JP2014533238A - 老眼、弱度の遠視、および不正乱視を治療する組成物およびその治療方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、老眼、弱度の遠視、不正乱視、遠視性調節性内斜視、および緑内障を含む眼症状を治療する組成物および方法に関する。組成物はまた、水晶体およびその周辺組織の老化を遅延、回復、または改善する介入を促進、または助長するために使用され得る。組成物は、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ３アゴニスト等のコリン作動薬、およびイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストまたはＣＯＸ−２選択性を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。イミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストまたはＣＯＸ−２選択性を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、ピロカルピン等のコリン作動薬との併用で相乗的に作用し、各化合物による副作用を最小限にしながら、眼の調節機能および焦点調節機能を改善することを見いだした。【選択図】図３

Description

本出願は、ＰＣＴ国際特許出願として２０１２年９月１９日に出願されたものであり、２０１１年９月２０日に出願された米国特許仮出願番号第６１／５３６，９２１号の優先権を主張し、本出願の対象は、その全体が参照により組み込まれる。

正常眼（正視眼）は、互いにバランスを保った屈折力および眼軸長をもつ。遠くの物体への視覚は、光線がいかなる積極的な筋収縮もなしに、受動的方法で眼の視覚系を通過することにより、急速に起こる。正常眼では、近い物体の焦点調節のみが、能動的な筋肉の眼屈折力の増加を必要とする。遠視眼は、（眼軸長が）短いかまたは屈折力がより弱く、したがって、近い物体に焦点を合わせるためにさらに増大しなければならない能動的な筋肉機構が、遠くの物体（約６メートルを超える）に焦点を合わせるために必要である。近視眼は、（眼軸長が）長いかまたは屈折力が非常に強く、したがって、遠くの物体がぼやけて見えるが、近くの物体には、いかなる積極的な筋肉介入もなく完全に焦点があっている。

ヒトおよび霊長類の眼の焦点調節に関する能動的な筋肉機構は、水晶体の形状と位置の変化に関連し、眼の基準となる屈折力をさらに増加させる眼の毛様体筋の収縮により生じる。小児期に始まるが、水晶体は、毛様体筋の収縮に反応して形状および位置を変えるその柔軟性と容量を徐々に失い始める。視覚的観点から、概して遠視眼は、視界をよくするために遠視眼の屈折力を増加させる必要があるため、まず柔軟性の減少の影響を受ける。４０歳前後では、近い物体（眼から４０ｃｍ以下）に焦点を快適にあわせることができない場合、いわゆる老眼の過程では、柔軟性の減少が正常眼に影響を与え始める。

眼では、毛様体筋は、アセチルコリンおよびそのムスカリン受容体を介した副交感神経系の調節下にある。交感神経系が、そのαおよびβ受容体を介した二次的役割（調節的役割）を果たす。ムスカリン性アゴニストまたは作用薬は、毛様体筋の収縮を増大させ、したがって眼の屈折力を増加させる。交感神経の観点から、α−２およびβ−２作用薬は、副交感神経系を反対に作用させるようにすることにより、毛様体筋の同じ収縮作用を部分的に引き起こす。この刺激が十分に強い場合、加齢に伴い通常生じる水晶体の形状および位置を変化させる機能の減少の一部が、この刺激が適所にある間は、克服されるはずである。

老眼の治療を考慮に入れた別の機構は、瞳孔径を変化させる虹彩の拡張筋および括約筋への効果である。虹彩の括約筋は、主に、ムスカリン受容体を介した副交感神経の調節下にあるが、括約筋は一部のαおよびβ受容体を有さない。虹彩拡張筋は、交感神経調節、主にα−１およびα−２受容体下にあり、α−１作用薬が拡張をもたらし、α−２作用薬が拡張を制限する。眼の視野の深さは、瞳孔径を縮小させることにより増大する。これは、絞りを絞り込むと被写界深度が深くなる写真用カメラに類似している。したがって、ムスカリンアゴニスト（虹彩の括約筋を活性化する）またはα−２アゴニスト（虹彩の拡張筋を弛緩させる）の使用は、瞳孔を収縮させ、これにより眼の焦点深度を深くし得る。

老眼を矯正する最も一般的な方法は、読書用眼鏡または二重焦点眼鏡の使用によるものである。また、老眼矯正用に特別のコンタクトレンズも設計されている。いくつかの外科治療もまた、特別な眼内レンズ、レーザーの角膜再形成、および強膜エキスパンダ（ｓｃｌｅｒａｌ ｅｘｐａｎｓｏｒ）等の老眼治療に考案されてきた。訓練が、老眼の発症を遅延させる方法として提案されてきた。しかしながら、老眼を治療、または阻止する訓練の有効性は、医学研究で実証されていない。老眼の薬理治療が、提案されてきた。しかしながら、これらの治療の多くが、効果がない、および／または望ましくない副作用をもつことが立証されてきた。

ピロカルピンは、副交感神経系のムスカリン受容体へのアゴニストとして作用するアセチルコリン類似体である。これは、１００年を超えて眼科用製剤として使用されている周知の抗緑内障薬剤である。ピロカルピンはまた、口腔乾燥症／角膜乾燥症の治療に経口形態で使用される。米国特許第６，２９１，４６６号および第６，４１０，５４４号には、０．３％の局所ピロカルピンの適用後に、患者のジオプターの半分未満の遠視が低減したことが記載されている。近視患者は、ピロカルピンの直観に反した同用量を適用した後、近視が低減した。

米国特許出願公開第２０１０／００１６３９５Ａ１号明細書には、非ステロイド性抗炎症薬ジクロフェナクを（しかしＦＤＡが承認する濃度の５倍濃度で）加えることにより、ピロカルピンの用量を１％〜２％に増加させることが可能であることが報告されている。Ｃｏｎｇｄｏｎらは、ジクロフェナクが重篤な副作用（遷延性上皮欠損、角膜融解、および角膜穿孔等）に関連していることを報告している（Ｃｏｎｇｄｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｃｏｒｎｅａｌ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｏｐｉｃａｌ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｕｓｅ ｏｆ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ， Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ， ２７：６２２−６３１）。

国際公開第２００９／０７７７３６号には、視力障害、すなわち老眼、近視、遠視、夜間視力低下、および乱視の治療に、ピロカルピンおよびダピプラゾール（またはチモキサミン）およびピロカルピンおよびブリモニジン（またはアイオピジン）の組み合わせが開示されている。ピロカルピンおよびダピプラゾール（またはチモキサミン）、ならびにピロカルピンおよびブリモニジン（またはアイオピジン）の組み合わせが列挙されている。ピロカルピンおよびダピプラゾールの組み合わせにより、充血および目への刺激が生じ（国際公開第２００９／０７７７３６号）、また、ブリモニジンの局所投与は、他の副作用の中でも浮動性めまい（ｌｉｇｈｔｈｅａｄｅｄｎｅｓｓ）、眩暈、口腔乾燥症、頻脈、および胃不調（ｓｔｏｍａｃｈ ｕｐｓｅｔ）が生じることが当業者には公知であり、緑内障等の重度の眼症状に使用する患者の間でさえその使用を制限している。

７５分子超が老眼の薬物治療について開示されているが、不適切である副作用のない、一般大衆の使用に適した、臨床的に有効な製剤は見出されていない。

米国特許第６，２９１，４６６号 米国特許第６，４１０，５４４号 米国特許出願公開第２０１０／００１６３９５ Ａ１号 国際公開第２００９／０７７７３６号

Ｃｏｎｇｄｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｃｏｒｎｅａｌ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｏｐｉｃａｌ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｕｓｅ ｏｆ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ， Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ， ２７：６２２−６３１

