MX2014003421A - Composiciones y metodos para el tratamiento de presbicia, hipermetropia leve, y astigmatismo irregular. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones y a métodos para el tratamiento de afecciones oculares, que incluyen presbicia, hipermetropía leve, astigmatismo irregular, esotropía acomodativa hipermétrope, y glaucoma. Las composiciones también se pueden usar para potenciar o mejorar las intervenciones que retardan, invierten, o modifican el proceso de envejecimiento de la lente del cristalino y sus tejidos circundantes. Las composiciones incluyen un agente colinérgico, tal como un agonista del receptor muscarínico M3 de acetilcolina, y un agonista alfa que tiene un grupo limidazolina o un agente antinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene selectivamente frente a COX_2. Se ha descubierto que un agonista alfa que tiene un grupo imidazolina o un agente antinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene selectividad frente a COX-2 en combinación con un agente colinérgico, tal como pilocarpina, actúa sinérgicamente para mejorar la capacidad acomodativa y de enfoque del ojo mientras que minimiza los efectos secundarios de cad compuesto.,.

Description

COMPOSICIONES Y METODOS PARA EL TRATAMIENTO DE PRESBICIA, HIPERMETROPIA LEVE, Y ASTIGMATISMO IRREGULAR ANTECEDENTES DE LA INVENCION El ojo normal (emétrope) tiene una potencia de refracción y una longitud axial que están equilibradas entre sí. La vista clara de los objetos se produce por el paso de los rayos de luz a través del sistema óptico del ojo de forma pasiva sin ninguna contracción muscular activa. En el ojo normal, únicamente el enfoque de objetos cercanos requiere un aumento muscular activo de la potencia de refracción del ojo. El ojo hipermétrope es más corto o bien tiene una potencia de refracción más débil y por lo tanto necesita un mecanismo muscular activo para enfocar los objetos distantes (más allá de aproximadamente 6 metros) que tiene que aumentar incluso más para enfocar los objetos cercanos. El ojo miope es más largo o bien tiene una potencia de refracción demasiado elevada, de modo que los objetos distantes parecen borrosos pero los objetos cercanos están perfectamente enfocados sin ninguna intervención muscular activa.

El mecanismo muscular activo de enfoque del ojo humano y de los primates implica el cambio de forma y posición de la lente del cristalino, producido por la contracción del músculo ciliar del ojo que aumenta adicionalmente la potencia de refracción base del ojo. Empezando en la infancia, la Ref. 247662 lente del cristalino comienza a perder gradualmente su maleabilidad y su capacidad para cambiar de forma y posición en respuesta a la contracción del músculo ciliar. Desde un punto de vista óptico, los ojos hipermétropes se ven afectados generalmente en primer lugar por esta pérdida de maleabilidad debido a la necesidad de aumentar la potencia de refracción del ojo hipermétrope para ver claramente. Alrededor de la edad de 40 años, la pérdida de maleabilidad comienza a afectar a los ojos normales cuando son incapaces de enfocar objetos cercanos (40 centímetros o menos del ojo) de forma cómoda en un proceso denominado presbicia.

En el ojo, el músculo ciliar está bajo el control del sistema nervioso parasimpático a través de la acetilcolina y sus receptores muscarínicos . El sistema nervioso simpático desempeña un papel secundario (regulador) a través de sus receptores alfa y beta. Los agonistas o estimulantes muscarínicos aumentan la contracción del músculo ciliar y por lo tanto aumentan la potencia de refracción del ojo. Desde el punto de vista simpático, los estimulantes alfa-2 y beta-2 producen la misma acción de contracción en el músculo ciliar, en parte al permitir que el sistema parasimpático trabaje sin oposición. Si esta estimulación es lo suficientemente fuerte, se podría superar parte de la pérdida de la capacidad de la lente del cristalino para cambiar de forma y posición que se produce habitualmente con la edad mientras esta estimulación esté en su lugar.

Otro mecanismo que se tiene que tener en cuenta para el tratamiento de la presbicia, es el efecto en los músculos de dilatación y del esfínter del iris que cambian el diámetro de la pupila. El esfínter del iris está principalmente bajo control parasimpático a través de receptores muscarínicos , aunque el esfínter tiene algunos receptores alfa y beta. El músculo de dilatación del iris está bajo control simpático, principalmente los receptores alfa-1 y alfa-2 produciendo la dilatación los estimulantes alfa-1 y restringiendo la dilatación los estimulantes alfa-2. La profundidad de campo visual del ojo podría aumentar por disminución del diámetro de la pupila. Esto es análogo a una cámara fotográfica en la que la profundidad de campo aumenta a medida que el diafragma se cierra. Por lo tanto, el uso de un agonista muscarínico (que activa el esfínter del iris) o un agonista de alfa-2 (que relaja el músculo de dilatación del iris) puede estrangular la pupila aumentando de ese modo la profundidad de enfoque del ojo.

La forma más común para corregir la presbicia es usar gafas de lectura o gafas bifocales. También existen lentes de contacto especiales diseñadas para este fin. También se han ideado varios tratamientos quirúrgicos para el tratamiento de la presbicia incluyendo lentes intraoculares especiales, remodelación por láser de la córnea, y expansores esclerales.

Se han propuesto ejercicios como una forma para retrasar la aparición de la presbicia. Sin embargo, la eficacia del ejercicio en el tratamiento o la prevención de la presbicia no se ha demostrado en investigación médica. Se han propuesto tratamientos farmacológicos para la presbicia. Sin embargo, muchos de esos tratamientos han probado ser ineficaces y/o tener efectos secundarios no deseados.

La pilocarpina es un análogo de acetilcolina que actúa como agonista de los receptores muscarínicos del sistema nervioso parasimpático . Es una medicación antiglaucoma bien conocida que se ha usado como preparación oftálmica durante más de 100 años. También se usa en forma oral para tratar la sequedad bucal/ocular. Los documentos de Patente de Estados Unidos con números 6.291.466 y 6.410.544 describen un paciente que presentó un descenso de hipermetropía de menos de media dioptría después de la aplicación de pilocarpina tópica al 0,3 %. Un paciente miope presentó una disminución de miopía después de la misma dosis de pilocarpina, lo que resultó contradictorio.

El documento de Solicitud de Estados Unidos N° 2010/0016395 Al informa de la posibilidad de aumentar la dosis de pilocarpina hasta un 1 % a un 2 % por adición del agente antiinflamatorio no esteroideo diclofenaco, pero con una concentración que era cinco veces mayor que la aprobada por la FDA. Congdon y col. informaron que el diclofenaco está asociado con efectos secundarios graves tales como defectos epiteliales persistentes, fusión corneal, y perforación corneal (Congdon y col., 2001, Corneal complications associated with topical ophthalmic use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Ophthalmology, 27:622-631).

El documento WO 2009/077736 desvela una combinación de pilocarpina y dapiprazol (o timoxamina) y pilocarpina y brimonidina (o iopidina) para tratar defectos de agudeza visual, presbicia, miopía, hipermetropía, baja visión nocturna, y astigmatismo. Las combinaciones enumeradas son pilocarpina y dapiprazol (o timoxamina) , y pilocarpina y brimonidina (o iopidina) . La combinación de pilocarpina y dapiprazol produjo enrojecimiento e irritación ocular (documento WO 2009/077736) y los expertos en la materia conocen que la administración tópica de brimonidina produce aturdimiento, mareos, sequedad bucal, taquicardia, y malestar estomacal, entre otros efectos secundarios, lo que limita su uso incluso entre los pacientes que la usan para una afección ocular grave tal como glaucoma .

Aunque se han desvelado más de 75 moléculas para el tratamiento de la presbicia, no se ha descubierto ninguna preparación clínicamente eficaz adecuada para el uso del público en general sin efectos secundarios poco razonables.

SUMARIO DE LA INVENCION Se desvelan composiciones y métodos para el tratamiento de afecciones oculares, incluyendo presbicia e hipermetropía leve, hasta aproximadamente 4,00 dioptrías, o más en pacientes muy jóvenes, astigmatismo irregular, esotropía acomodativa hipermétrope, y glaucoma. Las composiciones de la presente invención incluyen un agente colinérgico, tal como un agonista del receptor muscarínico M3 de acetilcolina, y un agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina o un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene selectividad frente a COX-2. Ejemplos de agonistas del receptor muscarínico 3 de acetilcolina incluyen pilocarpina, acetilcolina, pilocarpidina, betanecol, carbacol, y oxotremorina. Ejemplos de agonistas estimulantes alfa que tienen un grupo imidazolina incluyen oximetazolina , nafazolina, tetrahidrozolina, y xilometazolina . Ejemplos de AINE con selectividad frente a COX-2 incluyen meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, nimesulida, etodolaco y nabumetona .

