ES2715296T3 - Composiciones y métodos para tratar presbicia, hipermetropía leve y astigmatismo irregular - Google Patents

Abstract

Composición para el tratamiento de un estado ocular, que comprende un agonista de receptor muscarínico de acetilcolina M3, y oximetazolina, y opcionalmente un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene selectividad para COX-2; en la que el estado ocular es presbicia, hipermetropía leve, astigmatismo irregular o estrabismo acomodativo por hipermetropía.

Description

DESCRIPCION

Composiciones y metodos para tratar presbicia, hipermetrcpa leve y astigmatismo irregular

Esta solicitud se presenta el 19 de septiembre de 2012, como solicitud de patente internacional PCT y reivindica la prioridad de la solicitud provisional estadounidense con numero de serie 61/536.921, presentada el 20 de septiembre de 2011.

Antecedentes

El ojo normal (emetrope) tiene un poder de refraccion y longitud axial que estan equilibrados entre su Ver objetos distantes con nitidez se produce al pasar los rayos de luz a traves del sistema optico del ojo de una manera pasiva sin ninguna contraccion muscular activa. En el ojo normal, solo enfocar objetos de cerca requiere un aumento muscular activo del poder de refraccion del ojo. El ojo hipermetrope o bien es mas corto o bien tiene un poder de refraccion mas debil y por tanto necesita un mecanismo muscular activo para enfocar objetos distantes (mas alla de aproximadamente 6 metros) que tiene que aumentarse incluso mas para enfocar objetos de cerca. El ojo miope o bien es mas largo o bien tiene un poder de refraccion demasiado potente, de modo que los objetos distantes aparecen borrosos pero los objetos cercanos se enfocan perfectamente sin ninguna intervencion muscular activa. El mecanismo muscular activo de enfoque del ojo humano y de los primates implica el cambio de la forma y posicion del cristalino, producido por la contraccion del musculo ciliar del ojo que aumenta adicionalmente el poder de refraccion inicial del ojo. Comenzando desde la infancia, el cristalino comienza a perder gradualmente su maleabilidad y su capacidad de cambiar de forma y posicion en respuesta a la contraccion del musculo ciliar. Desde un punto de vista optico, los ojos hipermetropes se ven generalmente afectados en primer lugar por esta perdida de maleabilidad debido a la necesidad de aumentar el poder de refraccion del ojo hipermetrope para ver claramente. Alrededor de los 40 anos de edad, la perdida de maleabilidad comienza a afectar a ojos normales cuando no pueden enfocar objetos de cerca (a 40 centfmetros o menos del ojo) de una manera comoda en un proceso denominado presbicia. En el ojo, el musculo ciliar esta bajo el control del sistema nervioso parasimpatico mediante acetilcolina y sus receptores muscarmicos. El sistema nervioso simpatico desempena un papel secundario (regulador) mediante sus receptores alfa y beta. Los agonistas muscarmicos o estimulantes aumentan la contraccion del musculo ciliar y por tanto aumentan el poder de refraccion del ojo. Desde el punto de vista simpatico, los estimulantes alfa-2 y beta-2 producen la misma accion de contraccion sobre el musculo ciliar en parte al permitir que el sistema parasimpatico funcione de una manera sin oposicion. Si esta estimulacion es lo suficientemente fuerte, parte de la perdida de la capacidad del cristalino para cambiar de forma y posicion que se produce normalmente con la edad puede superarse mientras se implementa esta estimulacion.

Otro mecanismo que debe tenerse en cuenta para tratar la presbicia, es el efecto sobre los musculos de esfmter y dilatacion del iris que cambian el diametro de la pupila. El esfmter del iris se encuentra principalmente bajo el control parasimpatico mediante receptores muscarmicos, aunque el esfmter tiene algunos receptores alfa y beta. El musculo de dilatacion del iris se encuentra bajo el control simpatico, principalmente receptores alfa-1 y alfa-2 produciendo los estimulantes alfa-1 la dilatacion y limitando los estimulantes alfa-2 la dilatacion. La profundidad del campo visual del ojo puede aumentarse reduciendo el diametro de la pupila. Esto es analogo a una camara fotografica en la que la profundidad de campo aumenta a medida que se cierra el diafragma. Por tanto, el uso de un agonista muscarmico (que activa el esfmter del iris) o un agonista alfa-2 (que relaja el musculo de dilatacion del iris) puede restringir la pupila aumentando asf la profundidad de enfoque del ojo.