老眼および若年患者における最大約４．００ジオプターの、またはそれ以上の弱度の遠視、不正乱視、遠視性調節性内斜視、および緑内障を含む眼症状を治療する組成物およびその方法を開示する。本発明の組成物は、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₃アゴニスト等のコリン作動薬、およびイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストまたはＣＯＸ−２選択性を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₃アゴニストの例として、ピロカルピン、アセチルコリン、ピロカルピジン、ベタネコール、カルバコール、およびオキソトレモリン等が挙げられる。イミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストの例として、オキシメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、およびキシロメタゾリン等が挙げられる。ＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤの例として、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、エトドラクおよびナブメトン等が挙げられる。

本発明の組成物は、意外にもおよび予想外にも、ピロカルピン等のコリン作動薬の作用を促進し、かつその副作用を減少させることを見出し、その結果、コリン作動薬は、老眼、弱度の遠視、および不正乱視、遠視性調節性内斜視および緑内障等の眼症状を治療するため、患者がピロカルピン療法に通常関連する望ましくない副作用を経験せずに、毛様体筋および瞳孔括約筋を収縮させる、イミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストまたはＣＯＸ−２選択性を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を組み合わせて効果的に使用され得る。本発明はまた、水晶体およびその周辺組織の老化を遅延、回復または改善させる介入を促進または助長させるために使用され得る。先行技術に公開された以前の組成物とは異なり、本発明の組成物は、老眼、弱度の遠視、不正乱視、遠視性調節性内斜視、および緑内障等の眼症状の治療のために患者に長期的に、安全に使用し得ると考えられる。

図１は、ピロカルピンおよびオキシメタゾリンを含む組成物の近見視力（Ｊａｅｇｅｒ値相当）に対する効果を経時的に示す。 図２は、ピロカルピンおよびオキシメタゾリンを含む組成物の遠見視力（ＬｏｇＭＡＲ値相当）に対する効果を経時的に示す。 図３は、ピロカルピンおよびオキシメタゾリンを含む組成物およびピロカルピンのみを含む組成物の近見視力（Ｊａｅｇｅｒ値相当）に対する効果の比較を経時的に示す。 図４は、ピロカルピンおよびオキシメタゾリンを含む組成物およびピロカルピンのみを含む組成物の遠見視力（ＬｏｇＭＡＲ値相当）に対する効果の比較を経時的に示す。 図５は、ピロカルピンおよびメロキシカムを含む組成物の近見視力（Ｊａｅｇｅｒ値相当）に対する効果を経時的に示す。 図６は、ピロカルピンおよびメロキシカムを含む組成物の遠見視力（ＬｏｇＭＡＲ値相当）に対する効果を経時的に示す。

定義
「１つ（ａ）」または「１つ（ａｎ）」の実在物という語句は、本明細書で用いられる場合、１以上の実在物を指し；例えば、化合物は、１以上の化合物または少なくとも１つの化合物を指す。したがって、「１つ（ａ）」（または「１つ（ａｎ）」、「１以上の」、および「少なくとも１つの」という用語は、本明細書で同じ意味で使用され得る。

本明細書で用いられる場合、「組成物」は、対象の眼への投与に適した材料（ｍａｔｅｒｉａｌ）を指す。組成物は、所望であれば、高分子の薬物送達システムを含んでもよい。組成物は、液体担体を含んでもよい。この用語はまた、溶液、懸濁液、乳剤等の材料を指すために使用され得る。

本明細書で用いられる場合、「治療有効量」という用語は、眼症状を治療するのに必要な、眼または眼領域に深刻なマイナスのまたは不都合な副作用を生じない薬剤の濃度または量を指す。

本明細書で用いられる場合、「眼症状」は、眼、または眼の部分もしくは領域の１つ、または眼領域、例えば眼球ならびに眼球を構成する組織および流体、眼周囲の筋肉（斜紋筋および直筋等）および眼球内または眼球に隣接する視神経部分に悪影響を及ぼすまたは作用する疾患、病気、または症状である。眼症状の例としては、老眼および弱度の遠視、不正乱視、遠視性調節性内斜視、および緑内障等が挙げられる。

以下の用語は、当業者で通常使用される眼科用語である。「ＯＤ」は、右眼（ｏｃｕｌｕｓ ｄｅｘｔｅｒ）を表し、右側の眼（ｒｉｇｈｔ ｅｙｅ）を意味する。「ＯＳ」は、左眼（ｏｃｕｌｕｓ ｓｉｎｉｓｔｅｒ）を表し、左側の眼（ｌｅｆｔ ｅｙｅ）を意味する。「ＵＤＶＡ」は、裸眼の遠見視力（ｕｎａｉｄｅｄ ｄｉｓｔａｎｃｅ ｖｉｓｕａｌ ａｃｕｉｔｙ）を表す。「ＵＮＶＡ」は、裸眼の近見視力（ｕｎａｉｄｅｄ ｎｅａｒ ｖｉｓｕａｌ ａｃｕｉｔｙ）を表す。「Ｓｐｈ」は、球面度数（ｓｐｈｅｒｅ）、または、眼が厳密に見るために必要とする拡大／縮小の量である。負の球面度数は、近視を示し、正の球面度数は遠視を示す。「Ｃｙｌ」は円柱レンズ（ｃｙｌｉｎｄｅｒ）であり、乱視の尺度である。「Ｐｒｅ」は、治療前の眼の症状を示し、「１ｈ」は治療の１時間後の眼の症状、「４ｈ」は治療の４時間後の眼の症状、および「６ｈ」は治療の６時間後の眼の症状を示す。「Ｓｐｈ Ｅｑ」は等価球面度数である。

Ｊａｅｇｅｒスケール、近見視力スケールの測定は、本明細書で使用および記載されている。本明細書に使用されるＪａｅｇｅｒスケール値（Ｊａｅｇｅｒ ｓｃａｌｅ ｖａｌｕｅ）のいくつかの例を以下に挙げる：Ｊ１＋は良好な「正常な」近見視力（スネレン視力表で２０／２０に等しい）であり、近見視力の視力検査表の最も下のライン（３−ポイントのフォント文字で）を読むことができ；Ｊ１は十分な近見視力（スネレン視力表で２０／２５に等しい）であり、近見視力の視力検査表の最も下から１番目のライン（４−ポイントのフォント文字で）を読むことができ；Ｊ２およびＪ３はそれぞれ相応の機能的な近見視力（スネレン視力表でそれぞれ２０／３０および２０／４０に等しい）であり、それぞれ近見視力の視力検査表の最も下からそれぞれ３番目および４番目のラインを読むことができる（この場合Ｊ３は、６−ポイントのフォント文字の「読書可能視力（ｒｅａｄｉｎｇ ｖｉｓｉｏｎ）」である）。

「ＬｏｇＭＡＲ」は、通常使用される近視スケールであり、最小視覚の（１０進法の）対数として表す。ＬｏｇＭＡＲスケールは、従来のチャートの等比数列を線形スケールに変換する。

本発明を実施するための形態
イミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニスト（オキシメタゾリン、ナファゾリン、およびテトラヒドロゾリン等）は、１９７０年代以来米国で市販され、副作用が極めて稀にしか報告されていない眼の充血／刺激（ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）用の自己処方薬剤（ｓｅｌｆ−ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）として広く使用されてきた。キシロメタゾリン（イミダゾリンの別の誘導体）は、鼻充血除去薬として使用されてきた。一般大衆でのこれらの薬剤の広範囲の使用にもかかわらず、これらの薬剤は、単独の使用の場合、有意な臨床効果がなかったため、眼症状（老眼等）の治療用に以前は使用されていなかった。

ピロカルピン、すなわちコリン作動薬は、老眼および弱度の遠視の治療用の単独の薬剤（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）として使用されてきたが、０．５％に満たない局所の濃度が眼の遠近調節に最小限の効果をもたらしかつ、０．５％超の濃度には、目の充血、眼痛、眼窩痛（ｂｒｏｗ ａｃｈｅ）、および頭痛等の副作用のため忍容性がないことから、その効果は低かった。さらに、老眼患者の読字能力を改善させるのに十分効果的なピロカルピン濃度では、眼が強い近視の状態になるため、眼の遠見視力が著しく低下する（Ｇｉｌｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｐｔｉｃｓ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， ＧＢ， １５（５）：４７５−４７９）。