Se ha descubierto sorprendente e inesperadamente que las composiciones de la presente invención potencian la acción y disminuyen los efectos secundarios de un agente colinérgico, tal como pilocarpina, de modo que el agente colinérgico se puede usar eficazmente en combinación con un agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina o un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene selectividad frente a COX-2 para contraer los músculos ciliares y del esfínter pupilar para el tratamiento de afecciones oculares, tales como presbicia, hipermetropía leve, y astigmatismo irregular, esotropía acomodativa hipermétrope y glaucoma, sin que el paciente experimente los efectos secundarios no deseados asociados habitualmente con la terapia de pilocarpina. La presente invención también se puede usar para potenciar o mejorar las intervenciones que retardan, invierten o modifican el proceso de envejecimiento de la lente del cristalino y sus tejidos circundantes. A diferencia de las composiciones previas que se desvelan en la técnica anterior, se cree que las composiciones de la presente invención se pueden usar de forma segura en pacientes para el tratamiento de afecciones oculares, que incluyen presbicia, hipermetropía leve, astigmatismo irregular, esotropía acomodativa hipermétrope, y glaucoma, sobre una base crónica.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra el efecto de una composición que comprende pilocarpina y oximetazolina en la visión cercana (equivalente Jaeger) con el tiempo.

La Figura 2 muestra el efecto de una composición que comprende pilocarpina y oximetazolina en la visión a distancia (equivalente logMAR) con el tiempo.

La Figura 3 muestra una comparación del efecto de una composición que comprende pilocarpina y oximetazolina y una composición que comprende solamente pilocarpina en la visión cercana (equivalente Jaeger) con el tiempo.

La Figura 4 muestra una comparación del efecto de una composición que comprende pilocarpina y oxitnetazolina y una composición que comprende solamente pilocarpina en la visión a distancia (equivalente logMAR) con el tiempo.

La Figura 5 muestra el efecto de una composición que comprende pilocarpina y meloxicam en la visión cercana (equivalente Jaeger) con el tiempo.

La Figura 6 muestra el efecto de una composición que comprende pilocarpina y meloxicam en la visión a distancia (equivalente logMAR) con el tiempo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones La expresión "un", "uno" o "una" entidad, como se usa en el presente documento, se refiere a uno o más de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o a al menos un compuesto. Como tal, los términos "un" (o "uno" o "una") , "uno o más", y "al menos uno" se pueden usar de forma intercambiable en el presente documento.

Como se usa en el presente documento, una "composición" se refiere a un material adecuado para la administración a un ojo de un sujeto. Las composiciones pueden incluir, si se desea, un sistema polimérico de suministro de fármacos. Las composiciones pueden comprender un vehículo líquido. El término también se puede usar para referirse a materiales tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, y similares.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere al nivel o cantidad de agente necesario para tratar una afección ocular, sin causar efectos secundarios negativos o adversos considerables en el ojo o en una región del ojo.

Como se usa en el presente documento, una " afección ocular" es una enfermedad, achaque o afección que afecta o involucra al ojo o a una de las partes o regiones del ojo, incluyendo el globo ocular y los tejidos y fluidos que constituyen el globo ocular, los músculos perioculares (tales como los músculos oblicuo y recto) y la parte del nervio óptico que está dentro o es adyacente al globo ocular. Ejemplos de una afección ocular incluyen presbicia e hipermetropía leve, astigmatismo irregular, esotropía acomodativa hipermétrope , y glaucoma.

Los siguientes términos son términos oftálmicos usados habitualmente por los expertos en la materia. "OD" representa oculus dexter y significa ojo derecho. "OS" representa oculus sinister y significa ojo izquierdo. "UDVA" representa agudeza visual a distancia sin ayuda. "UNVA" representa agudeza visual cercana sin ayuda. "Esf" es la esfera, o la cantidad de aumento/disminución que el ojo necesita para ver adecuadamente. Una esfera negativa indica miopía, y una esfera positiva indica hipermetropía. "Cil" es el cilindro, que es una medida de astigmatismo. "Pre" indica la condición del ojo antes del tratamiento, lh indica la condición del ojo 1 hora después del tratamiento, 4h indica la condición del ojo 4 horas después del tratamiento, y 6h indica la condición del ojo 6 horas después del tratamiento. "Eq Esf" es el equivalente esférico.

En el presente documento se usan y se describen mediciones en la escala Jaeger, una escala de visión cercana. Algunos ejemplos de la escala Jaeger que se usa en el presente documento incluyen los siguientes: J1+ es la visión cercana excelente "normal" (equivalente a 20/20 en términos Snellen) , que es la capacidad para leer la línea más baja (en letras de fuente de 3 puntos) en una tabla optométrica de visión cercana; Jl es visión cercana buena (equivalente a 20/25 en términos Snellen) , que es la capacidad para leer la línea siguiente a la más baja (en letras de fuente de 4 puntos) en una tabla optométrica de visión cercana; J2 y J3 son visión cercana regular y funcional, respectivamente (equivalentes a 20/30 y 20/40, respectivamente, en términos Snellen), que es la capacidad para leer las líneas 3 y 4, respectivamente, desde la más baja en una tabla optométrica de visión cercana, en la que J3 es "visión de lectura" para letras de fuente de 6 puntos.

"LogMAR" es una escala de agudeza visual usada habitualmente, expresada como el logaritmo (decimal) del ángulo de resolución mínimo. La escala logMAR convierte la secuencia geométrica de una tabla tradicional en una escala lineal .

Modos de llevar a cabo la invención Los agentes estimulantes alfa que tienen un grupo imidazolina, tales como oximetazolina, nafazolina, y tetrahidrozolina, se han usado a gran escala como medicaciones de autoprescripción, disponibles sin receta médica en los Estados Unidos desde la década de 1970 para el enroj ecimiento/irritación ocular, informándose de efectos secundarios muy raras veces. La xilometazolina, otro derivado de imidazolina, se ha usado como descongestivo nasal. A pesar del uso generalizado de estos agentes por el público en general, estos agentes no se han usado previamente para tratar afecciones oculares, tales como presbicia, debido a su falta de efecto clínico significativo cuando se usan aisladamente .

La pilocarpina, un agente colinérgico, se ha usado como medicación aislada para el tratamiento de presbicia e hipermetropía leve, pero no ha sido muy eficaz debido a que las concentraciones tópicas inferiores a un 0,5 % producen un efecto mínimo en la acomodación del ojo y las concentraciones superiores a un 0,5 % no se toleran debido a efectos secundarios tales como enrojecimiento ocular, dolor ocular, dolor de frente, y dolor de cabeza. Además, con una concentración de pilocarpina lo suficientemente eficaz para mejorar la capacidad de lectura del paciente con presbicia, el ojo se vuelve tan miope que existe una disminución considerable de la visión a distancia del ojo (Gilmartin y col., 1995, Ophthalmic and Physiological Optics, Pergamon Press, Oxford, GB, 15 (5) :475-479) .

Los agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben la enzima ciclooxigenasa que produce prostaglandinas . Esta enzima tiene dos formas: ciclooxigenasa-1 (COX-1) que se supone que tiene las funciones "residente" y "doméstica" y ciclooxigenasa-2 (COX-2) que se regula positivamente en casos de inflamación y cáncer. Se cree que los agentes que inhiben selectivamente la COX-2, a diferencia de tanto la COX-1 como la COX-2, bloquean la inflamación sin afectar a los mecanismos homeostáticos corporales normales (Fitzgerald GA y Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. NEJM 2001; 345:433-442). Mientras que esto es cierto para la protección de la mucosa gastrointestinal, se han informado efectos secundarios tales como sucesos trombóticos o lesión renal, tal como en el caso de rofecoxib oral. La inhibición de los productos de la COX-2 a nivel corneal disminuye las colagenasas que aumentan un efecto secundario ocular conocido de los AINE tal como la fusión corneal (Ottino P y Bazan HE. Corneal stimulation of MMP-1, -9 and uPA by platelet-activating factor is mediated by cyclooxygenase-2 metabolites. Curr Eye Res. Agosto de 2001; 23 (2) :77-85) .

