JPH07507801A - 老視治療のためのアルファ−2−アドレナリン作動薬 - Google Patents
老視治療のためのアルファ−2−アドレナリン作動薬Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
老視治療のためのアルファー2−アドレナリン作動薬発明の背景
老視、または遠近調節(accommodative)能力の加齢に関連した損
失は、非常にありふれた眼球病理である。遠近調節能力とは、より凸面になるよ
うに水晶体(lens)の形を変化させることによって近い視界のために焦点を
合わせるための眼の能力のことを言う。遠近調節応答に含まれる眼球組織には、
水晶体、水晶体の小帯(提靭帯)および毛様体筋が含まれる。これらの構造は近
くの物体上に焦点を合わせるために眼を遠近調節することにおいて一緒に機能す
る。
眼の内部において、水晶体は虹彩の瞳孔開口部の後部において前眼房と後眼房の
間に中心的にV濁している。水晶体は、水晶体の外側端から環状毛様体筋の内側
部境界まで広がる放射状に形成された小帯の配列によって支えられている。毛様
体筋は眼の強膜層に付着している。
休息時、眼は、小帯によってその周囲上に加えられる張ツノによっていくらか平
らであるかあるいはわずかに凸面である形に保持された水晶体によって遠くの視
界のために塩点を合わせている。これらの帯は水晶体の縁を毛様体の方に向かっ
て押している。遠近調節の間、水晶体の形はさらに凸面になる。この作用は、小
帯の毛様体付着が水晶体の内側に移動することを許容する毛様体筋の収縮を通し
て達成され、それによって小帯中の張力は減少する。この張力の減少により水晶
体の凸面性が増加し、その結果、近い物体の像を網膜上に明確に写すことを可能
にする光屈折力が増加するのである。
遠近調節能力の損失は、眼が遠近調節することができその結果明確な像が網膜上
に形成されるような最も近い地点である遠近調節の近点の進行的後退として測定
することができる。遠近調節の近点は若年者の場合で眼に最も近く、約45歳程
度まで徐々に減少していき、それ以降は近点のはるかに速い後退が確実に生じる
。この後退は約60歳程度まで減退することなしに続き、その時点までに全ての
遠近調節は損失される。
遠近調節の振幅もまた、眼の光屈折力を測定すること、屈折力の測定によって定
量される。光屈折力はジオプトリー(D)において測定される。遠近調節能力は
少年期に最大であり、中年期にそれが損失するまで少しづつ減少する。8歳時に
おいて、眼の光屈折能力は遠近調節によって約14Dまで上昇させることができ
、20歳時において、それはIIDまで低下する。30歳時において、眼は9D
を遠近調節することができる。50歳時までに2D以下が残る。
遠近調節の振幅の損失により、被験者が微細な活字を判読できないほど遠くに近
改が移動してしまう年齢までに、眼は老視になる。老視は、遠近調節の近点の加
齢に関連した後退であり、通常45歳までに明らかになる。反対に正常な眼にお
いては、凸面ガラスは水晶体の遠近調節力の減少を矯正するように処方される。
近視眼の人においては、二重焦点が必要とされるであろう。人は加齢すれば実質
的に全ての人において矯正1ノンズが必要となることは明らかな経済的負担を課
している。また、矯正レンズを利便性、入手可能性または美容上の悪影響を理由
として使用しない場合には安全性および能率も危険にさらされる。
老視の病因はまだ十分に明示されていないが、水晶体、小帯、および毛様体筋を
含むいくつかの組織における変化がおそらく遠近調節能力の進行的損失に寄与し
ている。加齢とともに、水晶体の塊は固くなり、水晶体繊維間の接着が増加し、
水晶体カプセルの弾性率は減少する。水晶体は最後には、毛様体筋の最大収縮に
もかかわらずさらに凸面上の調節された形をとることができなくなる。水晶体の
進行的な硬直は、水晶体組織の屈折性の明白な損失によって悪化する。水晶体組
織における屈折力の損失は、加齢により悪化した水晶体が近(に焦点を合わせる
ために若年者の水晶体の場合よりもより凸面形状をとることを必要とすることを
意味している。
進行的な水晶体の硬化および屈折力の損失は加齢とともに不可避であるように見
える。矯正ガラスの対症療法を別にすれば、老視の治療は実行不可能であるとい
うのが現在では一般的な見解である。