非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、プロスタグランジンを生成する酵素、シクロオキシゲナーゼを阻害する。この酵素は２種類の形態：「常在」および「ハウスキーピング」機能を有するものとされるシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）、および炎症および癌の場合に上方制御されるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を有する。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方ではなくＣＯＸ−２を選択的に阻害する薬剤が、正常な身体の恒常性機構に悪影響を与えずに炎症を阻止すると考えられる（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ ＧＡ ａｎｄ Ｐａｔｒｏｎｏ Ｃ． Ｔｈｅ ｃｏｘｉｂｓ， ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２． ＮＥＪＭ ２００１； ３４５：４３３−４４２）。これは胃腸の粘膜保護に当てはまることであるが、一方で血栓事象または腎臓障害等の副作用が、経口用ロフェコキシブの場合等で報告されてきた。ＣＯＸ−２産物の角膜レベルでの抑制は、角膜融解等のＮＳＡＩＤの公知である眼の副作用を増加させるコラゲナーゼを減少させる（Ｏｔｔｉｎｏ Ｐ ａｎｄ Ｂａｚａｎ ＨＥ． Ｃｏｒｎｅａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＭＰ−１， −９ ａｎｄ ｕＰＡ ｂｙ ｐｌａｔｅｌｅｔ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ． Ｃｕｒｒ Ｅｙｅ Ｒｅｓ． ２００１ Ａｕｇ；２３（２）：７７−８５）。

本発明の組成物は、意外にもおよび予想外にも、ピロカルピン等のコリン作動薬の作用を促進し、かつその副作用を減少させることが見出され、その結果、コリン作動薬は、患者がピロカルピン療法に通常関連する望ましくない副作用を経験せずに眼症状（老眼、弱度の遠視、および不正乱視、遠視性調節性内斜視および緑内障等）を治療する、毛様体筋および瞳孔括約筋を収縮させるイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストまたはＣＯＸ−２選択性を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との組み合わせで、効果的に使用され得る。さらに、イミダゾリン基を有するアルファ作用薬（眼症状の治療への有意な臨床効果がないことが以前に見出されている）は、ピロカルピン等のコリン作動薬との組み合わせで相乗効果を有する。いかなる特定の理論に縛られることを望むものではないが、相乗効果は、ムスカリン受容体とアドレナリン受容体との間のおそらくＧタンパク質による受容体以降（ｐｏｓｔ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ）のクロストークのため、結果としてイミダゾール化合物およびムスカリンアゴニストの新規の相互作用が見られると考えられる。先行技術で公開された以前の組成物とは異なり、本発明の組成物は、老眼、弱度の遠視、不正乱視、遠視性調節性内斜視、および緑内障等の眼症状の治療のために患者に長期的に、安全に使用し得る。本発明はまた、水晶体およびその周辺組織の老化を遅延、回復、または改善する介入を促進または助長するために使用され得る。

本発明の組成物は、イミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストまたはＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤと共にコリン作動薬を含む。コリン作動薬は、眼の毛様体筋に作用し、収縮させるムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₃アゴニストであり得る。ピロカルピンおよびカルバコールは、好適なムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₃アゴニストの例である。さらなる例としては、アセチルコリン、ベタネコール、オキソトレモリン、ピロカルピジン等が挙げられる。ある実施形態では、コリン作動薬はピロカルピンである。

本発明の組成物の使用に適したイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストの例としては、オキシメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、キシロメタゾリン等が挙げられる。ある実施形態では、アルファ作用薬アゴニストは、オキシメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、およびキシロメタゾリンのうち１以上を含む。ある実施形態では、アルファ作用薬アゴニストは、オキシメタゾリンを含む。別の実施形態では、アルファ作用薬アゴニストはナファゾリンを含む。さらに別の実施形態では、アルファ作用薬アゴニストはテトラヒドロゾリンを含む。

ＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤの例としては、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、エトドラクおよびナブメトン等が挙げられる。ある実施形態では、ＮＳＡＩＤは、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、エトドラクおよびナブメトンのうち１以上を含む。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤはメロキシカムを含む。

イミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストまたはＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤと組み合わせたコリン作動薬は、コリン作動薬およびアルファ作用薬アゴニストまたはＮＳＡＩＤの効果を促進し、毛様体筋を収縮させ、眼症状（老眼、弱度の遠視、および不正乱視、遠視性調節性内斜視、または緑内障等）を効果的に治療するために瞳孔径を減少させる。本明細書に記載の組合せはまた、アルファ作用薬アゴニストまたはＮＳＡＩＤによる深刻な副作用を付加することなくコリン作動薬の副作用を低減させ、患者が本発明の組成物の長期的使用に忍容できるようになる。

アルファ作用薬アゴニストまたはＮＳＡＩＤと組み合わせてコリン作動薬を投与することにより、作動薬は、同時にかつ正確に眼の受容体に作用し、互いの効果を調節する。作動薬を逐次的に適用する場合、一方の作動薬を適用する前に他方の作動薬で受容体が飽和し、不規則な臨床反応にいたる。これは、第１の作動薬適用後の、第２の作動薬の１滴を適用することによる結膜円蓋での洗い流し効果（ｗａｓｈｏｕｔ ｅｆｆｅｃｔ）によりさらに複雑化し得、結果として眼に送達されるべき活性化合物が未知濃度となる。

本発明の組成物は、眼への使用に好適である。組成物は、概して、約０．０１重量％〜約４重量％のコリン作動薬、および約０．０１重量％〜約０．５重量％のイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストもしくは約０．０１重量％〜約２重量％のＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤのいずれか、またはその両方を含む。組成物は、本明細書に記載のコリン作動薬のいかなる濃度と組み合わされる、本明細書に記載のイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストおよび／またはＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤのいかなる濃度も含み得る。

ある実施形態によれば、組成物の眼科用製剤は、約０．０１重量％〜約４重量％のコリン作動薬（ピロカルピンまたはカルバコール等）を含む。別の実施形態では、組成物の眼科用製剤は、約０．０１重量％〜約３．５重量％のコリン作動薬を含む。さらに別の実施形態では、組成物の眼科用製剤は、約０．０１重量％〜約３重量％のコリン作動薬を含む。さらに別の実施形態では、組成物の眼科用製剤は、約０．０１重量％〜約２．５重量％のコリン作動薬を含む。さらに別の実施形態では、組成物の眼科用製剤は、約０．０１重量％〜約２重量％のコリン作動薬を含む。さらに別の実施形態では、組成物の眼科用製剤は、約０．１重量％〜約２．０重量％のコリン作動薬を含む。

ある実施形態によれば、組成物の眼科用製剤は、約０．０１重量％〜約０．５重量％のイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニスト（オキシメタゾリン等）を含む。別の実施形態では、組成物の眼科用製剤は、約０．０１重量％〜約０．２５重量％のイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストを含む。好ましい実施形態によれば、組成物の眼科用製剤は、約０．０１重量％〜約０．１重量％のイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストを含む。好ましい別の実施形態によれば、組成物の眼科用製剤は、約０．０１重量％〜約０．０５重量％のイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストを含む。好ましい別の実施形態によれば、組成物の眼科用製剤は、約０．０２５重量％のイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストを含む。

ある実施形態によれば、組成物の眼科用製剤は、約０．０１重量％〜約２重量％のＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤ（メロキシカム等）を含む。別の実施形態では、組成物の眼科用製剤は、約０．０１重量％〜約１重量％のＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤを含む。別の実施形態では、組成物の眼科用製剤は、約０．０１重量％〜約０．５重量％のＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤを含む。好ましい実施形態によれば、組成物の眼科用製剤は、約０．０１重量％〜約０．２重量％のＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤを含む。別の好ましい実施形態によれば、組成物の眼科用製剤は、約０．０１重量％〜約０．１重量％のＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤを含む。

