されたリザーバーインターフェースであって、前記リザーバーインターフェースは１つ以上の孔を含み、前記リザーバーインターフェースの前記１つ以上の孔は、前記リザーバーの内部をリザーバーの外部と流体的に接続する、リザーバーインターフェースと；ノズルであって：出口とノズルキャップとを含み、前記ノズルキャップは１つ以上の孔を含み、前記ノズルキャップの１つ以上の孔は前記出口とノズルのリザーバーに対向する面とを流体的に接続する、ノズルと；回転軸であって、ここで、前記リザーバーに対する回転軸の周りのノズルの回転は、前記リザーバーインターフェースの１つ以上の孔を前記ノズルキャップの１つ以上の孔と位置合わせする、回転軸と、を含む。
いくつかの実施形態では、流量制御装置は、ノズルの内部容積中に配置されたポリマーマトリックスをさらに含み、前記ポリマーマトリックスは、眼科用製剤から吸収された防腐剤の分子を含む。いくつかの実施形態では、リザーバーインターフェースの回転は、ノズルの内部とリザーバーとの間の眼科用製剤の流れを阻害し、それにより、眼科用製剤中の防腐剤の濃度を安定させる。いくつかの実施形態では、流量制御装置は、ボトルキャップをさらに含み、ここで、リザーバーに対する回転軸の周りのボトルキャップの回転は、ノズルをリザーバーに対して前記回転軸の周りで回転させる。いくつかの実施形態では、ノズルは、ボトルキャップに対向する面上の第１の１つ以上の隆起部を含み、第１の１つ以上の隆起部はボトルキャップによって受け入れ可能である。いくつかの実施形態では、ボトルキャップは、ボトルキャップの内面上に１つ以上の位置合わせチャネルを含み、ノズルキャップのボトルキャップに対向する面上の第１の１つ以上の隆起部は、前記１つ以上の位置合わせチャネル内に受け入れられる。いくつかの実施形態では、ノズルは、リザーバーに対向する面上に第２の１つ以上の隆起部を含み、前記第２の１つ以上の隆起部は、リザーバーによって受け入れ可能である。いくつかの実施形態では、リザーバーは１つ以上の回転ガイドを含み、リザーバーに対向する面上の前記第２の１つ以上の隆起部は、１つ以上の回転ガイドによって受け入れられる。いくつかの実施形態では、前記回転ガイドによって受け入れられたボトルに対向する面上の前記第２の１つ以上の隆起部は、リザーバーに対してノズルの回転角度を制限する。いくつかの実施形態では、ボトルキャップは、ねじキャップを含む。
いくつかの実施形態では、リザーバーインターフェースは、１つ以上の位置合わせタブをさらに含み、および、ここで、リザーバーの口は１つ以上の位置合わせチャネルを含み、ここで、１つ以上の位置合わせタブは前記１つ以上の位置合わせチャネル内に受け入れられ、そのことにより、リザーバーに対するリザーバーインターフェースの配向が回転式に固定される。いくつかの実施形態では、ノズルキャップは、ノズルに対して回転式に固定される。いくつかの実施形態では、流量制御装置は、ノズル内に配置されたフィルタをさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート（ｐＨＥＭＡ）、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート－ｃｏ－メタクリル酸、またはその組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、メタクリル酸（ＭＡＡ）、Ｎ－ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、ｔ－ブチルメタクリレート（ＴＢＭ）、メタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン（ＴＲＩＳ）、からなる群から選択される少なくとも１つのモノマーを含む。いくつかの実施形態では、眼科用剤は、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、ビマトプロスト、テトラヒドロゾリン、またはオロパタジンの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、眼科用剤は、マレイン酸チモロールと酒石酸ブリモニジンを含む。いくつかの実施形態では、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、ソフジア（ＳｏｆＺｉａ）、またはピュライト（Ｐｕｒｉｔｅ）の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、リザーバーは、１００ミリリットル未満の眼科用製剤を含む。
他の態様では、本開示は、眼科用製剤中の防腐剤の濃度を制御する方法を提供する。前記方法は：本明細書における任意の態様または実施形態のボトルを受け入れる工程と、リザーバーに対してノズルまたはボトルキャップを回転させる工程と、を含む。
他の態様では、本開示は、本明細書における任意の態様または実施形態の流量制御装置を製造する方法を提供する。方法は：リザーバーに眼科用製剤を満たす工程と、リザーバーにリザーバーインターフェースを配する工程と、ノズルにノズルキャップを配する工程と、リザーバーの口にノズルを配する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、ノズルにボトルキャップを配する工程をさらに含む。
他の態様では、本明細書における任意の態様または実施形態の流量制御装置およびパッケージングを含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、前記キットは、ラベルをさらに含み、ここで、ラベルは、リザーバー内に配置された眼科用製剤の内容の表示を含む。
他の態様では、本開示は、眼科用製剤を送達するための流量制御装置が提供される。前記装置は：リザーバーであって、前記リザーバーは、その中に配置された眼科用製剤を含み、前記眼科用製剤は、眼科用剤と防腐剤とを含む、リザーバーと；ノズルであって：出口、防腐剤除去装置を含む内部容積、および内部容積をノズルの外部に流体的に接続させる１つ以上のノズル孔を含む、ノズルと；１つ以上のリザーバー孔を含むリザーバーインターフェースであって、ここで、リザーバーインターフェースに対してノズルが回転または直動すると、前記１つ以上のノズル孔が前記１つ以上のリザーバー孔と流体的に接続される、リザーバーインターフェースと、を含む。
いくつかの実施形態では、防腐剤除去装置は、眼科用製剤から吸収された防腐剤の分子を含むポリマーマトリックスを含む。いくつかの実施形態では、ノズルが回転または直動することにより、前記１つ以上のノズル孔が１つ以上のリザーバー孔から流体的に切断され、それによって、ノズルの内部容積とリザーバーとの間の眼科用製剤の流れが阻害され、および、眼科用製剤中の防腐剤の濃度が安定化される。
いくつかの実施形態では、装置は、ボトルキャップをさらに含み、ここで、リザーバーに対するボトルキャップの回転は、リザーバーインターフェースに対してノズルを回転または直動させる。いくつかの実施形態では、ボトルキャップは、閉状態へと動かされたとき、聴覚または触覚でわかるクリック感を生成する。いくつかの実施形態では、ボトルキャップは、小児による操作に対する耐性がある閉鎖アセンブリを含む。
いくつかの実施形態では、ノズルは出口に隣接する出口フィルタを含む。いくつかの実施形態では、出口フィルタはメッシュまたはスクリーンを含む。いくつかの実施形態では、ノズルは、前記１つ以上のノズル孔に隣接する入口フィルタを含む。いくつかの実施形態では、入口フィルタはメッシュまたはスクリーンを含む。
いくつかの実施形態では、ボトルキャップを装置さらに含み、ここで、ボトルキャップが取り外されるとき、１つ以上のノズル孔が１つ以上のリザーバー孔と位置合わせされ、ここで、ボトルキャップがノズルに結合されるとき、１つ以上のノズル孔が１つ以上のリザーバー孔と位置合わせされない。いくつかの実施形態では、ボトルキャップが取り外されるとき、ノズルは位置合わせされた回転位置にある。いくつかの実施形態では、リザーバーに対する回転軸の周りのボトルキャップの回転は、ノズルをリザーバーに対して回転軸の周りで回転させる。いくつかの実施形態では、ノズルは、ボトルキャップに対向する面上の第１の１つ以上の隆起部を含み、第１の１つ以上の隆起部はボトルキャップによって受け入れ可能である。いくつかの実施形態では、ボトルキャップは、ボトルキャップの内面上に１つ以上の位置合わせチャネルを含み、ノズルのボトルキャップに対向する面上の第１の１つ以上の隆起部は１つ以上の位置合わせチャネル内で受け入れられる。
いくつかの実施形態では、ノズルは、リザーバーインターフェースに対向する面上に第２の１つ以上の隆起部を含み、該第２の１つ以上の隆起部は、リザーバーインターフェースによって受け入れ可能である。いくつかの実施形態では、リザーバーインターフェースは１つ以上の回転ガイドを含み、リザーバーインターフェースに対向する面上の前記第２の１つ以上の隆起部は、１つ以上の回転ガイドによって受け入れられる。いくつかの実施形態では、１つ以上の回転ガイドによって受け入れられたリザーバーインターフェースに対向する面上の表面の第２の１つ以上の隆起部は、リザーバーインターフェースに対するノズルの回転角度を制限する。
いくつかの実施形態では、ボトルキャップが取り外されるとき、ノズルは位置合わせされた直動位置にある。いくつかの実施形態では、ノズルとリザーバーインターフェースとの間にばねが配置され、および、ボトルキャップが取り外されるとき、ばねの復元力が、位置合わせされる直動位置までノズルを直動させる。いくつかの実施形態では、ボトルキャップが閉状態にあるとき、ノズルは位置合わせされる位置にはない。いくつかの実施形態では、ボトルキャップが閉状態にあるとき、ばねは少なくとも部分的に圧縮されている。
いくつかの実施形態では、装置は、直動止めをさらに含む。いくつかの実施形態では、直動止めは、１つ以上のノズル孔を密封するように構成されたプラグを含む。いくつかの実施形態では、直動止めは、ボトルキャップに対する回転止めを含む。
いくつかの実施形態では、ノズルは、防腐剤除去装置を包含するように構成されたハウジングを含み、ここで、ハウジングは、リザーバーインターフェースの外面に対して直動される。いくつかの実施形態では、ガスケットは、リザーバーインターフェースとノズルとの間に流体シールを提供する。いくつかの実施形態では、締まりばめは、リザーバーインターフェースとノズルとの間に流体シールを提供する。
他の態様では、本開示は、眼科用製剤を送達するための流量制御装置を提供する。前記装置は：リザーバーであって、そこに配置された眼科用製剤を含み、前記眼科用製剤は、眼科用剤と防腐剤とを含む、リザーバーと；前記リザーバーの口に配置されたリザーバーインターフェースであって、前記リザーバーインターフェースは１つ以上の孔を含み、前記リザーバーインターフェースの前記１つ以上の孔は、前記リザーバーの内部をリザーバーの外部と流体的に接続する、リザーバーインターフェースと；ノズルであって：出口とノズルシールとを含み、前記ノズルシールは１つ以上の孔を含み、ノズルキャップにおける１つ以上の孔は、出口と、リザーバーインターフェースに向かって配向されたノズルの表面とを流体的に接続する、ノズルと；回転軸であって、ここで、前記リザーバーに対する前記回転軸の周りのノズルの回転は、前記リザーバーインターフェースの１つ以上の孔をノズルシールの１つ以上の孔と位置合わせする、回転軸と、を含む。
いくつかの実施形態では、装置は、ノズルの内部容積中に配置されたポリマーマトリックスをさらに含み、前記ポリマーマトリックスは、眼科用製剤から吸収された防腐剤の分子を含む。いくつかの実施形態では、ノズルの回転は、ノズル内部とリザーバーとの間の眼科用製剤の流れを阻害し、それにより、眼科用製剤中の防腐剤の濃度を安定させる。
いくつかの実施形態では、装置は、ボトルキャップをさらに含み、ここで、リザーバーに対する回転軸の周りのボトルキャップの回転は、ノズルをリザーバーに対して前記回転軸の周りで回転させる。いくつかの実施形態では、ノズルは、ボトルキャップに対向する面上の第１の１つ以上の隆起部を含み、第１の１つ以上の隆起部はボトルキャップによって受け入れ可能である。いくつかの実施形態では、ボトルキャップは、ボトルキャップの内面上に１つ以上の位置合わせチャネルを含み、ノズルシールのボトルキャップに対向する面上の前記第１の１つ以上の隆起部は、前記１つ以上の位置合わせチャネル内に受け入れられる。
いくつかの実施形態では、ノズルは、リザーバーに対向する面上に第２の１つ以上の隆起部を含み、前記第２の１つ以上の隆起部は、リザーバーによって受け入れ可能である。いくつかの実施形態では、リザーバーは１つ以上の回転ガイドを含み、リザーバーに対向する面上の前記第２の１つ以上の隆起部は、１つ以上の回転ガイドによって受け入れられる。いくつかの実施形態では、前記回転ガイドによって受け入れられたボトルに対向する面上の前記第２の１つ以上の隆起部は、リザーバーに対してノズルの回転角度を制限する。
いくつかの実施形態では、ボトルキャップは、ねじキャップを含む。いくつかの実施形態では、リザーバーインターフェースは、１つ以上の位置合わせタブをさらに含み、および、ここで、リザーバーの口は１つ以上の位置合わせチャネルを含み、ここで、１つ以上の位置合わせタブは前記１つ以上の位置合わせチャネル内に受け入れられ、そのことにより、リザーバーに対するリザーバーインターフェースの配向が回転式に固定される。いくつかの実施形態では、ノズルシールは、ノズルに対して回転式に固定される。いくつかの実施形態では、装置は、ノズル内に配置されたフィルタをさらに含む。
いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート（ｐＨＥＭＡ）、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート－ｃｏ－メタクリル酸、またはその組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、メタクリル酸（ＭＡＡ）、Ｎ－ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、ｔ－ブチルメタクリレート（ＴＢＭ）、メタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン（ＴＲＩＳ）、からなる群から選択される少なくとも１つのモノマーを含む。いくつかの実施形態では、眼科用剤は、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、ビマトプロスト、テトラヒドロゾリン、またはオロパタジンの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、眼科用剤は、マレイン酸チモロールと酒石酸ブリモニジンを含む。いくつかの実施形態では、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、ソフジア、またはピュライトの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、リザーバーは、１００ミリリットル未満の眼科用製剤を含む。
参照による組み込み
本明細書で言及される刊行物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許あるいは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的かつ個々に指示されるかのような同じ程度、参照により本明細書に組込まれる。本明細書に包含される開示に矛盾して、参照によって組み込まれた刊行物および特許または特許出願については、本明細書は、そのように矛盾した資料のいずれに対しても取って代わり、および／または、優先するように意図される。
発明の新規の特徴は、添付の請求項において具体的に示されている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的実施形態を示す以下の詳細な説明、および添付の図面（本明細書では「図面」および「図」ともいう）を参照することによって得られるだろう。
いくつかの実施形態に応じて、流量制御装置の分解組立図を図示する。 いくつかの実施形態に応じて、圧縮可能なボトルと一体化した流量制御装置の外観を図示する。 いくつかの実施形態に応じて、開位置にある流量制御装置の外観および断片図をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、開位置にある流量制御装置の外観および断片図をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、閉位置にある流量制御装置の外観および断片図をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、閉位置にある流量制御装置の外観および断片図をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、閉位置にあるノズルおよびノズルキャップの外観および断片図をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、閉位置にあるノズルおよびノズルキャップの外観および断片図をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、開位置にあるノズルおよびノズルキャップの外観および断面図をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、開位置にあるノズルおよびノズルキャップの外観および断面図をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、開位置および閉位置にあるリザーバー上の回転ガイドによって受け入れられたノズルのリザーバーの対向する面上の隆起部をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、開位置および閉位置にあるリザーバー上の回転ガイドによって受け入れられたノズルのリザーバーの対向する面上の隆起部をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、ノズルとボトルキャップの外観および断片図をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、ノズルとボトルキャップの外観および断片図をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、ボトルキャップの２つの図を図示する。 いくつかの実施形態に応じて、ボトルキャップの２つの図を図示する。 いくつかの実施形態に応じて、別の例示的な流量制御装置の部分的分解組立図を図示する。 いくつかの実施形態に応じて、圧縮可能なボトルと一体化した図１０の流量制御装置の外観を図示する。 いくつかの実施形態に応じて、圧縮可能なボトルと一体化した図１０の流量制御装置の断片図を図示する。 いくつかの実施形態に応じて、圧縮可能なボトルと一体化した図１０の流量制御装置のノズルおよびリザーバーのインターフェース間の相互作用の側面図を図示する。 いくつかの実施形態に応じて、圧縮可能なボトルと一体化した図１０の流量制御装置のノズルおよびリザーバーのインターフェース間の相互作用の側面図を図示する。 いくつかの実施形態に応じて、別の例示的な流量制御装置の部分的分解組立図を図示する。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置のキャップを付けた状態とキャップを外した状態の外観を図示する。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置のキャップを付けた状態とキャップを外した状態の外観を図示する。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置のキャップを付けた状態とキャップを外した状態の断片図をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置のキャップを付けた状態とキャップを外した状態の断片図をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置のノズルアセンブリの断片図および外観をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置のノズルアセンブリの断片図および外観をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置のノズルの断片図および外観をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置のノズルの断片図および外観をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置のリザーバーインターフェースの外観および断片図をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置のリザーバーインターフェースの外観および断片図をそれぞれ図示する。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置のノズルインターフェースの同形図を図示する。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置のノズルキャップの同形図を図示する。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置のキャップを示す。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置のキャップを示す。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置のキャップを示す。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置の内部キャップを示す。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置の内部キャップを示す。 いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置の内部キャップを示す。 いくつかの実施形態に応じて、ｏ－リングシールを含む図１４のノズル設計の変形を図示する。 いくつかの実施形態に応じて、ｏ－リングシールを含む図１４のノズル設計の変形を図示する。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当該技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される特許および公報はすべて、参照により取り込まれる。
特に定義されない限り、本明細書に用いられる技術的用語はすべて本発明が属する分野の通常の技術を有する者によって、一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別のことを示していない限り、複数の言及を含む。本明細書における「または（ｏｒ）」への言及は、特に明記しない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を包含することを意図している。
「少なくとも（ａｔ ｌｅａｓｔ）」、「より大きい（ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ）」、「以上（ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ ｏｒ ｅｑｕａｌ ｔｏ）」という用語が２つ以上の数値列の最初の数値の前にあるときは常に、「少なくとも（ａｔ ｌｅａｓｔ）」、「より大きい（ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ）」、「以上（ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ ｏｒ ｅｑｕａｌ ｔｏ）」という用語は、その数値列の各数値に適用される。例えば、１、２または３以上は、１以上、２以上、または３以上と同等である。
「以下（ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ）」、「未満（ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）」、「以下（ｌｅｓｓ ｔｈａｎ ｏｒ ｅｑｕａｌ ｔｏ）」という用語が２つ以上の数値列の最初の数値の前にあるときは常に、「以下（ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ）」、「未満（ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）」、「以下「（ｌｅｓｓ ｔｈａｎ ｏｒ ｅｑｕａｌ ｔｏ）」という用語は、その数値列の各数値に適用される。例えば、３、２、または１以下は、３以下、２以下、または１以下と同等である。
本明細書で使用されるように、および別段の定めがない限り、用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、当業者によって決定されるような特定の値に対する許容可能な誤差を意味し、これは部分的に値がどのように測定または決定されるかに依存する。特定の実施形態では、用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、１、２、３、または４の標準偏差内であることを意味する。特定の実施形態では、用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、与えられた値または範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、または０．０５％内であることを意味する。特定の実施形態では、用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、与えられた値または範囲の４０．０ｍｍ、３０．０ｍｍ、２０．０ｍｍ、１０．０ｍｍ、５．０ｍｍ、１．０ｍｍ、０．９ｍｍ、０．８ｍｍ、０．７ｍｍ、０．６ｍｍ、０．５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．３ｍｍ、０．２ｍｍ、または０．１ｍｍ内であることを意味する。