小帯における加齢に関連した変化もまた老視の発達に寄与しているかもしれない
。加齢とともに、水晶体カプセルに対する小帯付着の位置は、水晶体の赤道から
結晶水晶体の前方表面上に移動する。これは明らかに、加齢による遠近調節の一
単位の変化を生み出すための毛様体筋のさらに大きな移動を必要とする。
以前の研究により、加齢に伴う毛様体筋の変化が遠近調節の損失に寄与している
かもしれないということが示唆されたけれども、最近の研究により、毛様体筋は
加齢とともに実質的に変化せず、むしろ水晶体、脈絡膜および強膜突起への付着
によって比較的不動化されていることが示されている。
毛様体筋は水晶体の形を調節し、そしてそれによって遠近調節を実行している。
大部分の平滑筋のように、毛様体筋は二重の神経支配を有し、交感神経繊維と副
交感神経繊維を受けている。毛様体筋において、遠近調節のために必要な収縮は
明確に優勢である副交感神経性(コリン作動性)調節下にある。コリン作動性の
調節とは反対に、小さな役割を果たしている交感神経性(アドレナリン作動性)
の神経支配は毛様体筋の緩和または遠近調節の阻害の原因となる。
ヒ1−の遠近調節における交感神経支配の役割は、幾つかの最近の薬理学的調査
の対象になった。毛様体筋は、アルファーアドレナリン作動性刺激によって「膨
張」 (毛様体筋の環が広がる)させることができ、これによって遠近調節を減
少させることができる。ある研究において、アルファーアドレナリン拮抗薬は1
゜5Dという遠近調節振幅の平均増加を引き起こし、これは注入後40分後にピ
ークに達し、2時間以内にベースラインまで急速に衰退した。この結果は、瞳孔
の大きさまたは血管の拡張のどちらかに対する非特異的影響よりはむしろ、毛様
体筋におけるアルファーアドレナリン作動性受容体に特異的に関連しているよう
に見えた。
毛様体筋もまた、ベーターアドレナリン作動性受容体を有しており、これは刺激
されると毛様体筋の緩和を誘発する。逆に、チモロールのようなベーターアドレ
ナリン拮抗薬は、一定の環境において、遠近調節の正味の増加を生じさせること
ができ、これは併発する副交感神経の活性によって増強される。この効果は老視
の患者においては証明されていない。チモロールのようなベーターアドレナリン
拮抗薬は、上昇した眼内圧を調節するために局所的に使用されていたが、有意な
全身的な副作用を生じさせる可能性がある。
毛様体筋の自律神経支配を治療的に操作することに基づく老視の有効な治療は現
在存在しない。1972年、ニスクリツノ(Eskridge)は副交感神経作
用薬エセリンで治療した36歳の被験者における最大遠近調節応答における暫時
の増加を報告した(^m、 J、 0pto11etry、^ugust、 1
972. pp、 632−635)。遠近調節における同様の一過性の増加が
、被験者をアルファー1拮抗薬チモキサミンで処置した後に測定された(Zet
terstrom、^cta Ophthalmologica 65: 69
9−704.1987)。アルファー2作用薬の使用はこれらの文献中に示唆さ
れていなかった。
老視治療のためのいかなる方法においても、副交感神経作用薬または交感神経遮
断薬の遠近調節強化効果を利用するための試みはまだなされていない。特に、こ
れらの薬剤は臨床上明白な老視の発症を遅延させるためにもあるいは矯正レンズ
の併用と組み合わせて臨床上明白な老視を治療するためのどちらにも使用されて
いなかった。
アルファーアドレナリン作動性受容体において作用することによってアドレナリ
ン作動性の緊張(tone)を減少させる化合物は眼における使用のために現在
入手可能であり、2種の型、アルファー1拮抗薬およびアルファー2作動薬が含
まれる。アルファー1アドレナリン拮抗薬は、瞳孔の散瞳を阻害するために眼に
おいて使用した場合、眼の血管拡張、顕著な充血または赤色化を引き起こすこと
が知られており、これらは不快感を伴うことが多い。
アルファ−2アドレナリン作動活性を有する化合物は局所的使用のためには比較
的安全な薬剤であると考えられている。アルファー2活性が治療効果の原因であ
るとは4えられていないけれども、例えば、アルファ−2アドレナリン作動活性
を有する化合物が眼の赤みの軽減に対して局所的使用のために現在市販されてい