La manera mas habitual de corregir la presbicia es usando gafas para leer o gafas bifocales. Tambien hay lentes de contacto especiales disenadas con este proposito. Tambien se han concebido varios tratamientos quirurgicos para el tratamiento de presbicia incluyendo lentes intraoculares especiales, reconformacion por laser de la cornea y expansores escleroticos. Se han propuesto ejercicios como una manera de retrasar la aparicion de presbicia. Sin embargo, no se ha demostrado la eficacia del ejercicio en el tratamiento o la prevencion de presbicia en la investigacion medica. Se han propuesto tratamientos farmacologicos para presbicia. Sin embargo, muchos de estos tratamientos han demostrado ser ineficaces y/o tener efectos secundarios no deseados.

La pilocarpina es un analogo de acetilcolina que actua como agonista sobre los receptores muscarmicos del sistema nervioso parasimpatico. Es un medicamento antiglaucoma bien conocido que ha estado en uso como preparacion oftalmica desde hace mas de 100 anos. Tambien se usa en forma oral para tratar sequedad de boca/ojos. Las patentes estadounidenses n.os 6.291.466 y 6.410.544 describen un paciente que presento una disminucion de su hipermetropfa de menos de media dioptna tras la aplicacion de pilocarpina topica al 0,3 %. Un paciente miope tuvo una disminucion de su miopfa tras la misma dosis de pilocarpina lo cual es contraintuitivo.

La solicitud estadounidense n.° 2010/0016395 A1 notifica poder aumentar la dosis de pilocarpina hasta del 1 % al 2 % anadiendo el agente antiinflamatorio no esteroideo diclofenaco, pero a una concentracion que era cinco veces mas concentrada que la aprobada por la FDA. Congdon et al. notificaron que diclofenaco esta asociado con efectos secundarios graves tales como defectos epiteliales persistentes, fusion corneal y perforacion corneal. (Congdon et al., 2001, Corneal complications associated with topical ophthalmic use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Ophthalmology, 27:622-631)

El documento WO 2009/077736 divulga una combinacion de pilocarpina y dapiprazol (o timoxamina) y pilocarpina y brimonidina (o Iopidine) para tratar defectos de la agudeza visual, presbicia, miop^a, hipermetropfa, vision nocturna reducida y astigmatismo. Las combinaciones indicadas son pilocarpina y dapiprazol (o timoxamina), y pilocarpina y brimonidina (o Iopidine). La combinacion de pilocarpina y dapiprazol produjo enrojecimiento e irritacion oculares (documento WO 2009/077736) y los expertos en la tecnica saben que la administracion topica de brimonidina produce aturdimiento, mareo, sequedad de boca, taquicardia y malestar de estomago, entre otros efectos secundarios, lo cual limita su uso incluso entre pacientes que lo usan para un estado ocular grave tal como glaucoma.

Aunque se han divulgado mas de 75 moleculas para el tratamiento medico de presbicia, no se ha encontrado ninguna preparacion clmicamente eficaz adecuada para su uso por el publico general sin efectos secundarios no razonables.

Sumario de la invencion

Se divulgan composiciones y metodos para tratar estados oculares, incluyendo presbicia e hipermetropfa leve, hasta aproximadamente 4,00 dioptnas, o mas en pacientes muy jovenes, astigmatismo irregular, estrabismo acomodativo por hipermetropfa. Las composiciones de la presente invencion incluyen un agente colinergico, en particular un agonista de receptor muscarmico de acetilcolina M3, un agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina y opcionalmente un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene selectividad para COX-2. Los ejemplos de agonistas de receptor muscarmico de acetilcolina M3 incluyen pilocarpina, acetilcolina, pilocarpidina, betanecol, carbacol y oxotremorina. El agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina es oximetazolina. Los ejemplos de AINE con selectividad para COX-2 incluyen meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, nimesulida, etodolaco y nabumetona.