Se ha descubierto sorprendente e inesperadamente que las composiciones de la presente invención potencian la acción y disminuyen los efectos secundarios de un agente colinérgico, tal como pilocarpina, de modo que el agente colinérgico se puede usar eficazmente en combinación con un agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina o un AINE que tiene selectividad frente a COX-2 para contraer los músculos ciliares y pupilares para el tratamiento de una afección ocular, tal como presbicia, hipermetropía leve, astigmatismo irregular, esotropía acomodativa hipermétrope, o glaucoma, sin que el paciente experimente los efectos secundarios no deseados asociados habitualmente con la terapia de pilocarpina. Además, los agentes estimulantes alfa que tienen un grupo imidazolina, que se había descubierto previamente que carecen de efecto clínico significativo para el tratamiento de afecciones oculares, tienen un efecto sinérgico en combinación con un agente colinérgico, tal como pilocarpina. Sin el deseo de quedar unidos a ninguna teoría en particular, se cree que el efecto sinérgico se debe a la intercomunicación post-receptor entre receptores muscarínicos y adrenérgicos, posiblemente a través de proteínas G, dando como resultado la nueva interacción observada entre compuestos de imidazol y agonistas muscarínicos. A diferencia de las composiciones previas que se desvelan en la técnica anterior, las composiciones de la presente invención se pueden usar de forma segura en pacientes para el tratamiento de afecciones oculares, tales como presbicia, hipermetropía leve, y astigmatismo irregular, esotropía acomodativa hipermétrope, o glaucoma en una base crónica. La presente invención también se puede usar para potenciar o para mejorar las intervenciones que retardan, invierten o modifican el proceso de envejecimiento de la lente del cristalino y sus tejidos circundantes.

Las composiciones de la presente invención incluyen un agente colinérgico en combinación con un agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina o un AINE que tiene selectividad frente a COX-2. El agente colinérgico puede ser un agonista del receptor muscarínico M3 de acetilcolina que actúa sobre el músculo ciliar del ojo y causa su contracción. Pilocarpina y carbacol son ejemplos de un agonista del receptor muscarínico M3 de acetilcolina adecuado. Ejemplos adicionales incluyen acetilcolina, betanecol, oxotremorina, pilocarpidina, y similares. En una modalidad, el agente colinérgico es pilocarpina.

Ejemplos de un agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina adecuado para su uso en las composiciones de la presente invención incluyen oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, tramazolina, xilometazolina, y similares.

En una modalidad, el agonista estimulante alfa comprende uno o más de oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, tramazolina, y xilometazolina . En una modalidad, el agonista estimulante alfa comprende oximetazolina. En otra modalidad, el agonista estimulante alfa comprende nafazolina. En aún otra modalidad, el agonista estimulante alfa comprende tetrahidrozolina .

Ejemplos de un AINE que tiene selectividad frente a COX-2 incluyen meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, nimesulida, etodolaco y nabumetona y similares. En una modalidad, el AINE comprende uno o más de meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, nimesulida, etodolaco y nabumetona. En otra modalidad, el AINE comprende meloxicam.

El agente colinérgico en combinación con el agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina o el AINE que tiene selectividad frente a COX-2 potencia los efectos del agente colinérgico y del agonista estimulante alfa o el AINE, contrayendo el músculo ciliar y reduciendo el diámetro pupilar para tratar eficazmente afecciones oculares, tales como presbicia, hipermetropía leve, y astigmatismo irregular, esotropía acomodativa hipermétrope, o glaucoma. Las combinaciones que se describen en el presente documento también disminuyen los efectos secundarios del agente colinérgico sin añadir efectos secundarios significativos del agonista estimulante alfa o del AINE, haciendo más fácil para los pacientes tolerar el uso crónico de la composición de la invención .

Mediante la administración del agente colinérgico en combinación con el agonista estimulante alfa o el AINE, los agentes actúan simultánea y precisamente sobre los receptores oculares que modulan los efectos de unos entre otros. Cuando los agentes se aplican separadamente de forma secuencial se produce la saturación de los receptores mediante uno de los agentes antes de que el otro agente se aplique, conduciendo a respuestas clínicas erráticas. Esto se puede agravar además por el efecto de lavado al aplicar una gota del segundo agente en el saco conjuntival después del primer agente, conduciendo a concentraciones desconocidas de los compuestos activos que se suministran al ojo.

Las composiciones de la invención son adecuadas para uso oftálmico. Las composiciones incluyen generalmente de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 4 % p/p de agente colinérgico y bien de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,5 % p/p de agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina, o bien de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2 % p/p de AINE que tiene selectividad frente a COX-2, o ambos. Las composiciones pueden incluir cualquiera de las concentraciones de agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina y/o de AINE que tiene selectividad frente a COX-2 que se describen en el presente documento en combinación con cualquiera de las concentraciones de agente colinérgico que se describen en el presente documento.

De acuerdo con una modalidad, las preparaciones oftálmicas de la composición comprenden de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 4 % p/p de agente colinérgico, tal como pilocarpina o carbacol . En otra modalidad, las preparaciones oftálmicas de la composición comprenden de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 3,5 % p/p de agente colinérgico. En aún otra modalidad, las preparaciones oftálmicas de la composición comprenden de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 3 % p/p de agente colinérgico. En aún otra modalidad, las preparaciones oftálmicas de la composición comprenden de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2,5 % p/p de agente colinérgico. En aún otra modalidad, las preparaciones oftálmicas de la composición comprenden de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2 % p/p de agente colinérgico. En aún otra modalidad, las preparaciones oftálmicas de la composición comprenden de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 2,0 % p/p de agente colinérgico.

De acuerdo con una modalidad, las preparaciones oftálmicas de la composición comprenden de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,5 % p/p de agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina, tal como oximetazolina . En otra modalidad, las preparaciones oftálmicas de la composición comprenden de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,25 % p/p de agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina. De acuerdo con una modalidad preferente, las preparaciones oftálmicas de la composición comprenden de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,1 % p/p de agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina. De acuerdo con otra modalidad preferente, las preparaciones oftálmicas de la composición comprenden de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,05 % p/p de agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina. De acuerdo con otra modalidad preferente, las preparaciones oftálmicas de la composición comprenden aproximadamente un 0,025 % p/p de agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina .

De acuerdo con una modalidad, las preparaciones oftálmicas de la composición comprenden de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2 % p/p de AINE que tiene selectividad frente a COX-2, tal como meloxicam. En otra modalidad, las preparaciones oftálmicas de la composición comprenden de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 1 % p/p de AINE que tiene selectividad frente a COX-2. En otra modalidad, las preparaciones oftálmicas de la composición comprenden de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,5 % p/p de AINE que tiene selectividad frente a COX-2. De acuerdo con una modalidad preferente, las preparaciones oftálmicas de la composición comprenden de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,2 % p/p de AINE que tiene selectividad frente a COX-2. De acuerdo con otra modalidad preferente, las preparaciones oftálmicas de la composición comprenden de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,1 % p/p de AINE que tiene selectividad frente a COX-2.

En un aspecto, las preparaciones oftálmicas de las composiciones de la invención pueden incluir de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 4 %, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 3,5 %, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 3,0 %, o de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2,5 % p/p de agente colinérgico y de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,2 % p/p de agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina. En una modalidad, la composición comprende de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2 % p/p de agente colinérgico y de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,2 % p/p de agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina. En una modalidad, la composición comprende de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 1,5 % p/p de agente colinérgico y de aproximadamente un 0,02 % a aproximadamente un 0,1 % de agonista estimulante alfa. En otra modalidad, la composición comprende de aproximadamente un 0,9 % a aproximadamente un 1,1 % p/p de agente colinérgico y de aproximadamente un 0,0125 % a aproximadamente un 0,5 % p/p de agonista estimulante alfa. El agente colinérgico puede ser un agonista del receptor muscarínico M3 de acetilcolina que actúa sobre el músculo ciliar del ojo y causa su contracción. Pilocarpina y carbacol son ejemplos de un agonista del receptor muscarínico M3 de acetilcolina adecuado. Ejemplos adicionales incluyen acetilcolina, betanecol, oxotremorina, pilocarpidina, y similares. Ejemplos de un agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina incluyen oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, tramazolina, xilometazolina, y similares.