る。さらにアルファー2作動薬が眼内圧を減少させるために使用されている。
発明の要旨
本発明によれば、老視被験者の眼の遠近調節能力を増加させる方法が、被験者の
遠近調節能力を少なくとも0. 5ジオプトリー増加させるのに十分な量のアル
ファ−2アドレナリン作動薬による眼の治療によって提供される。本治療は、特
にアルファ−2アドレナリン作動薬を必要とする眼科治療のための徴候を他には
有していない被験者のために意図される。換言すれば、本治療は、他の中でも結
膜炎、増加した眼内圧または赤色の眼を示さない被験者に供与される。
本化合物は薬学的に許容できる眼科用製剤において投与される。本化合物は、眼
に本化合物を投与することによって局所的に、好ましくは非刺激性の滅菌溶液ま
たは懸濁液において投与される。好ましくは、溶液または懸濁液は眼と適合する
pHを有する。
アルファ−2アドレナリン作動性化合物による局所的治療によって老視における
遠近調節を増加させるための手段および方法を提供することが本発明の目的であ
る。
本発明の他の特徴および利点は以下の明細書の記載および請求の範囲から明ら本
発明は、臨床上明白な老視の発症度を減少させるための治療化合物および治療方
法を包含する。臨床上明白な老視とは、患者が近くの物体、例えば微細な活字上
に焦点を合わせることを試みる場合に、不快感および視野のかすみによって特徴
付けられる減少した遠近調節能力の状態を特徴する請求の範囲に係る化合物およ
び方法は、交感神経支配によって刺激される対立筋の緊張を減少させることによ
って、収縮してそれによって眼の水晶体の屈曲を変化させるという毛様体筋の能
力を増加させる。
本発明の治療を、1つの提案された作用機構の有効性に限定するものではないが
、本発明の化合物は、毛様体筋の交感神経的に刺激された成分の作用を阻害する
ことによって、そしてそれによって副交感神経的に刺激された毛様体筋成分を節
約することによって、老視の症状を遅延または軽減するのかもしれない。筋肉の
副交感神経的に刺激された成分は水晶体の強直性遠近調節を調節し、収縮して最
大遠近調節能力を許容する:交感神経的に調節された筋肉拮抗薬を阻害すること
によるこれらの筋肉の節約が老視の症状を遅延または減少しているのかもしれな
い。
本発明を実施するのに有用な化合物は、任意のアルファ−2アドレナリン作動薬
である。本発明で使用される場合、アルファ−2アドレナリン作動薬という語は
、交感神経節後の神経末端上の接続前(pre junctional)アルフ
ァ−2受容体または平滑筋細胞上の接続i& (postjunctional
)アルファ−2受容体のどちらかに結合することによって、正味の交感神経遮断
応答を生み出し、その結果遠近調節の増加を生じさせるという化合物を意味する
。交感神経遮断応答は、交感神経系によって運搬されるインパルスの効果の阻害
、減衰または阻止によって特徴付けられる。本発明のアルファ−2アドレナリン
作動薬はアルファ−2アドレナリン作動性受容体に接続前に結合し、ニューロン
のノルエピネフリンの放出を減少させる負のフィードバックを引き起こす。さら
に、それらはまたアルファ−2アドレナリン作動性受容体上において接続後に作
用して、他の細胞内経路に対する接続後のアルファ−2アドレナリン作動性受容
体の影響に加えて、毛様体筋の緩和に寄与する、サイクリックAMPのベーター
アドレナリン作動性受容体に刺激された形成を阻害する。接続前または接続後の
どちらかのアルファ−2アドレナリン作動性受容体における活性は、アドレナリ
ン作動性緊張(tone)の減少と、それによるコリン作動性により刺激された
収縮に対抗する毛様体筋のより少ない緩和を生じるであろう。
本発明を以下に挙げた特定の群および化合物に限定するものではないが、以下に
本発明において有用な代表的アルファ−2アドレナリン作動薬を挙げる・クロニ
ジン(ベーリンカー・インゲルハイムへの米国特許第3.202.660号)、
アブラクロニジン(アルコンへの米国特許第4.517.199号)およびUK
14.304 (5−ブロモ−6−(2−イミダシリン−2−イルアミノ)キノ
キサリン) (Serleら、。
^rch、 Ophthalmol、109: 1158−1162. 199
1)を含むイミノ−イミダシリン類。
ナファゾリン(米国特許第2.161.938号およびデンマーク特許第62.