Se encontro de manera sorprendente e inesperada que las composiciones de la presente invencion potencian la accion y disminuyen los efectos secundarios de un agente colinergico, tal como pilocarpina, de tal manera que puede usarse eficazmente un agente colinergico en combinacion con oximetazolina y opcionalmente un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene selectividad para COX-2 para contraer los musculos ciliares y del esfmter de la pupila para tratar estados oculares, tales como presbicia, hipermetropfa leve y astigmatismo irregular, estrabismo acomodativo por hipermetropfa y glaucoma ,sin que el paciente experimente los efectos secundarios no deseados normalmente asociados con la terapia con pilocarpina. La presente invencion tambien puede usarse para potenciar o mejorar las intervenciones que retrasan, revierten o modifican el proceso de envejecimiento del cristalino y sus tejidos circundantes. A diferencia de composiciones anteriores divulgadas en la tecnica anterior, se cree que las composiciones de la presente invencion pueden usarse de manera segura por pacientes para el tratamiento de estados oculares, incluyendo presbicia, hipermetropfa leve, astigmatismo irregular, estrabismo acomodativo por hipermetropfa, y glaucoma, de manera cronica.

Breve descripcion de las figuras

La figura 1 muestra el efecto de una composicion que comprende pilocarpina y oximetazolina sobre la vision de cerca (equivalente de Jaeger) a lo largo del tiempo.

La figura 2 muestra el efecto de una composicion que comprende pilocarpina y oximetazolina sobre la vision de lejos (equivalente de LogMAR) a lo largo del tiempo.

La figura 3 muestra una comparacion del efecto de una composicion que comprende pilocarpina y oximetazolina y una composicion que comprende pilocarpina sola sobre la vision de cerca (equivalente de Jaeger) a lo largo del tiempo.

La figura 4 muestra una comparacion del efecto de una composicion que comprende pilocarpina y oximetazolina y una composicion que comprende pilocarpina sola sobre la vision de lejos (equivalente de LogMAR) a lo largo del tiempo.

La figura 5 muestra el efecto de una composicion que comprende pilocarpina y meloxicam sobre la vision de cerca (equivalente de Jaeger) a lo largo del tiempo.

La figura 6 muestra el efecto de una composicion que comprende pilocarpina y meloxicam sobre la vision de lejos (equivalente de LogMAR) a lo largo del tiempo.

Descripcion detallada de la invencion

Definiciones

La frase “un” o “una” entidad tal como se usa en el presente documento se refiere a una o mas de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o mas compuestos o al menos un compuesto. Como tales, los terminos “un” (o “una”), “uno o mas”, y “al menos uno” pueden usarse de manera intercambiable en el presente documento.

Tal como se usa en el presente documento, una “composicion” se refiere a un material adecuado para su administracion a un ojo de un sujeto. Las composiciones pueden incluir un sistema de administracion de farmaco polimerico si se desea. Las composiciones pueden comprender un vehmulo lfquido. El termino tambien puede usarse para hacer referencia a materiales tales como disoluciones, suspensiones, emulsiones y similares.

El termino “cantidad terapeuticamente eficaz” tal como se usa en el presente documento, se refiere al nivel o la cantidad de agente necesario para tratar un estado ocular, sin provocar efectos secundarios adversos o negativos significativos en el ojo o una region del ojo.

Tal como se usa en el presente documento, un “estado ocular” es una enfermedad, afeccion o estado que afecta o implica al ojo o una de las partes o regiones del ojo, incluyendo el globo ocular y los tejidos y lfquidos que constituyen el globo ocular, los musculos perioculares (tales como los musculos oblicuo y recto) y la porcion del nervio optico que esta dentro del, o adyacente al, globo ocular. Los ejemplos de un estado ocular incluyen presbicia e hipermetropfa leve, astigmatismo irregular, estrabismo acomodativo por hipermetropfa, y glaucoma.

Los siguientes terminos son terminos oftalmicos habitualmente usados por los expertos en la tecnica. “OD” representa oculus dexter y significa ojo derecho. “OS” representa oculus sinister y significa ojo izquierdo. “UDVA” representa agudeza visual de lejos sin correccion. “UNVA” representa agudeza visual de cerca sin correccion. “Esf.” es la esfera, o la cantidad de aumento/reduccion que necesita el ojo para ver de manera apropiada. Una esfera negativa indica miopfa, y una esfera positiva indica hipermetropfa. “Cil.” es el cilindro, que es una medida de astigmatismo. “Pre” indica el estado del ojo antes del tratamiento, 1 h indica el estado del ojo 1 hora tras el tratamiento, 4 h indica el estado del ojo 4 horas tras el tratamiento, y 6 h indica el estado del ojo 6 horas tras el tratamiento. “Eq. esf.” es el equivalente esferico.