１つの態様では、本発明の組成物の眼科用製剤は、約０．０１重量％〜約４重量％、約０．０１重量％〜約３．５重量％、約０．０１重量％〜約３．０重量％、または約０．０１重量％〜約２．５重量％のコリン作動薬、および約０．０１重量％〜約０．２重量％のイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストを含み得る。ある実施形態では、組成物は、約０．０１重量％〜約２重量％のコリン作動薬および約０．０１重量％〜約０．２重量％のイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストを含み得る。ある実施形態では、組成物は、約０．５重量％〜約１．５重量％のコリン作動薬、および約０．０２％〜約０．１％のアルファ作用薬アゴニストを含む。別の実施形態では、組成物は、約０．９重量％〜約１．１重量％のコリン作動薬、および約０．０１２５重量％〜約０．５重量％のアルファ作用薬アゴニストを含む。コリン作動薬は、眼の毛様体筋に作用し、収縮させるムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₃アゴニストであり得る。ピロカルピンおよびカルバコールは、好適なムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₃アゴニストの例である。さらなる例としては、アセチルコリン、ベタネコール、オキソトレモリン、ピロカルピジン等が挙げられる。イミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストの例としては、オキシメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、キシロメタゾリン等が挙げられる。

実施形態では、組成物は、ピロカルピンおよびオキシメタゾリンを含む。これらの組成物でのピロカルピンの投与量は、約０．０１重量％〜約２重量％であり、また、オキシメタゾリンの投与量は、約０．０１重量％〜約０．１重量％であり得る。ある実施形態では、組成物は、約０．５重量％〜約０．９重量％の濃度のピロカルピン、および約０．０１重量％〜約０．０２４重量％の濃度のオキシメタゾリンを含む。別の実施形態では、組成物は、約１．１重量％〜約２重量％の濃度のピロカルピン、および約０．０２６重量％〜約０．１重量％の濃度のオキシメタゾリンを含む。さらに別の実施形態では、組成物は、約１重量％の濃度のピロカルピン、および約０．０１２５重量％の濃度のオキシメタゾリンを含む。

実施形態では、組成物は、ピロカルピンおよびナファゾリンを含む。これらの組成物でのピロカルピンの投与量は、約０．０１重量％〜約２重量％であり、ナファゾリンの投与量は約０．０１重量％〜約０．２重量％であり得る。ある実施形態では、組成物は、約０．０１重量％〜約０．９重量％の濃度のピロカルピン、および約０．０１重量％〜約０．０９重量％の濃度のナファゾリンを含む。別の実施形態では、組成物は、約１．１重量％〜約２重量％の濃度のピロカルピン、および約０．１１重量％〜約０．２重量％の濃度のナファゾリンを含む。さらに別の実施形態では、組成物は、約１重量％の濃度のピロカルピン、および約０．１重量％の濃度のナファゾリンを含む。

実施形態では、組成物は、ピロカルピンおよびテトラヒドロゾリンを含む。これらの組成物でのピロカルピンの投与量は、約０．０１重量％〜約２重量％であり、テトラヒドロゾリンの投与量は、約０．０１重量％〜約０．１重量％である。ある実施形態では、組成物は、約０．０１重量％〜約０．９重量％の濃度のピロカルピン、および約０．０１重量％〜約０．０４重量％の濃度のテトラヒドロゾリンを含む。別の実施形態では、組成物は、約１．１重量％〜約２重量％の濃度のピロカルピン、および約０．０６重量％〜約０．１重量％の濃度のテトラヒドロゾリンを含む。さらに別の実施形態では、組成物は、約１重量％の濃度のピロカルピン、および約０．０５重量％の濃度のテトラヒドロゾリンを含む。

他の好適なイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニスト（トラマゾリンおよびキシロメタゾリン等）は、ピロカルピンと組み合わせて、オキシメタゾリン、ナファゾリン、またはテトラヒドロゾリンについて本明細書に記載した投与量および濃度範囲で処方され得る。ある実施形態では、トラマゾリンは、約０．０３重量％〜約０．１２重量％存在する。別の実施形態では、ピロカルピンは、本明細書に記載の濃度で、約０．０６重量％の濃度のトラマゾリンと組み合わせられる。ある実施形態では、キシロメタゾリンは約０．０１重量％〜約０．１０重量％存在する。別の実施形態では、ピロカルピンは、本明細書に記載の濃度で、約０．０２５重量％の濃度のキシロメタゾリンと組み合わせられる。他の好適なコリン作動薬（アセチルコリン、ベタネコール、カルバコール、オキソトレモリン、およびピロカルピジン等）は、オキシメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、またはキシロメタゾリンと組み合わせて、ピロカルピンについて本明細書に記載した投与量および濃度範囲で処方され得る。

別の態様では、本発明の組成物の眼科用製剤は、約０．０１重量％〜約４重量％、約０．０１重量％〜約３．５重量％、約０．０１重量％〜約３．０重量％、または約０．０１重量％〜約２．５重量％のコリン作動薬、および約０．００１重量％〜約２重量％のＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤを含み得る。ある実施形態では、組成物は、約０．０１重量％〜約２重量％のコリン作動薬、および約０．００１重量％〜約２重量％のＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤを含む。ある実施形態では、組成物は、約０．５重量％〜約１．５重量％のコリン作動薬、および約０．１％〜約１％のＮＳＡＩＤを含む。別の実施形態では、組成物は、約０．９重量％〜約１．１重量％のコリン作動薬、および約０．０１重量％〜約０．１重量％のＮＳＡＩＤを含む。コリン作動薬は、眼の毛様体筋に作用し、収縮させるムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₃アゴニストであり得る。ピロカルピンおよびカルバコールは、好適なムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₃アゴニストの例である。さらなる例としては、アセチルコリン、ベタネコール、オキソトレモリン、ピロカルピジン等が挙げられる。ＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤの例としては、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、エトドラク、ナブメトン等が挙げられる。

実施形態では、組成物は、ピロカルピンおよびメロキシカムを含む。これらの組成物でのピロカルピンの投与量は、約０．０１重量％〜約２重量％であり、メロキシカムの投与量は、約０．００１重量％〜約２重量％である。ある実施形態では、組成物は、約０．０１重量％〜約０．９重量％の濃度のピロカルピン、および約０．０１重量％〜約１重量％の濃度のメロキシカムを含む。別の実施形態では、組成物は、約１．１重量％〜約２重量％の濃度のピロカルピン、および約０．１重量％〜約０．５重量％の濃度のメロキシカムを含む。さらに別の実施形態では、組成物は、約１重量％の濃度のピロカルピン、および約０．０３重量％の濃度のメロキシカムを含む。

他の好適なＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤ（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、エトドラクまたはナブメトン等）は、ピロカルピンとの組み合わせで、メロキシカムについて本明細書に記載した投与量および濃度範囲で処方され得る。他の好適なコリン作動薬（アセチルコリン、ベタネコール、カルバコール、オキソトレモリン、およびピロカルピジン）は、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、エトドラクまたはナブメトンとの組み合わせで、ピロカルピンについて本明細書に記載した投与量および濃度範囲で処方され得る。ある実施形態では、Ｍ₃アゴニストカルバコールは、イミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストまたはＣＯＸ−２選択性を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との組み合わせで約０．１重量％〜約４重量％または約０．１重量％〜約３重量％の濃度で存在し、アルファ作用薬またはＮＳＡＩＤは、上述の実施形態のうち１つに記載された濃度で使用される。別の実施形態では、Ｍ₃アゴニストカルバコールは、イミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストまたはＣＯＸ−２選択性を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との組み合わせで約２．５重量％の濃度存在し、アルファ作用薬またはＮＳＡＩＤは、上述の実施形態のうち１つに記載された濃度で使用される。