889号)、オキシメタゾリン(Merckへのドイツ特許第1.117.58
8号)、テトラヒドロゾリン(Pfizerへの米国特許第2.842.478
号および5ahyun Labsへの米国特許第2.731.471号)、およ
びドラマゾリン(Thovaacへのドイツ特許第1.191.381号および
第1,195、323号)を含むイミダシリン類。
ブトミジン(米国特許第4.443.466号および欧州特許出願筒24.82
9号、両方ともFarlosへ)、メデトミジン(Farmosへの米国特許第
4.544.664号およびA、 J、 Karjalaincn、 K、 0
.^ Kurkelaへの英国特許出願第2.101.114号)およびデキサ
メデトミジン(Orion−Yhtyma Oy、 0rion Pharma
ceutica1社への米国特許第5.091.402号)を含むイミダゾール
類;
B−HT 920 (6−アリル−2−アミノ−5,6,7,8テトラヒドロ−
4H−チアゾロ−[4,5−d]−アゼピン、ベーリンガー・インゲルハイムへ
の米国特許第5.03(1,630号)およびB−HT 933 (Rubin
他、、 J、 Cardiovasc、 Pharmacol、 4:@52
7−530.1982)を含むアゼピン類:キンラジン(ドイツ特許第1.17
3.475号:ベルギー特許第634.552号:米国特許第3、235.55
0号、全てBayerへ)を含むチアジン類。
リルメニジン(ドイツ特許第2.362.754号、Scj、 Union e
t Cie、 Soc、 France Recher Med への米国特許
第4.102.890号)を含むオキサゾリン類。
グアニジン類(Shell ヘの英国特許第1.019.12(1号; 5an
dazへのドイツ特許第1,804、634号)およびグアンファシン(フラン
ス特許第1.584.670号、米国特許第3,632、645号、両方ともW
anderへ)を含むグアニジン類:フェニルエフリン(米国特許第1.932
.347号および第1.954.389号)、メフエンテルミン(Wyethへ
の米国特許第2.590.079号)、メタラミノール(英国特許第353゜3
61号、スイス特許第162.367号および米国特許第396.951号、全
て1.G、 Farbenへ; Hartungへの米国特許第1.948.1
62号および第1.951.302号H5harp & DohIIleへの米
国特許第1.995.709号)およびメトキサミン塩酸塩(Burrough
s Wellcome ヘの米国特許第2.359.707号)を含むカテコー
ルアミン類。
アルファ−2アドレナリン作動薬として作用する前記化合物の類似物もまた本発
明によって包含されることが特に意図される。本発明に従って遠近調節を増加す
ることができる当該類似物の能力は、通常の実験のみを使用して容易に試験する
ことができる。
本治療は、アルファ−2アドレナリン作動薬を必要とする眼科治療のための徴候
を他に有していない被験者に特に適している。アルファ−2アドレナリン作動薬
を使用することによって治療される眼の病状が現在存在していることが当業者に
よって理解されるべきである。例えば、上昇した眼内圧はアルファ−2アドレナ
リン作動活性を有する化合物で有利に治療することができる。その他の例として
、赤色の眼、即ち眼の表面上の血管の異常な拡張を特徴とする状況は、アルファ
ー1およびアルファー2作動薬活性の両方を有する、一般的には交感神経作用性
である化合物を使用して治療することができる。「徴候を有していない」によっ
て、当該被験者がアルファ−2アドレナリン作動薬による治療を必要とする@候
または臨床上の経歴を有していないということ(本発明の結果として存在する徴
候以外に)、および被験者がまた有意なアルファー2アドレナリン作動薬活性を
有するもう一つ別のアドレナリン作動活性化合物による治療を必要とする徴候ま