本明細書で使用されるように、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、またはその任意の他の変形は、非排他的包含を包含するように意図され、その結果、要素のリストを含む、プロセス、方法、物品、または装置は、それらの要素だけではなく、明確にリストされていない、またはそのようなプロセス、方法、物品、または装置に固有でない他の要素を含み得る。
本明細書で使用されるように、「ユーザー」、「被験体」、または、「患者」との用語は、交互可能に使用される。本明細書で使用されるように、用語「被験体」および「被験体（複数）」は、動物（例えば、鳥、爬虫類、および哺乳動物）、霊長類（例えば、猿、チンパンジー、およびヒト）と非霊長類（例えば、ラクダ、ロバ、シマウマ、雌ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、およびマウス）とを含む哺乳動物を指す。ある実施形態では、哺乳動物は、月齢または年齢が０から６ヶ月、６から１２ヶ月、１から５歳、５から１０歳、１０から１５歳、１５から２０歳、２０から２５歳、２５から３０歳、３０から３５歳、３５から４０歳、４０から４５歳、４５から５０歳、５０から５５歳、５５から６０歳、６０から６５歳、６５から７０歳、７０から７５歳、７５から８０歳、８０から８５歳、８５から９０歳、９０から９５歳、または９５から１００歳である。いくつかの実施形態では、被験体または患者はブタである。ある実施形態では、ブタは、月齢または年齢が、０から６ヶ月、６から１２ヶ月、１から５歳、５から１０歳、または１０から１５歳である。ブタの自然な寿命は１０～１５年である。
用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」あるいは「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、損傷、疾患、病状、あるいは疾病の処置または改善における成功のいかなる徴候も指し、その兆候は、例えば、緩和、寛解、症状を軽減又は損傷、病状、あるいは疾病を患者にとってより許容できるようにすること、変性または減退の速度を遅くすること、変性の最終ポイントをそれほど衰弱させないようにすること、患者の肉体的あるいは精神的な健康を改善すること、のような客観的または主観的なパラメータを含む。症状の処置または改善は、身体検査、神経精神医学的試験、および／または 、精神鑑定の結果を含む、客観的または主観的なパラメータに基づき得る。用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」およびその活用形は、損傷、病状、疾病、または疾患の予防を含む。
いくつかの実施形態では、疾患または障害に関連づけられる用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」あるいは「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」とは、統計サンプルにおいて、処置されていない対照サンプルと比較して、処置されたサンプルにおける障害または疾病の発生を低減するか、あるいは、処置されていない対照サンプルと比較して、１つ以上の障害または疾病の発生を遅らせるか、あるいは１つ以上の疾患または疾病の重症度を軽減する化合物を指し得る。
「有効な量」とは、化合物が無い状態に比べて、化合物が明示された目的を達成するのに十分な量である（例えば、化合物が投与される効果を達成し、疾患を処置し、酵素活性を低減し、酵素活性を上昇させ、シグナル経路を減少させ、疾患または疾病の１以上の症状を減少させる）。「治療上有効な量」の一例は、疾患の症状（複数可）の処置、予防、あるいは低減に寄与するのに十分な量であり、これは「治療上有効な量」と呼ばれることがある。症状の「減少」（およびこの句の文法上の同等物）は、症状の重症度または頻度の低下、または症状の排除を意味する。正確な量は処置の目的に依存する場合があり、既知の技術を使用して、当業者によって確認され得る。
句「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題または合併症なく、人間と動物の組織との接触使用に適していて、合理的なベネフィット・リスク比と釣り合っている、こうした化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すように本明細書では用いられる。
用語「置換された」とは、構造の１つ以上の炭素またはヘテロ原子上で水素を置き換える置換基を持つ部分を指す。「置換」または「～で置換される」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容された原子価に従うものであり、かつ、置換の結果、例えば、再構成、環化、除去などによる変形を自発的に受けない、安定した化合物がもたらされるという、暗黙の条件を含んでいる。本明細書で使用されるように、用語「置換された」とは、有機化合物の許容可能な置換基をすべて含むと考慮される。広範囲の態様において、許容可能な置換基は、有機化合物の非環式および環式の、分枝および未分枝の、炭環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上および同じまたは異なるものであり得る。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／または、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容可能な置換基を備え得る。
以下の詳細な説明において、その一部を形成する添付の図が参照される。図において、文脈が別のことを示していない限り、同様の符号は典型的に同様の構成要素を指す。詳細な説明、図面、および請求項に記載される例示的実施形態は、限定することを意味するものではない。本明細書に示された主題の範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用したり、他の変更を加えたりすることがあり得る。本明細書で一般的に説明され、図に示されている本開示の態様は、多種多様な異なる構成で配置、置換、結合、分離、および設計することができ、そのすべてが本明細書で明示的に企図されていることが容易に理解されるであろう。
本開示の態様は、送達システムを通して眼科用製剤の流量を制御するためのシステム、方法、装置およびキットに関するものである。本開示の態様は、眼科用製剤内の防腐剤の濃度の不安定性を経時的に下げるか、防ぐか、もしくは除去し得る。本開示の態様は、点眼薬のボトルなどの圧縮可能なボトルを含むか、それと関連して使用してもよい。
眼科用製剤を送達するための流量制御システムが本明細書に開示される。装置はリザーバーを含み得る。リザーバーはリザーバーと共に配置された眼科用製剤を含み得る。眼科用製剤は眼科用剤および防腐剤を含み得る。流量制御装置はノズルを含み得る。ノズルは出口を含み得る。ノズルは防腐剤除去装置を含む内部容積を含み得る。ノズルは内部容積をノズルの外部に流体的に接続する１つ以上のノズル孔を含み得る。装置はリザーバーインターフェースを含み得る。リザーバーインターフェースは１つ以上のリザーバー孔を含み得る。リザーバーインターフェースに関するノズルの回転または直動に際して、１つ以上のノズル孔は、流体的に１つ以上のリザーバー孔と接続され得る。
図１は、いくつかの実施形態に応じて、例示的な流量制御装置の分解組立図である。図１の例示的な流量制御装置の他の図および構成要素は、図２、図３Ａ、図３Ｂ、図４Ａ、図４Ｂ、図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ、図６Ｂ、図７Ａ、図７Ｂ、図８Ａ、図８Ｂ、図９Ａおよび図９Ｂで図示される。図１０は、いくつかの実施形態に応じて、別の例示的な流量制御装置の部分的な分解組立図を図示する。図１０の例示的な流量制御装置の他の図および構成要素は、図１１、図１２、図１３Ａおよび図１３Ｂで図示される。図１４は、いくつかの実施形態に応じて、別の例示的な流量制御装置の分解組立図を図示する。図１４の例示的な流量制御装置の他の図および構成要素は、図１５Ａ、図１５Ｂ、図１６Ａ、図１６Ｂ、図１７Ａ、図１７Ｂ、図１８Ａ、図１８Ｂ、図１９Ａ、図１９Ｂ、図２０、図２１、図２２Ａ、図２２Ｂ、図２２Ｃ、図２３Ａ、図２３Ｂおよび図２３Ｃで図示される。図２４Ａおよび図２４Ｂは、いくつかの実施形態に応じて、別の例示的な流量制御装置の断面図を図示する。
文脈が矛盾する場合を除き、本開示の流動制御装置の様々な部品は、プラスチック、金属、ガラスなどの様々な材料で作られてもよい。プラスチック部品は、様々なポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリエチレンなどの１つまたは複数の組み合わせを含んでもよい部品は、プラスチックの種類に応じて適切に、成形、機械加工、押出成形、３Ｄプリント、鋳造、真空成形などしてもよい。位置合わせ機構、タブ、隆起部およびばね要素は、必要に応じて、例えば補強のためにポリカーボネートで任意に補強してもよい。
本開示の装置、システム、および方法は、例えば、ここに本明細書の一部を構成するものとして援用される、国際公開第ＷＯ２０１９／１９５７３４号で開示されているように、フローダイバータの様々な幾何学的形状と組み合わせてもよい。例えば、本明細書に開示されるようなノズルの内部容積は、容積内に配置された第ＷＯ２０１９／１９５７３４号のフローダイバータの例を含んでもよい。
図１は、いくつかの実施形態に応じて、例示的な流量制御装置の分解組立図を図示する。流量制御装置はリザーバー（１００）を含み得る。リザーバーは、そこに配置された眼科用製剤を含み得る。眼科用製剤は、例えば、本明細書の他の箇所で、例えば「眼科用剤」および「防腐剤」の項に記載されているように、眼科用剤および防腐剤を含み得る。眼科用製剤は、例えば、「溶液、エマルジョン、懸濁液」の項で、本明細書に開示されている例示的な製剤のいずれかを含み得る。リザーバー（１００）は、圧縮可能なボトル、例えば商用の点眼薬ボトルのリザーバーを含み得る。いくつかの場合には、リザーバー（１００）は一般に入手可能な商用のボトルを利用し得る。他の場合では、リザーバー（１００）は、本明細書に開示されたシステム、方法、装置、およびキットのような特定の用途のために設計された所有のボトルであり得る。
本開示のリザーバーは、本明細書で開示されるような眼科用製剤を含有し得る内部容積を含み得る。リザーバーは、約２．５ｃｃの内部容積を含み得る。リザーバーは、約８ｃｃの内部容積を含み得る。リザーバーは、少なくとも約０．２立方センチメートル（ｃｃ）、少なくとも約０．５ｃｃ、少なくとも約１ｃｃ、少なくとも約１．５ｃｃ、少なくとも約２ｃｃ、少なくとも約２．５ｃｃ、少なくとも約３ｃｃ、少なくとも約４ｃｃ、少なくとも約５ｃｃ、少なくとも約６ｃｃ、少なくとも約７ｃｃ、少なくとも約８ｃｃ、少なくとも約１０ｃｃ、またはそれ以上の内部容積を含み得る。リザーバーは、約０．１ｃｃと約１０ｃｃの間、約１ｃｃと約１０ｃｃの間、約２ｃｃと約１０ｃｃの間、約２．５ｃｃと約１０ｃｃとの間などの内部容積を含み得る。例えば、８ｃｃのボトルは約５ｃｃの眼科用製剤を投薬し得る。例えば、２．５ｃｃのボトルは、約２ｃｃの眼科用製剤を投薬し得る。
いくつかの場合には、眼科用製剤はリザーバーの内部容積を少なくとも部分的に満たし得る。眼科用製剤は、リザーバーの内部容積の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、またはそれ以上を満たし得る。眼科用製剤は、リザーバーの内部容積の約１％と約９９％、約１０％と約９８％、約２５％と約５０％、約１０％と約５０％との間などで満たし得る。
本開示のリザーバーはプラスチックで作られ得る。プラスチックは圧縮可能であり得る。プラスチックは１つまたは様々なポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリエチレンなどの組み合わせを含み得る。リザーバーは低密度ポリエチレン（例えばナルゲン（商標））を含み得る。リザーバーは圧縮可能なボトルのリザーバーを含み得る。ボトルは、少なくとも部分的に人がリザーバーの側面を押しつぶすのに十分なほど柔軟な材料で作られ得、それによってリザーバー内の圧力を上昇させる。リザーバー（１００）はねじ山（１０６）を含み得る。
流量制御装置はリザーバーの口（１０８）に配置され、リザーバーインターフェース（１５０）を含み得る。リザーバーインターフェースは１つ以上の孔（１５２）を含み得る。リザーバーインターフェースの１つ以上の孔は、流体的にリザーバーの内部をリザーバーの外部と接続し得る。１つ以上の孔は少なくとも１つの孔、少なくとも２つの孔、少なくとも約５つの孔、少なくとも約１０の孔、少なくとも約２０の孔、少なくとも約５０の孔、少なくとも約１００の孔、またはそれ以上を含み得る。いくつかの場合には、１つ以上の孔はフィルタの開口部を含む。１つ以上の孔は、約１から約１００、約１から約５０、約１から約１０、約５から約１００、約１０から約１００、約２から約２０までなどの範囲内で多くの孔を含み得る。
１つ以上の孔は、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、少なくとも約５００ミクロン、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、またはそれ以上の直径を含み得る。１つ以上の孔は、約１０と約５０００ミクロンの間、約１０と約２５００ミクロンの間、約１０と約１０００ミクロンの間、約１０と約５００ミクロンの間などの孔の直径を含み得る。
図１に図示されるように、リザーバーインターフェース（１５０）は１つ以上の位置合わせタブ（１５４）を含み得る。リザーバーの口（１０８）は、１つ以上の位置合わせタブを受け入れ得る１つ以上の位置合わせチャネル（１０２）を含み得る。位置合わせタブが１つ以上の位置合わせチャネル内で受け入れられるとき、リザーバーに対するリザーバーインターフェースの方向は回転式に固定され得る。
流量制御装置はノズル（２００）を含み得る。ノズルは少なくとも１つの出口（２０２）およびノズルキャップ（２５０）を含み得る。ノズルは内部容積を含み得、内部容積は防腐剤除去装置を含み得る。防腐剤除去装置は、本明細書に開示されるような防腐剤除去装置の任意の例を含み得、例えば、本明細書の他の箇所で「防腐剤除去剤」の項で開示されるような防腐剤除去剤およびマトリクスである。ノズルは、約０．５ｃｃの内部容積を含み得る。ノズルは、約０．１ｃｃの内部容積を含み得る。ノズルは、約１ｃｃの内部容積を含み得る。ノズルは、少なくとも約０．０５立方センチメートル（ｃｃ）、少なくとも約０．１ｃｃ、少なくとも約０．２ｃｃ、少なくとも約０．３ｃｃ、少なくとも約０．４ｃｃ、少なくとも約０．５ｃｃ、少なくとも約０．６ｃｃ、少なくとも約０．７ｃｃ、少なくとも約０．８ｃｃ、少なくとも約１ｃｃ、少なくとも約１．５ｃｃ、少なくとも約２ｃｃ、少なくとも約５ｃｃ、またはそれ以上の内部容積を含み得る。リザーバーは、約０．０１ｃｃと約５ｃｃの間、約０．１ｃｃと約５ｃｃの間、約０．５ｃｃと約１．５ｃｃの間、約０．５ｃｃと約５ｃｃの間などで内部容積を含み得る。
いくつかの場合には、防腐剤除去装置は少なくとも部分的にノズルの内部容積を満たし得る。例えば、防腐剤除去装置はポリマーマトリックスを含み得る。防腐剤除去装置は、ノズルの内部容積の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、またはそれ以上を満たし得る。防腐剤除去装置は、ノズルの内部容積の約１％と約９９％、約１０％と約９８％、約２５％と約５０％、約１０％と約５０％の間などで満たし得る。
ノズル（２００）は出口（２０２）を含み得る。出口は、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、少なくとも約５００ミクロン、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、またはそれ以上の直径を含み得る。出口は、約１０と約５０００ミクロンの間、約１０と約２５００ミクロンの間、約１０と約１０００ミクロンの間、約１０と約５００ミクロンの間などの孔の直径を含み得る。
ノズルキャップ（２５０）は１つ以上の孔（２５２）を含み得る。ノズルキャップの１つ以上の孔は流体的に出口（２０２）とノズルの外部を接続し得る。ノズルキャップの１つ以上の孔は流体的にノズルのリザーバーに対向する面に接続し得る。１つ以上の孔は少なくとも１つの孔、少なくとも２つの孔、少なくとも５つの孔、少なくとも１０の孔、少なくとも２０の孔、少なくとも５０の孔、少なくとも１００の孔、またはそれ以上を含み得る。いくつかの場合には、１つ以上の孔はフィルタの開口部を含む。１つ以上の孔は、約１から約１００、約１から約５０、約１から約１０、約５から約１００、約１０から約１００、約２から約２０までなどの範囲内で多くの孔を含み得る。
１つ以上の孔は、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、少なくとも約５００ミクロン、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、それ以上の直径を含み得る。１つ以上の孔は約１０と約５０００ミクロンの間、約１０と約２５００ミクロンの間、約１０と約１０００ミクロンの間、約１０と約５００ミクロン間などの孔の直径を含み得る。
いくつかの場合には、ノズルキャップ（２５０）はノズル（２００）に対して回転式に固定される。いくつかの場合には、ノズルキャップは１つ以上の保持機構（２５４）によってノズルに対して回転式に固定される。保持機構（２５４）は、スナップフィット、締まりばめ、プレスフィット、ねじなどを含み得る。ノズルキャップの回転固定は、のり、溶接、ヒートシールなどによって補助され得る。いくつかの場合には、ノズルキャップは取り外し可能であり得る。ノズルキャップは、ノズルの内部容積内の防腐剤除去装置の保持を補助し得る。
いくつかの場合には、ノズルキャップはフィルタ（２２０）を含み得る。フィルタはメッシュまたはスクリーンを含み得る。フィルタはポリエステルメッシュを含み得る。フィルタは紙のメッシュを含み得る。フィルタ（２２０）はノズルキャップ（２５０）内に配置され得る。フィルタはノズルキャップ（２５０）に隣接して配置され得る。フィルタは約２５ミクロンのメッシュサイズを含み得る。フィルタは、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、またはそれ以上のメッシュサイズを含み得る。フィルタは、最大で約１ｍｍ、最大で約５００ミクロン、最大で約２５０ミクロン、最大で約１００ミクロン、最大で約５０ミクロン、最大で約２５ミクロン、またはそれ以下のメッシュサイズを含み得る。フィルタは約１と約５０ミクロンの間、約１０と約５０ミクロンの間、約１と約３０ミクロンの間、約２０と約３０ミクロンの間などのメッシュサイズを含み得る。
いくつかの実施形態では、ノズル（２００）はノズルの外面上の１つ以上の保持機構を含み得る。保持機構（２０６）、（２０８）は、ノズルをリザーバーの口に保持するようにリザーバーの口と結合し得る。保持機構（２０６）、（２０８）は、スナップフィット、締まりばめ、プレスフィット、ねじなどを含み得る。いくつかの場合には、保持機構によりリザーバーインターフェースに対するノズルの回転が可能になり得る。いくつかの場合には、ノズルは取り外し可能であり得る。ノズルはノズルキャップを装着した状態で取り外し可能であり得る。
図２は、いくつかの実施形態に応じて、圧縮可能なボトルと一体化した流量制御装置の外観を図示する。図２はリザーバー（１００）およびキャップ（３００）を図示する。図示されるように、キャップ（３００）はリザーバー（１００）のねじ山（１０６）にねじ式につけたり外したりされ得る。
図３Ａおよび図３Ｂは、いくつかの実施形態に応じて、開口部の流量制御装置の外観および断片図をそれぞれ図示する。図４Ａおよび図４Ｂは、いくつかの実施形態に応じて、閉位置にある流量制御装置の外観および断片図をそれぞれ図示する。ノズルの回転は、ノズルの内部とリザーバーとの間の眼科用製剤の流れを阻害し得、それによって眼科用製剤の防腐剤の濃度を安定させる。いくつかの場合には、流量制御装置は回転軸（４００）を含み得る。リザーバーに対する回転軸（４００）の周りのノズルの回転は、リザーバーインターフェース（１５２）の１つ以上の孔をノズルキャップ（２５２）の１つ以上の孔と位置合わせし得る。図３Ｂにおいて、孔（１５２）および孔（２５２）を見ると、両方の孔が位置合わせされることにより、リザーバー（１００）およびノズル（２００）の間の流体経路ができるようになることが図示される。図４Ｂにおいて、孔（１５２）およびノズルキャップ（２５０）を見ると、両方の孔が位置合わせされないことによって、リザーバー（１００）およびノズル（２００）の間の流体経路を妨げることが図示される。図３Ｂは装置を通る流路（４２５）を図示する。
また、出口フィルタ（８００）は図３Ｂで図示される。フィルタはメッシュまたはスクリーンを含み得る。フィルタはポリエステルメッシュを含み得る。フィルタは紙のメッシュを含み得る。フィルタ（８００）は出口キャップ（８５０）内に配置され得る。フィルタは出口キャップ（８５０）に隣接して配置され得る。フィルタは約２５ミクロンのメッシュサイズを含み得る。フィルタは、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、またはそれ以上のメッシュサイズを含み得る。フィルタは、最大で約１ｍｍ、最大で約５００ミクロン、最大で約２５０ミクロン、最大で約１００ミクロン、最大で約５０ミクロン、最大で約２５ミクロン、またはそれ以下のメッシュサイズを含み得る。フィルタは約１と約５０ミクロンの間、約１０と約５０ミクロンの間、約１と約３０ミクロンの間、約２０と約３０ミクロンの間などのメッシュサイズを含み得る。
出口フィルタ（８００）は出口キャップ（８５０）によって所定の位置に保持され得る。いくつかの場合には、出口キャップ（２５０）はノズル（２００）に対して回転式に固定される。いくつかの場合には、出口キャップは１つ以上の保持機構によってノズルに対して回転式に固定される。保持機構はスナップフィット、締まりばめ、プレスフィット、ねじなどを含み得る。出口キャップの回転固定はのり、溶接、ヒートシールなどによって補助され得る。いくつかの場合には、出口キャップは取り外し可能であり得る。出口キャップは、ノズルの内部容積内の防腐剤除去装置の保持を補助し得る。いくつかの場合には、出口キャップ（８５０）はノズルにインサート成型され得る。
また、リザーバーの口にノズルを保持するために、リザーバーの口（１０８）と保持機構（２０６）、（２０８）の間の相互作用が図３Ｂで図示される。保持機構（２０６）、（２０８）は、スナップフィット、締まりばめ、プレスフィット、ねじなどを含み得る。いくつかの場合には、保持機構により、リザーバーインターフェースに対するノズルの回転が可能になり得る。いくつかの場合には、ノズルは取り外し可能であり得る。ノズルはノズルキャップを装着した状態で取り外し可能であり得る。リザーバー（１００）は、ノズルとリザーバーの間のかみ合いを補助するために１つ以上の保持機構（１１０）を含み得る。図３Ｂは、リザーバー（１００）とノズル（２００）の間の締まりばめを図示する。リザーバー（１００）とノズル（２００）の間のシールは水密であり得る。
図５Ａおよび図５Ｂは、いくつかの実施形態に応じて、閉位置にあるノズルとノズルキャップの外観および断片図をそれぞれ図示する。図６Ａおよび図６Ｂは、いくつかの実施形態に応じて、開位置にあるノズルとノズルキャップの外観および断片図をそれぞれ図示する。いくつかの場合には、流量制御装置は回転軸（４００）を含み得る。リザーバーに対する回転軸（４００）の周りのノズルの回転は、リザーバーインターフェース（１５２）の１つ以上の孔をノズルキャップ（２５２）の１つ以上の孔と位置合わせし得る。
図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａおよび図６Ｂは、ノズル（２００）、ノズルキャップ（２５０）およびリザーバーインターフェース（１５０）の間の相互作用を図示する。図示されるように、ノズルキャップ（２５０）はノズル（２００）に対して回転式に固定され、その一方で、リザーバーインターフェース（１５０）はノズル（２００）に対して回転自在であり得る。いくつかの場合には、リザーバーインターフェース（１５０）は、ノズル（２００）に対して軸方向に固定され得るが、回転自在であり得る。いくつかの場合には、ノズル（２００）、ノズルキャップ（２５０）、およびリザーバーインターフェース（１５０）は、リザーバーを満たすためにリザーバーから取り外し可能であり得るノズルアセンブリの部分を含み得る。ノズルキャップ（２５０）は、スナップフィット、締まりばめ、プレスフィット、ねじなどの方式でノズル２００に軸方向に固定され得る。いくつかの場合には、リザーバーインターフェース（１５０）がノズル（２００）に取り付けられると、それは取り外されないこともある。フィルタ（２２０）は、リザーバーインターフェース（１５０）とノズル（２００）の間に位置し得ることによって、フィルタ（２２０）を動かないようにする。図５Ｂにおいて、孔（１５２）およびノズルキャップ（２５０）を見ると、両方の孔が位置合わせされないことによって、リザーバー（１００）とノズル（２００）の間の流体経路を妨げることが図示される。図６Ｂにおいて、孔（１５２）および孔（２５２）を見ると、両方の孔が位置合わせされることによって、リザーバー（１００）とノズル（２００）の間の流体経路ができるようになることが図示される。
図７Ａおよび図７Ｂは、いくつかの実施形態に応じて、開位置および閉位置にあるリザーバーの回転ガイドによって受け入れられたノズルのリザーバーに対向する面上の隆起部をそれぞれ図示する。いくつかの実施形態では、ノズルは、リザーバーに対向する面（２０３）上の第２の１つ以上の隆起部を含み、第２の１つ以上の隆起部はリザーバーによって受け入れ可能である。いくつかの実施形態では、リザーバーは１つ以上の回転ガイド（１０４）を含み、リザーバーに対向する面上の第２の１つ以上の隆起部は、１つ以上の回転ガイドによって受け入れられる。いくつかの実施形態では、回転ガイドによって受け入れられたボトルに対向する面上の第２の１つ以上の隆起部は、リザーバーに対してノズルの回転角度を制限する。