本発明の組成物は、患者の視力矯正の必要性および患者の組成物への反応性に基づいた患者用にカスタマイズされ得る。例えば、遠視の軽症型または軽い矯正を必要とする老眼である患者には、コリン作動薬の濃度を低くした組成物を提供してもよい。それに対して、重度の遠視または老眼である患者には、コリン作動薬の濃度を高くした組成物を提供してもよい。概して、若い患者（例えば４０歳未満の患者）は、遠視または老眼の初期症状を経験する可能性があり、わずかな矯正のみを必要とするが、高齢患者（例えば５０代以上の患者）は、老眼または遠視および老眼の組合せのより顕著な症状を経験する可能性があり、それ以上の矯正を必要とする可能性がある。患者のなかには、薬物に対してより強く反応するため、必要とするコリン作動薬がより低い場合もある。例えば、若年患者（例えば子供）は、より高齢の患者より強く反応する可能性があり、したがって、コリン作動薬のより低い濃度で有効であり得る。

例示的実施形態によれば、組成物は、軽い症状か組成物に強く反応する患者を治療する場合、約０．１重量％〜約０．５重量％のコリン作動薬（ピロカルピン等）、または約０．２重量％〜約０．４重量％のコリン作動薬、または約０．３重量％のコリン作動薬を含む。組成物は、軽い症状か、または約＋０．５Ｄ〜約＋１．０Ｄか約＋０．７５Ｄのレンズを有する眼鏡で代替的に矯正された視力である患者を治療する場合、約０．３重量％〜約１．０重量％のコリン作動薬（ピロカルピン等）、または約０．４重量％〜約０．８重量％のコリン作動薬、または約０．５重量％〜約０．７重量％のコリン作動薬、または約０．６重量％のコリン作動薬を含んでいてもよい。組成物は、軽い症状か、または約＋１．０Ｄ〜約＋１．５Ｄのレンズか約＋１．２Ｄ〜＋１．３Ｄのレンズを有する眼鏡で代替的に矯正された視力である患者を治療する場合、約０．８重量％〜約１．６重量％のコリン作動薬（ピロカルピン等）、または約１．０重量％〜約１．４重量％のコリン作動薬、または約１．１重量％〜約１．３重量％のコリン作動薬、または約１．２重量％のコリン作動薬を含んでいてもよい。組成物は、軽い症状か、または約＋１．５Ｄ〜約＋２．０Ｄか約＋１．７５Ｄのレンズを有する眼鏡で代替的に矯正された視力である患者を治療する場合、約１．４重量％〜約２．２重量％のコリン作動薬（ピロカルピン等）、または約１．６重量％〜約２．０重量％のコリン作動薬、または約１．７重量％〜約１．９重量％のコリン作動薬、または約１．８重量％のコリン作動薬を含んでいてもよい。

若年患者（例えば子供）には、特に、本明細書に開示の組成物の使用が有効であり得る。若年患者は、本組成物により強く反応する可能性があり、したがって必要とするコリン作動薬の濃度は減少し得る。本発明の組成物はまた、高齢の患者より若い患者でのより深刻な症状を治療するために使用してもよく；例えば、組成物は、子供の中等度の遠視（最大＋４．０Ｄ）の治療に使用してもよい。

本発明の組成物はまた、患者の刺激に対する感受性または副作用に基づいた患者用にカスタマイズされ得る。例えば、より感受性が強い患者には、目の充血および刺激を低減する薬剤（イミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストまたはＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤ等）の濃度を高くした組成物を提供してもよい。ある実施形態によれば、感受性がより強い患者を治療するための組成物は、約０．０５重量％〜約０．２重量％のイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストもしくはＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤ、または両方の組合せを含んでいてもよい。

本発明の組成物はさらに、シクロデキストリンまたはその誘導体を含み得る。シクロデキストリンは、親水性の内部空洞および親水性外部表面が少ない環状オリゴ糖であり、様々な分子による非共有結合複合体を形成することができる。天然の（α−、β−およびγ−）および合成された（例えば化学修飾されたヒドロキシエチル−β−またはスルホブチルエーテル−β−）シクロデキストリンの両方が利用可能である。シクロデキストリンおよびその誘導体は、コリン作動薬、アルファ作用薬アゴニスト、および／またはＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤの眼内移行を助長するために使用され得、患者の不快症状を低減し、また本発明の組成物の眼への滴下直後の刺激を和らげる。好適なシクロデキストリンの例としては、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン等の親水性のシクロデキストリンが挙げられる。シクロデキストリンはまた、組成物中の活性成分の溶解性、バイオアベイラビリティおよび保存性を向上させるために、本発明の組成物に含んでもよい。例示的実施形態によれば、組成物は、約０．１％〜約４．０％のピロカルピン、約０．０１％〜約０．１％のオキシメタゾリンまたは約０．０１％〜約０．２％のメロキシカム、および約０．１％〜約２．０％のβ−シクロデキストリンを含む。別の例示的実施形態によれば、組成物は、約０．７５％〜約４％のカルバコール、約０．０１％〜約０．１％のオキシメタゾリンまたは約０．０１％〜約０．２％のメロキシカム、および約０．１％〜約２．０％のβ−シクロデキストリンを含む。

本明細書に記載の組成物は、これに限定されないが、処方物等の液体含有組成物および重合体薬剤送達システムを含む。組成物は、眼科的治療に使用される他の液体含有組成物等の溶液、懸濁液、乳剤等を含むものと理解され得る。本発明の組成物は、高分子成分を含む重合体薬剤送達システムに組み入れられ得、生分解性高分子、生分解性注入物、非生分解性注入物、生分解性微小粒子（生分解性のミクロスフェア、ナノ粒子等）が含まれることが理解されよう。生分解性高分子はｉｎ ｖｉｖｏで分解し、この場合、高分子または複数の高分子の分解または浸食が、この高分子に取り込まれ投入された本発明の組成物の放出と同時にまたは放出後に徐々に生じる。異なる半減期をもつ組成物の物質は、様々な種類（大きさ、形態、組成物または数）のナノ粒子に取り込むことができ、治療する組織に、各成分の適した放出速度および濃度をもたらす。生分解性高分子は、ホモポリマー、コポリマー、または２以上の異なるポリマー単位を含むポリマーであってもよい。本明細書に開示の薬物送達システムは、錠剤、ウエハ、ロッド、シート、糸、フィラメント等の形態の構成要素を包含してもよい。重合体薬剤送達システムは、固形、半固形、または粘弾性であってもよい。

ある実施形態では、本発明で使用される担体は、固形担体であってもよく、ポリマービーズまたはＷａｎｇ樹脂等の樹脂が挙げられる。支持体は、ある程度の剛性をもつ固形物、例えばシリコン、プラスチック等であり得る。支持体はまた、プラスチックまたはその他の合成材料等の可撓性材料（ナイロン等）、天然ポリマー（セルロースまたは絹等）またはその誘導体（ニトロセルロース等）等から作製された材料であり得る。ある実施形態では、支持体は、剛性または可撓性であり得る多孔質材料の、織布等の絡み合った繊維である。いくつかの実施形態では、固形支持体は、ビーズまたはペレットであり、これらは多孔性を有し得る。ある実施形態では、担体または（複数の）担体は、活性薬剤の持続放出（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）または持続放出（ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）のために最適化されてもよい。ポリマービーズ担体、または上述の担体もしくは（複数の）担体を含む処方物は、結膜下に注入してもよく、直接的に眼またはその周辺組織に注入してもよく、眼またはその周辺組織に局所的に適用してもよく、または鼻涙点に装着するプラグの形態で適用してもよい。