たは臨床上の経歴を有していないということが意味される。
本発明のアルファ−2アドレナリン作動票はそのまま(純粋のまま)投与しても
よいし、また薬学的に許容できる塩の形態で投与してもよい。薬剤において使用
する場合、アルファ−2アドレナリン作動薬の塩は、薬理学的および薬学的の両
方において許容されるべきであるが、薬学的に許容できない塩は、自由活性化合
物またはその薬学的に許容できる塩を調製するために便利に使用される。薬理学
的かつ薬学的に許容できる塩には以下の酸から調製されるものが含まれるが、こ
れらに限定されるものではない・塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレ
イン酸、酢酸、サリチル酸、p−)ルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸1、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−2−スルホン酸、お
よびベンゼンスルホン酸。また、薬学的に許容できる塩はカルボン酸基のナトリ
ウム、カリウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類
金属塩として調製することもできる。従って、本発明は、1以上の薬学的に許容
できる担体および任意である他の治療活性成分とともに、アルファ−2アドレナ
リン作動薬を含む薬学的製剤を提供する。担体および他の成分は勿論薬学的に許
容できなければならない。そのような製剤は好ましくは、薬学的に有効な濃度お
よびlにおいてアルファ−2アドレナリン作動薬を含み、最も好ましくは、局所
輸送のために改造した製剤および容器中に存在する。
本発明の一定の化合物は、他の目的の技術分野における使用のために既知であり
、使用の通常の条件下において安全であることが既知である。従って、本発明の
治療は、既知の眼の治療と調和して、実質的に慣用的な手段によって供与するこ
とがてきる一方、刺激、不快感または格別の適用方法の必要を回避している。
商業上入手できるアルファ−2アドレナリン作動薬は、納得できる貯蔵寿命を有
しており、格別の困難または費用を必要とせずに、眼科使用のために包装、貯蔵
そして輸送することができる。
本発明の製剤には、本発明の化合物が眼に輸送されるような任意の製剤が含まれ
る。好ましくは、本発明のアルファー2作動薬は局所用製剤において眼に適用さ
れる。局所用製剤とは眼の表面に適用するのに適合している製剤を意味する。
そのような製剤において、製剤の治療性化合物は眼の表面に接触し、眼の深部の
組織中に浸透していく。そのような製剤は通常、水性の溶液または懸濁液であり
得る液体担体を有する。
本発明の化合物は、薬学的に許容できる眼科用製剤において適用してもよく、こ
れは臨床上有意な副作用を同時に引き起こすことなく医学上の所望の治療効果を
生み出す製剤を意味する。臨床上有意な副作用とは、医学上または美容上許容で
きない作用を含む、製剤の許容できない副作用のことを言う。許容できない副作
用の例には、赤色化または刺激された眼、損傷した長距離視力、および上昇した
眼内圧が含まれる。
本発明の化合物は治療上有効な量において投与される。治療上有効な量とは、老
視の眼の遠近調節能力の医学上有効な増加を引き起こす量である。そのような増
加は少なくとも1ジオプトリーである。本化合物は、典型的には、全組成物の0
.01から10重量%の濃度で本発明の眼科用製剤に添加される。
好ましい態様において、本発明の化合物は局所的に投与され、医学的に許容でき
る実質的に無菌である非刺激的な眼科用製剤中において輸送される。眼科用製剤
は通常、薬学的に許容できる濃度の塩、緩衝剤、保存剤、粘度修正剤、浸透剤、
および輸送強化剤を含む。
使用することができる塩には、塩化ナトリウム、硫酸亜鉛、および塩化カリウム
が含まれるが、これらに限定されない。使用することができる緩衝剤には、ホウ