回転ガイド（１０４）および隆起部（２０３）の相互作用は、ノズルアセンブリが回転し得る範囲の角度を制限するのに役立つことがある。図示された例では、回転する角度は約３０度に制限され得る。回転角度は、ノズルキャップにある孔の数、幾何学的形状に基づいて制限され得る。例えば、完全な開位置および完全な閉位置における回転止めがあり得る。例えば、ノズルキャップは回転軸の周りで放射状に等間隔にある４つの孔を有する場合、回転角度は４５度に制限される。図７Ａの回転ガイド（１０４）に対する隆起部（２０３）を見ると、ノズルの位置は第１の回転止めにあることがあり、それによってノズルは開位置にある。図７Ｂの回転ガイド（１０４）に対する隆起部（２０３）を見ると、ノズルの位置は第２の回転止めにあることがあり、それによってノズルは閉位置にある。
図８Ａおよび図８Ｂは、いくつかの実施形態に応じて、ノズルとボトルキャップの外観および断片図をそれぞれ図示する。いくつかの実施形態では、流量制御装置はさらにボトルキャップ（３００）を含む。リザーバーに対する回転軸（４００）の周りのボトルキャップの回転は、ノズル（２００）をリザーバー（１００）に対する回転軸（４００）の周りで回転させ得る。いくつかの実施形態では、ボトルキャップはねじキャップを含み得る。リザーバーの外部は、ねじ山（１０６）を含み得る。ボトルキャップの内部は、ねじ山（３０６）を含み得る。図示されるように、ノズル（２００）のキャップに対向する面上の隆起部（２０４）は、ボトルキャップ（３００）の内部内で位置合わせチャネル（３０４）内で受け入れられ得る。キャップがねじ式につけられると、位置合わせチャネル（３０４）は隆起部（２０４）を捕らえることによって、流量制御装置を回転式閉位置に配するノズルアセンブリを回転させる。図示されるように、キャップが完全にねじ式につけられるとき、キャップは出口（２０２）を密閉し得る。
図９Ａおよび図９Ｂは、いくつかの実施形態に応じて、ボトルキャップの２つの図を図示する。いくつかの実施形態では、ノズルはボトルキャップに対向する面（２０４）上の第１の１つ以上の隆起部を含み、第１の１つ以上の隆起部はボトルキャップによって受け入れ可能である。いくつかの実施形態では、ボトルキャップ（３００）は、ボトルキャップの内面上の１つ以上の位置合わせチャネル（３０４）を含み、ノズルキャップのボトルキャップに対向する面上の第１の１つ以上の隆起部は１つ以上の位置合わせチャネル内で受け入れられる。ボトルキャップ（３００）はねじ山（３０６）も含み得る。
図１０は、いくつかの実施形態に応じて、別の例示的な流量制御装置の部分的な分解組立図を図示する。図示されるように、流量制御装置はリザーバー（１００’）、ノズル（２００’）、およびキャップ（３００’）を含み得る。流量制御装置はノズルインターフェース（６００’）を含み得る。図示されるように、ノズルインターフェース（６００’）は１つ以上の位置合わせガイド（６０４’）を有し得る。図示されるように、１つ以上の位置合わせガイド（６０４’）はボトルキャップ（３００’）の内部内のねじ山によって受け入れられるように構成され得る。位置合わせガイド（６０４’）は、キャップ（３００’）がねじ式につけられるとき、回転止めを提供し得る。位置合わせガイド（６０４’）は、リザーバー（１００’）に対するノズルインターフェース（６００’）をきつく締めることを可能にするガイドを提供し得る。ノズル（２００’）は出口（２０２’）を含み得る。ノズル（２００’）はキャップに対向する側面上の１つ以上の隆起部（２０４’）を有し得る。１つ以上の隆起部（２０４’）は、リザーバー（１００’）に対してノズルを回転させるようにボトルキャップ（３００’）の内部の１つ以上の位置合わせチャネルによって、受け入れられ得る。
図１１は、いくつかの実施形態に応じて、圧縮可能なボトルと一体化した図１０の流量制御装置の外観を図示する。図１１はリザーバー（１００’）およびキャップ（３００’）を図示する。
図１２は、いくつかの実施形態に応じて、圧縮可能なボトルと一体化した図１０の流量制御装置の断面図を図示する。
流量制御装置はリザーバー（１００’）を含み得る。リザーバーは、そこに配置された眼科用製剤を含み得る。眼科用製剤は、本明細書の他の箇所で、例えば「眼科用剤」および「防腐剤」の項で記載されるように、眼科用剤および防腐剤を含み得る。眼科用製剤は、例えば、「溶液、エマルジョン、または懸濁液」の項で、本明細書に開示されている例示的な製剤のいずれかを含み得る。リザーバー（１００’）は、圧縮可能なボトル、例えば商用の点眼薬ボトルのリザーバーを含み得る。いくつかの場合には、リザーバー（１００’）は一般に入手可能な商用のボトルを利用し得る。他の場合では、リザーバー（１００’）は本明細書に開示されたシステム、方法、装置、およびキットのような特定の用途のために設計された特有のボトルであり得る。
本開示のリザーバーは、本明細書で開示されるような眼科用製剤を含有し得る内部容積を含み得る。リザーバーは、約２．５ｃｃの内部容積を含み得る。リザーバーは、約８ｃｃの内部容積を含み得る。リザーバーは、少なくとも約０．２立方センチメートル（ｃｃ）、少なくとも約０．５ｃｃ、少なくとも約１ｃｃ、少なくとも約１．５ｃｃ、少なくとも約２ｃｃ、少なくとも約２．５ｃｃ、少なくとも約３ｃｃ、少なくとも約４ｃｃ、少なくとも約５ｃｃ、少なくとも約６ｃｃ、少なくとも約７ｃｃ、少なくとも約８ｃｃ、少なくとも約１０ｃｃ、もしくはそれ以上の内部容積を含み得る。リザーバーは、約０．１ｃｃおよび約１０ｃｃの間、約１ｃｃおよび約１０ｃｃの間、約２ｃｃおよび約１０ｃｃの間、約２．５ｃｃおよび約１０ｃｃの間などの内部容積を含み得る。例えば、８ｃｃのボトルは約５ｃｃの眼科用製剤を投薬し得る。例えば、２．５ｃｃのボトルは、約２ｃｃの眼科用製剤を投薬し得る。
いくつかの場合には、眼科用製剤はリザーバーの内部容積を少なくとも部分的に満たし得る。眼科用製剤は、リザーバーの内部容積の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％、もしくはそれ以上を満たし得る。眼科用製剤は、リザーバーの内部容積の約１％と約９９％、約１０％と約９８％、約２５％と約５０％、約１０％と約５０％の間などで、満たし得る。
本開示のリザーバーはプラスチックで作られ得る。プラスチックは圧縮可能であり得る。プラスチックは１つまたは様々なポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリエチレンなどの組み合わせを含み得る。リザーバーは低密度ポリエチレン（例えばナルゲン（商標））を含み得る。リザーバーは圧縮可能なボトルのリザーバーを含み得る。ボトルは、少なくとも部分的に人がリザーバーの側面を押しつぶすのに十分なほど柔軟な材料で作られ得、それによって、リザーバー内の圧力を上昇させる。
流量制御装置はリザーバーの口に配置され、リザーバーインターフェース（５００’）を含み得る。リザーバーインターフェースは１つ以上の孔（５０２’）を含み得る。リザーバーインターフェースの１つ以上の孔は、流体的にリザーバーの内部をリザーバーの外部と接続し得る。１つ以上の孔は少なくとも１つの孔、少なくとも２つの孔、少なくとも５つの孔、少なくとも１０の孔、少なくとも２０の孔、少なくとも５０の孔、少なくとも１００の孔、またはそれ以上を含み得る。いくつかの場合には、１つ以上の孔はフィルタの開口部を含む。１つ以上の孔は、約１から約１００、約１から約５０、約１から約１０、約５から約１００、約１０から約１００、約２から約２０までなどの範囲内で多くの孔を含み得る。
１つ以上の孔は、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、少なくとも約５００ミクロン、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、またはそれ以上の直径を含み得る。１つ以上の孔は、約１０と約５０００ミクロンの間、約１０と約２５００ミクロンの間、約１０と約（１０００ミクロンの間、約１０と約５００ミクロンの間などの孔の直径を含み得る。
図１２で図示されるように、リザーバーインターフェース（５００’）は１つ以上の保持機構（５１０’）および（５１８’）を含み得る。リザーバーの口は、リザーバーインターフェース（５００）の１つ以上の保持機構（５１０’）を受け入れ得る１つ以上の保持機構（１１０’）を含み得る。リザーバーインターフェースはリザーバーの口内の所定の位置にあるとき、リザーバーに対するリザーバーインターフェースの配向は回転式に固定され得る。保持機構（５１０’）は、スナップフィット、締まりばめ、プレスフィット、ねじなどを含み得る。リザーバーインターフェースの回転固定はのり、溶接、ヒートシールなどによって補助され得る。いくつかの場合には、リザーバーインターフェースは取り外し可能であり得る。リザーバーインターフェース（５００’）はノズル（２００’）が回転し得る溝を含み得る。
流量制御装置はノズル（２００’）を含み得る。ノズルは少なくとも１つの出口（２０２’）およびノズルキャップ（２５０’）を含み得る。ノズルは内部容積を含み得、内部容積は防腐剤除去装置を含み得る。防腐剤除去装置は、本明細書に開示されるような防腐剤除去装置の任意の例を含み得、例えば、本明細書の他の箇所で「防腐剤除去剤」の項で開示されるような防腐剤除去剤およびマトリクスである。ノズルは、約０．５ｃｃの内部容積を含み得る。ノズルは、約０．１ｃｃの内部容積を含み得る。ノズルは、約１ｃｃの内部容積を含み得る。ノズルは、少なくとも約０．０５立方センチメートル（ｃｃ）、少なくとも約０．１ｃｃ、少なくとも約０．２ｃｃ、少なくとも約０．３ｃｃ、少なくとも約０．４ｃｃ、少なくとも約０．５ｃｃ、少なくとも約０．６ｃｃ、少なくとも約０．７ｃｃ、少なくとも約０．８ｃｃ、少なくとも約１ｃｃ、少なくとも約１．５ｃｃ、少なくとも約２ｃｃ、少なくとも約５ｃｃ、またはそれ以上の内部容積を含み得る。リザーバーは、約０．０１ｃｃと約５ｃｃの間、約０．１ｃｃと約５ｃｃの間、約０．５ｃｃと約１．５ｃｃの間、約０．５ｃｃと約５ｃｃの間などで内部容積を含み得る。
いくつかの場合には、防腐剤除去装置は、少なくとも部分的にノズルの内部容積を満たし得る。例えば、防腐剤除去装置はポリマーマトリックスを含み得る。防腐剤除去装置は、ノズルの内部容積の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、またはそれ以上を満たし得る。防腐剤除去装置は、ノズルの内部容積の約１％と約９９％、約１０％と約９８％、約２５％と約５０％、約１０％と約５０％の間などで満たし得る。
ノズル（２００’）は出口（２０２’）を含み得る。出口は、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、少なくとも約５００ミクロン、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、またはそれ以上の直径を含み得る。出口は、約１０と約５０００ミクロンの間、約１０と約２５００ミクロンの間、約１０と約１０００ミクロンの間、約１０と約５００ミクロンの間などの孔の直径を含み得る。
ノズルキャップ（２５０’）は、１つ以上の孔（２５２’）を含み得る。ノズルキャップの１つ以上の孔は流体的に出口（２０２’）とノズルの外部を接続し得る。ノズルキャップの１つ以上の孔は流体的にノズルのリザーバーに対向する面に接続し得る。１つ以上の孔は少なくとも１つの孔、少なくとも２つの孔、少なくとも５つの孔、少なくとも１０の孔、少なくとも２０の孔、少なくとも５０の孔、少なくとも１００の孔、またはそれ以上を含み得る。いくつかの場合には、１つ以上の孔はフィルタの開口部を含む。１つ以上の孔は、約１から約１００、約１から約５０、約１から約１０、約５から約１００、約１０から約１００、約２から約２０までなどの範囲内で多くの孔を含み得る。
１つ以上の孔は、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、少なくとも約５００ミクロン、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、またはそれ以上の直径を含み得る。１つ以上の孔は約１０と約５０００ミクロンの間、約１０と約２５００ミクロンの間、約１０と約１０００ミクロンの間、約１０と約５００ミクロンの間などの孔の直径を含み得る。
いくつかの場合には、ノズルキャップ（２５０’）は、ノズル（２００’）に対して回転式に固定される。いくつかの場合には、ノズルキャップは１つ以上の保持機構によってノズルに対して回転式に固定される。保持機構はスナップフィット、締まりばめ、プレスフィット、ねじなどを含み得る。ノズルキャップの回転固定は、のり、溶接、ヒートシールなどによって補助され得る。いくつかの場合には、ノズルキャップは取り外し可能であり得る。ノズルキャップは、ノズルの内部容積内の防腐剤除去装置の保持を補助し得る。
いくつかの場合には、ノズルキャップはフィルタを含み得る。フィルタはメッシュまたはスクリーンを含み得る。フィルタはポリエステルメッシュを含み得る。フィルタは紙のメッシュを含み得る。フィルタはノズルキャップ（２５０’）内で配置され得る。フィルタはノズルキャップ（２５０’）に隣接して配置され得る。フィルタは約２５ミクロンのメッシュサイズを含み得る。フィルタは、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、もしくはそれ以上のメッシュサイズを含み得る。フィルタは、最大で約１ｍｍ、最大で約５００ミクロン、最大で約２５０ミクロン、最大で約１００ミクロン、最大で約５０ミクロン、最大で約２５ミクロン、あるいはそれ以下のメッシュサイズを含み得る。フィルタは約１と約５０ミクロンの間、約１０と約５０ミクロンの間、約１と約３０ミクロンの間、約２０と約３０ミクロンの間などのメッシュサイズを含み得る。
いくつかの実施形態では、ノズル（２００’）はノズルの外面の１つ以上の保持機構を含み得る。保持機構（２１０’）はリザーバーインターフェース（５００’）の棚（５０６’）に当接し得る。いくつかの場合には、保持機構はリザーバーインターフェースに対するノズルの回転を可能にし得、その一方で、回転軸に沿ったノズルの直動を制限する。いくつかの場合には、ノズルは取り外し可能であり得る。ノズルはノズルキャップを装着した状態で取り外し可能であり得る。
また、図１２では出口フィルタ（８００’）が図示される。フィルタはメッシュまたはスクリーンを含み得る。フィルタはポリエステルメッシュを含み得る。フィルタは紙のメッシュを含み得る。フィルタ（８００’）は出口キャップ内で配置され得る。フィルタは出口キャップに隣接して配置され得る。フィルタは出口キャップ内に配置され得る。フィルタは約２５ミクロンのメッシュサイズを含み得る。フィルタは、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、またはそれ以上のメッシュサイズを含み得る。フィルタは、最大で約１ｍｍ、最大で約５００ミクロン、最大で約２５０ミクロン、最大で約１００ミクロン、最大で約５０ミクロン、最大で約２５ミクロン、またはそれ以下のメッシュサイズを含み得る。フィルタは約１と約５０ミクロンの間、約１０と約５０ミクロンの間、約１と約３０ミクロンの間、約２０と約３０ミクロンの間などのメッシュサイズを含み得る。
また、図１２ではノズルインターフェース（６００’）が図示される。ノズルインターフェース（６００’）は内部のねじ山（６０６’）を含み得、それはリザーバー（１００’）のねじ山（１０６’）にねじ式につけ得る。ノズルインターフェース（６００’）が所定の位置にねじ式につけられるとき、ノズルインターフェースは回転軸（４００’）に沿ったノズル（２００’）の軸方向の直動を制限し得る。ノズルインターフェース（６００’）が所定の位置にねじ式につけられるとき、ノズルインターフェースは回転軸に沿ったノズル（２００’）の回転を可能にし得る。ノズルインターフェースは、保持力を保持機構（１１０’）に提供し得る。いくつかの場合には、ノズルインターフェースはねじ式につけたり外したりされ得る。いくつかの場合には、ノズルインターフェースがリザーバーにねじ式につけられると、ノズルインターフェースを取り外すことが難しいことがある。図１２は、装置を通る流路（４２５’）も図示する。
図１３Ａおよび図１３Ｂは、ノズル（２００’）とリザーバーインターフェース（５００’）との間の相互作用を図示する。図示されるように、リザーバーインターフェース（５００’）はノズル（２００’）に対して回転自在であり得る。いくつかの場合には、リザーバーインターフェース（５００’）はノズル（２００’）に対して軸方向に固定されるが、回転自在であり得る。いくつかの場合には、ノズル（２００’）およびリザーバーインターフェース（５００’）は、リザーバーを満たすために、リザーバーから取り外し可能であり得るノズルアセンブリの部分を含み得る。いくつかの場合には、リザーバーインターフェース（５００’）はノズル（２００’）に取り付けられると、それは取り外されないこともある。リザーバーインターフェース（５００’）は、保持機構（５１０’）および（５１８’）を含み得る。リザーバーインターフェース（５００’）は、１つ以上の孔（５０２’）も含み得る。ノズル（２００’）は軸（４００’）の周りで回転するとき、ノズル（２００’）の１つ以上の入口の孔（２１２’）はリザーバーインターフェースの１つ以上の孔（５０２’）と位置合わせされ得る。
リザーバーインターフェースの１つ以上の孔（５０２’）は、ノズルキャップ（２５２’）の１つ以上の孔およびノズル（２１２’）の１つ以上の内部の孔を介して、流体的に出口（２０２’）とノズルの外部を接続し得る。リザーバーインターフェースの１つ以上の孔は、少なくとも１つの孔、少なくとも２つの孔、少なくとも５つの孔、少なくとも１０の孔、少なくとも２０の孔、少なくとも５０の孔、少なくとも１００の孔、またはそれ以上を含み得る。いくつかの場合には、１つ以上の孔はフィルタの開口部を含む。１つ以上の孔は、約１から約１００、約１から約５０、約１から約１０、約５から約１００、約１０から約１００、約２から約２０までなどの範囲内で多くの孔を含み得る。
リザーバーインターフェースの１つ以上の孔は、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、少なくとも約５００ミクロン、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、またはそれ以上の直径を含み得る。１つ以上の孔は約１０と約５０００ミクロンの間、約１０と約２５００ミクロンの間、約１０と約１０００ミクロンの間、約１０と約５００ミクロン間などの孔の直径を含み得る。
ノズル（２００’）の１つ以上の入口の孔（２１２’）は、少なくとも１つの孔、少なくとも２つの孔、少なくとも５つの孔、少なくとも１０の孔、少なくとも２０の孔、少なくとも５０の孔、少なくとも１００の孔、もしくはそれ以上を含み得る。いくつかの場合には、１つ以上の孔はフィルタの開口部を含む。１つ以上の孔は、約１から約１００、約１から約５０、約１から約１０、約５から約１００、約１０から約１００、約２から約２０までなどの範囲内で多くの孔を含み得る。
ノズル（２００’）の１つ以上の入口の孔（２１２’）は、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、少なくとも約５００ミクロン、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、またはそれ以上の直径を含み得る。１つ以上の孔は約１０と約５０００ミクロンの間、約１０と約２５００ミクロンの間、約１０と約１０００ミクロンの間、約１０と約５００ミクロン間などの孔の直径を含み得る。
図１３Ａおよび図１３Ｂは、開位置および閉位置のリザーバーインターフェース（５００’）の回転ガイドもそれぞれ図示する。いくつかの実施形態では、ノズルは１つ以上の位置合わせ機構（２２０’）を含み、１つ以上の位置合わせ機構は回転ガイド（５２０’）内で受け入れ可能である。いくつかの実施形態では、リザーバーインターフェースは１つ以上の回転ガイド（５２０’）を含む。いくつかの実施形態では、回転ガイド（５２０’）内で受け入れ可能な１つ以上の位置合わせ機構は、リザーバーに対するノズルの回転角度を制限する。
回転ガイド（５２０’）および位置合わせ機構（２２０’）の相互作用は、ノズルアセンブリが回転し得る範囲の角度を制限する。図示された例では、回転角度は約２０度に制限される。回転角度は、ノズルキャップの開口部の数や幾何学的形状に基づいて制限され得る。例えば、完全な開位置および完全な閉位置における回転止めがあり得る。例えば、図示された例では、２つの等間隔にある孔（２１２’）があり得るため、回転角度が１８０度以下になることがあり得る。図１３Ａの回転ガイド（５２０’）に対する位置合わせ機構（２２０’）を見ると、ノズルの位置は第１の回転止めにあり得、ノズルは開位置にあるようになる。図１３Ｂの回転ガイド（５２０’）に対する位置合わせ機構（２２０’）を見ると、ノズルの位置は第２の回転止めにあり得、ノズルは閉位置にあるようになる。
図１４は、いくつかの実施形態に応じて、他の例示的な流量制御装置の部分的な分解組立図を図示する。示されるように、例示的な流量制御装置はリザーバー（１０００）、リザーバーインターフェース（５０００）、ノズル（２０００）、ノズルキャップ（２５００）、ばね要素（７０００）、ノズルインターフェース（６０００）、および外部（３０００）と内部（３５００）を含む２部からなるキャップを含み得る。図示された例で示されるように、回転するよりむしろ、ノズルは装置を通して流量を制御するために直動し得る。流量制御装置は直動軸に沿った圧縮動作に対抗する復元力を提供し得るばね要素（７０００）を含み得る。ばね要素は、金属、例えば合金鋼、クロムシリコン、炭素鋼、コバルトニッケル、銅合金、ニッケル合金、ステンレス鋼、チタンなどであり得る。
図１５Ａおよび図１５Ｂは、いくつかの実施形態に応じて、図１４の流量制御装置の外観を図示する。図１５Ａおよび図１５Ｂはリザーバー（１０００）およびキャップ（３０００）を図示する。図示されるように、キャップ（３０００）はリザーバー（１０００）のねじ山（１０６０）にねじ式につけたり外したりされ得る。キャップが所定の位置にあるとき、キャップ（３０００）はノズル（２０００）の出口（２０２０）を覆い得る。キャップ（３０００）はキャップを取り外すか、もしくは装着するのを補助し得る外部機構（３１００）を有し得る。いくつかの場合には、キャップ（３０００）は子供の操作に耐性のある閉鎖アセンブリを含む。いくつかの場合には、キャップ（３０００）は閉状態へと動かされたとき、聴覚または触覚でわかるクリック感を出す。
図１６Ａおよび図１６Ｂは、いくつかの実施形態に応じて、キャップが装着された状態と外された状態の図１４の流量制御装置の断面図をそれぞれ図示する。図１６Ａおよび図１６Ｂは、いくつかの実施形態に応じて、閉位置および開位置の流量制御装置の断面図を図示する。ノズルの直動は、ノズルの内部とリザーバーとの間の眼科用製剤の流れを阻害し得、それによって眼科用製剤の防腐剤の濃度を安定させる。いくつかの場合には、流量制御装置は直動軸（４５００）を含み得る。
ノズルアセンブリはビードシール構成を含み得る。示されるように、キャップ（３０００）は所定の位置にあるとき、ノズル（２０００）は、ばね要素（７０００）を圧縮する直動軸（４５００）に沿って摺動し得る。いくつかの場合には、キャップが完全に所定の位置にあるとき、ノズルのリザーバーインターフェースに対向する面上のビードシール要素（２１６０）は、リザーバーインターフェース（５０００）のノズルに対向する壁と接触する。いくつかの場合には、キャップが完全に所定の位置にあるとき、リザーバーインターフェースのノズルに対向する面上のビードシール要素（５０６０）、（５０８０）は、ノズル（２０００）のリザーバーインターフェースに対向する壁と接触する。ビードシール要素（２１６０）および（５０６０）、（５０８０）は、流体シールを含み得る。
いくつかの場合には、流体シールは、ノズルキャップ（２５００）の底面とリザーバーインターフェース（５０００）の面（５１６０）の間の接触を含み得る。
直動距離（４７５０）は図１６Ｂで図示される。いくつかの場合には、面（５１６０）は第１の直動止めを含み得る。いくつかの場合には、ビードシール要素（２１６０）および（５０６０）は第１の直動止めを含み得る。いくつかの場合には、キャップ（３０００）のねじ山は第１の直動止めを含み得る。第２の直動止めは、出口（２０２０）とキャップ（３０００）のシールキャップ（３１２０）の間の相互作用を含み得る。第２の直動止めは、ノズル（２０００）のリザーバーシールに対向する面上の保持機構（２１００）とノズルインターフェース（６０００）の間の相互作用を含み得る。ノズルインターフェース（６０００）は保持環を含み得る。ノズルインターフェース（６０００）はリザーバーインターフェース（５０００）に超音波的に溶接、ヒートシール、のり、または接着され得る。いくつかの場合には、ノズルインターフェース（６０００）は取り外し可能であり得る。いくつかの場合には、ノズルインターフェース（６０００）はねじ山、スナップフィット、プレスフィットなどを含み得る。ばね要素（７０００）は、リザーバーインターフェースの保持機構（２１００）と棚（５２００）の間で圧縮可能であり得る。
リザーバーに対する直動軸（４５００）に沿ったノズルの直動は、リザーバーインターフェース（５０００）の１つ以上の孔（５０２０）をノズルキャップ（２５２０）の１つ以上の孔と流体的に接続し得る。図１６Ｂの孔（５０２０）および孔（２５２０）を見ると、２つの孔は流体的に接続されていて、リザーバー（１０００）とノズル（２０００）の間の流体経路を可能にする。図１６Ａの孔（５０２０）およびノズル（２０００）を見ると、ノズルキャップ（２５００）はリザーバーインターフェースの底面（５１６０）に当接することによって、リザーバー（１０００）とノズル（２０００）の間の流体経路を妨げる。図１６Ｂは装置を通る流路（４２５０）を図示する。
図１６Ｂはリザーバーインターフェース（５０００）とリザーバー（１０００）の間の相互作用も図示する。リザーバーインターフェース（５０００）は、１つ以上の保持機構（５１００）および（５１８０）を含み得る。リザーバーの口は、リザーバーインターフェース（５０００）の１つ以上の保持機構（５１００）を受け入れ得る１つ以上の保持機構（１１２０）を含み得る。リザーバーインターフェースがリザーバーの口内の所定の位置にあるとき、リザーバーに対するリザーバーインターフェースの方向は回転式に固定され得る。保持機構（５１００）、（５１８０）はスナップフィット、締まりばね、プレスフィット、ねじなどを含み得る。リザーバーインターフェースの回転固定はのり、溶接、ヒートシールなどによって援助され得る。いくつかの場合には、リザーバーインターフェースは取り外し可能であり得る。リザーバーインターフェース（５０００）はノズル（２０００）が直動し得る溝（５１４０）を含み得る。