実施形態では、本発明の組成物は、眼または眼周辺の組織もしくは流体に送達するために処方される。組成物は、網膜下もしくは他の眼の位置のいずれかへの投与用の懸濁液、点眼剤、眼軟膏、眼ゲル、眼スプレー、粉末、持続放出型（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）製剤の形態、または本発明の組成物を眼または眼周辺の流体および／もしくは組織に投与するのに好適な他の形態であり得る。薬学的組成物の製剤での緩衝液、安定剤、還元剤、酸化防止剤およびキレート剤の使用は、この技術分野で周知である。Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ‘Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｐＨｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｕｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ．’ Ｊ． Ｐａｒｅｎｔ． Ｄｒｕｇ Ａｓｓｎ．， ３４（６）：４５２−４６２ （１９８０）；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ‘Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ，’ Ｊ． Ｐａｒｅｎｔ． Ｓｃｉ． ａｎｄ Ｔｅｃｈ．， ４２：Ｓ４−Ｓ２６ （Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １９８８）；Ｌａｃｈｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， ‘Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ ｉｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ−Ｐａｒｔ １，’ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ， １０２（１）：３６−３８， ４０および１４６−１４８ （１９６８）；Ａｋｅｒｓ， Ｍ．Ｊ．， ‘Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，’ Ｊ． Ｐａｒｅｎｔ． Ｓｃｉ． ａｎｄ Ｔｅｃｈ．， ３６（５）：２２２−２２８ （１９８８）；およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ＸＸＶ， Ｃｏｌｏｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋａｐｌａｎ ｅｄｓ．，‘Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ Ｂｏｎｄｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｗｉｔｈ Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ，’ ｂｙ Ｋｏｎｉｇｓｂｅｒｇ， ｐａｇｅｓ １８５−１８８頁を参照のこと。

好適な担体は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または安定剤が挙げられるが、これらは、使用する投与量および濃度に曝露された細胞または哺乳動物に対し非毒性である。多くの場合、生理学的に許容可能な担体は、滅菌水または水性のｐＨ緩衝液である。ｐＨ調整剤（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）としては、ホウ酸、リン酸、酢酸、炭酸、クエン酸、ソルビン酸等が挙げられる。ｐＨ調節剤（ａｄｊｕｓｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）としては、塩酸等の酸、または水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム等の塩基が挙げられる。好適な生理学的にまたは眼に許容可能な担体としては、緩衝液（リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸等）；酸化防止剤（例えばアスコルビン酸等）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等）；親水性高分子（ポリビニルピロリドン等）；アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジン等）；単糖類、二糖類、および他の炭水化物（例えばグルコース、マンノース、またはデキストリン等）；キレート剤（ＥＤＴＡ等）；糖アルコール（マンニトールまたはソルビトール等）；塩形成対イオン（ｓａｌｔ−ｆｏｒｍｉｎｇ ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）（ナトリウム等）；および／または非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（商標）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）等）が挙げられる。

本発明の組成物は、フェノール、クレゾール、パラアミノ安息香酸、ＢＤＳＡ、ソルビトレート、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸およびホウ酸、Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）（オキシ塩化物の化合物）、Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）（第４級アンモニウム）、ポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウム等の１以上の防腐剤を含み得る。慢性症状での長期使用を対象とした組成物は、眼に刺激を与える防腐剤の使用を最小限にするように処方および包装され得る。例えば、組成物は、単回投与用容器、または微生物汚染を最小限にする、膜、バルブ機構または銀等の代替手段を利用した容器に包装されてもよい。

組成物は、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、スクロース、ＥＤＴＡ、亜硫酸水素ナトリウム、メチルセルロース、カルボキメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、コンドロイチン硫酸、デキストラン、マルトデキストリン、硫酸デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の、１以上の安定剤および粘性剤（ｖｉｓｃｏｓａｎｔ ａｇｅｎｔ）を含む。組成物は、乳化剤（ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プルロニック、トリオレイン、大豆油、レシチン、スクアレンおよびスクワラン、ソルビタントレイオレエート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｔｒｅｉｏｌｅａｔｅ）等）を含み得る。組成物は、抗菌剤（フェニルエチルアルコール、フェノール、クレゾール、塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、クロルヘキシジン、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）等）を含み得る。好適な増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｅｒ）としては、天然多糖類（マンナン、アラビナン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、デキストロース等）；ならびに低分子量のＰＥＧヒドロゲルおよび上述の懸濁化剤のような合成材料が挙げられる。組成物はまた、浸透圧剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、リン酸水素ナトリウム等）、および湿潤剤（プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール等）も含み得る。

本発明の組成物は、眼症状の治療に使用され得る。推奨される眼症状としては、老眼、弱度の遠視、不正乱視（増加した前眼部での高次光学収差）、遠視性調節性内斜視、および緑内障（開放隅角；急性、亜急性および慢性の狭角；虹彩等）が挙げられる。本発明はまた、水晶体およびその周辺組織の老化を遅延、回復、または改善する介入を促進または助長するために使用され得る。概して、本発明の組成物は、治療中の対象の「眼領域」または「眼部」に投与される。概して、対象はヒトであるが、イヌ、ネコ、ウマ等の他の哺乳動物を含み得る。「眼領域」および「眼部」という用語は、概して、前眼部および後眼部を含む眼球のいずれの部分をも指し、これらは、概して、これに限定されないが、眼球に見いだされるいずれの機能的（例えば視力について）または構造的組織、または眼球の内部または外部に部分的にまたは完全に並んだ組織または細胞層を含む。眼部位の個々の例としては、水晶体、小帯、毛様体筋、虹彩、および瞳孔が挙げられる。眼領域での眼球部分の個々の例としては、前眼房、後眼房、硝子体腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、網膜下腔、結膜、結膜下腔、強膜外隙、角膜内隙、角膜上隙、強膜、毛様体扁平部、外科的誘導無血管領域、黄斑、および網膜が挙げられる。本発明の組成物を老眼患者の両眼に使用することにより、近見視力を最大限に高める可能性があるが、遠見視力は若干低くなる可能性がある。本発明の組成物はまた、片側の眼、すなわち局所的に非優位眼に使用してもよく、これにより、使用した眼の近見視力を改善し、かつ治療していない眼の遠見視力を保つ。ある実施形態では、本発明の組成物は、読字能力を改善するために患者の優位眼にのみ投与される。

本発明の組成物は、若年患者（例えば子供）で、眼屈折力を最大約４ジオプターまたはそれ以上に増加させ得る。ある実施形態では、本発明の組成物は、眼屈折力を、最大約０．５ジオプター、約０．７５ジオプター、約１．０ジオプター、約１．２５ジオプター、約１．５０ジオプター、約１．７５ジオプター、約２．０ジオプター、約２．５ジオプター、約３．０ジオプター、約３．５ジオプター、または約４．０ジオプターに増加させる。ある実施形態では、本発明の組成物は、眼屈折力を、約０．５〜約０．７５ジオプター、約０．５〜約１．０ジオプター、約０．５〜約１．２５ジオプター、約０．５〜約１．５ジオプター、約０．５〜約１．７５ジオプター、約０．５ジオプター〜約２．０ジオプター、約０．５ジオプター〜約２．５ジオプター、約０．５ジオプター〜約３．０ジオプター、約０．５ジオプター〜約３．５ジオプター、または約０．５ジオプター〜約４．０ジオプターに増加させる。ある実施形態では、眼屈折力の増加は、実質的に眼の円柱（乱視）成分に悪影響を与えることなく生じる。ある実施形態では、眼の円柱成分に対する効果は、０．５ジオプター未満である。ある実施形態では、乱視に対する効果は、約２．０ジオプター未満である。

本発明の別の態様では、眼症状を治療するキットを提供する。概して、キットは：ａ）本発明に記載の組成物を含む容器（注射器、管、バイアル、点眼器（点眼剤用に使用される）、または他の塗布器等）；およびｂ）使用説明書（本文に加えて図表、図、または写真を含んでもよい）を含む。使用説明書は、取扱方法手順（保存のための温度範囲などの保存条件を含んでもよい）、材料の眼領域への挿入方法（随意に、図表、図、または写真を含む）、組成物の適用間隔、および組成物の使用から期待されることが記載される。容器は、組成物の単回投与量、または組成物の複数回投与量を収容してもよい。容器は、液滴で組成物を送達してもよい。容器は、ホイルシールまたはプラスチックシール等の開封明示機構を含んでもよい。