酸およびクエン酸が含まれるが、これらに限定されない。使用することができる
保存剤には、塩化ベンザルコニウムおよびエデテート二ナトリウム(edeta
tedisodium)が含まれるが、これらに限定されない。使用することが
できる粘度修正剤には、メチルセルロース、グリセロールおよびポリエチレング
リコールが含まれるが、これらに限定されない。使用することができる浸透剤に
は、マンニトールおよびソルビトールが含まれるが、これらに限定されない。本
発明の治療性化合物の水性体液中への輸送を促進する輸送強化剤には、表面活性
剤、湿潤剤、リポソーム、DMSOなどのような角膜の浸透性を増加させる物質
が含まれる。
湿潤剤とは4側の角膜表面を穏やかに粉砕すること(ごよって角膜の浸透性を促
進する物質である。好ましい湿潤剤は塩化ベンザルコニウムである。湿潤剤の他
の例としては、ソルビタンエステル、およびボリオギノエチレンエーテルが含ま
れる。
特定の製剤が定義されたけれども多くの変更が可能であるものと理解するべきで
ある。全ての場合において、眼において有用な眼+1用製剤は、好ましい形態に
おいて眼に対して非刺激的かつ非損傷的であり、所望の結果を提供するのに有効
である。通常、そのような製剤は、好ましい水性担体とともに液体担体中におい
て適用することができるが、ある例においては、急速溶解形態の薬剤を粉末形態
で投与したり各種の塗布装置から眼の中に塗布してもよい。眼のスプレー、点眼
剤、および他の適用方法を使用することができる。
投薬量の水準は治療すべき個人および使用する特定の薬剤に依存して大きく変化
するであろう。適切な投薬は、過度の実験なしに当業者に周知の方法に従って決
定することができる。
ヒトは、加齢とともに着実に減少する(ジオプトリーで測定した)遠近調節の平
均振幅に特徴を有している。本発明の方法は、10以下の最大光屈折力(max
imal dioptric power)を有する被験者、好ましくは6以下
の最大光屈折力を有する被験者、そして最も好ましくは4以下の最大光屈折力を
有する被験者に有用である。
本製剤は好ましくは、同業者に周知であるように、点滴ビン中に滅菌溶液として
包装されるべきである。アイカップを含む他の容器もまた使用することができる
。本製剤は好ましくは、老視を治療することにおいて本製剤を使用するための説
明書とともに包装され、典型的には各県に対して1から2滴の本溶液を投与する
ことを本製剤の使用者に指示する。
本発明の特定の例においては、基本溶液は以下のように処方される 塩化ナトリ
ウム0.3%、エデテート二ナトリウム01%ニホウ酸10%、塩化ベンザルコ
ニウム001%:水酸化ナトリウム(pH6,4に調整)および水。0゜1%重
ffi/容量の濃度にオキシメタゾリンを基本溶液に添加する。
上記製剤を、読書時の不快感または微細な活字の判読が不可能であることによっ
て示される老視を有する50歳のヒト成人の眼に投与する。視力は点眼剤の投り
後に改良される。
他のアルファ−2アドレナリン作動薬をオキソメタプリンの代わりに使用する場
合にも同様の結果が得られる。
均等物
しかしながら、本発明の前記の記載は例のみによって単に説明されることを意図
されているこ払並びに他の修正、態様、および均等物がその精神から離れること
なしに当業者にとって明白であるということが理解されるべきである。
国際調査報告 MT/It(Qt/n、、’ll;ITPCT/115 931
05360
Claims (25)
- 1.老視被験者の遠近調節能力を増加させるための方法であって、被験者の遠近 調節能力を少なくとも0.5ジオプトリー増加させるのに十分な量のアルファー 2アドレナリン作動薬を被験者に投序することを含む上記の方法。
- 2.アルファー2アドレナリン作動薬が薬学的に許容できる眼科用製剤において 眼に局所的に投与される請求の範囲第1項に記載の方法。