図示されるように、流量制御装置はリザーバー（１０００）を含み得る。リザーバーは、そこに配置された眼科用製剤を含み得る。眼科用製剤は、本明細書の他の箇所で、例えば「眼科用剤」および「防腐剤」の項で、眼科用剤および防腐剤を含み得る。眼科用製剤は、例えば、「溶液、エマルジョン、懸濁液」の項で、本明細に開示されている例示的な製剤のいずれかを含み得る。リザーバー（１０００）は、圧縮可能なボトル、例えば商用の点眼薬ボトルのリザーバーを含み得る。いくつかの場合には、リザーバー（１０００）は一般に入手可能な商用のボトルを利用し得る。他の場合では、リザーバー（１０００）は本明細書に開示されたシステム、方法、装置、およびキットのような特定の用途のために設計された特有のボトルであり得る。
本開示のリザーバーは、本明細書で開示されるような眼科用製剤を含有し得る内部容積を含み得る。リザーバーは、約２．５ｃｃの内部容積を含み得る。リザーバーは、約８ｃｃの内部容積を含み得る。リザーバーは、少なくとも約０．２立方センチメートル（ｃｃ）、少なくとも約０．５ｃｃ、少なくとも約１ｃｃ、少なくとも約１．５ｃｃ、少なくとも約２ｃｃ、少なくとも約２．５ｃｃ、少なくとも約３ｃｃ、少なくとも約４ｃｃ、少なくとも約５ｃｃ、少なくとも約６ｃｃ、少なくとも約７ｃｃ、少なくとも約８ｃｃ、少なくとも約１０ｃｃ、またはそれ以上の内部容積を含み得る。リザーバーは、約０．１ｃｃと約１０ｃｃの間、約１ｃｃと約１０ｃｃの間、約２ｃｃと約１０ｃｃの間、約２．５ｃｃと約１０ｃｃの間などの内部容積を含み得る。例えば、８ｃｃのボトルは約５ｃｃの眼科用製剤を投薬し得る。例えば、２．５ｃｃのボトルは、約２ｃｃの眼科用製剤を投薬し得る。
いくつかの場合には、眼科用製剤はリザーバーの内部容積を少なくとも部分的に満たし得る。眼科用製剤は、リザーバーの内部容積の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％、またはそれ以上を満たし得る。眼科用製剤は、リザーバーの内部容積の約１％と約９９％、約１０％と約９８％、約２５％と約５０％、約１０％と約５０％の間などで満たし得る。
本開示のリザーバーはプラスチックで作られ得る。プラスチックは圧縮可能であり得る。プラスチックは１つまたは様々なポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリエチレンなどの組み合わせを含み得る。リザーバーは低密度ポリエチレン（例えばナルゲン（商標））を含み得る。リザーバーは圧縮可能なボトルのリザーバーを含み得る。ボトルは、少なくとも部分的に人がリザーバーの側面を押しつぶすのに十分なほど柔軟な材料で作られ得、それによって、リザーバー内の圧力を上昇させる。
図１７Ａおよび図１７Ｂは、いくつかの実施形態に応じて、ノズルアセンブリの断面図および外観をそれぞれ図示する。ノズル（２０００）はリザーバーインターフェース（５０００）内のピストンとして直動し得る。いくつかの場合には、ノズル（２０００）およびリザーバーインターフェース（５０００）は、リザーバーを満たすために、リザーバーから取り外し可能であり得るノズルアセンブリの部分を含み得る。いくつかの場合には、リザーバーインターフェース（５０００）はノズル（２０００）に取り付けられると、それは取り外されないこともある。リザーバーインターフェース（５０００）は１つ以上の孔（５０２０）も含み得る。いくつかの場合には、リザーバーインターフェース（５０００）の外部は、装置のアセンブリ、例えば、リザーバー（１０００）に対するリザーバーインターフェース（５０００）の回転および／または直動を補助するために位置合わせ機構（５１２０）を含み得る。
図１７Ａはノズルキャップ（２５００）内のフィルタ（２８００）も図示する。いくつかの場合には、ノズルキャップはフィルタ（２８００）を含み得る。フィルタはメッシュまたはスクリーンを含み得る。フィルタはポリエステルメッシュを含み得る。フィルタは紙のメッシュを含み得る。フィルタ（２８００）はノズルキャップ（２５００）内に配置され得る。フィルタはノズルキャップ（２５００）に隣接して配置され得る。フィルタは、約２５ミクロンのメッシュサイズを含み得る。フィルタは、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、またはそれ以上のメッシュサイズを含み得る。フィルタは、最大で約１ｍｍ、最大で約５００ミクロン、最大で約２５０ミクロン、最大で約１００ミクロン、最大で約５０ミクロン、最大で約２５ミクロン、またはそれ以下のメッシュサイズを含み得る。フィルタは約１と約５０ミクロンの間、約１０と約５０ミクロンの間、約１と約３０ミクロンの間、約２０と約３０ミクロンの間などのメッシュサイズを含み得る。
図１８Ａおよび図１８Ｂは、いくつかの実施形態に応じて、ノズル（２０００）の断面図および外観をそれぞれ図示する。流量制御装置はノズル（２０００）を含み得る。ノズルは少なくとも１つの出口（２０２０）を含み得る。いくつかの実施形態では、ノズル（２０００）はノズルの外面の１つ以上の保持機構を含み得る。保持機構（２１００）はばね（７０００）に当接し得、そのばねが次にリザーバーインターフェース（５０００）の棚（５０２０）に当接し得る。いくつかの場合には、ノズルは取り外し可能であり得る。ノズルはノズルキャップを装着した状態で取り外し可能であり得る。いくつかの場合には、ノズル（２０００）の外部は、装置のアセンブリ、例えば、リザーバーインターフェース（５０００）に対するノズル（２０００）の回転および／または直動を補助するために位置合わせ機構（２１８０）を含み得る。
ノズル（２０００）は、内部容積を含み得、内部容積は防腐剤除去装置を含み得る。防腐剤除去装置は、本明細書に開示されるような防腐剤除去装置の任意の例を含み得、例えば、本明細書の他の箇所で「防腐剤除去剤」の項で開示されるような防腐剤除去剤およびマトリクスである。ノズルは、約０．５ｃｃの内部容積を含み得る。ノズルは、約０．１ｃｃの内部容積を含み得る。ノズルは、約１ｃｃの内部容積を含み得る。ノズルは、少なくとも約０．０５立方センチメートル（ｃｃ）、少なくとも約０．１ｃｃ、少なくとも約０．２ｃｃ、少なくとも約０．３ｃｃ、少なくとも約０．４ｃｃ、少なくとも約０．５ｃｃ、少なくとも約０．６ｃｃ、少なくとも約０．７ｃｃ、少なくとも約０．８ｃｃ、少なくとも約１ｃｃ、少なくとも約１．５ｃｃ、少なくとも約２ｃｃ、少なくとも約５ｃｃ、またはそれ以上の内部容積を含み得る。リザーバーは、約０．０１ｃｃと約５ｃｃの間、約０．１ｃｃと約５ｃｃの間、約０．５ｃｃと約１．５ｃｃの間、約０．５ｃｃと約５ｃｃの間などで内部容積を含み得る。
いくつかの場合には、防腐剤除去装置は少なくとも部分的にノズルの内部容積を満たし得る。例えば、防腐剤除去装置はポリマーマトリックスを含み得る。防腐剤除去装置は、ノズルの内部容積の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、またはそれ以上を満たし得る。防腐剤除去装置は、ノズルの内部容積の約１％と約９９％、約１０％と約９８％、約２５％と約５０％、約１０％と約５０％の間などで満たし得る。
ノズル（２０００）は出口（２０２０）を含み得る。出口は、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、少なくとも約５００ミクロン、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、またはそれ以上の直径を含み得る。出口は、約１０と約５０００ミクロンの間、約１０と約２５００ミクロンの間、約１０と約１０００ミクロンの間、約１０と約５００ミクロンの間などの孔の直径を含み得る。
図１８Ａでは出口フィルタ（８０００）も図示される。フィルタはメッシュまたはスクリーンを含み得る。フィルタはポリエステルメッシュを含み得る。フィルタは紙のメッシュを含み得る。フィルタ（８０００）は出口キャップ（８５００）内で配置され得る。フィルタは出口キャップ（８５００）に隣接して配置され得る。フィルタは、約２５ミクロンのメッシュサイズを含み得る。フィルタは、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、またはそれ以上のメッシュサイズを含み得る。フィルタは、最大で約１ｍｍ、最大で約５００ミクロン、最大で約２５０ミクロン、最大で約１００ミクロン、最大で約５０ミクロン、最大で約２５ミクロン、またはそれ以下のメッシュサイズを含み得る。フィルタは約１と約５０ミクロンの間、約１０と約５０ミクロンの間、約１と約３０ミクロンの間、約２０と約３０ミクロンの間などのメッシュサイズを含み得る。
出口フィルタ（８０００）は出口キャップ（８５００）によって所定の位置に保持され得る。いくつかの場合には、出口キャップ（２５０）はノズル（２０００）に対して回転式に固定される。いくつかの場合には、出口キャップは１つ以上の保持機構によってノズルに対して回転式に固定される。保持機構はスナップフィット、締まりばめ、プレスフィット、ねじなどを含み得る。出口キャップの回転固定はのり、溶接、ヒートシールなどによって補助され得る。いくつかの場合には、出口キャップは取り外し可能であり得る。出口キャップは、ノズルの内部容積内の防腐剤除去装置の保持を補助し得る。いくつかの場合には、出口キャップ（８５００）はノズルにインサート成型され得る。
図１９Ａおよび図１９Ｂは、いくつかの実施形態に応じて、リザーバーインターフェース（５０００）の外観および断面図をそれぞれ図示する。本明細書に記載されるように、ノズル（２０００）はリザーバーインターフェース（５０００）内のピストンとして直動し得る。リザーバーインターフェース（５０００）はビードシール要素（５０８０）および（５０６０）を含み得る。リザーバーインターフェース（５０００）は１つ以上の孔（５０２０）も含み得る。いくつかの場合には、リザーバーインターフェース（５０００）の外部は装置のアセンブリ、例えば、リザーバー（１０００）に対するリザーバーインターフェース（５０００）の回転および／または直動を補助するために位置合わせ機構（５１２０）を含み得る。
本明細書に記載されるように、ノズルアセンブリはビードシール構成を含み得る。キャップ（３０００）が所定の位置にあるとき、ノズル（２０００）はばね要素（７０００）を圧縮する直動軸（４５００）に沿って摺動し得る。いくつかの場合には、キャップが完全に所定の位置にあるとき、ノズルのリザーバーインターフェースに対向する面上のビードシール要素（２１６０）は、リザーバーインターフェース（５０００）のノズルに対向する壁と接触する。キャップが完全に所定の位置にあるとき、リザーバーインターフェースのノズルに対向する面のビードシール要素（５０６０）、（５０８０）は、ノズル（２０００）のリザーバーインターフェースに対向する面と接触する。ビードシール要素（２１６０）および（５０６０）、（５０８０）は、流体シールを含み得る。いくつかの場合には、流体シールは、ノズルキャップ（２５００）の底面とリザーバーインターフェース（５０００）の面（５１６０）の間の接触を含み得る。リザーバーインターフェース（５０００）は、１つ以上の保持機構（５１００）および（５１８０）を含み得る。
リザーバーインターフェースは１つ以上の孔（５０２０）を含み得る。リザーバーインターフェースの１つ以上の孔は、流体的にリザーバーの内部をリザーバーの外部と接続し得る。１つ以上の孔は少なくとも１つの孔、少なくとも２つの孔、少なくとも約５つの孔、少なくとも約１０の孔、少なくとも約２０の孔、少なくとも約５０の孔、少なくとも約１００の孔、またはそれ以上を含み得る。いくつかの場合には、１つ以上の孔は、フィルタの開口部を含む。１つ以上の孔は、約１から約１００、約１から約５０、約１から約１０、約５から約１００、約１０から約１００、約２から約２０までなどの範囲内で多くの孔を含み得る。
１つ以上の孔は、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、少なくとも約５００ミクロン、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、またはそれ以上の直径を含み得る。１つ以上の孔は約１０と約５０００ミクロンの間、約１０と約２５００ミクロンの間、約１０と約１０００ミクロンの間、約１０と約５００ミクロン間などの孔の直径を含み得る。
図２０は、いくつかの実施形態に応じて、ノズルインターフェース（６０００）の同形図を図示する。ノズルインターフェース（６０００）は保持環を含み得る。ノズルインターフェース（６０００）は、リザーバーインターフェース（５０００）内のノズル（２０００）を固定し得る。ノズルインターフェース（６０００）は合わせ面（６０４０）を含み得る。ノズルインターフェース（６０００）は合わせ面（６０４０）でリザーバーインターフェース（５０００）に超音波的に溶接、ヒートシール、のり、または接着され得る。いくつかの場合には、ノズルインターフェース（６０００）は取り外し可能であり得る。いくつかの場合には、ノズルインターフェース（６０００）は、ねじ山、スナップフィット、プレスフィットなどを含み得る。いくつかの場合には、ノズルインターフェース（６０００）の外部は、装置のアセンブリ、例えば、リザーバーインターフェース（５０００）に対するノズルインターフェース（６０００）の回転および／または直動を補助するために位置合わせ機構（６０２０）を含み得る。
図２１は、いくつかの実施形態に応じて、ノズルキャップ（２５００）の同形図を図示する。ノズルキャップ（２５００）は１つ以上の孔（２５２０）を含み得る。ノズルキャップの１つ以上の孔はノズル（２０００）の内部に流体的に接続され得、その内部は出口（２０２０）とノズルの外部に流体的に接続し得る。ノズルキャップの１つ以上の孔はノズルのリザーバーインターフェースに対向する面に流体的に接続し得る。１つ以上の孔は少なくとも１つの孔、少なくとも２つの孔、少なくとも約５つの孔、少なくとも約１０の孔、少なくとも約２０の孔、少なくとも約５０の孔、少なくとも約１００の孔、またはそれ以上を含み得る。いくつかの場合には、１つ以上の孔は、フィルタの開口部を含む。１つ以上の孔は、約１から約１００、約１から約５０、約１から約１０、約５から約１００、約１０から約１００、約２から約２０までなどの範囲内で多くの孔を含み得る。
１つ以上の孔は、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、少なくとも約５００ミクロン、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、またはそれ以上の直径を含み得る。１つ以上の孔は約１０と約５０００ミクロンの間、約１０と約２５００ミクロンの間、約１０と約１０００ミクロンの間、約１０と約５００ミクロンの間などの孔の直径を含み得る。
いくつかの場合には、ノズルキャップ（２５００）はノズル（２０００）に対して回転式に固定される。いくつかの場合には、ノズルキャップは１つ以上の保持機構（２５４０）によってノズルに対して回転式に固定される。保持機構（２５４０）はスナップフィット、締まりばめ、プレスフィット、ねじなどを含み得る。ノズルキャップの回転固定は、のり、溶接、ヒートシールなどによって補助され得る。いくつかの場合には、ノズルキャップは取り外し可能であり得る。ノズルキャップは、ノズルの内部容積内の防腐剤除去装置の保持を補助し得る。
図２２Ａ、図２２Ｂ、図２２Ｃ、図２３Ａ、図２３Ｂおよび図２３Ｃは、いくつかの実施形態に応じて、キャップ（３０００）を示す。キャップ（３０００）は内部キャップ（３５００）を含み得る。図２２Ａは、キャップ（３０００）の同形図を示す。キャップ（３０００）の外部の部分は透明に示され、内部キャップ（３５００）は不透明に示される。キャップ（３０００）は、キャップが所定の位置にあるとき、聴覚および／または触覚でわかるクリック感を生じさせ得るばね要素（３５４０）を含み得る。図２２Ｂは、キャップ（３０００）の外観を示す。外部はキャップを取り外すか、もしくは装着するのを補助し得る外部機構（３１００）を含み得る。いくつかの場合には、キャップ（３０００）は子供の操作に耐性のある閉鎖アセンブリを含む。いくつかの場合には、キャップ（３０００）は閉状態へと動かされたとき、聴覚または触覚でわかるクリック感を出す。図２２Ｃは、キャップ（３０００）の外部の部分の断面図を示す。キャップ（３０００）は、内部キャップ（３５００）を保持し得る保持機構（３０２０）を含み得る。保持要素（３０２０）はキャップ部分が一緒に摺動できるように成形され得るが、互いから取り外されることに抵抗し得る。キャップ（３０００）は、スプリング要素（３５４０）のための、とめを生じ得るクリック要素（３０８０）を含み得ることによって、クリック感を生じさせる。キャップ（３０００）は、出口延長部を受け入れ得るシールキャップ（３１２０）を含み得る。シールキャップ（３１２０）が出口延長部を受け入れるとき、出口（２０２０）は密閉され得る。シールキャップ（３１２０）は気密および／または水密シールを提供し得る。１つ以上の膜やコーティングは、密封の質を向上するためにシールキャップの内側に配置され得る。
図２３Ａ、図２３Ｂおよび図２３Ｃは、いくつかの実施形態に応じて、内部キャップ（３５００）の内観を図示する。図２３Ａは、内部キャップ（３５００）の同形図を図示する。内部キャップ（３５００）は、ばね要素（３５４０）および隆起部（３５２０）を含み得る。ばね要素（３５４０）は、それがクリック要素（３０８０）を横切るとき、クリック感を生じさせ得る。隆起部（３５２０）は、内部キャップの下部の壁を強化し得、それはキャップ（３０００）の内部および外部の部分の分離を防ぐのに役立ち得る。図３Ｂおよび図３Ｃは、内部キャップ（３５００）の外観および断面図をそれぞれ図示する。内部キャップ（３５００）は、リザーバー（１０００）のねじ山（１０６０）と位置合わせし得るねじ山（３５６０）を含み得る。
図２４Ａおよび図２４Ｂは、図１４のノズルデザインの変形を図示し、図１５Ａ、図１５Ｂ、図１６Ａ、図１６Ｂ、図１７Ａ、図１７Ｂ、図１８Ａ、図１８Ｂ、図１９Ａ、図１９Ｂ、図２０、図２１、図２２Ａ、図２２Ｂ、図２２Ｃ、図２３Ａ、図２３Ｂおよび図２３Ｃで図示される。図１４から２３Ｃの流量制御装置がビードシール設計を示すのに対し、図２４Ａおよび図２４Ｂの装置はｏ－リングシールを含む。リザーバーインターフェース（５０００’）およびｏ－リングシール設計のノズル（２０００’）はビードシール設計と異なり得るが、他の要素はビードシール設計と実質的に同じであり得る。同様の参照番号は同様の要素を指す。
ノズルアセンブリはｏ－リングシール構成を含み得る。ノズル（２０００’）は、直動軸（４５００’）に沿ったリザーバーインターフェース（５０００’）内で摺動し得る。ノズルの直動がノズルの内部とリザーバーの間の眼科用製剤の流れを阻害し得、それによって眼科用製剤の防腐剤の濃度を安定させる。ｏ－リングシールには追加の部分があり得、しかしながらｏ－リングシールはより信頼性の高い密封を提供し得、製造公差の問題に対処し得る。ビードシールはより少ない部品で構成され得、および／または製造をより簡単にし得る。
示されるように、キャップ（３０００）が所定の位置にあるとき、ノズル（２０００’）は、ばね要素（７０００）を圧縮する直動軸（４５００’）に沿って摺動し得る。いくつかの場合には、キャップが完全に所定の位置にあるとき、ｏ－リング（９０２０’）および（９０４０’）はノズル（２０００’）のリザーバーインターフェースに対向する面に接触し得、リザーバーインターフェース（５０００’）のノズルに対向する壁に接触し得る。ｏ－リング（９０２０’）および（９０４０’）は流体シールを含み得る。ｏ－リングは天然ゴム、合成ゴム、エラストマーポリマー、ＰＴＦＥ、ニトリル（ブナ）、ネオプレン、ＥＰＤＭゴムおよびフルオロカーボン（ヴァイトン）などを含み得る。
直動距離（４７５０’）は図２４Ｂで図示される。いくつかの場合には、面（５１６０’）が第１の直動止めを含み得る。いくつかの場合には、キャップ（３０００）のねじ山は第１の直動止めを含み得る。第２の直動止めは、出口（２０２０’）とキャップ（３０００）のシールキャップ（３１２０）の間の相互作用を含み得る。第２の直動止めは、ノズル（２０００’）のリザーバーシールに対向する面上の保持機構（２１００’）とノズルインターフェース（６０００）の間の相互作用を含み得る。ノズルインターフェース（６０００）は保持環を含み得る。ノズルインターフェース（６０００）はリザーバーインターフェース（５０００’）に超音波的に溶接、ヒートシール、のり、または接着され得る。いくつかの場合には、ノズルインターフェース（６０００）は取り外し可能であり得る。いくつかの場合には、ノズルインターフェース（６０００）はねじ山、スナップフィット、プレスフィットなどを含み得る。ばね要素（７０００）は、リザーバーインターフェースの保持機構（２１００’）と棚（５２００’）の間で圧縮され得る。
リザーバーに対する直動軸（４５００’）に沿ったノズルの直動は、リザーバーインターフェース（５０００’）の１つ以上の孔（５０２０’）をノズルキャップ（２５２０’）の１つ以上の孔と流体的に接続し得る。図２４Ｂの孔（５０２０’）および孔（２５２０’）を見ると、両方の孔は流体的に接続され、リザーバー（１０００）とノズル（２０００’）の間の流体経路を可能にする。図２４Ａの孔（５０２０”）およびノズル（２０００）を見ると、ノズルキャップ（２５００）はリザーバーインターフェースの底面（５１６０’）と当接することによって、リザーバー（１０００）とノズル（２０００’）の間の流体経路を妨げる。図２４Ｂは装置を通る流路（４２５０’）を図示する。
図２４Ｂはリザーバーインターフェース（５０００’）とリザーバー（１０００）との間の相互作用を図示する。リザーバーインターフェース（５０００’）は１つ以上の保持機構（５１００’）を含み得る。リザーバーの口は、リザーバーインターフェース（５０００’）の１つ以上の保持機構（５１００’）を受け入れ得る１つ以上の保持機構（１１２０）を含み得る。リザーバーインターフェースがリザーバーの口内の所定の位置にあるとき、リザーバーに対するリザーバーインターフェースの配向は回転式に固定され得る。保持機構（５１００’）はスナップフィット、締まりばめ、プレスフィット、ねじなどを含み得る。リザーバーインターフェースの回転固定はのり、溶接、ヒートシールなどによって補助され得る。いくつかの場合には、リザーバーインターフェースは取り外し可能であり得る。リザーバーインターフェース（５０００’）は、ノズル（２０００’）が直動し得る溝を含み得る。
他の態様では、本開示は眼科用製剤内の防腐剤の濃度を制御する方法を提供する。方法は、任意の態様または実施形態のボトルを受け入れること、およびリザーバーに対してノズルまたはボトルキャップを回転させることを含み得る。
別の態様では、本開示は態様または実施形態の流量制御装置を製造する方法を提供する。
方法は、リザーバーを眼科用製剤で満たす工程、リザーバーインターフェースをリザーバーに配する工程、ノズルキャップをノズルに配する工程、およびノズルをリザーバーの口に配する工程、を含み得る。いくつかの実施形態では、方法はボトルキャップをノズルに配する工程をさらに含む。方法はノズルの内部容積内に防腐剤除去装置を提供する工程を含む。防腐剤除去装置は、ノズル容積を部分的に満たすプラグとして成形され得る。いくつかの場合には、防腐剤除去装置は内部容積内で固まり得る液体として満たされ得る。いくつかの場合には、防腐剤除去装置は内部容積内で圧縮されるパウダーであり得る。
別の態様では、本開示は本明細書で開示される任意の態様または実施形態の流量制御装置を用いる方法を提供する。使用する方法は、キャップを取り外し、流量制御装置を開位置に進行させ、圧縮可能なボトルに圧力をかけて、眼科用製剤の液滴を形成する工程を含み得る。眼科用製剤は減量された防腐剤を含み得る。使用する方法は、眼科用製剤の後続の液滴を形成する工程をさらに含み得、リザーバー内の防腐剤の濃度は実質的に変化しない。防腐剤の濃度は、約５０％内、約１０％内、約５％内、約１％内、またはそれ以下に実質的に変化し得ない。使用する方法は、任意の態様または実施形態の流量制御装置を被検体に提供し、リザーバー内の防腐剤の濃度は複数回の滴下で実質的に変化しないように構成される。防腐剤の濃度は、約５０％内、約１０％内、約５％内、約１％内、またはそれ以下に実質的に変化し得ない。いくつかの場合には、本明細書で開示される方法と機器と装置に応じて、リザーバー内の防腐剤の濃度は、少なくとも５回、少なくとも１０回、少なくとも１５回、少なくとも２０回、少なくとも３０回、少なくとも４０回、または少なくとも５０回の滴下の後、初期の濃度と比べて、約５０％内、約４０％内、約３０％内、約２０％内、約１５％内、約１０％内、約９％内、約８％内、約７％内、約６％内、約５％内、約４％内、約３％内、約２％内、約１％内、またはそれ以下に実質的に変化し得ない。
別の態様では、任意の態様または実施形態の流量制御装置を含むキットとパッケージを提供する。いくつかの実施形態では、キットはさらにラベルを含み、ラベルはリザーバー内に配置される眼科用製剤の内容を示す表示を含む。
防腐剤除去剤
本開示は、防腐剤除去剤（本明細書において、防腐剤除去装置（例えば、マトリックス）とも呼ばれる）を提供する。防腐剤除去剤は、急速かつ選択的に、眼科用剤を含む溶液、エマルジョン、または懸濁液から本開示の防腐剤を除去し得る。防腐剤除去剤は、点眼薬製剤が最低の圧力降下で、それでなお保存料を除去するのに十分な時間で、および防腐剤を吸着する十分な表面積と化学的性質を備えて、プラグを通って流れることを可能にしながら、急速かつ選択的に防腐剤を抽出し得る。マトリックスは、例えば、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）などの、防腐剤に対する高い親和性を備えた材料を含む場合があり、および該材料は、同時に、特に薬剤がまたキャッピング剤との錯体中にある場合、薬剤または他の眼科用薬剤に対して低い親和性を有し得る。防腐剤の少なくとも５０パーセントが除去されるように、および、薬剤の少なくとも５０パーセントは溶液によって保持されるように、防腐剤除去剤は十分に選択的であり得る。ＢＡＫ（塩化ベンザルコニウム）は、また多くの別名で言及され得る：塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウム（ａｌｋｙｌｂｅｎｚｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム（ａｌｋｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化ベンジルアンモニウム（ｂｅｎｚｙｌ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などはほんの一例である。それは、また、ＣＡＳ番号６３４４９－４１－２を持つ次の式：Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＲＣｌ（Ｒ＝Ｃ８Ｈ１７からＣ１８Ｈ３７）などの構造によって定義される。眼科用途や製剤のほとんどの目的には、製薬やバイオ医薬品製造の適切なＧＭＰ管理下で製造されたＰｈａｒｍａＧｒａｄｅ、ＥＰ、ＵＳＰ、ＪＰが使用される。