En el presente documento se usan y se describen mediciones en la escala de Jaeger, una escala de vision de cerca. Algunos ejemplos de valores de escala de Jaeger usados en el presente documento incluyen los siguientes: J1+ es una vision de cerca fina “normal” (equivalente a 20/20 en terminos de Snellen), que es la capacidad para leer la lmea inferior (en letras en una fuente de 3 puntos) en un tabla optometrica de vision de cerca; J1 es buena vision de cerca (equivalente a 20/25 en terminos de Snellen), que es la capacidad para leer la segunda lmea desde abajo (en letras en una fuente de 4 puntos) en una tabla optometrica de vision de cerca; J2 y J3 son vision de cerca aceptable y funcional, respectivamente (equivalente a 20/30 y 20/40, respectivamente, en terminos de Snellen), que es la capacidad para leer las lmeas 3 y 4, respectivamente, desde abajo en una tabla optometrica de vision de cerca, en los que J3 es “vision de lectura” para letras en una fuente de 6 puntos.

“LogMAR” es una escala de agudeza visual usada habitualmente, expresada como el logaritmo (decimal) del angulo mmimo de resolucion. La escala LogMAR convierte la secuencia geometrica de una tabla tradicional en una escala lineal.

Modos para llevar a cabo la invencion

Los agentes estimulantes alfa que tienen un grupo imidazolina, tales como oximetazolina, nafazolina y tetrahidrozolina, se han usado en una amplia escala como medicamentos sin receta, disponibles como especialidades farmaceuticas publicitarias en los Estados Unidos desde la decada de 1970 para enrojecimiento/irritacion ocular notificandose efectos secundarios de manera muy poco frecuente. Xilometazolina, otro derivado de imidazolina, se ha usado como descongestionante nasal. A pesar del uso extendido de estos agentes por el publico general, estos agentes no se han usado anteriormente para tratar estados oculares, tales como presbicia, debido a su falta de efecto clmico significativo cuando se usan de manera aislada.

Pilocarpina, un agente colinergico, se ha usado como medicamento aislado para el tratamiento de presbicia e hipermetropfa leve, pero no ha sido muy eficaz debido a que concentraciones topicas por debajo del 0,5 % producen un efecto mmimo en la acomodacion del ojo y concentraciones por encima del 0,5 % no se toleran debido a efectos secundarios tales como enrojecimiento ocular, dolor ocular, dolor superciliar y cefalea. Ademas, a concentraciones de pilocarpina lo suficientemente eficaces como para mejorar la capacidad de lectura del paciente presbita, el ojo se vuelve tan miope que hay una disminucion significativa de la vision de lejos del ojo (Gilmartin et al., 1995, Ophthalmic and Physiological Optics, Pergamon Press, Oxford, GB, 15(5):475-479).

Los agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben la enzima ciclooxigenasa que produce prostaglandinas. Esta enzima tiene dos formas: ciclooxigenasa-1 (COX-1) que se supone que tiene funciones “residente” y de “mantenimiento” y ciclooxigenasa-2 (COX-2) que se regula por incremento en casos de inflamacion y cancer. Se cree que los agentes que inhiben de manera selectiva COX-2, en contraposicion a tanto COX-1 como COX-2, bloquean la inflamacion sin afectar a los mecanismos homeostaticos normales del cuerpo. (Fitzgerald GA y Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxigenase-2. NEJM 2001; 345:433-442). Aunque esto es cierto para la proteccion de la mucosa gastrointestinal, se han notificado efectos secundarios tales como acontecimientos tromboticos o dano renal, tal como en el caso de rofecoxib oral. La inhibicion de productos de COX-2 a nivel de la cornea disminuye las colagenasas que aumentan un efecto secundario ocular conocido de AINE tal como fusion corneal (Ottino P y Bazan HE. Corneal stimulation of MMP-1, -9 and uPA by platelet-activating factor is mediated by cyclooxigenase-2 metabolites. Curr Eye Res. Agosto de 2001; 23(2):77-85).