以下の実施例について、「ａ／ａｎ／ｔｈｅ」という用語は、複数の代替例（少なくとも１つ）を含む。開示の情報は例証であり、他の実施形態が存在しかつ本発明の特許請求の範囲内にある。

実施例１
正視者または弱度の遠視（１．００Ｄ未満の乱視をもつ＋０．８８Ｄ〜−０．５０Ｄの等価球面度数）と考えられる１０患者群（２０眼）を、本発明の組成物で治療を行った。各患者は、治療前に以下の精密な眼科検査を行った：１）各眼の屈折力；２）スネレン試視力表を用いて測定した裸眼の遠見視力（ＵＤＶＡ）；３）手動のＲｏｓｅｍｂａｕｍチャートおよびＪａｅｇｅｒ表記を用いた４０ｃｍで測定した裸眼の近見視力（ＵＮＶＡ）；および４）特殊な赤外線カメラ機器を用いて中輝度照明（薄明視）条件で測定した瞳孔径。

０．５％の塩化ナトリウム溶液中に溶解した１重量％のピロカルピンおよび０．１２５重量％のオキシメタゾリンを含有する３滴の液滴（粘性剤としてカルボキシメチルセルロースおよび防腐剤として塩化ベンザルコニウムを含む）を、各眼に３回、それぞれ５分おきに注入し、同じ測定を１時間後、４時間後、および６時間後に実施した（表１）。表１および図１〜２に示すように、裸眼の近見視力が平均して３．７単位の増加に対し、直接的点滴注入の１時間後での非矯正の遠見視力が０．７ラインの低減であった。図１に示すように、４時間でその効果の減衰がみられたものもあり、６時間後では半数近くで効果が減衰した。近見視力の改善は、若い患者でより顕著であり、遠見視力（図２）の低減が少ないのは遠視患者でより顕著であった。屈折変化は、主に、円柱レンズがほとんど変化しない状態での球面度数に関連していた。

表１．（ピロカルピン＋オキシメタゾリン）

表１ 続き（ピロカルピン＋オキシメタゾリン）

表１ 続き（ピロカルピン＋オキシメタゾリン）

測定された近見視力の改善は、２つの理由で生じたと考えられる。第１に、約＋０．７０ジオプターの眼屈折力の増加が、老眼および弱度の遠視を補正する治療後に認められた。第２に、眼の視野の深さが、治療後に、０．５０〜０．７５ジオプター増加した（おそらく瞳孔径が約２．０ｍｍまで減少したことに関連する）。この測定された視野の深さの増加は、：
１）正視者、近視者および遠視者の近見視力を改善する、測定された眼屈折力の増加を促進し；
２）弱度の遠視者の遠見視力を改善する、眼屈折力の測定された増加を促進し；および
３）正視者または近視患者での、眼屈折力の測定された変化により生じる遠見視力の損失をいずれも補正した、と考えられる。

実施例２
３０〜５５歳の「弱度の遠視」である５患者（１０眼）（すなわち＋０．５０〜＋２．００Ｄの等価球面度数をもつ眼）を、１％のピロカルピンおよび０．１２５％のオキシメタゾリンを３滴、５分おきに使用し、治療した。治療後、全患者が、１時間および４時間で、裸眼の遠見視力を改善することができた。３５％の患者が、６時間後で、遠見視力が１ライン改善していた。

実施例３
正視者または軽度の遠視（１．００Ｄ未満の乱視をもつ＋０．８８Ｄ〜−０．１３Ｄの等価球面度数）と考えられる１０患者群（２０眼）を、本発明の組成物で治療した。各患者は、治療前に以下の精密な眼科検査を行った：１）各眼の屈折力；２）スネレン試視力表を用いて測定した裸眼の遠見視力（ＵＤＶＡ）；３）手動のＲｏｓｅｍｂａｕｍチャートおよびＪａｅｇｅｒ表記を用いた４０ｃｍでの裸眼の近見視力（ＵＮＶＡ）；および４）特殊な赤外線カメラ機器を用いて中輝度照明（薄明視）条件で測定した瞳孔径。

０．５％の塩化ナトリウム溶液中に溶解した１重量％のピロカルピンおよび０．０２５重量％のオキシメタゾリンを含有する１滴の液滴（粘性剤としてカルボキシメチルセルロースおよび防腐剤として塩化ベンザルコニウムを含む）を、右眼に１回注入し、オキシメタゾリンを含まないが１％のピロカルピンを含む同液を左眼に１回注入し、同じ測定を１時間後、４時間後、および６時間後に実施した（各患者にその対照として作用させた）（表２）。表２ならびに図３および４に示すように、ピロカルピン単独を使用した場合に、近見視力の改善はより低く、早期に使い切る傾向にあり、１時間および４時間の時点で、遠見視力がより減少していたように思われる。屈折力の観点から、ピロカルピン単独は、乱視の悪化を誘導するように思われた。この結果は、水晶体変化によるものと思われたが、ピロカルピンをオキシメタゾリンと共に投与すると、乱視の軽減を誘導した。オキシメタゾリンの添加が瞳孔収縮の全般にわたるピロカルピン効果を改善し、これにより、光学性能を助長させた。測定した屈折力ならびに裸眼の遠見視力および近見視力と間の両群で、いくつかの相違がみられたが、その相違は、他の因子が視力の改善、例えば、球面収差、コマ収差、三つ葉状収差等の高次の光学的測定値（収差）の増加に関連することを示唆する可能性がある。

表２． ［ピロカルピン＋オキシメタゾリン（ＯＤ）対ピロカルピン単独(ＯＳ］

表２ 続き ［ピロカルピン＋オキシメタゾリン（ＯＤ）対ピロカルピン単独（ＯＳ）］

表２ 続き ［ピロカルピン＋オキシメタゾリン（ＯＤ）対ピロカルピン単独（ＯＳ）］

実施例４
４０〜５６歳の多数の患者（ｎ＝６５）（−１．００Ｄ未満の乱視をもつ屈折度＋０．５０Ｄ〜−０．２５Ｄ（等価球面度数））に、１日に３回使用する点眼剤を与えた。点眼剤には、１％のピロカルピンおよび０．０１２５％のオキシメタゾリンを含有した。患者を、治療開始後１週間、その後、月１回観察し、６ヶ月間点眼処方薬を補充した。４患者のみが、点眼剤の使用を中断し、これは効果の欠如（１患者）または眼窩痛もしくは眼痛（３患者）の副作用によるものである。残りの患者は、読書用眼鏡の代わりに近見視力を改善する薬剤の使用を継続した。この実在する患者群から有意な副作用は報告されなかった。わずかな副作用、例えば明るさが低減した感じ（瞳孔収縮に関連するようである）および飛蚊症（ピンホール効果は眼の外側にある物体に対する視力だけでなく眼内部の多少の不規則な浮遊感に関し視力を改善させる）が、患者において、いくつかの例として報告された。

より強度の近視、遠視または乱視である別の患者群では、二重焦点眼鏡の使用を避けるために、点眼剤をコンタクトレンズ上または遠視用メガネ上に使用した。

屈折力の改善（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）は実施例１と酷似し、この場合、円柱（乱視）成分の影響を受けずに、平均で約０．５０ジオプターの眼屈折力が増加した。より強度の近視、遠視または乱視の患者では、通常、近見視力で２〜４ライン得られ、遠見視力は基準の屈折力に応じて１ライン改善、変化無し、または１〜２ライン低減した。効果は経時的に持続し、また患者には、定期的に点眼剤を使用した際に、蓄積効果が認められ、この場合、点眼剤の効果は、長期的に続いたと思われる。また、これらの患者は、点眼剤が初期に引き起こす可能性があるいずれの弱度の眼の刺激／充血も減少が見られた。患者の３分の２が、本明細書に記載の点眼薬のみを使用し、３分の１が、大半はこの点眼剤を使ったが読書用眼鏡も点眼剤の代わりに時々使用した（夜、自宅等）。