防腐剤除去剤の非限定的な例は、固体、ゲル、および／または微粒子のマトリックスを含み得る。防腐剤除去剤は、物的障壁またはフィルタとして作用する場合がある。付加的に、または代替的に、防腐剤除去剤は、マトリックス上への防腐剤の吸着などにより、防腐剤を化学的に除去する場合がある。防腐剤除去剤は、容器の出口において配置される場合があり、その容器は、溶液、エマルジョン、または懸濁液を包含し得る。
いくつかの実施形態では、ノズル内に配置されたマトリックスは、多孔質のポリマーマトリックスであり得る。多孔質のポリマーマトリックスは、様々な材料を含み得る。そのような材料は、安全かつ生体適合性であり得る。そのような材料は、限定されないが、例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル）メタクリレート（ｐＨＥＭＡ）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート－ｃｏ－メタクリル酸）、架橋ポリアクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、メタクリル酸メチル、シリコーン、および／または、前述の材料の任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、マトリックスは非常に多孔性であり得る。マトリックス中の孔径は、マトリックス中のポリマーの表面から最初は遠くにあり得る分子が、ポリマーに向かって拡散し、および吸着し得るように、十分に小さい場合がある。マトリックスは、溶液の流れ、および細孔内への防腐剤の吸着を可能にし得る、相互に連結した大きな細孔を有していてもよい。マトリックスは、多孔質ゲルとして、充填層として、および／または、３Ｄプリンティングソフトリソグラフィ、エレクトロスピニング、あるいは他の適切な方法によって形成される構造として、形成されてもよい。いくつかの実施形態において、マトリックスは、微多孔質ゲルを含み得る。いくつかの実施形態では、マトリックスは、ｐＨＥＭＡ、または架橋ポリアクリルアミド、または他のポリマー粒子の充填層を含み得る。粒子は微多孔質であり得る。粒子は、球状でもよく、非球状でもよい。いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、ナノまたはミクロンのサイズのポリマー粒子（例えば、ナノゲルまたはミクロゲル）を含み得る。いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、クリオゲルを含み得る。いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、ヒドロゲルと名付けられる場合があり、親水性であり、かつ水を容易に吸収し得る。いくつかの実施形態では、コロイド銀ナノ粒子などのように、粒子それ自体が防腐効果を直接与える場合がある。
ある実施形態では、本明細書に記載される製剤の粒子は、平均直径が約１ｎｍから約１０μｍ、約１ｎｍから約１０μｍ、約１ｎｍから約５μｍ、約１ｎｍから約２μｍ、約１ｎｍから約１μｍ、約１ｎｍから約９００ｎｍ、約１ｎｍから約８００ｎｍ、約１ｎｍから約７００ｎｍ、約１ｎｍから約６００ｎｍ、約１ｎｍから約５００ｎｍ、約１ｎｍから約４００ｎｍ、約１ｎｍから約３００ｎｍ、約１ｎｍから約２００ｎｍまで、であり、または、約１ｎｍから約１００ｎｍでさえある。ある実施形態では、平均直径は平均最大直径または平均相当直径である。
ある実施形態では、製剤中の粒子の８０％を超える粒子、例えば、９０％を超えるか、あるいは９５％を超える粒子は、約１ｎｍ～約１０００μｍ、約１ｎｍ～約１０μｍ、約１ｎｍ～約５μｍ、約１ｎｍ～約２μｍ、約１ｎｍ～約１μｍ、約１ｎｍ～約９００ｎｍ、約１ｎｍ～約８００ｎｍ、約１ｎｍ～約７００ｎｍ、約１ｎｍ～約６００ｎｍ、約１ｎｍ～約５００ｎｍ、約１ｎｍ～約４００ｎｍ、約１ｎｍ～約３００ｎｍ、約１ｎｍ～約２００ｎｍ、あるいは、さらには約１ｎｍ～約１００ｎｍの平均最大粒子直径を有する。ある実施形態では、平均直径は平均最大直径または平均相当直径である。
ある実施形態では、本明細書に記載される多孔質ポリマーマトリックスの粒子は、約１００ｎｍ～約１０μｍ、約１００ｎｍ～約１０μｍ、約１００ｎｍ～約５μｍ、約１００ｎｍ～約２μｍ、約１００ｎｍ～約１μｍ、約１００ｎｍ～約９００ｎｍ、約１００ｎｍ～約８００ｎｍ、約１００ｎｍ～約７００ｎｍ、約１００ｎｍ～約６００ｎｍ、約２００ｎｍ～約５００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約６００ｎｍ、約３００ｎｍ～約６００ｎｍ、約３５０ｎｍ～約７００ｎｍ、約４５０ｎｍ～約５５０ｎｍ、約４７５ｎｍ～約５２５ｎｍ、あるいは約４００ｎｍ～約７００ｎｍの平均直径を有する。ある実施形態では、平均直径は平均最大直径または平均相当直径である。
ある実施形態では、多孔質ポリマーマトリックスの粒子の８０％以上、多孔質ポリマーマトリックスの粒子の９０％以上、または多孔質ポリマーマトリックスの粒子の９５％以上は、約１００ｎｍ～約１０μｍ、約１００ｎｍ～約１０μｍ、約１００ｎｍ～約５μｍ、約１００ｎｍ～約２μｍ、約１００ｎｍ～約１μｍ、約１００ｎｍ～約９００ｎｍ、約１００ｎｍ～約８００ｎｍ、約１００ｎｍ～約７００ｎｍ、約１００ｎｍ～約６００ｎｍ、約２００ｎｍ～約５００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約６００ｎｍ、約３００ｎｍ～約６００ｎｍ、約３５０ｎｍ～約７００ｎｍ、約４５０ｎｍ～約５５０ｎｍ、約４７５ｎｍ～約５２５ｎｍ、あるいは約４００ｎｍ～約７００ｎｍの平均直径を有する。ある実施形態では、平均直径は平均最大直径または平均相当直径である。
ある実施形態では、多孔質ポリマーマトリックスの粒子の８０％以上、多孔質ポリマーマトリックスの粒子の９０％以上、または製剤中の粒子の９５％以上は、約１０μｍ～約１００μｍ、約５０μｍ～約２００μｍ、約９０μｍ～約１８０μｍ、約１５０μｍ～約２５０μｍ、約３５０μｍ～約２００μｍ約２５０μｍ～約５００μｍ、約３５０μｍ～約８００μｍ、約５００μｍ～約１０００μｍの平均直径を有する。ある実施形態では、平均直径は平均最大直径または平均相当直径である。粒子は、規則的、不規則的、球状、卵形、または一般に、どのような形状でもよく、および、そのサイズは、ある大きさのスクリーン篩を通り抜けるように定義され得る。
マトリックスは、ノズルを通る溶液、エマルジョン、または懸濁液の流路が著しく増大され得るように、屈曲度を含み得る。マトリックスが微多孔質粒子の充填層である実施形態では、微多孔質粒子の充填層は以下の３つのレベルの多孔性を有し得る：粒子間の空間、粒子中のマクロ細孔、およびポリマーの固有の多孔性。そのような実施形態では、３つのレベルの多孔性はすべて、マトリックスの屈曲度に寄与し得る。
いくつかの実施形態では、ノズル内に配置されたマトリックスは、多孔質のポリマーマトリックスであり得る。ノズルの背後にある圧力を加えると、流体は流路を介してノズルを通って流れることができ、その経路に沿って、マトリックスへの吸着により、防腐剤が除去され得る。ポリマー材料、透水率、分配係数、吸着速度、および孔径の組み合わせは、溶液、したがって患者の点眼薬から、すべての、あるいはほとんどの防腐剤を吸着するのを助けることができる。防腐剤が減少した溶液は、その後、眼に直接送達され得る。多孔質ポリマーマトリックスは、防腐剤を迅速に、かつ選択的に抽出することができ、最小限の圧力損失で、しかし、防腐剤を除去するのに十分な時間かつ防腐剤を吸着するための十分な表面積で、点眼薬製剤がプラグを通って流れることを可能にする。マトリックスは、例えば、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）などの、防腐剤に対する高親和性と、薬物または他の眼科用剤に対する低い親和性を有する材料を含む。多孔質のポリマーマトリックスは、防腐剤の少なくとも５０パーセントが除去され得、薬物の少なくとも５０パーセントが溶液によって保持され得るような、防腐剤に対する高親和性を含み得る。いくつかの場合では、本開示の方法と装置は、防腐剤の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％あるいはそれ以上を除去するように構成され、また一方で、点眼薬製剤の滴下または送達中に、薬剤の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％あるいはそれ以上を保持する。
多孔質のポリマーマトリックスは、様々な材料を含み得る。そのような材料は、安全で生物学的適合であり得る。本開示のポリマーは様々なモノマーを含む場合があり、例として、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）（ｐＨＥＭＡ）、および／またはアクリルアミド（ＡＭ）、および／またはジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、および／またはメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）、および／またはＮ－ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、および／または２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、および／またはポリメチルプロパンスルホン酸（ＰＡＭＰＳ）、および／または２－スルホエチルメタクリレート（ＳＥＭ）、および／またはアクリル酸（ＡＡ）、および／またはビニルホスホン酸（ＶＰ）、および／またはｔ－ブチルメタクリレート（ＴＢＭ）、および／またはメタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン（Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｘｙｐｒｏｐｙｌｔｒｉｓ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ）ｓｉｌａｎｅ）（ＴＲＩＳ）、および／またはｔ－アミルメタクリレート、および／またはｎ－オクチルメタクリレート、および／またはイソ－デシルメタクリレート、および／またはｎ－デシルメタクリレート、および／またはｎ－ドデシルアクリレート、および／またはｎ－ヘキシルアクリレート、および／またはｎ－ドデシルアクリレート、および／またはＮ－（ｎ－オクタデシル）－アクリルアミド、および／またはシリコーン、および／または以上の材料の任意の組み合わせが挙げられる。ポリマーマトリックスは、架橋剤をさらに含む場合がある。架橋剤は、Ｎ，Ｎ’－メチレンビス（アクリルアミド）（ＭＢＡＭ）、および／またはトリアクリルアミドトリアジン（ｔｒｉａｃｒｙｌａｍｉｄｏ ｔｒｉａｚｉｎｅ）（ＴＡＴＺ）、および／またはＳＲ ３５１および／またはＳＲ９０３５、および／または以上の物質の任意の組み合わせを含みうる。
いくつかの実施形態では、マトリックス材料はコポリマーである。コポリマーは、２種以上のモノマーを含み得る。コポリマーは分岐鎖状の場合がある。コポリマーは線状の場合がある。コポリマーは架橋剤を含む場合がある。コポリマーは、ブロックコポリマーの場合があり、交互コポリマーの場合があり、周期コポリマーの場合があり、グラジエントコポリマーの場合があり、統計コポリマーの場合があり、ステレオブロックコポリマーの場合がある。コポリマーは、異なる疎水性または親水性の相を示す場合がある。１以上のモノマーあるいは架橋剤の疎水性および／または親水性は、プラグ材料への治療剤あるいは防腐剤の結合を制御する場合がある。
いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、それを親水性のヒドロゲルにするために適切な、クエン酸または他の橋架剤で架橋されたポリビニルアルコールである。いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ポリエチレンオキシド、架橋ポリアクリルアミド、メタクリル酸、ポリアクリル酸、およびポリ（アクリル酸－ｃｏ－アクリルアミド）あるいはポリ（メタクリル酸－ｃｏ－アクリルアミド）などのコポリマーの架橋コポリマーである。
本開示のポリマーは、一般に、Ａ／Ｂ／Ｃ式に従う場合があり、ここでＡとＢはモノマーであり、Ｃは１以上の架橋剤であり、および、ＡとＢは同じモノマーではない。いくつかの例では、Ａはアニオン性親水性モノマーであり得る。Ａ／Ｂ／Ｃ式において、タイプＡのモノマーはＡＭまたはＮＶＰを含み得る。いくつかの例では、Ｂはイオン性親水性モノマーであり得る。Ａ／Ｂ／Ｃ式において、タイプＢのモノマーは、ＭＡＡ、ＡＭＰＳ、ＳＥＭ、ＡＡ、またはＶＰを含み得る。いくつかの例において、Ｃは架橋剤であることがある。Ａ／Ｂ／Ｃ式において、タイプＣのモノマーは、ＭＢＡＭ、ＴＡＴＺ、またはＳＲ３５１の１以上を含み得る。Ａが上に記載されるようなモノマーで、Ｃが上に記載されるような１つ以上の架橋剤である場合、本開示のポリマーは一般にＡ／Ｃ式に従い得る。Ｂが上に記載されるようなモノマーで、Ｃが上に記載されるような１つ以上の架橋剤である場合、本開示のポリマーは一般にＢ／Ｃ式に従い得る。
本開示のポリマーは、また、グラフトしたコポリマーを含む場合があり、その結果、モノマーＡなどの成分と架橋剤Ｃは、小さなビーズまたは他の形状の粒子として単離され得る架橋されたコポリマーを形成するように、最初に共重合される。その後、これらのビーズあるいは粒子は、水中で再膨張される場合があり、そして、Ｂタイプのモノマーが添加される場合があり、および、次に、遊離基「グラフト」重合の使用によって、ビーズまたは粒子の中へ、または上へ、重合され得る。この実施形態では、粒子は、コポリマー構造の一部として「グラフトされた」Ｂポリマーを伴うＡ／Ｃコポリマーから構成される。
以下は、本開示のポリマーの例の非網羅的なリストである。以下のリストは、スラッシュによってそれぞれ分離されたポリマー成分と成分パーセント、およびポリマーの例に対応する識別子を含む。本開示のポリマーは：ＡＭＰＳ／ＭＢＡＭ／ＴＡＴＺ ７．５／８２．５／１０（Ｄ－３２２－０１８－ＡＷ）、ＡＭＰＳ／ＭＢＡＭ／ＴＡＴＺ ７．５／７７．５／１５（Ｄ－３２２－０２０－ＡＷ）、ＡＭＰＳ／ＭＢＡＭ ７．５／９２．５（Ｄ－３２２－０２２－ＡＷ）、ＢｉｏＲａｄ Ｂｅａｄｓ ／ＡＭＰＳ １ ｇ／０．５（Ｄ－３２２－０２８－Ｃ－ＡＷ）、ＡＭＰＳ／ＭＢＡＭ ７．５／９２．５（Ｄ－３２２－００２－ＡＧ－Ｗ）、ＡＭＰＳ／ＭＢＡＭ／ＴＡＴＺ ７．５／８７．５／５．０（Ｄ－３２２－００６－ＡＷ）、ＳＥＭ／ＭＢＡＭ ７．５／９２．５（Ｄ－３２２－０１０－ＡＷ）、ＡＭ／２－スルホエチルＭＡ（ＳＥＭ）／ＭＢＡＭ ３０／１０／６０（Ｄ－２９８－１３２－Ａ）、ＡＭＰＳ／ＭＢＡＭ ７．５／９２．５（Ｄ－２９８－１９０－ＡＷ）、ＡＭＰＳ／ＭＢＡＭ ７．５／９２．５（Ｄ－２９８－１９６－Ａ）、ＡＭＰＳ／ＭＢＡＭ ７．５／９２．５（Ｄ－２９８－１９６－ＡＷ）、ＡＭＰＳ／ＭＢＡＭ ７．５／９２．５（Ｄ－２９８－１７８－ＡＷ）、ＰＶＡ／ＰＡＭＰＳ／ＣＡ ４．８／１．２／２．４ ＩＰＮ（Ｄ－２９８－１８２－Ａ）、ＡＭＰＳ／ＭＢＡＭ ７．５／９２．５ ＩＳＰ（Ｄ－２９８－１８４－ＡＷ）、ＮＶＰ／ＡＭＰＳ／ＭＢＡＭ／ＴＡＴＺ ３０／１０／３０／３０（Ｄ－２９８－１８６－Ａ）、ＡＭＰＳ／ＭＢＡＭ ７．５／９２．５（Ｄ－２９８－１５２－ＡＷ）、Ｎ－ビニルピロリジノン／ＡＭＰＳ／ＭＢＡＭ ３０／１０／６０（Ｄ－２９８－１２０－ＡＷ）、ＡＡ／ＳＲ３５１ ４０／６０（Ｄ－２９８－１４６－Ａ）、ＡＡ／ＭＢＡＭ／ＳＲ３５１ ６０／３０／１０（Ｄ－２９８－１４８－Ａ）、ＡＭ／２－スルホエチルＭＡ（ＳＥＭ）／ＭＢＡＭ １５／２５／６０（Ｄ－２９８－１３４－Ａ）、ＡＡ／ＭＢＡＭ ４０／６０（Ｄ－２９８－１４０－Ａ）、ＡＡ／ＭＢＡＭ ５０／５０（Ｄ－２９８－１４２－Ａ）、および、ＶＰ／ＡＡ／ＭＢＡＭ １０／４５／４５（Ｄ－２９８－１４４－Ａ）を含む。
マトリックスへの薬物／錯体の分配係数がマトリックスの防腐剤に対する親和性よりも少なくとも１桁または２桁低くなり得るように、錯化剤との関連において、どのマトリックス材料が使用されてもよく、および、どの薬剤が使用されてもよい。例えば、ｐＨＥＭＡ、またはポリマー（あるいはマトリックス）におけるＳＯ３－またはＰＯ３Ｈ－またはＣＯＯ－基は、ＢＡＫの濃度、およびマトリックスの構造、およびそれらの基の内容の％に依存して、約１００～５００の分配係数で、またいくつかの実施形態では１０００の分配係数で、ＢＡＫを結び付ける場合がある。いくつかの実施形態では、マトリックスは、溶液、エマルジョン、または懸濁液に由来する防腐剤について、例えば、少なくとも１０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００、少なくとも２０００、少なくとも３０００、少なくとも４０００、少なくとも５０００、少なくとも６０００、少なくとも７０００、少なくとも８０００、少なくとも９０００、少なくとも１０，０００、または、前述の値のいずれか２つによって定義される範囲内の、分配係数を有し得る。付加的に、または代替的に、薬物分子がポリマーに吸着する時間が、液滴を形成する時間よりも短くなり得るように、吸着速度定数は十分に高くなり得る。液滴を形成する時間は、０．１～１０秒の範囲内の時間を含み得る。
液体を分注するために比較的小さい圧力が必要とされ得るように、マトリックスは高い透水率を示し得る。透水率は、フィルタの設計に依存し得る。マトリックス中のより大きな細孔は、所与の圧力損失に対してより高い流れを可能にし得る。いくつかの実施形態では、透水率は約０．０１ダルシーより大きい場合がある。ノズルは、約０．１ダルシーの透過性を含む場合がある。１～１０ダルシーの透水率は、液滴の形成後に圧力が低下し得る段階中に、流体がフィルタ中に保持されるのを可能にし得る。より大きな透水率は、例えば、再湿潤点眼薬などの高粘度製剤を含む広範囲の製剤に対して同じプラグが作用することを可能にし得る。いくつかの実施形態では、多孔質ポリマーマトリックスは、例えば、０．０１Ｄａ、０．１Ｄａ、１Ｄａ、１０Ｄａ、１００Ｄａ、１０００Ｄａの透水率、または前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内の透水率を含む。
いくつかの実施形態では、マトリックスは非常に多孔性であり得る。マトリックス中の孔径は、マトリックス中のポリマーの表面から最初は遠くにあり得る分子が、ポリマーに向かって拡散し、および吸着し得るように、十分に小さい場合がある。マトリックスは、溶液の流れ、および細孔内への防腐剤の吸着を可能にし得る、相互に連結した大きな細孔を含み得る。マトリックスは、多孔質ゲルとして、充填層として、および／または、３Ｄプリンティングソフトリソグラフィ、ファイバーのエレクトロスピニング、あるいは他の適切な方法によって形成される構造として、形成されてもよい。いくつかの実施形態において、マトリックスは、微多孔質ゲルを含み得る。いくつかの実施形態では、マトリックスは、ｐＨＥＭＡ、または、ポリマーの一部としてのアニオン部分もしくは機能あるいは他のポリマー粒子と架橋されたポリアクリルアミドの充填層を含む場合がある。粒子は微多孔質であり得る。粒子は、球状でもよく、非球状でもよい。いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、ナノあるいはミクロンサイズの、またはミクロンの１０倍あるいは１００倍のサイズのポリマー粒子を含み得る（例えば、ナノゲルまたはミクロゲル）。いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、クリオゲルを含み得る。いくつかの実施形態では、コロイド銀ナノ粒子などのように、粒子それ自体が防腐効果を直接与える場合がある。
いくつかの実施形態では、粒子をノズル中に安定して保持し、かつノズルから溶離するのを防ぐ必要があり得る。粒子は、長いポリマー鎖を介して、および／または、装置の出口にフィルタを配置することにより、容器の壁に付着され得る。付加的に、または代替的に、容器の壁あるいは他の表面は、その上に付着した、および／またはその中に取り込まれた防腐剤を含み得る。そのような実施形態では、防腐剤源は、ＢＡＫと平衡化された、１～１０容量％のｐＨＥＭＡ膜を含む。いくつかの実施形態では、マトリックスは、経時的な微生物増殖を阻害するための濃度で、ＢＡＫを事前充填されることを含む。
いくつかの実施形態では、多孔質のマトリックス材料は、ノズルを通る溶液、エマルジョン、または懸濁液の流路が増大するように、屈曲度を含み得る。マトリックスが微多孔質粒子の充填層であるいくつかの実施形態では、微多孔質粒子の充填層には３つのレベルの多孔性を含み得る：粒子間の空間、粒子中のマクロ細孔、およびポリマーの固有の多孔性。そのような実施形態では、３つのレベルの多孔性はすべて、マトリックスの屈曲度に寄与し得る。ノズル自体の幾何学的形状に組み合わされた多孔質材料の屈曲度は、ノズルの幾何学的形状によって定義された流動に対応する第１の流路の長さ、および多孔質材料の屈曲度に対応する第２の流路長さの乗法的因子によって流路を増大させ得る。
液滴の生成のために必要とされる圧力は、液滴の生成中にヤング・ラプラス圧力を超過することがあり、それは約２σ／Ｒｄであり得、ここでσは表面張力であり、Ｒｄは液滴の半径である。３０マイクロリットル（μＬ）の液滴体積に基づき、水の表面張力を使用して、Ｒｄ～０．５ｍｍのヤング・ラプラス圧力を推定すると、約１００Ｐａとなる。液滴を形成する圧力は、３０μＬの量を移動させるために必要な圧力をさらに超過することがある。典型的な液滴量は、１μＬ～１００μＬの間の範囲内の量を含み得る。液滴を形成する最小圧力は、大気圧で３ｍＬのボトルを使用した理想気体の推定に基づくと～０．０１Ａｔｍ（１０００Ｐａ）であり得るが、様々な圧力でより大きなボトルを使用する場合は、より低くなり得る。液滴を形成する最大圧力は、患者の力によって制限され得る。液滴を形成する圧力は、０．０１Ａｔｍ～０．５Ａｔｍの間の範囲内であり得る。
プラグを通る液体流の速度は、適用された圧力、ならびに、長さ、面積、多孔性、水透過性、流路長さなどを含み、これらに限定されないマトリックスの設計パラメータに依存し得る。これらの設計パラメータは、過度の圧搾圧力を伴わずに防腐剤を除去するために、個々に、または組み合わせて考慮され得る。液体流の速度は、液滴を形成する時間に影響し得る。
溶液、エマルジョン、または懸濁液
本明細書において、眼科用剤、錯化剤、および防腐剤を含む眼科用製剤が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される眼科用製剤は、眼科用剤、錯化剤、および防腐剤の溶液、エマルジョン、および／または懸濁液である。いくつかの実施形態では、何らかの眼科用の治療効果がある化合物の治療上有効な量、または本開示の防腐剤、眼科用剤、および／または錯化剤のうちのいずれか１つの塩を含む組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョン、または懸濁液は、本明細書に記載されたどの方法において使用されてもよい。溶液、エマルジョン、または懸濁液は、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を付加的に含み得る。
いくつかの実施形態では、錯化剤、治療剤、および／または防腐剤の組成物は、例えば、ドライアイ、細菌感染、緑内障、高血圧症、炎症、アレルギー性結膜炎、まつ毛の乏毛症、真菌感染症などの、治療学上の病気の処置のために使用され得る。付加的に、または代替的に、防腐剤、治療剤、および／または錯化剤の組成物は、予防、診断、治療上の眼科学的手技（例えば、局所麻酔薬、瞳孔拡張、など）の間に使用されてもよい。眼に投与される溶液、エマルジョン、または懸濁液は、例えば、点眼薬で、局所的に投与される場合がある。いくつかの実施形態では、本開示の低い水溶解度の化合物またはそれらの塩は、水性懸濁液として製剤され得る。
眼科用剤
本開示の実施形態は、眼への送達のための眼科用剤を提供する場合がある。眼科用剤は、治療剤であり得る。治療剤は、１以上の眼科用剤を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示は、防腐剤、錯化剤、および眼科用剤の溶液、エマルジョン、または懸濁液を提供する場合がある。いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョン、または懸濁液は、防腐剤除去剤を含む場合がある（例えば、防腐剤除去剤が溶液、エマルジョン、または眼科用剤と防腐剤を含む懸濁液の一部を含み得る実施形態において）。他の実施形態では、防腐剤除去剤は、眼科用剤、錯化剤、および防腐剤を含む溶液、エマルジョン、または懸濁液と分離している場合がある（例えば、防腐剤除去剤がボトルのネック内にあり得る実施形態において）。眼科用剤は、眼科疾患の処置において使用するために、化合物と塩を含む場合がある。任意に、どの実施形態でも、溶液、エマルジョン、または懸濁液は、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を付加的に含み得る。本開示の化合物および塩は、例えば、視覚障害の処置または予防のために、および／または、眼科障害の予防および／または処置のための眼科学的手技中の用途のために、使用され得る。以下に挙げられる例は、制限するようには意図されない。