En modalidades, la composición comprende pilocarpina y oximetazolina. La dosificación de pilocarpina en estas composiciones puede variar de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2 % p/p y la dosificación de oximetazolina puede variar de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,1 % p/p. En una modalidad, la composición comprende una concentración de pilocarpina de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 0,9 % p/p y una concentración de oximetazolina de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,024 % p/p. En otra modalidad, la composición comprende una concentración de pilocarpina de aproximadamente un 1,1 % a aproximadamente un 2 % p/p y una concentración de oximetazolina de aproximadamente un 0,026 % a aproximadamente un 0,1 % p/p. En aún otra modalidad, la composición comprende una concentración de pilocarpina de aproximadamente un 1 % p/p y una concentración de oximetazolina de aproximadamente un 0, 0125 % p/p.

En modalidades, la composición comprende pilocarpina y nafazolina. La dosificación de pilocarpina en estas composiciones puede variar de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2 % p/p y la dosificación de nafazolina puede variar de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,2 % p/p. En una modalidad, la composición comprende una concentración de pilocarpina, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,9 % p/p y una concentración de nafazolina de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,09 % p/p. En otra modalidad, la composición comprende una concentración de pilocarpina de aproximadamente un 1,1 % a aproximadamente un 2 % p/p y una concentración de nafazolina de aproximadamente un 0,11 % a aproximadamente un 0,2 % p/p. En aún otra modalidad, la composición comprende una concentración de pilocarpina de aproximadamente un 1 % p/p y una concentración de nafazolina de aproximadamente un 0,1 % p/p- En modalidades, la composición comprende pilocarpina y tetrahidrozolina . La dosificación de pilocarpina en estas composiciones varía de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2 % p/p y la dosificación de tetrahidrozolina varía de aproximadamente un 0,01 a aproximadamente un 0,1 % p/p. En una modalidad, la composición comprende una concentración de pilocarpina de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,9 % p/p y una concentración de tetrahidrozolina de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,04 % p/p. En otra modalidad, la composición comprende una concentración de pilocarpina de aproximadamente un 1,1 % a aproximadamente un 2 % p/p y una concentración de tetrahidrozolina de aproximadamente un 0,06 % a aproximadamente un 0,1 % p/p. En aún otra modalidad, la composición comprende una concentración de pilocarpina de aproximadamente un 1 % p/p y una concentración de tetrahidrozolina de aproximadamente un 0,05 % p/p.

Se pueden formular otros agonistas estimulantes alfa adecuados que tienen un grupo imidazolina, tales como tramazolina y xilometazolina en combinación con pilocarpina en las dosificaciones y los intervalos de concentración que se desvelan en el presente documento para oximetazolina, nafazolina, o tetrahidrozolina. En una modalidad, la tramazolina está presente de aproximadamente un 0,03 % p/p a aproximadamente un 0,12 % p/p. En otra modalidad, la pilocarpina, en las concentraciones que se desvelan en el presente documento, se combina con tramazolina en una concentración de aproximadamente un 0,06 % p/p. En una modalidad, la xilometazolina está presente de aproximadamente un 0,01 % p/p a aproximadamente un 0,10 % p/p. En otra modalidad, la pilocarpina, en las concentraciones que se desvelan en el presente documento, se combina con xilometazolina en una concentración de aproximadamente un 0,025 % p/p. Se pueden formular otros agentes colinérgicos adecuados, tales como acetilcolina, betanecol, carbacol, oxotremorina, y pilocarpidina, en combinación con oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, tramazolina, o xilometazolina en las dosificaciones y los intervalos de concentración que se desvelan en el presente documento para la pilocarpina.

En otro aspecto, las preparaciones oftálmicas de las composiciones de la invención pueden incluir de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 4 %, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 3,5 %, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 3,0 %, o de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2,5 % p/p de agente colinérgico y de aproximadamente un 0,001 % a aproximadamente un 2 % p/p de AINE que tiene selectividad frente a COX-2. En una modalidad, la composición comprende de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2 % p/p de agente colinérgico y de aproximadamente un 0,001 % a aproximadamente un 2 % p/p de AINE que tiene selectividad frente a COX-2. En una modalidad, la composición comprende de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 1,5 % p/p de agente colinérgico y de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 1 % del AINE . En otra modalidad, la composición comprende de aproximadamente un 0,9 % a aproximadamente un 1,1 % p/p de agente colinérgico y de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,1 % p/p del AINE. El agente colinérgico puede ser un agonista del receptor muscarínico M3 de acetilcolina que actúa sobre el músculo ciliar del ojo y causa su contracción. Pilocarpina y carbacol son ejemplos de un agonista del receptor muscarínico M3 de acetilcolina adecuado. Ejemplos adicionales incluyen acetilcolina, betanecol, oxotremorina, pilocarpidina, y similares. Ejemplos de un AINE que tiene selectividad frente a COX-2 incluyen meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, nimesulida, etodolaco, nabumetona y similares .

En modalidades, la composición comprende pilocarpina y meloxicam. La dosificación de pilocarpina en estas composiciones varía de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2 % p/p y las dosificaciones de meloxicam varía de aproximadamente un 0,001 % a aproximadamente un 2 % p/p. En una modalidad, la composición comprende una concentración de pilocarpina de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,9 % p/p y una concentración de meloxicam de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 1 % p/p. En otra modalidad, la composición comprende una concentración de pilocarpina de aproximadamente un 1,1 % a aproximadamente un 2 % p/p y una concentración de meloxicam de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 0,5 % p/p. En aún otra modalidad, la composición comprende una concentración de pilocarpina de aproximadamente un 1 % p/p y una concentración de meloxicam de aproximadamente un 0,03 % p/p.

Se pueden formular otros AINE adecuados que tienen selectividad frente a COX-2, tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, nimesulida, etodolaco o nabumetona en combinación con pilocarpina en las dosificaciones y los intervalos de concentración que se desvelan en el presente documento para meloxicam. Se pueden formular otros agentes colinérgicos adecuados, tales como acetilcolina, betanecol, carbacol, oxotremorina , y pilocarpidina, en combinación con meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, nimesulida, etodolaco o nabumetona en las dosificaciones y los intervalos de concentración que se desvelan en el presente documento para pilocarpina. En una modalidad, el agonista de M3 carbacol está presente en una concentración de aproximadamente un 0,1 % p/p a aproximadamente un 4 % p/p o de aproximadamente un 0,1 % p/p a aproximadamente un 3 % p/p en combinación con un agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina o un agente anti inflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene selectividad frente a COX-2, en la que el estimulante alfa o el AINE se usa en una concentración como se ha descrito en una de las modalidades anteriores. En otra modalidad, el agonista de M3 carbacol está presente en una concentración de aproximadamente un 2,5 % p/p en combinación con un agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina o un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene selectividad frente a la COX-2 , en la que el estimulante alfa o el AINE se usa en una concentración como se ha descrito en una de las modalidades anteriores.

Las composiciones de la invención se pueden adaptar a un paciente basándose en las necesidades de corrección de visión del paciente y en la capacidad de respuesta del paciente a la composición. Por ejemplo, se puede proporcionar a pacientes con formas leves de hipermetropía o presbicia con necesidad de una corrección de poca importancia una composición con una menor concentración de agente colinérgico. Por otra parte, se puede proporcionar a pacientes con hipermetropía o presbicia más grave una composición con una mayor concentración de agente colinérgico. En general, los pacientes más jóvenes (por ejemplo, pacientes con menos de catorce años de edad) pueden experimentar hipermetropía o síntomas prematuros de presbicia y pueden necesitar únicamente una corrección de poca importancia, mientras que los pacientes mayores (por ejemplo, pacientes con 50 o más años de edad) pueden experimentar síntomas más pronunciados de presbicia o una combinación de hipermetropía y presbicia y pueden necesitar más corrección. Algunos pacientes pueden necesitar una menor concentración de agente colinérgico debido a que responden más fuertemente a la medicación. Por ejemplo, los pacientes muy jóvenes (por ejemplo, niños) pueden responder más fuertemente que los pacientes mayores, y por lo tanto pueden beneficiarse de una menor concentración de agente colinérgico.