Se ha encontrado de manera sorprendente e inesperada que las composiciones de la presente invencion potencian la accion y disminuyen los efectos secundarios de un agente colinergico, tal como pilocarpina, de tal manera que puede usarse eficazmente un agente colinergico en combinacion con un agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina o un AINE que tiene selectividad para COX-2 para contraer los musculos ciliares y de la pupila para tratar un estado ocular, tal como presbicia, hipermetropfa leve, astigmatismo irregular, estrabismo acomodativo por hipermetropfa, sin que el paciente experimente los efectos secundarios no deseados normalmente asociados con terapia con pilocarpina. Ademas, los agentes estimulantes alfa que tienen un grupo imidazolina, que se encontro anteriormente que carecen de efecto clmico significativo para tratar estados oculares, tienen un efecto sinergico en combinacion con un agente colinergico, tal como pilocarpina. Sin desear limitarse a ninguna teona particular, se cree que el efecto sinergico se debe a interferencia tras el receptor entre receptores muscarmicos y adrenergicos, posiblemente mediante protemas G, dando como resultado la nueva interaccion observada de compuestos de imidazol y agonistas muscarmicos. A diferencia de composiciones anteriores divulgadas en la tecnica anterior, las composiciones de la presente invencion pueden usarse con seguridad por pacientes para el tratamiento de estados oculares, tales como presbicia, hipermetropfa leve, y astigmatismo irregular, estrabismo acomodativo por hipermetropfa, o glaucoma de una manera cronica. La presente invencion tambien puede usarse para potenciar o mejorar las intervenciones que retrasan, revierten o modifican el proceso de envejecimiento del cristalino y sus tejidos circundantes.

Las composiciones de la presente invencion incluyen un agente colinergico en combinacion con oximetazolina y opcionalmente un AINE que tiene selectividad para COX-2. El agente colinergico puede ser un agonista de receptor muscarmico de acetilcolina M3 que actua sobre el musculo ciliar del ojo y hace que se contraiga. La pilocarpina y carbacol son ejemplos de un agonista de receptor muscarmico de acetilcolina M3 adecuado. Los ejemplos adicionales incluyen acetilcolina, betanecol, oxotremorina, pilocarpidina y similares. En una realización, el agente colinergico es pilocarpina. El agonista estimulante alfa comprende oximetazolina.

Los ejemplos de un AINE que tiene selectividad para COX-2 incluyen meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, nimesulida, etodolaco y nabumetona y similares. En una realización, el AINE comprende uno o mas de meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, nimesulida, etodolaco y nabumetona. En otra realización, el AINE comprende meloxicam.

El agente colinergico en combinacion con el agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina y opcionalmente el AINE que tiene selectividad para COX-2 potencian los efectos del agente colinergico y el agonista estimulante alfa o el AINE, contrayendo el musculo ciliar y reduciendo el diametro pupilar tratando eficazmente estados oculares, tales como presbicia, hipermetropfa leve, y astigmatismo irregular, estrabismo acomodativo por hipermetropfa. Las combinaciones descritas en el presente documento tambien disminuyen los efectos secundarios del agente colinergico sin anadir efectos secundarios significativos debidos al agonista estimulante alfa o el AINE, haciendo que sea mas facil para los pacientes tolerar el uso cronico de las composiciones de la invencion.

Administrando el agente colinergico en combinacion con el agonista estimulante alfa y opcionalmente el AINE, los agentes actuan de manera simultanea y precisa sobre los receptores oculares modulando los efectos unos de otros. Cuando se aplican los agentes por separado de manera secuencial hay una saturacion de los receptores por uno de los agentes antes de aplicarse el otro agente conduciendo a respuestas clmicas erraticas. Esto puede empeorarse adicionalmente mediante el efecto de lavado de aplicar una gota del segundo agente en el fondo de saco conjuntival tras el primer agente, conduciendo a concentraciones desconocidas de los compuestos activos que se administran al ojo.

Las composiciones de la invencion son adecuadas para su uso oftalmico. Las composiciones incluyen generalmente desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 4 % p/p de agente colinergico y cualquiera de desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,5 % p/p de oximetazolina, y opcionalmente desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 2 % p/p de AINE que tiene selectividad para COX-2, o ambos. Las composiciones pueden incluir cualquiera de las concentraciones de agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina y/o AINe que tiene selectividad para COX-2 tal como se describe en el presente documento en combinacion con cualquiera de las concentraciones de agente colinergico tal como se describe en el presente documento.