眼科用剤は、圧縮可能なボトルの出口を通って容器から眼まで流れ得る流体に統合されてもよい。いくつかの実施形態では、流体は、眼科用剤を含む溶液、エマルジョン、または懸濁液を含み得る。前記溶液、エマルジョン、または懸濁液は、眼科用剤を含み得る。圧縮可能なボトルと共に使用され得る眼科用剤の例は、限定されないが、チモロール、ドルゾラミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ）、リン酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、ベチモール（Ｂｅｔｉｍｏｌ）（登録商標）、オロパタジン、ブリモニジン、テトラヒドロゾリン、ラタノプロステンブノド（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔｅｎｅ ｂｕｎｏｄ）、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、および、任意の２以上のそれらの組み合わせを含む。眼科用剤は、タイモプティック（Ｔｉｍｏｐｔｉｃ）、キサラタン（Ｘａｌａｔａｎ）、コンビガン（Ｃｏｍｂｉｇａｎ）（登録商標）、ルミガン（Ｌｕｍｉｇａｎ）、パタデイ（Ｐａｔａｄａｙ）（登録商標）、パゼオ（Ｐａｚｅｏ）、トルソプト（Ｔｒｕｓｏｐｔ）（登録商標）、コソプト（Ｃｏｓｏｐｔ）、アルファガン（Ａｌｐｈａｇａｎ）、バイシン（Ｖｉｓｉｎｅ）、ビズルタ（Ｖｙｚｕｌｔａ）、ベスネオ（Ｖｅｓｎｅｏ）、および、本明細書に、例えば、以下の表に記載された他の剤を含み、これらに限定されない、販売名の薬剤および製剤を含み得る。眼科用剤は、水溶液中に溶解される場合がある。前記液剤は、殺菌され、および適切なｐＨまで緩衝され得る。いくつかの実施形態では、溶液は、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、リン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸２水素ナトリウム、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、トロメタミン、ホウ酸、マンニトール、グリセリンエデト酸２ナトリウム、水酸化ナトリウム、および／または塩酸などの、非有効成分含み得る。いくつかの実施形態では、流体は眼科用剤に加えて防腐剤を含む。防腐剤の例は、限定されないが：塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、アルコール類、パラベン、メチルパラベン、ポリパラベン（ｐｏｌｙｐａｒａｂｅｎ）、ＥＤＴＡ、クロルヘキシジン、四級アンモニウム化合物、ピュライト（Ｐｕｒｉｔｅ）（登録商標）、安定化されたオキシクロロ錯体、ソフジア（Ｓｏｆｚｉａ）（登録商標）、ソルビン酸、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム－１（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ－１）、クロロブタノール、塩化セトリモニウム（ｃｅｔｒｉｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エデト酸２ナトリウム、などを含む。
いくつかの実施形態では、眼用薬剤はラタノプロストである。いくつかの実施形態では、眼科用剤はビマトプロストである。いくつかの実施形態では、眼科用剤はトラボプロストである。いくつかの実施形態では、眼科用剤はラタノプロストであり、および、防腐剤は塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）である。いくつかの実施形態では、眼科用剤はビマトプロストであり、および、防腐剤は塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）である。いくつかの実施形態では、眼科用剤はトラボプロストであり、および、防腐剤は塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）である。
例えば、ドライアイ、細菌感染、緑内障、高眼圧、炎症、アレルギー性結膜炎、まつ毛乏毛症、真菌感染症などの処置のための眼科用剤、および、局所麻酔、瞳孔拡張などのために使用される眼科用剤は、圧縮可能なボトル、滴下ボトル、または同様の送達機構を介して眼に局所的に送達される溶液、エマルジョン、または懸濁液として、患者に投与され得る。溶液、エマルジョン、または懸濁液は、微生物、真菌、または微粒子などによる汚染にさらされる恐れがあり、それは患者の健康にとって有害であり得る。そのような汚染を防ぐために、防腐剤は溶液、エマルジョン、または懸濁液に添加される場合があり；しかしながら、防腐剤への患者の曝露は眼の健康に対する副作用を有し得る。溶液、エマルジョン、または懸濁液から防腐剤を除去し得る防腐剤除去装置を提供することにより、防腐剤への患者の曝露を制限することは有利であり得る。
いくつかの実施形態では、投薬される眼科用剤は、シクロスポリンとリフィテグラスト（ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ）から選択される有効成分を含む。そのような実施形態では、眼科用剤はドライアイの処置における有効成分であり得る。
いくつかの実施形態では、調剤される眼科用剤は、スルファッセタミドナトリウム、オフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、トブラマイシン、レボフロキサシン、酢酸プレドニゾロン、硫酸ポリミキシンＢ、およびトリメトプリムから選択される有効成分を含む。いくつかの実施形態では、調剤される眼科学的製剤は、有効成分スルファッセタミドナトリウムおよび酢酸プレドニゾロンを含む。いくつかの実施形態では、調剤される眼科学的製剤は、有効成分硫酸ポリミキシンＢおよびトリメトプリムを含む。そのような実施形態では、眼科用剤は細菌性感染症の処置における有効成分であり得る。
いくつかの実施形態では、調剤される眼科用剤は、酒石酸ブリモニジン、ビマトプロスト、塩酸レボブノロール、ブリンゾラミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）、塩酸ベタキソロール、塩酸ピロカルピン、アプラクロニジン、トラボプロスト、マレイン酸チモロール、ラタノプロスト、塩酸ドルゾラミド、マレイン酸チモロール、およびタフルプロストから選択される有効成分を含む。いくつかの実施形態では、調剤される眼科学的製剤は、有効成分酒石酸ブリモニジンおよびマレイン酸チモロールを含む。いくつかの実施形態では、調剤される眼科学的製剤は、有効成分ブリンゾラミドおよび酒石酸ブリモニジンを含む。そのような実施形態では、眼科用剤は緑内障または高眼圧の処置における有効成分であり得る。
いくつかの実施形態では、調剤される眼科用剤は、ケトロラク、トロメタミン、フルオロメトロン、酢酸プレドニゾロン、ジフルプレドナート、酢酸フルオロメトロン、ネパフェナク（ｎｅｐａｆｅｎａｃ）、デキサメタゾン、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナク、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ネオマイシン、および硫酸ポリミキシンＢから選択された有効成分を含む。いくつかの実施形態では、調剤される眼科学的製剤は、有効成分ゲンタマイシンおよび酢酸プレドニゾロンを含む。いくつかの実施形態では、調剤される眼科学的製剤は、有効成分トブラマイシンおよびデキサメタゾンを含む。いくつかの実施形態では、調剤される眼科学的製剤は、有効成分ネオマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、およびデキサメタゾンを含む。そのような実施形態では、眼科用剤は炎症の処置における有効成分であり得る。
いくつかの実施形態では、調剤される眼科用剤は、ネドクロミルナトリウム、エピナスチン塩酸塩（ｅｐｉｎａｓｔｉｎｅ ＨＣｌ）、カフタジン（ａｌｃａｆｔａｄｉｎｅ）、ロドキサミドトロメタミン（ｌｏｄｏｘａｍｉｄｅ ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、２フマル酸エメダスチン、および塩酸オロパタジンから選択される有効成分を含む。そのような実施形態では、眼科用剤は、アレルギー結膜炎の処置における有効成分であり得る。
いくつかの実施形態では、投薬される眼科用剤は、塩酸プロパラカインおよび塩酸テトラカイン（ｔｅｔｒａｃａｉｎｅ）から選択される有効成分を含む。そのような実施形態では、眼科用剤は、局所麻酔剤であり得る。
いくつかの実施形態では、投薬される眼科用剤は、塩酸シクロペントレート、硫酸アトロピン、および、トロピカミドから選択される有効成分を含む。いくつかの実施形態では、調剤される眼科学的製剤は、有効成分塩酸シクロペントレートおよび塩酸フェニレフリンを含む。そのような実施形態では、眼科用剤は、瞳孔を拡張し得る。
いくつかの実施形態では、投薬される眼科用剤は、有効成分ナタマイシンを含む。そのような実施形態では、眼科用剤は真菌感染症の処置における有効成分であり得る。
いくつかの実施形態では、調剤される眼科用剤は、リポ酸塩化コリンエステル（ｌｉｐｏｉｃ ａｃｉｄ ｃｈｏｌｉｎｅ ｅｓｔｅｒ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、レバミピド、ピロカルピン、ケトロラク、アセクリジン、トロピカミド、ヒアルロン酸ナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ピロカルピン塩酸塩（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ ＨＣｌ）、およびケトロラクから選択される有効成分を含む。いくつかの実施形態では、調剤される眼科学的製剤は、有効成分アセクリジンおよびトロピカミドを含む。いくつかの実施形態では、調剤される眼科学的製剤は、有効成分ヒアルロン酸ナトリウムおよびジクロフェナクナトリウムおよびピロカルピン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、調剤される眼科学的製剤は、有効成分ピロカルピンおよびケトロラクを含む。そのような実施形態では、眼科用剤は、老眼の処置における有効成分であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液は、本開示のいずれかの眼科用剤の化合物または塩を含み、ここで、眼科用剤の化合物または塩は、大部分は不純物を含まず、例えば、重量％で、少なくとも約８０％純粋、少なくとも約８１％純粋、少なくとも約８２％純粋、少なくとも約８３％純粋、少なくとも約８４％純粋、少なくとも約８５％純粋、少なくとも約８６％純粋、少なくとも約８７％純粋、少なくとも約８８％純粋、少なくとも約８９％純粋、少なくとも約９０％純粋、少なくとも約９１％純粋、少なくとも約９２％純粋、少なくとも約９３％純粋、少なくとも約９４％純粋、少なくとも約９５％純粋、少なくとも約９６％純粋、少なくとも約９７％純粋、少なくとも約９８％純粋、少なくとも約９９％純粋、少なくとも約９９．１％純粋、少なくとも約９９．２％純粋、少なくとも約９９．３％純粋、少なくとも約９９．４％純粋、少なくとも約９９．５％純粋、少なくとも約９９．６％純粋、少なくとも約９９．７％純粋、少なくとも約９９．８％純粋、または少なくとも約９９．９％純粋であるように、ほとんど不純物を含まない。
いくつかの実施形態では、本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液は、本開示の任意の眼科用剤の化合物または塩を含み、ここで眼科用剤は、約７０％から約９９．９９％、約８０％から約９９．９％、約８５％から約９９％、約９０％から約９９％、約９５％から約９９％、約９７％から約９９％、約９８％から約９９％、約９８％から約９９．９％、約９９％から約９９．９９％、約９９．５％から約９９．９９％、約９９．６％から約９９．９９％、約９９．８％から約９９．９９％、または、約９９．９％から約９９．９９％、不純物を含んでいない。
本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液における眼科用剤の化合物または塩の量は、体積あたりの質量のパーセンテージとして計量され得る。いくつかの実施形態では、本開示の、水溶液などの、溶液、エマルジョン、または懸濁液は、本明細書に開示される任意の眼科用剤の化合物または塩を約０．０５ｗｔ％から約１０ｗｔ％まで含む。いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョンあるいはなどの懸濁液、本開示の水溶液は、約０．０１ｗｔ％、約０．０２ｗｔ％、約０．０３ｗｔ％、約０．０４ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％、約０．０６ｗｔ％、約０．０７ｗｔ％、約０．０８ｗｔ％、約０．０９ｗｔ％、約０．１ｗｔ％、約０．２ｗｔ％、約０．３ｗｔ％、約０．４ｗｔ％、約０．５ｗｔ％、約０．６ｗｔ％、約０．７ｗｔ％、約０．８ｗｔ％、約０．９ｗｔ％、約１ｗｔ％、約１．１ｗｔ％、約１．２ｗｔ％、約１．３ｗｔ％、約１．４ｗｔ％、約１．５ｗｔ％、約１．６ｗｔ％、約１．７ｗｔ％、約１．８ｗｔ％、約１．９ｗｔ％、約２ｗｔ％、約２．１ｗｔ％、約２．２ｗｔ％、約２．３ｗｔ％、約２．４ｗｔ％、約２．５ｗｔ％、約２．６ｗｔ％、約２．７ｗｔ％、約２．８ｗｔ％、約２．９ｗｔ％、約３ｗｔ％、約３．１ｗｔ％、約３．２ｗｔ％、約３．３ｗｔ％、約３．４ｗｔ％、約３．５ｗｔ％、約３．６ｗｔ％、約３．７ｗｔ％、約３．８ｗｔ％、約３．９ｗｔ％、約４ｗｔ％、約４．１ｗｔ％、約４．２ｗｔ％、約４．３ｗｔ％、約４．４ｗｔ％、約４．５ｗｔ％、約５ｗｔ％、約６ｗｔ％、約７ｗｔ％、約８ｗｔ％、約９ｗｔ％、または約１０ｗｔ％の本明細書に記載される眼科用剤の化合物または塩を含む。
本明細書に記載される眼科用剤の化合物または塩は、例えば、約５００ナノモル濃度（ｎＭ）、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１マイクロモル濃度（μＭ）、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭ、約１０μＭ、約２０μＭ、約３０μＭ、約４０μＭ、約５０μＭ、約６０μＭ、約７０μＭ、約８０μＭ、約９０μＭ、約１００μＭ、約１５０μＭ、約２００μＭ、約２５０μＭ、約３００μＭ、約３５０μＭ、約４００μＭ、約４５０μＭ、約５００μＭ、約５５０μＭ、約６００μＭ、約６５０μＭ、約７００μＭ、約７５０μＭ、約８００μＭ、約８５０μＭ、約９００μＭ、約１ミリモル濃度（ｍＭ）、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、あるいは約１００ｍＭの濃度で、本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液中に存在し得る。本明細書に記載される眼科用剤の化合物は、ある濃度内で溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液中に存在することができ、その範囲は、前述の濃度のいずれかから選択される上限値および下限値によって定義される。例えば、本開示の眼科用剤の化合物または塩は、約１ｎＭ～約１００ｍＭ、約１０ｎＭ～約１０ｍＭ、約１００ｎＭ～約１ｍＭ、約５００ｎＭ～約１ｍＭ、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、約２０ｍＭ～約３５ｍＭ、または約２０ｍＭ～約３０ｍＭの濃度で、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液中に存在し得る。
防腐剤
本開示は、本開示の眼科用剤の溶液、エマルジョン、または懸濁液のための１つ以上の防腐剤を含む製剤を提供する。防腐剤は、眼科用剤の溶液、エマルジョン、または懸濁液用の防腐剤として使用するために、化合物と塩を含み得る。１つ以上の防腐剤は、例えば、微生物および／または菌類の発育を予防し得る。１つ以上の防腐剤は、例えば、眼科用剤の物理的もしくは化学的な劣化を予防し得る。
防腐剤剤の非限定的な例は、塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、クロルヘキシジン酢酸、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、アルコール、パラベン（例えば、メチルパラベン、ポリパラベン（ｐｏｌｙｐａｒａｂｅｎ））、クロルヘキシジン、第四級アンモニウム化合物、臭化セトリモニウム、セトラミド（ｃｅｔｒａｍｉｄｅ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ポリクオタニウム－１（Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標））、安定化オキシクロロ錯体（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｏｘｙｃｈｌｏｒｏ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）（Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標））、ホウ酸とソルビトールとプロピレングリコールと亜鉛の溶液（Ｓｏｆｚｉａ（登録商標））、過ホウ酸ナトリウム（ＧｅｎＡｑｕａ（登録商標））、塩化セトリモニウム、エデト酸２ナトリウム、など、を含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、第四級アンモニウム化合物の防腐剤を含む。いくつかの実施形態では、防腐剤は塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）である。
いくつかの実施形態では、微粒子のプラグは防腐剤を取り除く化合物または防腐剤を非活性化する化合物をさらに含み得る。防腐剤を取り除くか非活性化する化合物は、吸着、イオン交換、化学的沈澱作用、または溶媒抽出を含むが、これらに限定されない典型的な分離方法を通じて、送達される製剤の毒性を減少させることができる。防腐剤を除去するまたは非活性化する化合物は、限定されないが、活性炭、酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、アニオン性ヒドロゲル、カチオン性化合物、中和剤、またはそれらの組み合わせを含み得る。
Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）防腐剤システムは、安定化オキシクロロ錯体（ＳＯＣ）、二酸化塩素と亜塩素酸と塩素酸の組み合わせ、を含む。光にさらされた場合、ＳＯＣは、水、酸素、ナトリウム、および塩素遊離基へと分離し、それは細胞内の脂質およびグルタチオンの酸化を引き起こし、細胞の作用と維持にとって重大な酵素を阻害する。塩素遊離基を産生するＰｕｒｉｔｅ（登録商標）などの防腐剤のために、本開示の微粒子のプラグは、活性炭またはビタミンＥのような酸化防止剤などの遊離基に対する高親和性がある材料を含み得る。
トラバタンＺ（Ｔｒａｖａｔａｎ Ｚ）（登録商標）（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、フォートワース、テキサス）中のソフジア（ＳｏｆＺｉａ）（登録商標）防腐剤システムは、ホウ酸、ソルビトール、プロピレングリコール、および亜鉛を含んでいる。理論によって拘束されずに、防腐効果はホウ酸と亜鉛の組み合わせによると信じられている。ソフジア（ＳｏｆＺｉａ）（登録商標）などのホウ酸と亜鉛を含む防腐剤のために、本開示の微粒子のプラグは、ＥＤＴＡなどの金属キレート剤、クーロン相互作用を通じてカチオンの亜鉛を抽出することができるアニオンのヒドロゲル、クーロン相互作用を通じてアニオンのホウ酸塩イオンを抽出することができるカチオンのヒドロゲルもしくは樹脂剤、または、ホウ酸を中和することができる中和剤、を含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液は、本開示の任意の防腐剤の化合物または塩を含み、ここで防腐剤の化合物または塩は、例えば、少なくとも約８０％純粋、少なくとも約８１％純粋、少なくとも約８２％純粋、少なくとも約８３％純粋、少なくとも約８４％純粋、少なくとも約８５％純粋、少なくとも約８６％純粋、少なくとも約８７％純粋、少なくとも約８８％純粋、少なくとも約８９％純粋、少なくとも約９０％純粋、少なくとも約９１％純粋、少なくとも約９２％純粋、少なくとも約９３％純粋、少なくとも約９４％純粋、少なくとも約９５％純粋、少なくとも約９６％純粋、少なくとも約９７％純粋、少なくとも約９８％純粋、少なくとも約９９％純粋、少なくとも約９９．１％純粋、少なくとも約９９．２％純粋、少なくとも約９９．３％純粋、少なくとも約９９．４％純粋、少なくとも約９９．５％純粋、少なくとも約９９．６％純粋、少なくとも約９９．７％純粋、少なくとも約９９．８％純粋、または少なくとも約９９．９％純粋であるように、ほとんど不純物を含まない。
いくつかの実施形態では、本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液は、本開示の任意の防腐剤の化合物または塩を含み、ここで、防腐剤は、約７０％から約９９．９９％、約８０％から約９９．９％、約８５％から約９９％、約９０％から約９９％、約９５％から約９９％、約９７％から約９９％、約９８％から約９９％、約９８％から約９９．９％、約９９％から約９９．９９％、約９９．５％から約９９．９９％、約９９．６％から約９９．９９％、約９９．８％から約９９．９９％、または、約９９．９％から約９９．９９％、不純物を含んでいない。
本開示の化合物または塩の溶液、エマルジョン、または懸濁液中の防腐剤の量は、体積あたりの質量のパーセンテージとして計量され得る。いくつかの実施形態では、本開示の、水溶液などの、溶液、エマルジョン、または懸濁液は、本明細書に開示される防腐剤のうちのいずれかの化合物または塩の約０．０５ｗｔ％から約１０ｗｔ％までを含む。いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョンあるいはなどの懸濁液、本開示の水溶液は、約０．０１ｗｔ％、約０．０２ｗｔ％、約０．０３ｗｔ％、約０．０４ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％、約０．０６ｗｔ％、約０．０７ｗｔ％、約０．０８ｗｔ％、約０．０９ｗｔ％、約０．１ｗｔ％、約０．２ｗｔ％、約０．３ｗｔ％、約０．４ｗｔ％、約０．５ｗｔ％、約０．６ｗｔ％、約０．７ｗｔ％、約０．８ｗｔ％、約０．９ｗｔ％、約１ｗｔ％、約１．１ｗｔ％、約１．２ｗｔ％、約１．３ｗｔ％、約１．４ｗｔ％、約１．５ｗｔ％、約１．６ｗｔ％、約１．７ｗｔ％、約１．８ｗｔ％、約１．９ｗｔ％、約２ｗｔ％、約２．１ｗｔ％、約２．２ｗｔ％、約２．３ｗｔ％、約２．４ｗｔ％、約２．５ｗｔ％、約２．６ｗｔ％、約２．７ｗｔ％、約２．８ｗｔ％、約２．９ｗｔ％、約３ｗｔ％、約３．１ｗｔ％、約３．２ｗｔ％、約３．３ｗｔ％、約３．４ｗｔ％、約３．５ｗｔ％、約３．６ｗｔ％、約３．７ｗｔ％、約３．８ｗｔ％、約３．９ｗｔ％、約４ｗｔ％、約４．１ｗｔ％、約４．２ｗｔ％、約４．３ｗｔ％、約４．４ｗｔ％、約４．５ｗｔ％、約５ｗｔ％、約６ｗｔ％、約７ｗｔ％、約８ｗｔ％、約９ｗｔ％、約１０ｗｔ％の、本明細書に記載の防腐剤の化合物または塩を含む。
本明細書に記載された防腐剤の化合物または塩は、例えば、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭ、約１０μＭ、約２０μＭ、約３０μＭ、約４０μＭ、約５０μＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、約１００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約２００ｎＭ、約２５０ｎＭ、約３００ｎＭ、約３５０ｎＭ、約４００ｎＭ、約４５０ｎＭ、約５００μＭ、約５５０μＭ、約６００μＭ、約６５０μＭ、約７００μＭ、約７５０μＭ、約８００μＭ、約８５０μＭ、約９００μＭ、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、あるいは約１００ｍＭの濃度で、本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液中に存在し得る。本明細書に記載される防腐剤の化合物は、溶液、エマルジョン、または懸濁液中に、ある範囲内の濃度で存在してもよく、前期範囲は、前述の濃度のうちのいずれかから選択されるより高い値とより低い値によって定義される。例えば、本開示の防腐剤の化合物または塩は、約１ｎＭ～約１００ｍＭ、約１０ｎＭ～約１０ｍＭ、約１００ｎＭ～約１ｍＭ、約５００ｎＭ～約１ｍＭ、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、約２０ｍＭ～約３５ｍＭ、あるいは約２０ｍＭ～約３０ｍＭの濃度で、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液中に存在することができる。
錯化剤
いくつかの実施形態では、本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液は、錯化剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本開示の眼科用剤の化合物または塩は、マトリックス材料に対する高い親和性を示し、および、錯化剤の添加は、マトリックス材料に対する眼科用剤の親和性を減少させる。いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョン、または懸濁液は、シクロデキストリン、リノール酸、および脂質混合物、オレイン酸、コレステロール、アラキドン酸、たら肝油、脂肪酸などを含む。いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョン、または懸濁液は、錯化剤を含む水溶液である。いくつかの実施形態では、眼への局所的投与のための溶液、エマルジョン、または懸濁液は、錯化剤を含む。