De acuerdo con modalidades ejemplares, una composición para el tratamiento de pacientes con afecciones muy leves o que responden fuertemente comprende de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 0,5 % p/p de agente colinérgico, tal como pilocarpina, o de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 0,4 % p/p de agente colinérgico, o aproximadamente un 0,3 % p/p de agente colinérgico. Una composición para el tratamiento de pacientes con afecciones leves o cuya visión se podría corregir alternativamente con gafas que tienen lentes de aproximadamente +0,5 D a aproximadamente +1,0 D, o aproximadamente +0,75D puede comprender de aproximadamente un 0,3 % a aproximadamente un 1,0 % p/p de agente colinérgico, tal como pilocarpina, o de aproximadamente un 0,4 % a aproximadamente un 0,8 % p/p de agente colinérgico, o de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 0,7 % p/p de agente colinérgico, o aproximadamente un 0,6 % p/p de agente colinérgico. Una composición para el tratamiento de pacientes cuya visión se podría corregir alternativamente con gafas que tienen lentes de aproximadamente +1,0 D a aproximadamente +1,5 D o lentes de aproximadamente +1,2 D a +1,3 D puede comprender de aproximadamente un 0,8 % a aproximadamente un 1,6 % p/p de agente colinérgico, tal como pilocarpina, o de aproximadamente un 1,0 % a aproximadamente un 1,4 % p/p de agente colinérgico, o de aproximadamente un 1,1 % a aproximadamente un 1,3 % p/p de agente colinérgico, o aproximadamente un 1,2 % p/p de agente colinérgico. Una composición para el tratamiento de pacientes cuya visión se podría corregir alternativamente con gafas que tienen lentes de aproximadamente +1,5 D a aproximadamente +2,0 D o aproximadamente +1,75 D puede comprender de aproximadamente un 1,4 % a aproximadamente un 2,2 % p/p de agente colinérgico, tal como pilocarpina, o de aproximadamente un 1,6 % a aproximadamente un 2,0 % p/p de agente colinérgico, o de aproximadamente un 1,7 % a aproximadamente un 1,9 % p/p de agente colinérgico, o aproximadamente un 1,8 % p/p de agente colinérgico.

Los pacientes muy jóvenes (por ejemplo, niños) se pueden beneficiar particularmente del uso de las composiciones que se desvelan en el presente documento. Los pacientes muy jóvenes pueden responder más fuertemente a la composición, y de ese modo pueden necesitar una menor concentración del agente colinérgico. Las composiciones de la invención también se pueden usar para tratar afecciones más graves en pacientes muy jóvenes que en pacientes mayores; por ejemplo, la composición se puede usar para tratar hipermetropía moderada (hasta +4,0 D) en niños.

Las composiciones de la invención también se pueden adaptar a un paciente basándose en la sensibilidad del paciente a la irritación o los efectos secundarios. Por ejemplo, se puede proporcionar a un paciente con mayor sensibilidad una composición que tiene una mayor concentración de agentes que reducen el enrojecimiento y la irritación, tal como un agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina o un AINE que tiene selectividad frente a COX-2. De acuerdo con una modalidad, una composición para el tratamiento de pacientes con mayor sensibilidad puede comprender de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 0,2 % p/p de agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina o de AINE que tiene selectividad frente a COX-2, o una combinación de ambos.

Las composiciones de la invención pueden incluir además una ciclodextrina o un derivado de la misma. Las ciclodextrinas son ol igosacáridos cíclicos que tienen menos cavidades internas hidrofílicas y superficies externas hidrofílicas y son capaces de formar complejos no covalentes con una diversidad de moléculas. Están disponibles ciclodextrinas tanto de origen natural (a-,ß-y ß-) como sintéticas (por ejemplo, con una modificación química hidroxietil -ß- o sulfobutiléter-ß- ) . Las ciclodextrinas y sus derivados se pueden usar para aumentar la penetración ocular del agente colinérgico, el agonista estimulante alfa, y/o el AINE que tiene selectividad frente a COX-2 y disminuir las molestias del paciente y mejorar la irritación después de la instilación de los compuestos de la invención en el ojo. Ejemplos de ciclodextrinas adecuadas incluyen ciclodextrinas hidrofílicas, tales como hidroxietil -ß-ciclodextrina o sulfobutiléter^-ciclodextrina . Las ciclodextrinas también se pueden incluir en las composiciones de la invención para mejorar la solubilidad, biodisponibilidad y período de validez de los ingredientes activos de las composiciones. De acuerdo con una modalidad ejemplar, la composición comprende de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 4,0 % de pilocarpina, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,1 % de oximetazol ina o de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,2 % de meloxicam, y de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 2,0 % de ß-ciclodextrina . De acuerdo con otra modalidad ejemplar, la composición comprende de aproximadamente un 0,75 % a aproximadamente un 4 % de carbacol, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,1 % de oximetazolina o de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,2 % de meloxicam, y de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 2,0 % de ß-ciclodextrina .

Las composiciones que se describen en el presente documento incluyen, sin limitación, composiciones que contienen líquidos, tales como formulaciones, y sistemas poliméricos de suministro de fármacos. Se puede entender que las composiciones incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, y similares, tales como otras composiciones que contienen líquidos usadas en terapias oftálmicas. Las composiciones de la invención se pueden incorporar a sistemas poliméricos de suministro de fármacos que incluyen un componente polimérico, y se puede entender que incluyen polímeros biodegradables , implantes biodegradables , implantes no biodegradables, micropart ículas biodegradables, tales como microesferas , nanopartículas y similares biodegradables. Los polímeros biodegradables se degradan in vivo en los que la degradación o erosión del polímero o polímeros con el tiempo se produce concurrente o posteriormente a la liberación de las composiciones de la invención incorporadas o cargadas en los polímeros. Se pueden incorporar sustancias de la composición con diferentes semividas a diferentes tipos (tamaño, forma, composición o número) de nanopartículas , dando como resultado tasas de liberación y concentraciones apropiadas de cada componente en el tejido tratado. Un polímero biodegradable puede ser un homopol ímero , un copolímero, o un polímero que comprende más de dos unidades poliméricas diferentes. Los sistemas de suministro de fármacos que se desvelan en el presente documento pueden incluir elementos en forma de comprimidos, obleas, bastoncillos, laminas, hilos, filamentos, y similares. Los sistemas poliméricos de suministro de fármacos pueden ser sólidos, semisólidos, o viscoelást icos .

En ciertas modalidades, el vehículo que se usa en la presente invención puede ser un soporte sólido, incluyendo una perla de polímero o una resina, tal como una resina Wang . Los soportes pueden ser sólidos que tienen un grado de rigidez tal como silicona, plástico, y similares. Los soportes también pueden ser materiales flexibles tales como plástico o materiales de otro modo sintéticos (tales como nailon) , materiales hechos de polímeros naturales (tales como celulosa o seda) o derivados de los mismos (tales como nitrocelulosa) y similares. En ciertas modalidades el soporte es un material poroso que puede ser rígido o flexible, fibras interconectadas que incluyen tejidos tejidos, y similares. En algunas modalidades, el soporte sólido es una perla o microgránulo, que puede ser poroso. En ciertas modalidades, el vehículo o vehículos pueden estar optimizados para la liberación lenta o temporalizada de agentes activos. Las formulaciones que incluyen un vehículo de perla de polímero, u otro vehículo o vehículos tales como los que se han descrito anteriormente, se pueden inyectar subconj unt ivamente , inyectar directamente en el ojo o en los tejidos circundantes del ojo, se puede aplicar tópicamente al ojo o a los tejidos circundantes, o se puede aplicar en forma de un parche que se localiza en el punto nasolacrimal .

En modalidades, las composiciones de la invención se formulan para el suministro al ojo o a los tejidos o a los fluidos circundantes del ojo. Las composiciones pueden estar en forma de una suspensión, gota ocular, pomada, gel, pulverización, polvo, preparación de liberación lenta para la administración subconjuntiva o en cualquier otro lugar del ojo, u otra forma adecuada para administración de composiciones de la invención al ojo o a los fluidos y/o los tejidos circundantes del ojo. El uso de tampones, estabilizadores, agentes reductores, antioxidantes y agentes quelantes en la preparación de composiciones farmacéuticas se conoce bien en la técnica. Véase, Wang y col., "Review of Excipiente and pHs for Parenteral Products Used in the United States." J. Parent . Drug Assn., 34 ( 6 ): 452 -462 (1980); Wang y col., 'Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers, " J. Parent. Set and Tech., 42:S4-S26 (Suplemento 1988); Lachman, y col., "Antioxidants and Chelating Agente as Stabilizers in Liquid Dosage Forms-Part 1, " Drug and Cosmetic Industry, 102(1): 36-38, 40 y 146-148 (1968); Akers, M.J., "Antioxidants in Pharmaceutical Products," J. Parent. Sci . and Tech., 36 ( 5 ) : 222 - 228 (1988); y Methods in Enzymology, Vol . XXV, Colowick y Kaplan eds . , "Reduction of Disulfide Bonds in Proteins with Dithiothreitol , " de Konigsberg, páginas 185-188.