実施例５

２週間の休薬期間後、実施例１からの５患者を、０．５％塩化ナトリウム水溶液中に溶解した１％のピロカルピンおよび０．０１５％のメロキシカムの組合せ（粘性剤としてカルボキシメチルセルロース、および防腐剤として塩化ベンザルコニウムを加えて）で治療し、実施例１での同じ測定を１時間、４時間、および８時間後に実施した。

表３．（ピロカルピン＋メロキシカム）

表３ 続き（ピロカルピン＋メロキシカム）

表３ 続き（ピロカルピン＋メロキシカム）

表３および図５に示すように、ピロカルピンおよびメロキシカムの組合せを用いた場合、０．５７前後のジオプターの近視化、および１時間後で２．６ラインの裸眼の近見視力の改善が見られたが、この近見視力は、良好な臨床的使用ではあったが、実施例１で示された薬理学的な組合せにより得られたものより低いものであった。遠見視力の低下は、１時間後で０．６ラインであった（図６）。総合的には、ピロカルピン／メロキシカムの結果は、近見視力に関連するいずれの受容体にも影響を与えることが知られていないことから、後者がもつピロカルピンの副作用に対する軽減効果と解釈されるべきである。これは、記載された２つの化合物の相乗効果とみられる実施例１での製剤とは対照的である。

実施例６
２週間の休薬期間後、実施例５からの患者を、０．５％塩化ナトリウム水溶液中に溶解した１％のピロカルピンおよび０．１％のナファゾリンの組合せ（粘性剤としてカルボキシメチルセルロース、および防腐剤として塩化ベンザルコニウムを加えて）で治療した。患者の両眼を治療し、実施例５と同じ測定を１時間、４時間、および８時間後に実施した。別に２週間の休薬期間後、患者を、０．５％塩化ナトリウム水溶液中に溶解した１％のピロカルピンおよび０．０５％のテトラヒドロゾリンの組合せ（粘性剤としてカルボキシメチルセルロース、および防腐剤として塩化ベンザルコニウムを加えて）で治療した。患者の両眼を治療し、実施例５と同じ測定を１時間、４時間、および８時間後に実施した。両治療群で、近見視力の改善と裸眼の遠見視力のごくわずかな減少が認められた。これらの結果は、実施例５で認められた結果と同じであり、ピロカルピンの治療効果をわずかに増強しながらも、ナファゾリンおよびテトラヒドロゾリンによりピロカルピンの副作用を緩和（ｍｉｔｉｇａｔｉｏｎ）することを実証している。

本発明のある実施形態が記載されてきたが、他の実施形態が存在してもよい。本明細書は詳細な説明を含むが、本発明の特許請求の範囲は以下の請求項により示される。また、本明細書は、構造的特徴および／または方法学的行為（ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔ）に特有の言葉で記載してきたが、特許請求項は、上述の特徴または行為に限定されない。むしろ、上述の特有の特徴および行為は、本発明の例示的な態様および実施形態として開示される。本明細書の説明を理解したうえで、本発明の精神または特許請求された対象の範囲を逸脱することなく、当業者に様々な他の態様、実施形態、変更、およびその等価物を提案してもよい。

Claims (31)

1. 眼症状を治療するための組成物であって、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₃アゴニスト、および以下の：
   イミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニスト；または
   ＣＯＸ−２選択性を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）
   のうち少なくとも１つ、
   を含み；
   前記眼症状が、老眼、弱度の遠視、不正乱視、遠視性の調節性内斜視、または緑内障を含む、組成物。
2. 前記組成物が：
   約０．０１重量％〜約４重量％のムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₃アゴニスト；および
   約０．０１重量％〜約０．５重量％のイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストもしくは約０．０１％〜約２％のＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤ、またはその両方、
   を含む、請求項１に記載の組成物。
3. 前記組成物が：
   約０．０１重量％〜約２重量％のムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₃アゴニスト；および
   約０．０１重量％〜約０．２重量％のイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストもしくは約０．０１％〜約１％のＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤ、またはその両方、
   を含む、請求項１に記載の組成物。
4. 前記組成物が：
   約０．５重量％〜約１．５重量％のムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₃アゴニスト；および
   約０．０２重量％〜約０．１重量％のイミダゾリン基を有するアルファ作用薬アゴニストまたはＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤ、
   を含む、請求項１に記載の組成物。
5. 前記ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₃アゴニストが、アセチルコリン、ベタネコール、カルバコール、オキソトレモリン、ピロカルピジン、またはピロカルピンを含む、請求項１〜４のうちいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₃アゴニストがピロカルピンである、請求項１〜４のうちいずれか一項に記載の組成物。
7. 前記ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ₃アゴニストがカルバコールである、請求項１または２に記載の組成物。
8. 前記アルファ作用薬アゴニストがオキシメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、またはキシロメタゾリンを含む、請求項１〜７のうちいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記アルファ作用薬アゴニストがオキシメタゾリンである、請求項１〜７のうちいずれか一項に記載の組成物。
10. 前記アルファ作用薬アゴニストがナファゾリンである、請求項１〜７のうちいずれか一項に記載の組成物。
11. 前記アルファ作用薬アゴニストがテトラヒドロゾリンである、請求項１〜７のうちいずれか一項に記載の組成物。
12. 前記ＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤがメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、エトドラクまたはナブメトンを含む、請求項１〜７のうちいずれか一項に記載の組成物。
13. 前記ＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤがメロキシカムである、請求項１〜７のうちいずれか一項に記載の組成物。
14. 前記組成物がさらに、眼に受容可能な担体を含む、請求項１〜１３のうちいずれか一項に記載の組成物。
15. 前記組成物がさらに、組成物の眼内移行を助長するシクロデキストリンまたはその誘導体を含む、請求項１〜１４のうちいずれか一項に記載の組成物。
16. 前記組成物が、点眼剤、懸濁性点眼液、眼ゲル、眼軟膏、注射剤、または眼スプレーの形態である、請求項１〜１５のうちいずれか一項に記載の組成物。
17. 対象に、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、対象の老眼を治療する方法。
18. 対象に、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、対象の弱度の遠視を治療する方法。
19. 対象に、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、対象の不正乱視を治療する方法。
20. 対象に、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、対象の遠視性の調節性内斜視を治療する方法。
21. 対象に、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、対象の緑内障を治療する方法。
22. 対象に、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、対象での水晶体およびその周辺組織の老化を遅延、回復、または改善させる医療介入を促進または助長する方法。
23. 投与が前記組成物を対象の眼に投与することを含む、請求項１７〜２２のうちいずれか一項に記載の方法。
24. 前記組成物が、対象の片側の眼にのみ投与される、請求項２３に記載の方法。
25. 前記組成物が、対象の眼屈折力を約４．０ジオプターまで増加させる、請求項１７〜２４のうちいずれか一項に記載の方法。
26. 対象がヒトである、請求項１７〜２５のうちいずれか一項に記載の方法。
27. 対象に、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、対象の眼症状を治療する方法。
28. 前記眼症状が老眼、弱度の遠視、不正乱視、遠視性の調節性内斜視、または緑内障を含む、請求項２７に記載の方法。
29. 前記眼症状が、代替的に約＋０．５Ｄ〜約＋１．０Ｄのレンズを有する眼鏡により矯正され得、かつ、治療有効量としてピロカルピンを約０．３％〜約１．０％含む、請求項２７に記載の方法。
30. 前記眼症状が、代替的に約＋１．０Ｄ〜約＋１．５Ｄのレンズを有する眼鏡で矯正され得、かつ、治療有効量としてピロカルピンを約０．８％〜約１．６％含む、請求項２７に記載の方法。
31. 前記眼症状が、代替的に約＋１．５Ｄ〜約＋２．０Ｄのレンズを有する眼鏡で矯正され得、かつ、治療有効量としてピロカルピンを約１．４％〜約２．２％含む、請求項２７に記載の方法。

Images