いくつかの実施形態では、眼科用剤は疎水性である。いくつかの実施形態では、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）などの防腐剤を吸収するように設計されたポリマーマトリックス材料は、疎水性眼科用剤も吸収する場合がある。錯化剤は、マトリックス材料に対する眼科用剤の親和性を減少させ得る。マトリックス材料は、溶液、エマルジョン、または懸濁液から防腐剤を選択的に除去し得る。錯化剤は、眼科用剤とマトリックスの間の相互作用を調整するために使用され得る。シクロデキストリンなどの錯化剤を利用することは、ポリマーマトリックス材料に対する眼科用剤の相対的な疎水性（親水性）を変化させる場合があり、それによって、マトリックスに対する眼科用剤の親和性を減少させる。錯化剤を利用することは、眼科用剤がポリマーマトリックス材料上またはポリマーマトリックス材料中に吸収されないように、眼科用剤を水相中で溶解可能に保ち得る。
副次的効果として、キャッピング剤（錯化剤とも呼ばれる）は、眼科用剤の溶解度を増加させ得る。本明細書において、眼科用剤が使用されるのは比較的低濃度であることから、溶解性は、錯化剤が使用されなくても、典型的な場合では、問題にならない。付加的な副次的効果として、キャッピング剤は、眼科用剤と防腐剤を含む溶液の安定性を増加させ得る。付加的な副次的効果として、キャッピング剤は、身体の特定の領域への眼科用剤の送達を改善する場合がある。
いくつかの実施形態では、錯化剤（またはキャッピング剤）は、眼科用剤と共にゲスト－ホスト錯体（ｇｕｅｓｔ－ｈｏｓｔ ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成する。錯化剤は、疎水性内部と親水性外部を有し得る。いくつかの実施形態において、錯化剤はシクロデキストリンである。いくつかの実施形態において、錯化剤はクラウンエーテルである。いくつかの実施形態において、錯化剤はゼオライトである。
いくつかの実施形態において、錯化剤はシクロデキストリンである。シクロデキストリンは、グルコピラノース・サブ単位を含み得る。シクロデキストリンは、６、７、または８以上のグルコピラノース単位を含み得る。６のグルコピラノース単位を含むシクロデキストリンは、α－シクロデキストリンであり得る。７のグルコピラノース単位を含むシクロデキストリンは、β－シクロデキストリンであり得る。８のグルコピラノース単位を含むシクロデキストリンは、γ－シクロデキストリンであり得る。シクロデキストリンは、より大きな開口部を形成するＣ２ヒドロキシルとＣ３ヒドロキシル、ならびにより小さな開口部を形成するＣ６ヒドロキシルを伴って、形において環状体であり得る。円環体の内部は疎水性であり得る。シクロデキストリン内の疎水性キャビティのサイズはグルコピラノース単位の数の関数であり得る。
典型的なシクロデキストリンは、６～８のグルコピラノシド単位によって構成される。これらのサブ単位は、１，４グリコシド結合によって連結される。シクロデキストリンは、第２級および第１級の水酸基溶媒に対してそれぞれ露出する、環状体の大小の開口部をもつ環状体の形を有する。この配置のために、環状体の内部は高疎水性ではないが、水性環境に比してかなり親水性が低く、従って他の疎水性分子をホストするのに有能である。これに対して、外部はシクロデキストリン（あるいはそれらの錯体）に水溶解性を与えるために十分に親水性である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、グルコピラノース単位のヒドロキシル基の化学的な置換によって修正され得る。グルコピラノース単位には、各々、反応され、および置換されることが可能な３のヒドロキシル基がある。いくつかの実施形態では、これらの水酸基の複数を反応させることができ、それは置換度と記載される。置換度（ＤＳ）は、反応させた水酸基の数（平均の）を記載する。Ｈｙｄｒｏｐｒｏｐｏｘｉｄａｔｉｏｎは、水酸基をいくつ反応させるかに依存して様々なＤＳの、所謂、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを作成するための、この種の置換反応の例である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンであり得る。シクロデキストリンは、（２－ヒドロキシプロピル）－α－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシプロピル）－γ－シクロデキストリン、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、メチル－α－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、メチル－γ－シクロデキストリン、または別の置換された環状のグルコースポリマーであり得る。他の実施形態では、シクロデキストリンは、ジメチル－β－シクロデキストリン、高硫酸化β－シクロデキストリン、６－モノデオキシ－６－Ｎ－モノ（３－ヒドロキシ）プロピルアミノ－ベータ－シクロデキストリン、から選択される。他の実施形態では、シクロデキストリンは、任意の化学的性質を伴う、α、β、あるいはγ、または任意の環サイズのシクロデキストリンへと、水酸基において、無作為もしくは選択的に置換される。他の実施形態では、他のタイプおよび置換度のシクロデキストリン環も知られており、かつ可能である。これらのうちのどれでも、錯化剤として使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｗａｃｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ ＡＧによる製薬グレードのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンであるＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ ＰＨＡＲＭＡなどの商用製品が使用可能である。ＣＡＶＡＳＯＬＲ Ｗ７ ＨＰ ＰＨＡＲＭＡは高度に溶解可能なβ－シクロデキストリン誘導体である。Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｂｅｔａｄｅｘは、この同じ商用タイプのシクロデキストリンの別の例である。
いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョン、または懸濁液は、眼科用剤に対して５０００％のモル過剰のシクロデキストリンを含み得る（例えば、シクロデキストリンと眼科用剤が５０対１の比率）。前記溶液、エマルジョン、または懸濁液は、眼科用剤よりも大きな濃度でシクロデキストリンを含み得る。溶液、エマルジョン、または懸濁液は、１００％を超える、５００％を超える、１０００％を超える、２０００％を超える、５０００％を超える、１００００％を超える、またはそれ以上のモル過剰のシクロデキストリンを含み得る。シクロデキストリンの濃度は、１０を超える倍数で、２０を超える倍数で、またはそれ以上、眼科用剤よりも大きい場合がある。
本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液中の眼科用剤に対する本開示の錯化剤のモル比は、約２００：約１、約１７５：約１、約１５０：約１、約１２５：約１、約１００：約１、約７５：約１、約６５：約１、約６０：約１、約５５：約１、約５０：約１、約４５：約１、約４０：約１、約３０：約１、約２５：約１、約１０：約１、約９．５：約１、約９．０：約１、約８．５：約１、約８．０：約１、約７．５：約１、約７．０：約１、約６．５：約１、約６．０：約１、約５．５：約１、約５．０：約１、約４．５：約１、約４．０：約１、約３．５：約１、約３．０：約１、約２．５：約１、約２．０：約１、約１．９：約１、約１．８：約１、約１．７：約１、約１．６：約１、約１．５：約１、約１．４：約１、約１．３：約１、約１．２：約１、約１．１９：約１、約１．１８：約１、約１．１７：約１、約１．１６：約１、約１．１５：約１、約１．１４：約１、約１．１３：約１、約１．１２：約１、約１．１１：約１、であり得る。本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液中の、錯化剤の眼科用剤に対する比率は、約１００：約１と約１０：約１の間、約８０：約１と約１０：約１の間、約１００：約１と約２０：約１の間の範囲内であり得る。
いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョン、または懸濁液は、１２７μＭ（マイクロモル濃度）の濃度でシクロデキストリンを含み得る。いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョン、または懸濁液は、１μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、５０μＭ、１００μＭを超える、または、より高い濃度で、シクロデキストリンを含み得る。いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョン、または懸濁液は、５００μＭ未満の濃度で、または、約１ｍＭ（ミリモル濃度）、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭの、またはより低い濃度でシクロデキストリンを含み得る。
いくつかの実施形態では、錯化剤は、本明細書の他の箇所に開示される１以上のシクロデキストリンを含む、シクロデキストリンの混合物を含み得る。
いくつかの実施形態では、錯化剤は、ミセル成形化合物を含み得る。いくつかの実施形態では、錯化剤は界面活性剤を含み得る。錯化剤は、一般に両親媒性化合物を含み得る。ミセル成形化合物は、親水性のヘッド基および疎水性のテールを含み得る。親水性のヘッド基は、ミセルの内面を形成する疎水性テールと共にミセルの外面を形成し得る。疎水性薬品は、ミセルの内部に位置される場合がある。
錯化剤は、リノール酸、脂質混合物、オレイン酸、コレステロール、アラキドン酸、たら肝油、脂肪酸、などの、１つ以上を含む場合がある。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、またはセロチン酸ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレライド酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、などを含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示の防腐剤は界面活性剤であり得る。例えば、四級アンモニウム化合物を含む防腐剤は、界面活性剤であり得る。ピュライトは界面活性剤であり得る。セトリミドは界面活性剤であり得る。いくつかの実施形態では、塩化ベンザルコニウムはカチオン界面活性剤であり得る。塩化ベンザルコニウムは、ミセルを形成し得る。塩化ベンザルコニウムの添加は、例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロストなどの溶液中で疎水性の眼科用剤の溶解性を安定化および／または増大させ得る。従って、疎水性眼科用剤は、塩化ベンザルコニウムを含む製剤において、十分に可溶性化および／または安定化されている場合がある。シクロデキストリンを含む疎水性眼科用剤の製剤は、約１：１の比率（薬剤対シクロデキストリン）を含むか、または疎水性眼科用剤がシクロデキストリンなしでも十分に可溶性であり得るためにシクロデキストリンを全く含まない場合がある。例えば、ラタノプロストの市販の眼科用製剤は、可溶化剤としてシクロデキストリンを含まない場合がある。
理論に制限されることなく、防腐剤除去装置による塩化ベンザルコニウムの除去は、製剤中の疎水性眼科用剤の溶解度を減少させ得る。そのような場合、防腐剤除去装置を通り抜ける疎水性薬剤、例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロストなどの量は、減少させられる場合があり、そのことは投与量中の眼科用剤の濃度を減少させ得る。本開示のシクロデキストリンの添加は、疎水性薬剤と本開示のマトリックス材料の間の相互作用を減少させ得る。本開示のシクロデキストリンの添加は、本開示のマトリックス材料を通り抜ける際に、製剤における疎水性薬剤の溶解度を維持する場合がある。
いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液は、本開示の任意の錯化剤の化合物または塩を含み、ここで錯化剤の化合物または塩は、例えば、少なくとも約８０ｗｔ％純粋、少なくとも約８１％純粋、少なくとも約８２％純粋、少なくとも約８３％純粋、少なくとも約８４％純粋、少なくとも約８５％純粋、少なくとも約８６％純粋、少なくとも約８７％純粋、少なくとも約８８％純粋、少なくとも約８９％純粋、少なくとも約９０％純粋、少なくとも約９１％純粋、少なくとも約９２％純粋、少なくとも約９３％純粋、少なくとも約９４％純粋、少なくとも約９５％純粋、少なくとも約９６％純粋、少なくとも約９７％純粋、少なくとも約９８％純粋、少なくとも約９９％純粋、少なくとも約９９．１％純粋、少なくとも約９９．２％純粋、少なくとも約９９．３％純粋、少なくとも約９９．４％純粋、少なくとも約９９．５％純粋、少なくとも約９９．６％純粋、少なくとも約９９．７％純粋、少なくとも約９９．８％純粋、または、少なくとも約９９．９％純粋であるように、ほとんど不純物を含まない。
いくつかの実施形態では、本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液は、本開示の任意の錯化剤の化合物または塩を含み、ここで錯化剤は、約７０％から約９９．９９％、約８０％から約９９．９％、約８５％から約９９％、約９０％から約９９％、約９５％から約９９％、約９７％から約９９％、約９８％から約９９％、約９８％から約９９．９％、約９９％から約９９．９９％、約９９．５％から約９９．９９％、約９９．６％から約９９．９９％、約９９．８％から約９９．９９％、または、約９９．９％から約９９．９９％、不純物を含んでいない。
本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液における錯化剤の化合物または塩の量は、体積あたりの質量のパーセンテージとして計量され得る。いくつかの実施形態では、本開示の、水溶液などの、溶液、エマルジョン、または懸濁液は、本明細書に開示される任意の錯化剤の化合物または塩を約０．０５ｗｔ％から約１０ｗｔ％まで含む。いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョンあるいはなどの懸濁液、本開示の水溶液は、約０．０１ｗｔ％、約０．０２ｗｔ％、約０．０３ｗｔ％、約０．０４ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％、約０．０６ｗｔ％、約０．０７ｗｔ％、約０．０８ｗｔ％、約０．０９ｗｔ％、約０．１ｗｔ％、約０．２ｗｔ％、約０．３ｗｔ％、約０．４ｗｔ％、約０．５ｗｔ％、約０．６ｗｔ％、約０．７ｗｔ％、約０．８ｗｔ％、約０．９ｗｔ％、約１ｗｔ％、約１．１ｗｔ％、約１．２ｗｔ％、約１．３ｗｔ％、約１．４ｗｔ％、約１．５ｗｔ％、約１．６ｗｔ％、約１．７ｗｔ％、約１．８ｗｔ％、約１．９ｗｔ％、約２ｗｔ％、約２．１ｗｔ％、約２．２ｗｔ％、約２．３ｗｔ％、約２．４ｗｔ％、約２．５ｗｔ％、約２．６ｗｔ％、約２．７ｗｔ％、約２．８ｗｔ％、約２．９ｗｔ％、約３ｗｔ％、約３．１ｗｔ％、約３．２ｗｔ％、約３．３ｗｔ％、約３．４ｗｔ％、約３．５ｗｔ％、約３．６ｗｔ％、約３．７ｗｔ％、約３．８ｗｔ％、約３．９ｗｔ％、約４ｗｔ％、約４．１ｗｔ％、約４．２ｗｔ％、約４．３ｗｔ％、約４．４ｗｔ％、約４．５ｗｔ％、約５ｗｔ％、約６ｗｔ％、約７ｗｔ％、約８ｗｔ％、約９ｗｔ％、または約１０ｗｔ％の、本明細書に記載される錯化剤の化合物または塩を含む。
本明細書に記載される錯化剤の化合物または塩は、例えば、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１ｎＭ、約２ｎＭ、約３ｎＭ、約４ｎＭ、約５ｎＭ、約６ｎＭ、約７ｎＭ、約８μＭ、約９μＭ、約１０μＭ、約２０μＭ、約３０μＭ、約４０μＭ、約５０μＭ、約６０μＭ、約７０μＭ、約８０μＭ、約９０μＭ、約１００μＭ、約１５０μＭ、約２００μＭ、約２５０μＭ、約３００μＭ、約３５０μＭ、約４００μＭ、４５０μＭ、約５００ｎＭ、約５５０μＭ、約６００μＭ、約６５０μＭ、約７００μＭ、約７５０μＭ、約８００μＭ、約８５０μＭ、約９００μＭ、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、あるいは約１００ｍＭの濃度で、本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液中に存在し得る。本明細書に記載される錯化剤の化合物は、溶液、エマルジョン、または懸濁液中に、ある範囲内の濃度で存在してもよく、該範囲は、前述の濃度のうちのいずれかから選択されるより高い値とより低い値によって定義される。例えば、本開示の錯化剤の化合物または塩は、約１ｎＭ～約１００ｍＭ、約１０ｎＭ～約１０ｍＭ、約１００ｎＭ～約１ｍＭ、約５００ｎＭ～約１ｍＭ、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、約２０ｍＭ～約３５ｍＭ、あるいは約２０ｍＭ～約３０ｍＭの濃度で、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液中に存在することができる。
賦形剤
本開示の装置および方法は、溶液、エマルジョン、または懸濁液を１以上の不活性の薬学的に許容可能な賦形剤と共に製剤化することを含み得る。液状組成物は、本明細書に開示されるように、例えば、化合物が溶かされる溶液、化合物を含むエマルジョン、または眼科用剤を含むリポソームあるいはミセルを含有している溶液を含む。このような組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、等張化剤、および他の薬学的に許容可能な賦形剤などの、微量の非毒性補助物質も含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液は、薬剤を処理して薬学的に使用される調剤薬とするのを促進する賦形剤および助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体含む。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。
薬学的に許容可能な担体は、例えば、水または生理学的な緩衝食塩水などの水溶液、または、グリコール、グリセロール、オリーブオイルなどのオイル、または有機エステルなどの他の溶媒またはビヒクルを含む。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすか、または１以上の細胞、組織、または臓器を選択的に標的とするために、選択することができる。組成物は、また、点眼薬などの局所的な投与のために適している溶液中に存在し得る。
薬学的に許容可能な担体として役立ち得る材料のいくつかの例は：（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロース、および、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、メトセル、メチルセルロース、エチルセルロース、および、酢酸セルロースなどの、誘導体；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターと座剤用ワックスなどの賦形剤；（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの、油；プロピレングリコールなどの（１０）グリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどの、ポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェン－フリーの水；（１７）等張の生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および、（２１）医薬製剤中で利用される他の非毒性の適合物質、を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液は、１以上の付加的な賦形剤を含み得る。本開示の医薬製剤中の賦形剤の量は、溶液、エマルジョン、または懸濁液中の化合物の、約０．０１質量％、約０．０２質量％、約０．０３質量％、約０．０４質量％、約０．０５質量％、約０．０６質量％、約０．０７質量％、約０．０８質量％、約０．０９質量％、約０．１質量％、約０．２質量％、約０．３質量％、約０．４質量％、約０．５質量％、約０．６質量％、約０．７質量％、約０．８質量％、約０．９質量％、約１質量％、約１．５質量％、約２質量％、約２．５質量％、約３質量％、約３．５質量％、約４質量％、約４．５質量％、約５質量％、約６質量％、約７質量％、約８質量％、約９質量％、約１０質量％、約１５質量％、約２０質量％、約２５質量％、約３０質量％、約３５質量％、約４０質量％、約４５質量％、約５０質量％、約６０質量％、約７０質量％、約８０質量％、約９０質量％、約１００質量％、約２００質量％、約３００質量％、約４００質量％、約５００質量％、約６００質量％、約７００質量％、約８００質量％、約９００質量％、または約１０００質量％であり得る。本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液中の賦形剤の量は、溶液、エマルジョン、または懸濁液中の化合物の、０．０１質量％～１０００質量％の間または０．０１容量％～１０００容量％の間、０．０２質量％～５００質量％の間０．０２容量％～５００容量％の間、０．１質量％～１００質量％の間または０．１容量％～１００容量％の間、１質量％～５０質量％の間または１容量％～５０容量％の間、０．０１質量％～１質量％の間または０．０１容量％～１容量％の間、１質量％～１０質量％の間または１容量％～１０容量％の間、１０質量％～１００質量％の間または１０容量％～１００容量％の間、５０質量％～１５０質量％の間または５０容量％～１５０容量％の間、１００質量％～５００質量％の間、約５００質量％～約１０００質量％の間であり得る。
本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液中の賦形剤の量は、単位剤形の、約０．０１質量％または体積％、約０．０２質量％または体積％、約０．０３質量％または体積％、約０．０４質量％または体積％、約０．０５質量％または体積％、約０．０６質量％または体積％、約０．０７質量％または体積％、約０．０８質量％または体積％、約０．０９質量％または体積％、約０．１質量％または体積％、約０．２質量％または体積％、約０．３質量％または体積％、約０．４質量％または体積％、約０．５質量％または体積％、約０．６質量％または体積％、約０．７質量％または体積％、約０．８質量％または体積％、約０．９質量％または体積％、約１質量％または体積％、約１．５質量％または体積％、約２質量％または体積％、約２．５質量％または体積％、約３質量％または体積％、約３．５質量％または体積％、約４質量％または体積％、約４．５質量％または体積％、約５質量％または体積％、約６質量％または体積％、約７質量％または体積％、約８質量％または体積％、約９質量％または体積％、約１０質量％または体積％、約１５質量％または体積％、約２０質量％または体積％、約２５質量％または体積％、約３０質量％または体積％、約３５質量％または体積％、約４０質量％または体積％、約４５質量％または体積％、約５０質量％または体積％、約５５質量％または体積％、約６０質量％または体積％、約６５質量％または体積％、約７０質量％または体積％、約７５質量％または体積％、約８０質量％または体積％、約８５質量％または体積％、約９０質量％または体積％、約９５質量％または体積％、約９９質量％または体積％、あるいは約１００質量％または体積％であり得る。本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液中の賦形剤の量は、単位投与剤形の、０．０１質量％～１０００質量％の間または０．０１容量％～１０００容量％の間、０．０２質量％～５００質量％の間０．０２容量％～５００容量％の間、０．１質量％～１００質量％の間または０．１容量％～１００容量％の間、１質量％～５０質量％の間または１容量％～５０容量％の間、０．０１質量％～１質量％の間または０．０１容量％～１容量％の間、１質量％～１０質量％の間または１容量％～１０容量％の間、１０質量％～１００質量％の間または１０容量％～１００容量％の間、５０質量％～１５０質量％の間または５０容量％～１５０容量％の間、１００質量％～５００質量％の間または１００容量％～５００容量％の間、あるいは、５００質量％～１０００質量％の間または５００容量％～１０００容量％であり得る。
本開示の医薬製剤中の、本開示の眼科用剤の化合物の賦形剤に対する比は、約１００：約１、約９５：約１、約９０：約１、約８５：約１、約８０：約１、約７５：約１、約７０：約１、約６５：約１、約６０：約１、約５５：約１、約５０：約１、約４５：約１、約４０：約１、約３５：約１、約３０：約１、約２５：約１、約２０：約１、約１５：約１、約１０：約１、約９：約１、約８：約１、約７：約１、約６：約１、約５：約１、約４：約１、約３：約１、約２：約１、約１：約１、約１：約２、約１：約３、約１：約４、約１：約５、約１：約６、約１：約７、約１：約８、約１：約９、または、約１：約１０、であり得る。本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液中の、錯化剤の眼科用剤の化合物の賦形剤に対する比率は、約１００：約１と約１０：約１の間、約１０：約１と約１：約１の間、約５：約１と約２：約１の間の範囲内であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液は、製剤のｐＨを調節するための薬剤を含む。いくつかの実施形態では、ｐＨを調節するための薬剤は、例えば、塩酸、ホウ酸などの酸、または、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基であり得る。いくつかの実施形態では、ｐＨを調節するための薬剤は、ホウ酸などの酸である。製剤は、約０．０５ｗｔ％から約５ｗｔ％、約０．１％から約４％、約０．１％から約３ｗｔ％、約０．１ｗｔ％から約２ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％から約１ｗｔ％、ｐＨを調節するための薬剤を含み得る。