Vehículos adecuados incluyen vehículos, excipientes, o estabilizadores farmacéuticamente aceptables que son no tóxicos para las células o los mamíferos que se exponen a los mismos en las dosificaciones y concentraciones empleadas. A menudo, el vehículo fisiológicamente aceptable es agua estéril o una solución acuosa de pH tamponado. Agentes reguladores de pH incluyen los ácidos bórico, fosfórico, acético, carbónico, cítrico, sórbico, y similares. Agentes para ajustar el pH incluyen ácidos tales como ácido clorhídrico o bases tales como hidróxido sódico o potásico, bicarbonato sódico, y similares. Vehículos fisiológica u oftalmológicamente aceptables adecuados incluyen tampones tales como fosfato, citrato, y otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico; polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 restos); proteínas, tales como albúmina sérica, gelatina, o inmunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tales como pol ivinilpirrolidona ; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina; monosacáridos , disacáridos, y otros carbohidratos que incluyen glucosa, mañosa, o dextrina; agentes quelantes tales como AEDT; azúcares alcoholes tales como manitol o sorbitol; contraiones formadores de sales tales como sodio; y/o tens ioact ivos no iónicos tales como TWEEN™ polietilenglicol (PEG), y PLURONICS™.

Las composiciones de la invención pueden incluir uno o más conservantes tales como fenol, cresol, ácido paraaminobenzoico , BDSA, sorbitrato, clorhexidina , ® cloruro de benzalconio, ácidos sorbico y bórico, Punte (compuestos de oxicloruro) , Polyquad (amonio cuaternario), pol ihexamet i len biguanida, perborato sódico, y similares. Las composiciones destinadas para uso a largo plazo en condiciones crónicas se pueden formular y envasar para minimizar el uso de los conservantes que pueden irritar el ojo. Por ejemplo, la composición se puede envasar en recipientes de dosis individual, o en recipientes que utilizan medios alternativos para minimizar la contaminación microbiana, tales como membranas, mecanismos de válvula o plata.

Las composiciones pueden incluir agentes estabilizadores o viscosantes tales como uno o más de celulosa microcristalina, estearato de magnesio, manitol, sacarosa, AEDT, hidrogenosulfito sódico, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, ácido hialurónico, alginato, sulfato de conodroitina, dextrano, maltodextrina, sulfato de dextrano, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, y similares. La composición puede incluir un emulgente tal como polisorbato 20, polisorbato 80, pluronic, trioleína, aceite de haba de soja, lecitinas, escualeno y escualanos, trioleato de sorbitán, y similares. La composición puede incluir un antimicrobi no tal como alcohol feniletílico, fenol, cresol, cloruro de benzalconio, fenoxietanol, clorhexidina, timerosol, y similares. Espesantes adecuados incluyen polisacáridos naturales tales como mananos, arabinanos, alginato, ácido hialurónico, dextrosa, y similares; y los sintéticos tales como los hidrogeles de PEG de bajo peso molecular y los agentes de suspensión mencionados anteriormente. La composición también puede incluir agentes osmóticos, tales como cloruro sódico, cloruro potásico, sulfato de magnesio, cloruro de calcio, hidrogenofosfato sódico y similares, y humectantes, tales como propilenglicol , glicerina, sorbitol , manitol, y similares .

Las composiciones de la invención se pueden usar para tratar una afección ocular. Afecciones oculares preferentes incluyen presbicia, hipermetropía leve, astigmatismo irregular (aumento de las aberraciones ópticas de alto orden en la parte frontal del ojo), esotropía acomodativa hipermétrope , y glaucoma (de ángulo abierto; de ángulo estrecho agudo, subagudo y crónico; de iris en meseta, etc.) . La presente invención también se puede usar para potenciar o mejorar las intervenciones que retardan, invierten o modifican el proceso de envejecimiento de la lente del cristalino y sus tejidos circundantes. Las composiciones de la invención se administran generalmente en una "región ocular" o "sitio ocular" del sujeto que experimenta el tratamiento. El sujeto es generalmente humano, pero puede incluir otros mamíferos tales como perros, gatos, caballos, etc. Las expresiones "región ocular" y "sitio ocular" se refieren generalmente a cualquier área del globo ocular, incluyendo el segmento anterior y posterior del ojo, y que generalmente incluye, pero no se limita a, cualquier tejido funcional (por ejemplo, para la visión) o estructural que se encuentra en el globo ocular, o tejidos o capas celulares que revisten parcial o completamente el interior o el exterior del globo ocular. Ejemplos específicos de sitios oculares incluyen la lente del cristalino, las zónulas, el músculo ciliar, el iris, y la pupila. Ejemplos específicos de áreas del globo ocular en una región ocular incluyen la cámara anterior, la cámara posterior, la cavidad vitrea, la coroides, el espacio supracoroideo , el espacio subret iniano , la conjuntiva, el espacio subconj untivo , el espacio epiescleral, el espacio intracorneal , el espacio epicorneal, la esclerótica, la pars plana, regiones avasculares inducidas quirúrgicamente, la mácula y la retina. El uso de las composiciones de la invención en los dos ojos de un paciente presbiope puede dar como resultado un aumento óptimo de la visión cercana, pero puede disminuir ligeramente la visión a distancia. Las composiciones de la invención también se pueden usar únicamente en un ojo, habítualmente el ojo no dominante, mejorando de ese modo la visión cercana en ese ojo y conservando la visión a distancia en el ojo sin tratar. En una modalidad, una composición de la invención se administra únicamente al ojo dominante del paciente para mejorar la capacidad de lectura.

Las composiciones de la invención pueden aumentar la potencia de refracción del ojo en hasta aproximadamente 4 dioptrías, o incluso más en pacientes muy jóvenes (por ejemplo, niños) . En una modalidad, las composiciones de la invención aumentan la potencia de refracción del ojo en hasta aproximadamente 0,5 dioptrías, aproximadamente 0,75 dioptrías, aproximadamente 1,0 dioptría, aproximadamente 1,25 dioptrías, aproximadamente 1,50 dioptrías, aproximadamente 1,75 dioptrías, aproximadamente 2,0 dioptrías, aproximadamente 2,5 dioptrías, aproximadamente 3,0 dioptrías, aproximadamente 3,5 dioptrías, o aproximadamente 4,0 dioptrías. En una modalidad, las composiciones de la invención aumentan la potencia de refracción del ojo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,75 dioptrías, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 dioptrías, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,25 dioptrías, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 dioptrías, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,75 dioptrías, de aproximadamente 0,5 dioptrías a aproximadamente 2,0 dioptrías, de aproximadamente 0,5 dioptrías a aproximadamente 2,5 dioptrías, de aproximadamente 0,5 dioptrías a aproximadamente 3,0 dioptrías, de aproximadamente 0,5 dioptrías a aproximadamente 3,5 dioptrías, o de aproximadamente 0,5 dioptrías a aproximadamente 4,0 dioptrías. En una modalidad, el aumento en la potencia de refracción del ojo se produce sin afectar sustancialmente al componente cilindrico (astigmático) del ojo. En una modalidad, el efecto sobre el componente cilindrico del ojo es menor de 0,5 dioptrías. En una modalidad, el efecto sobre el astigmatismo es menor de aproximadamente 2,0 dioptrías.

En otro aspecto de la invención, se proporcionan kits para el tratamiento de una afección ocular. Los kits incluyen generalmente: a) un recipiente, tal como una jeringa, tubo, vial, gotero (tal como se debería usar para gotas oculares) , u otro aplicador, que comprende una composición como se describe en el presente documento; y b) instrucciones para su uso, que pueden incluir diagramas, figuras, o fotografías, además del texto. Las instrucciones pueden incluir etapas de la forma de manipular el material (que incluye condiciones de almacenamiento, tales como intervalos de temperatura para el almacenamiento) , la forma de insertar el material en la región ocular (incluyendo opcionalmente diagramas, figuras, o fotografías), y la frecuencia de aplicación de la composición, y lo que se espera del uso de la composición. El recipiente puede contener una dosis individual de la composición o dosis múltiples de la composición. El recipiente puede suministrar la composición gota a gota. El recipiente puede incluir características a prueba de manipulación, tales como un sello de papel de aluminio o plástico.