- 3.アルファー2アドレナリン作動薬が、眼科用アルファー2アドレナリン作動 薬治療のための徴候を他に有していない被験者に投与される、請求の範囲第2項 に記載の方法。
- 4.アルファー2アドレナリン作動薬が、結膜炎、増加した眼内圧、および赤色 の眼に関する徴候を有していない被験者に投与される、請求の範囲第2項に記載 の方法。
- 5.アルファー2アドレナリン作動薬が、治療が遠距離の物体の視覚化に臨床上 有意な副作用を含まないように選択され、かつそのような量で投与される、請求 の範囲第3項に記載の方法。
- 6.アルファー2アドレナリン作動薬が、治療が医学上許容できない副作用を含 まないように選択され、かつそのような量で投与される請求の範囲第3項に記載 の方法。
- 7.アルファー2アドレナリン作動薬が、イミノーイミダゾリン類、イミダゾリ ン類、イミダゾール類、アゼビン類、チアジン類、オキサゾリン類、グアニジン 類、およびカテコールアミン類から成る群から選択される、請求の範囲第1項に 記載の方法。
- 8.アルファー2アドレナリン作動薬が、クロニジン、アプラクロニジン、[5 ーブロモ−6−(2−イミダゾリン−2−イルアミノ)−キノキサリン]、ナフ ァゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、デトミジン 、メデトミジン、デキサメデトミジン、B−HT920(6−アリル−2−アミ ノ−5,6,7,8テトラヒドロ−4H−チアゾロ−[4,5−d]−アゼピン )、キシラジン、リルメニジン、グアナベンズ、グアンファシン、フェニルエフ リン、メフェンテルミン、メタラミノール、およびメトキサミン塩酸塩から成る 群から選択される、請求の範囲第1項に記載の方法。
- 9.アルファー2アドレナリン作動薬がクロニジンである、請求の範囲第1項に 記載の方法。
- 10.アルファー2アドレナリン作動薬がアプラクロニジンである、請求の範囲 第1項に記載の方法。
- 11.アルファー2アドレナリン作動薬が5−プロモ−6−(2−イミダゾリン −2−イルアミノ)−キノキサリンである、請求の範囲第1項に記載の方法。
- 12.アルファー2アドレナリン作動薬がナファゾリンである、請求の範囲第1 項に記載の方法。
- 13.アルファー2アドレナリン作動薬がオキシメタゾリンである、請求の範囲 第1項に記載の方法。
- 14.アルファー2アドレナリン作動薬がテトラヒドロゾリンである、請求の範 囲第1項に記載の方法。
- 15.アルファー2アドレナリン作動薬がデトミジンである、請求の範囲第1項 に記載の方法。
- 16.アルファー2アドレナリン作動薬がメデトミジンである、請求の範囲第1 項に記載の方法。
- 17.アルファー2アドレナリン作動薬がデキサメデトミジンである、請求の範 囲第1項に記載の方法。
- 18.アルファー2アドレナリン作動薬がB−HT920(6−アリル−2−ア ミノー5,6,7,8テトラヒドロ−4H−チアゾロー[4,5−d]−アゼピ ン)である、請求の範囲第1項に記載の方法。
- 19.アルファー2アドレナリン作動薬がキシラジンである、請求の範囲第1項 に記載の方法。
- 20.アルファー2アドレナリン作動薬がリルメニジンである、請求の範囲第1 項に記載の方法。
- 21.アルファー2アドレナリン作動薬がグアナベンズである、請求の範囲第1 項に記載の方法。
- 22.アルファー2アドレナリン作動薬がフェニルエフリンである、請求の範囲 第1項に記載の方法。
- 23.アルファー2アドレナリン作動薬がメフェンテルミンである、請求の範囲 第1項に記載の方法。
- 24.アルファー2アドレナリン作動薬がメタラミノールである、請求の範囲第 1項に記載の方法。
- 25.アルファー2アドレナリン作動薬がメトキサミン塩酸塩である、請求の範 囲第1項に記載の方法。
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