本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液は、任意の適切なｐＨで製剤され得る。いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョン、または懸濁液のｐＨは、約４、約４．０５、約４．１、約４．１５、約４．２、約４．２５、約４．３、約４．３５、約４．４、約４．４５、約４．５、約４．５５、約４．６、約４．６５、約４．７、約４．７５、約４．８、約４．８５、約４．９、約４．９５、約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８、約８．９、あるいは約９のｐＨ単位である。いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョン、または懸濁液のｐＨは、約４～約１０まで、約４．７５～約７．４０、約５～約９、約６～約８、約６．５～約８、約７～約８、約７．２～約８、約７．２～約７．８、約７．３～約７．５、あるいは約７．３５～約７．４５である。いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョン、または懸濁液のｐＨは約７．４である。
いくつかの実施形態では、例えば、本開示の医薬製剤への賦形剤の添加は、組成物の粘度を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％だけ、増加または減少させ得る。いくつかの実施形態では、本開示の医薬製剤への賦形剤の追加は、組成物の粘度を、５％以下、１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、以下３０％、以下３５％、以下４０％、４５％以下、５０％以下、５５％以下、６０％以下、６５％以下、７０％以下、７５％以下、８０％以下、８５％以下、９０％以下、９５％以下、あるいは９９％以下、増加または減少させ得る。粘度変化が起こる範囲の例は、前述のパーセンテージのうちのいずれか２つを組み合わせることにより作り出すことができる。例えば、賦形剤の添加は、組成物の粘度を５％～９９％、１０％～９５％を、２０％～７０％、あるいは３５％～５５％だけ、増加または減少させ得る。
いくつかの実施形態では、粘度を増大させる賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ヒアルロン酸、カルボマー、および多糖類、すなわち、セルロース誘導体、ヒドロキシメチルセルロース、ヒプロメロース、メタセル（Ｍｅｔｈａｃｅｌ）、ジェランガム、キサンタンガム、を含み得る。いくつかの実施形態では、粘膜付着性の特性を増加させる賦形剤が添加され得る。粘膜付着を増加させる賦形剤は、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、レクチン、およびキトサンを含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示の溶液、エマルジョン、または懸濁液は、例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、デキストロース、塩化カリウム、グリセリン、プロピレングリコール、塩化カルシウム、および塩化マグネシウムなどの、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液のオスモル濃度を調整するための薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョン、または懸濁液は、約０．１ｗｔ％～約１０ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約８ｗｔ％、約１ｗｔ％～約５ｗｔ％、約１ｗｔ％～約４ｗｔ ％、または約１ｗｔ％～約３ｗｔ％の、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液モル浸透圧濃度を調節するための薬剤を含む。いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、約１０ミリオスモル（ｍＯｓｍ）～約１０００ｍＯｓｍ、約１００ｍＯｓｍ～約７００ｍＯｓｍ、約２００ｍＯｓｍ～約４００ｍＯｓｍ、約２５０ｍＯｓｍ～約３５０ｍＯｓｍ、または約２９０ｍＯｓｍ～約３１０ｍＯｓｍのモル浸透圧濃度を有する。
いくつかの実施形態では、本開示の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、トロメタミンなどの緩衝薬、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、生理食塩水クエン酸ナトリウム緩衝液（ＳＳＣ）、酢酸塩、食塩水、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、４－２－ヒドロキシエチル－１－ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸緩衝液（ＭＯＰＳ）、および、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）緩衝液（ＰＩＰＥＳ）、酢酸ナトリウム－ホウ酸原液、塩化ナトリウム溶液、ホウ酸－ホウ酸ナトリウム緩衝液、ナトリウムおよびカリウムリン酸塩緩衝液を有するホウ酸－炭酸ナトリウム、塩化カリウムを有するホウ酸－炭酸ナトリウム、あるいはその組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態では、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、約０．０５ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約４ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約３ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約２ｗｔ％、あるいは約０．１ｗｔ％～約１ｗｔ％の、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液を緩衝化するための薬剤を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、賦形剤としてアルコールを含む。アルコール類の非限定的な例は、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、クロロブタノール、イソプロパノール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、マンニトール、ガラクチトール、フシトール、ラクチトール、およびそれらの組み合わせを含む。
塩
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成可能である。塩が由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含んでいる。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容可能な塩付加塩は無機塩基と有機塩基で形成可能である。塩が由来し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム、およびその他同種のものを含んでいる。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、自然発生の置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む置換されたアミン、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含んでいる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択される。
化合物は従来の手法を使用して合成され得る。有利には、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質から都合よく合成される。本明細書に記載される化合物を合成するのに役立つ合成化学的変換および方法は、当技術分野において既知である。
本開示は、眼科用剤と防腐剤のいずれかまたは両方の塩を供給する。薬学的に許容可能な塩は、例えば、酸付加塩および塩基付加塩を含む。酸付加塩を形成するために化合物に添加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。塩基付加塩を形成するために化合物に添加される塩基は、有機塩基あるいは無機塩基であり得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、金属塩である。
金属塩は、本開示の化合物への無機塩基の添加から発生し得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、炭酸、炭酸水素、あるいはリン酸塩などの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、あるいは主族金属であってもよい。いくつかの実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
いくつかの実施形態において、金属塩は、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。
アンモニウム塩は、本開示の化合物へのアンモニアあるいは有機アミンの添加から発生する場合がある。いくつかの実施形態において、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（ｐｉｐｙｒｒａｚｏｌｅ）、イミダゾール、ピラジン、またはピピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）である。
いくつかの実施形態において、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、イミダゾール塩、あるいはピラジン塩である。
酸付加塩は、本開示の化合物への酸の添加から発生する場合がある。いくつかの実施形態では、酸は有機である。いくつかの実施形態では、酸は無機である。いくつかの実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、あるいはマレイン酸である。
いくつかの実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ ｓａｌｔ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ ｓａｌｔ）、サッカリン酸塩（ｓａｃｃａｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩（ｐａｎｔｏｔｈｅｎａｔｅ ｓａｌｔ）、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸（メシレート）塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、あるいはマレイン酸塩である。
本明細書に記載される方法および製剤は、非晶形、ならびに結晶形態（多形体としても知られている）の使用を含んでいる。同じタイプの活性を有する本開示の化合物のいずれか１つの化合物または塩の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示される化合物および塩の溶媒和形態も、本明細書で開示されるものとみなされる。
いくつかの実施形態では、本開示の水溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、少なくとも９０ｗｔ％の水、例えば、少なくとも９１ｗｔ％、少なくとも９２ｗｔ％、少なくとも９３ｗｔ％、少なくとも９４ｗｔ％、少なくとも９５ｗｔ％、少なくとも９６ｗｔ％、少なくとも９７ｗｔ％、少なくとも９８ｗｔ％、あるいは少なくとも９９ｗｔ％の水を含む。
投与量
哺乳動物に投与された投与量および頻度（単一または複数回投与）は、様々な要因、例えば、その哺乳動物が別の疾患に苦しんでいるか否か、およびその投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数、および食事；処置されている疾患の症状の性質および程度、併用療法の種類、処置されている疾患からの合併症、あるいは他の健康関連問題に応じて変動する可能性がある。他の治療レジメンあるいは薬剤が、本開示の方法および化合物と組み合わせて使用されてもよい。確立された投与量（例えば、頻度および持続時間）の調整および操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。
投与量は、患者および採用される化合物の要件に依存して変動し得る。患者に投与される用量は、本開示の文脈において、患者における有益な治療応答を経時的に作用するのに十分でなければならない。用量の大きさは、任意の副作用の存在、性質、および程度によっても決定さ得る。特定の状況に適切な投与量の決定は従事者の技能の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適量未満である少ない投与量で開始される。その後、状況下での最適な効果に到達するまで、投与量を少量ずつ増やしていく。投与の量および間隔は、処置されている特定の臨床的指標に有効な、投与された化合物のレベルをもたらすよう個々に調整され得る。これにより、個体の病状の重症度に対応する治療レジメンが提供され得る。
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないことは当業者に明らかであろう。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明の実施に際して利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。

Claims (52)

  1. 眼科用製剤を送達するための流量制御装置であって、該流量制御装置は：
    リザーバーであって、前記リザーバーは、その中に配置された眼科用製剤を含み、前記眼科用製剤は、眼科用剤と防腐剤とを含む、リザーバーと、
    ノズルであって：
    出口、
    防腐剤除去装置を含む内部容積、
    および内部容積をノズルの外部に流体的に接続させる１つ以上のノズル孔を含む、ノズルと、
    １つ以上のリザーバー孔を含むリザーバーインターフェース、であって、ここで、リザーバーインターフェースに対してノズルが回転または直動することにより、１つ以上のノズル孔が１つ以上のリザーバー孔と流体的に接続される、リザーバーインターフェースと、を含む、流量制御装置。
  2. 防腐剤除去装置は、眼科用製剤から吸収された防腐剤の分子を含むポリマーマトリックスを含むことを特徴とする、請求項１に記載の流量制御装置。
  3. ノズルが回転または直動することにより、前記１つ以上のノズル孔が１つ以上のリザーバー孔から流体的に切断され、それによって、ノズルの内部容積とリザーバーとの間の眼科用製剤の流れが阻害され、および、眼科用製剤中の防腐剤の濃度が安定化されることを特徴とする、請求項２に記載の流量制御装置。
  4. ボトルキャップをさらに含み、ここで、リザーバーに対するボトルキャップの回転は、リザーバーインターフェースに対してノズルを回転または直動させる、請求項１に記載の流量制御装置。
  5. ボトルキャップは、閉状態へと動かされたとき、聴覚または触覚でわかるクリック感を生成することを特徴とする、請求項４に記載の流量制御装置。
  6. ボトルキャップは、小児による操作に対する耐性がある閉鎖アセンブリを含むことを特徴とする、請求項４または５に記載の流量制御装置。
  7. ノズルは出口に隣接する出口フィルタを含むことを特徴とする、請求項１に記載の流量制御装置。
  8. 出口フィルタはメッシュまたはスクリーンを含むことを特徴とする、請求項７に記載の流量制御装置。
  9. ノズルは、前記１つ以上のノズル孔に隣接する入口フィルタを含むことを特徴とする、請求項１に記載の流量制御装置。
  10. 入口フィルタはメッシュまたはスクリーンを含むことを特徴とする、請求項９に記載の流量制御装置。
  11. ボトルキャップをさらに含み、ここで、ボトルキャップが取り外されるとき、１つ以上のノズル孔が１つ以上のリザーバー孔と位置合わせされ、ここで、ボトルキャップがノズルに結合されるとき、１つ以上のノズル孔が１つ以上のリザーバー孔と位置合わせされない、請求項１に記載の流量制御装置。
  12. ボトルキャップが取り外されるとき、ノズルは位置合わせされた回転位置にあることを特徴とする、請求項１１に記載の流量制御装置。
  13. リザーバーに対する回転軸の周りのボトルキャップの回転は、ノズルをリザーバーに対して回転軸の周りで回転させることを特徴とする、請求項１２に記載の流量制御装置。
  14. ノズルは、ボトルキャップに対向する面上に第１の１つ以上の隆起部を含み、前記第１の１つ以上の隆起部は、ボトルキャップによって受け入れ可能であることを特徴とする、請求項１１に記載の流量制御装置。
  15. ボトルキャップは、ボトルキャップの内面上に１つ以上の位置合わせチャネルを含み、ノズルのボトルキャップに対向する面上の第１の１つ以上の隆起部は１つ以上の位置合わせチャネル内で受け入れられることを特徴とする、請求項１４に記載の流量制御装置。
  16. ノズルは、リザーバーインターフェースに対向する面上に第２の１つ以上の隆起部を含み、該第２の１つ以上の隆起部は、リザーバーインターフェースによって受け入れ可能であることを特徴とする、請求項１１に記載の流量制御装置。
  17. リザーバーインターフェースは１つ以上の回転ガイドを含み、リザーバーインターフェースに対向する面上の前記第２の１つ以上の隆起部は、１つ以上の回転ガイドによって受け入れられることを特徴とする、請求項１６に記載の流量制御装置。
  18. １つ以上の回転ガイドによって受け入れられたリザーバーインターフェースに対向する面上の表面の第２の１つ以上の隆起部は、リザーバーインターフェースに対するノズルの回転角度を制限することを特徴とする、請求項１７に記載の流量制御装置。
  19. ボトルキャップが取り外されるとき、ノズルは位置合わせされる直動位置にあることを特徴とする、請求項１１に記載の流量制御装置。
  20. ノズルとリザーバーインターフェースとの間にばねが配置され、および、ボトルキャップが取り外されるとき、ばねの復元力が、位置合わせされる直動位置までノズルを直動させることを特徴とする、請求項１９に記載の流量制御装置。
  21. ボトルキャップが閉状態にあるとき、ノズルは位置合わせされる位置にはないことを特徴とする、請求項２０に記載の流量制御装置。
  22. ボトルキャップが閉状態にあるとき、ばねは少なくとも部分的に圧縮されていることを特徴とする、請求項２１に記載の流量制御装置。
  23. 直動止めをさらに含む、請求項２１に記載の流量制御装置。
  24. 直動止めは、１つ以上のノズル孔を密封するように構成されたプラグを含むことを特徴とする、請求項２２に記載の流量制御装置。
  25. 直動止めは、ボトルキャップに対する回転止めを含むことを特徴とする、請求項２２に記載の流量制御装置。
  26. ノズルは、防腐剤除去装置を包含するように構成されたハウジングを含み、ここで、ハウジングは、リザーバーインターフェースの外面に対して直動される、請求項１に記載の流量制御装置。
  27. ガスケットは、リザーバーインターフェースとノズルとの間に流体シールを提供することを特徴とする、請求項２６に記載の流量制御装置。
  28. 締りばめは、リザーバーインターフェースとノズルとの間に流体シールを提供することを特徴とする、請求項２６に記載の流量制御装置。
  29. 眼科用製剤を送達するための流量制御装置であって、該流量制御装置は：
    リザーバーであって、前記リザーバーは、その中に配置された眼科用製剤を含み、前記眼科用製剤は、眼科用剤と防腐剤とを含む、リザーバーと、
    リザーバーの口に配置されたリザーバーインターフェースであって、前記リザーバーインターフェースは１つ以上の孔を含み、前記リザーバーインターフェースの前記１つ以上の孔は、リザーバーの内部をリザーバー－の外部と流体的に接続する、リザーバーインターフェースと、
    ノズルであって：
    出口と、
    ノズルシールと、を含み、前記ノズルシールは１つ以上の孔を含み、ノズルキャップにおける１つ以上の孔は、前記出口と、リザーバーインターフェースに向かって配向されたノズルの表面とを流体的に接続する、ノズルと、
    回転軸であって、ここで、リザーバーに対する回転軸の周りのノズルの回転は、リザーバーインターフェースの１つ以上の孔をノズルシールの１つ以上の孔と位置合わせする、回転軸と、を含む、流量制御装置。
  30. ノズルの内部容積中に配置されたポリマーマトリックスをさらに含み、前記ポリマーマトリックスは、眼科用製剤から吸収された防腐剤の分子を含む、請求項２９に記載の流量制御装置。
  31. ノズルの回転は、ノズルの内部とリザーバーとの間における眼科用製剤の流れを阻害し、それによって眼科用製剤中の防腐剤の濃度を安定させることを特徴とする、請求項３０に記載の流量制御装置。
  32. ボトルキャップをさらに含み、ここで、リザーバーに対する回転軸の周りのボトルキャップの回転は、ノズルをリザーバーに対して前記回転軸の周りで回転させる、請求項２９に記載の流量制御装置。
  33. ノズルは、ボトルキャップに対向する面上に第１の１つ以上の隆起部を含み、第１の１つ以上の隆起部はボトルキャップによって受け入れ可能であることを特徴とする、請求項３２に記載の流量制御装置。
  34. ボトルキャップは、ボトルキャップの内面上に１つ以上の位置合わせチャネルを含み、ノズルシールのボトルキャップに対向する面上の第１の１つ以上の隆起部は１つ以上の位置合わせチャネル内で受け入れられることを特徴とする、請求項３３に記載の流量制御装置。
  35. ノズルは、リザーバーに対向する面上に第２の１つ以上の隆起部を含み、前記第２の１つ以上の隆起部は、リザーバーによって受け入れ可能であることを特徴とする、請求項３２に記載の流量制御装置。
  36. リザーバーは１つ以上の回転ガイドを含み、リザーバーに対向する面上の前記第２の１つ以上の隆起部は、１つ以上の回転ガイドによって受け入れられることを特徴とする、請求項３５に記載の流量制御装置。
  37. 前記回転ガイドによって受け入れられたボトルに対向する面上の前記第２の１つ以上の隆起部は、リザーバーに対してノズルの回転角度を制限することを特徴とする、請求項３６に記載の流量制御装置。
  38. ボトルキャップは、ねじキャップを含むことを特徴とする、請求項３２に記載の流量制御装置。
  39. リザーバーインターフェースは、１つ以上の位置合わせタブをさらに含み、および、ここで、リザーバーの口は１つ以上の位置合わせチャネルを含み、ここで、１つ以上の位置合わせタブは前記１つ以上の位置合わせチャネル内に受け入れられ、そのことにより、リザーバーに対するリザーバーインターフェースの配向が回転式に固定される、請求項２９に記載の流量制御装置。
  40. ノズルシールは、ノズルに対して回転式に固定されることを特徴とする、請求項２９に記載の流量制御装置。
  41. ノズル内に配置されたフィルタをさらに含む、請求項２９に記載の流量制御装置。
  42. ポリマーマトリックスは、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート（ｐＨＥＭＡ）、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート－ｃｏ－メタクリル酸、またはその組合わせを含むことを特徴とする、請求項１から４１のいずれかに記載の流量制御装置。
  43. ポリマーマトリックスは、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、メタクリル酸（ＭＡＡ）、Ｎ－ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、ｔ－ブチルメタクリレート（ＴＢＭ）、メタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン（ＴＲＩＳ）、からなる群から選択される少なくとも１つのモノマーを含むことを特徴とする、請求項１から４２のいずれかに記載の流量制御装置。
  44. 眼科用剤は、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、ビマトプロスト、テトラヒドロゾリン、またはオロパタジンの少なくとも１つを含むことを特徴とする、請求項１から４３のいずれかに記載の流量制御装置。
  45. 眼科用剤は、マレイン酸チモロールと酒石酸ブリモニジンを含むことを特徴とする、請求項１から４４のいずれかに記載の流量制御装置。
  46. 防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、ソフジア、またはピュライトの少なくとも１つを含むことを特徴とする、請求項１から４５のいずれかに記載の流量制御装置。
  47. リザーバーは、１００ミリリットル未満の眼科用製剤を含むことを特徴とする、請求項１から４６のいずれかに記載の流量制御装置。
  48. 眼科用製剤内の防腐剤の濃度を制御する方法であって、該方法は：請求項１から４７のいずれかに記載のボトルを受け入れる工程と、リザーバーに対してノズルまたはボトルキャップを回転させる工程と、を含む、方法。
  49. 請求項１から４８のいずれかに記載の流量制御装置を製造するための方法であって、該方法は、リザーバーに眼科用製剤を満たす工程と、リザーバーにリザーバーインターフェースを配する工程と、ノズルにノズルシールを配する工程と、リザーバーの口にノズルを配する工程と、を含む、方法。
  50. ノズルにボトルキャップを配する工程をさらに含む、請求項４９に記載の方法。
  51. 請求項１から５０のいずれかに記載の流量制御装置およびパッケージングを含む、キット。
  52. ラベルをさらに含み、ここで、ラベルは、リザーバー内に配置された眼科用製剤の内容の表示を含む、請求項５１に記載のキット。
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