E emplos Para los siguientes ejemplos, los términos "un/uno/una/el/la" incluyen las alternativas en plural (al menos una) . La información desvelada es ilustrativa, y existen otras modalidades y están dentro del alcance de la presente invención.

Ejemplo 1 Un grupo de 10 pacientes (20 ojos) considerados emétropes o ligeramente hipermétropes (equivalente esférico de +0,88 D a -0,50 D con menos de 1,00 D de astigmatismo) se trató con una composición de la invención. Cada paciente pasó un examen ocular exhaustivo antes del tratamiento que incluyó: 1) la potencia de refracción de cada ojo; 2) la agudeza visual a distancia sin ayuda (UDVA, por sus siglas en inglés) medida usando una tabla de Snellen; 3) la visión cercana sin ayuda (UNVA) medida a 40 centímetros usando una tabla de Rosembaum portátil y la notación de Jaeger; y 4) el diámetro pupilar medido en condiciones de iluminación media (mesópica) con un dispositivo especial de cámara infrarroja.

Se instilaron tres veces en cada ojo tres gotas que contenían un 1 % de pilocarpina y un 0,125 % de oximetazolina p/p disueltas en una solución de cloruro sódico al 0,5 %, con carboximetilcelulosa como viscosante y cloruro de benzalconio como conservante, separadas 5 minutos cada una, y se tomaron las mismas mediciones una hora, cuatro horas y seis horas más tarde (Tabla 1) . Como se muestra en la Tabla 1 y en las Figuras 1-2, hubo una ganancia media de 3,7 unidades de agudeza visual cercana sin ayuda mientras que hubo una pérdida de 0,7 líneas de agudeza visual a distancia sin corregir una hora después de la instilación. Como se muestra en la Figura 1, hubo cierto decaimiento del efecto a las 4 horas y descendió a casi la mitad a las seis horas. La mejora en la visión cercana fue más pronunciada en los pacientes más jóvenes y la ausencia de la desventaja de la visión a distancia (Fig. 2) fue más acentuada en pacientes hipermétropes . El cambio de refracción se relacionó principalmente con la esfera permaneciendo el cilindro casi sin cambios.

Tabla 1. (Pilocarpina + Oximetazolina) Tabla 1, continuación. (Pilocarpina + Oximetazolina) PROMEDIO Tabla 1, continuación. (Pilocarpina + Oximetazolina) PROMEDIO Se cree que la mejora observada en la visión cercana se produjo por al menos dos razones. En primer lugar, se observó un aumento en la potencia de refracción del ojo de aproximadamente +0,70 dioptrías después del tratamiento que pudo compensar la presbicia y los grados leves de hipermetropía . En segundo lugar, la profundidad del campo visual del ojo aumentó en 0,50 a 0,75 dioptrías después del tratamiento (probablemente relacionado con una disminución del diámetro pupilar de aproximadamente 2,0 mm) . Se cree que este aumento observado en la profundidad de campo : 1) potenció el aumento observado en la potencia de refracción del ojo para mejorar la visión cercana en emétropes, miopes e hipermétropes; 2) potenció el aumento observado en la potencia de refracción del ojo para mejorar la agudeza visual a distancia en hipermétropes leves; y 3) compensó cualquier pérdida en la visión a distancia en pacientes emétropes o miopes causada por el cambio observado en la potencia de refracción del ojo.

Ejemplo 2 Se trataron cinco pacientes (diez ojos) de 30 a 55 años de edad con "hipermetropía leve" (es decir, ojos que tienen un equivalente esférico de +0,50 a +2,00 D) con tres gotas de un 1 % de pilocarpina y un 0,125 % de oximetazolina separadas 5 minutos. Después del tratamiento, todos los pacientes fueron capaces de mejorar su agudeza visual a distancia sin ayuda en una hora y cuatro horas. Un treinta y cinco por ciento experimentó una mejora de una línea de visión a distancia a las 6 horas.

Ejemplo 3 Se trató un grupo de 10 pacientes (20 ojos) considerados emétropes o ligeramente hipermétropes (equivalente esférico de +0,88 D a -0,13 D con menos de 1,00 D de astigmatismo) con una composición de la invención. Cada paciente pasó un examen ocular exhaustivo antes del tratamiento que incluyó: 1) la potencia de refracción de cada ojo; 2) la agudeza visual a distancia sin ayuda (UDVA) medida usando una tabla de Snellen; 3) la visión cercana sin ayuda (UNVA) medida a 40 centímetros usando una tabla de Rosembaum portátil y la notación de Jaeger; y 4) el diámetro pupilar medido en condiciones de iluminación media (mesópica) con un dispositivo especial de cámara infrarroja.

Se instiló una vez en el ojo derecho una gota que contenía un 1 % de pilocarpina y un 0,025 % de oximetazolina p/p disueltas en una solución de cloruro sódico al 0,5 %, con carboximetilcelulosa como viscosante y cloruro de benzalconio como conservante, y se instiló una vez en el ojo izquierdo la misma solución que contenía un 1 % de pilocarpina sin oximetazolina y se tomaron las mismas medidas una hora, cuatro horas y seis horas más tarde (cada paciente actuó como su propio control) (Tabla 2) . Como se muestra en la Tabla 2 y en las Figuras 3 y 4, se pudo observar que cuando se usó solamente pilocarpina el aumento en la visión cercana fue menor y tendió a agotarse más pronto, y además hubo una mayor disminución en la visión a distancia en los puntos de tiempo de 1 y 4 horas. Desde el punto de vista refractivo, la pilocarpina sola pareció inducir más astigmatismo. Este resultado se debió probablemente a cambios de la lente del cristalino, mientras que cuando la pilocarpina se administró con oximetazolina se indujo menos astigmatismo. La adición de oximetazolina mejoró el efecto de la pilocarpina sobre la contracción pupilar aumentando de ese modo el rendimiento óptico. Se observaron algunas discrepancias en ambos grupos entre la refracción obtenida y la agudeza a distancia y cercana sin ayuda, lo que puede indicar que están implicados otros factores en la mejora de la visión, por ejemplo un aumento en las mediciones ópticas de alto orden (aberraciones) tales como aberración esférica, coma, trifolio, etc.

Tabla 2. [Pilocarpina + Oximetazolina (OD) frente a Pilocarpina sola (OS) ] Tabla 2, continuación. [Filocarpina + Oximetazolina (OD) frente a Pilocarpina sola (OS)] Tabla 2, continuación. [Pilocarpina + Oximetazolina (OD) frente a Pilocarpina sola (OS) ] PROMEDIO Pilo Oxi Pilo NaCl Tabla 2, continuación. [Pilocarpina + Oximetazolina (OD) frente a Pilocarpina sola (OS)] Ejemplo 4 Se dieron gotas oculares para usar tres veces al día a un gran número de pacientes (n = 65) de 40 a 56 años de edad con refracciones de +0,50 D a -0,25 D (equivalente esférico) con menos de -1,00 D de astigmatismo. Las gotas oculares contenían un 1 % de pilocarpina y un 0,0125 % de oximetazolina . Se observó a los pacientes una semana después del comienzo del tratamiento y a continuación mensualmente para rellenar la prescripción de gotas durante seis meses. Solamente cuatro pacientes discontinuaron el uso de las gotas oculares debido a la escasez de efecto (un paciente) o a efectos secundarios tales como dolor en la frente o dolor ocular (tres pacientes) . El resto de los pacientes continuaron usando la medicación para mejorar su visión cercana en lugar de usar gafas de lectura. No se informó de ningún efecto secundario significativo en este grupo de edad de pacientes en la vida real. Los pacientes informaron en varios casos de efectos secundarios de poca importancia incluyendo una sensación de disminución de iluminación (probablemente asociada con la constricción pupilar) y miodesopsias (el efecto de estenoscopio mejoró la visión no solamente para los efectos externos al ojo sino también para las pequeñas irregularidades que flotan en el interior del ojo) .

En otro grupo de pacientes con mayor grado de miopía, hipermetropía o astigmatismo, las gotas oculares se usaron con sus lentes de contacto o gafas de lejos para evitar el uso de gafas bifocales.

La mejora refractiva fue muy similar al ejemplo 1, en el que se produjo un aumento en la potencia de refracción del ojo de aproximadamente 0,50 dioptrías en promedio sin afectar al componente cilindrico (astigmático) . En los pacientes con mayor grado de miopía, hipermetropía o astigmatismo, se produjo normalmente una ganancia de 2 a 4 líneas de agudeza visual cercana mejorando la agudeza visual a distancia una línea, permaneciendo sin cambios o empeorando una o dos líneas de acuerdo con la refracción base. Los efectos se prolongaron a lo largo del tiempo y los pacientes observaron que a medida que usaban las gotas de forma regular, se producía un efecto acumulativo en el que el efecto de las gotas parecía durar más. Además, estos pacientes observaron una disminución de cualquier irritación/enrojecimiento leve que las gotas hubieran podido causar inicialmente . Dos tercios de los pacientes usaron las gotas mencionadas en el presente documento exclusivamente y el otro tercio las usó la mayor parte del tiempo, pero también usaron gafas de lectura ocasionalmente (por la noche en casa, etc.) en lugar de las gotas .

Ejemplo 5 Después de un período de lavado de dos semanas, se trataron cinco de los pacientes del ejemplo 1 con una combinación de un 1 % de pilocarpina y un 0,015 % de meloxicam disueltos en una solución de cloruro sódico al 0,5 % en agua más carboximetilcelulosa como viscosante y cloruro de benzalconio como conservante, y se tomaron las mismas medidas que en el ejemplo 1 una hora, cuatro horas, y ocho horas más tarde .

Tabla 3. (Pilocarp na + Meloxicam) Tabla 3, continuación. (Pilocarpina + Meloxicam) Tabla 3, continuación. (Pilocarpina + Meloxi Como se muestra en la Tabla 3 y en la Figura 5, cuando se usa la combinación de pilocarpina y meloxicam se produjo una miopización de aproximadamente 0,57 dioptrías y un aumento de la agudeza cercana sin ayuda de 2,6 líneas en una hora que es menos de lo que se obtuvo mediante la combinación farmacológica presentada en el ejemplo 1 pero aún de buen uso clínico. La disminución de la agudeza visual a distancia fue de 0,6 líneas en una hora (Fig. 6). Los resultados globales de la combinación pilocarpina/meloxicam se podrían interpretar como que el último tiene un efecto que mitiga los efectos secundarios de la pilocarpina dado que no se conoce que afecte a ninguno de los receptores implicados en la visión cercana. Esto se muestra en contraste con la preparación del ejemplo 1 en la que parece haber un efecto sinérgico entre los dos componentes descritos.

Ej em lo 6 Después de un periodo de lavado de dos semanas, los pacientes del ejemplo 5 se trataron con una combinación de un 1 % de pilocarpina y un 0,1 % de nafazolina disueltas en una solución de cloruro sódico al 0,5 % en agua más carboximetilcelulosa como viscosante y cloruro de benzalconio como conservante. Se trataron los dos ojos de los pacientes y se tomaron las mismas medidas que en el ejemplo 5 una hora, cuatro horas, y ocho horas más tarde. Después de otro período de lavado de dos semanas, los pacientes se trataron con una combinación de un 1 % de pilocarpina y un 0,05 % de tetrahidrozolina disueltas en una solución de cloruro sódico al 0,5 % en agua más carboximetilcelulosa como viscosante y cloruro de benzalconio como conservante. Se trataron los dos ojos de los pacientes y se tomaron las mismas medidas que en el ejemplo 5 una hora, cuatro horas, y ocho horas más tarde. En los dos grupos de tratamiento, se observó una mejora en la visión cercana con una disminución muy modesta en la visión a distancia sin ayuda. Estos resultados son similares a los resultados observados en el ejemplo 5 y demuestran una mitigación de los efectos secundarios de la pilocarpina producida por la nafazolina y la tetrahidrozolina con una potenciación modesta de los efectos terapéuticos de la pilocarpina .

Mientras que se han descrito ciertas modalidades de la invención, pueden existir otras modalidades. Mientras que la memoria descriptiva incluye una descripción detallada, el alcance de la invención se indica mediante las siguientes reivindicaciones. Además, mientras que se ha descrito la memoria descriptiva en un lenguaje específico con respecto a características estructurales y/o actos metodológicos, las reivindicaciones no se limitan a las características o los actos que se han descrito anteriormente. Por el contrario, las características y los actos específicos que se han descrito anteriormente se desvelan como modalidades y aspectos ilustrativos de la invención. Después de la lectura de la descripción del presente documento, un experto en la materia podría sugerir diversos aspectos, modalidades, modificaciones, y equivalentes de los mismos distintos sin apartarse del ánimo de la presente invención o del alcance de la materia objeto reivindicada.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (31)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Composición para el tratamiento de una afección ocular, caracterizada porque comprende un agonista del receptor muscarínico M3 de acetilcolina y al menos uno de los siguientes: un agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina; o un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene selectividad frente a COX-2; en el que la afección ocular comprende presbicia, hipermetropía leve, astigmatismo irregular, esotropía acomodativa hipermétrope , o glaucoma.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 4 % p/p de agonista del receptor muscarínico M3 de acetilcolina; y de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,5 % p/p de agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina o de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2 % de AINE que tiene selectividad frente a COX-2, o ambos .

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2 % p/p de agonista del receptor muscarínico M3 de acetilcolina; y de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,2 % p/p de agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina o de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 1 % de AINE que tiene selectividad frente a COX-2, o ambos .

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 1,5 % p/p de agonista del receptor muscarínico M3 de acetilcolina; y de aproximadamente un 0,02 % a aproximadamente un 0,1 % p/p de agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina o de AINE que tiene selectividad frente a COX-2.

5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el agonista del receptor muscarínico M3 de acetilcolina comprende acetilcolina, betanecol, carbacol, oxotremorina, pilocarpidina, o pilocarpina.

6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el agonista del receptor muscarínico M3 de acetilcolina es pilocarpina .

7. La composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el agonista del receptor muscarínico M3 de acetilcolina es carbacol .

8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el agonista estimulante alfa comprende oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, tramazolina, o xilometazolina .

9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el agonista estimulante alfa es oximetazolina.

10. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el agonista estimulante alfa es nafazolina.

11. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el agonista estimulante alfa es tetrahidrozolina.

12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el AINE que tiene selectividad frente a COX-2 comprende meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, nimesulida, etodolaco o nabumetona.

13. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el AINE que tiene selectividad frente a COX-2 es meloxicam.

14. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque comprende además un vehículo oftálmicamente aceptable.

15. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende además una ciclodextrina o un derivado de la misma para aumentar la penetración ocular de la composición.

16. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque la composición está en la forma de una gota ocular, suspensión, gel, pomada, solución inyectable, o pulverización.

17. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la manufactura de un medicamento para tratar presbicia en un sujeto.

18. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la manufactura de un medicamento para tratar hipermetropía leve en un sujeto.

19. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la manufactura de un medicamento para tratar astigmatismo irregular en un sujeto.

20. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la manufactura de un medicamento para tratar esotropía acomodativa hipermétrope en un sujeto.

21. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la manufactura de un medicamento para tratar glaucoma en un sujeto.

22. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la manufactura de un medicamento para potenciar o mejorar las intervenciones que retardan, invierten, o modifican el proceso de envejecimiento de la lente del cristalino y sus tejidos circundantes, en un suj eto .

23. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, en donde la administración comprende administrar la composición a un ojo del sujeto.

2 . El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la composición se administra a un solo ojo del suj eto .

25. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, en donde la composición aumenta la potencia de refracción de un ojo del sujeto en hasta aproximadamente 4,0 dioptrías.

26. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, en donde el sujeto es humano.

27. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la manufactura de un medicamento para tratar una afección ocular en un sujeto.

28. El uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde la afección ocular comprende presbicia, hipermetropia leve, astigmatismo irregular, esotropía acomodativa hipermétrope, o glaucoma.

29. El uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde la afección ocular se podría corregir alternativamente con gafas que tienen lentes de aproximadamente +0,5 D a aproximadamente +1,0 D y en el que la cantidad terapéuticamente eficaz comprende de aproximadamente un 0,3 % a aproximadamente un 1,0 % de pilocarpina .

30. El uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde la afección ocular se podría corregir alternativamente con gafas que tienen lentes de aproximadamente +1,0 D a aproximadamente +1,5 D y en el que la cantidad terapéuticamente eficaz comprende de aproximadamente un 0,8 % a aproximadamente 1,6 % de pilocarpina .

31. El uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde la afección ocular se podría corregir alternativamente con gafas que tienen lentes de aproximadamente +1,5 D a aproximadamente +2,0 D y en el que la cantidad terapéuticamente eficaz comprende de aproximadamente un 1,4 % a aproximadamente un 2,2 % de pilocarpina .