Segun una realización, las preparaciones oftalmicas de la composicion comprenden desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 4 % p/p de agente colinergico, tal como pilocarpina o carbacol. En otra realización, las preparaciones oftalmicas de la composicion comprenden desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 3,5 % p/p de agente colinergico. En aun otra realización, las preparaciones oftalmicas de la composicion comprenden desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 3 % p/p de agente colinergico. En aun otra realización, las preparaciones oftalmicas de la composicion comprenden desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 2,5 % p/p de agente colinergico. En aun otra realización, las preparaciones oftalmicas de la composicion comprenden desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 2 % p/p de agente colinergico. En aun otra realización, las preparaciones oftalmicas de la composicion comprenden desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 2,0% p/p de agente colinergico.

Segun una realización, las preparaciones oftalmicas de la composicion comprenden desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,5 % p/p de oximetazolina. En otra realización, las preparaciones oftalmicas de la composicion comprenden desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,25 % p/p de oximetazolina. Segun una realizacion preferida, las preparaciones oftalmicas de la composicion comprenden desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,1 % p/p de oximetazolina. Segun otra realizacion preferida, las preparaciones oftalmicas de la composicion comprenden desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,05 % p/p de oximetazolina. Segun otra realizacion preferida, las preparaciones oftalmicas de la composicion comprenden aproximadamente el 0,025 % p/p de oximetazolina.

Segun una realización, las preparaciones oftalmicas de la composicion comprenden desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 2 % p/p de AINE que tiene selectividad para COX-2, tal como meloxicam. En otra realización, las preparaciones oftalmicas de la composicion comprenden desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 1 % p/p de AINE que tiene selectividad para COX-2. En otra realización, las preparaciones oftalmicas de la composicion comprenden desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,5 % p/p de AINE que tiene selectividad para COX-2. Segun una realizacion preferida, las preparaciones oftalmicas de la composicion comprenden desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,2 % p/p de AINE que tiene selectividad para COX-2. Segun otra realizacion preferida, las preparaciones oftalmicas de la composicion comprenden desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,1 % p/p de AINE que tiene selectividad para COX-2.

En un aspecto, las preparaciones oftalmicas de las composiciones de la invencion pueden incluir desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 4 %, desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 3,5 %, desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 3,0 %, o desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 2,5 % p/p de agente colinergico y desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,2 % p/p de oximetazolina. En una realización, la composicion comprende desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 2 % p/p de agente colinergico y desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,2 % p/p de oximetazolina. En una realización, la composicion comprende desde aproximadamente el 0,5 % hasta aproximadamente el 1,5 % p/p de agente colinergico y desde aproximadamente el 0,02% hasta aproximadamente el 0,1 % de oximetazolina. En otra realización, la composicion comprende desde aproximadamente el 0,9 % hasta aproximadamente el 1,1 % p/p de agente colinergico y desde aproximadamente el 0,0125% hasta aproximadamente el 0,5 % p/p de oximetazolina. El agente colinergico puede ser un agonista de receptor muscarmico de acetilcolina M3 que actua sobre el musculo ciliar del ojo y hace que se contraiga. La pilocarpina y carbacol son ejemplos de un agonista de receptor muscarmico de acetilcolina M3 adecuado. Los ejemplos adicionales incluyen acetilcolina, betanecol, oxotremorina, pilocarpidina y similares.

En realizaciones, la composicion comprende pilocarpina y oximetazolina. La dosificacion de pilocarpina en estas composiciones puede oscilar entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 2 % p/p y la dosificacion de oximetazolina puede oscilar entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 0,1 % p/p. En una realización, la composicion comprende una concentracion de pilocarpina de desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 0,9% p/p y una concentracion de oximetazolina de desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,024 % p/p. En otra realización, la composicion comprende una concentracion de pilocarpina de desde aproximadamente el 1,1 % hasta aproximadamente el 2 % p/p y una concentracion de oximetazolina de desde aproximadamente el 0,026% hasta aproximadamente el 0,1 % p/p. En aun otra realización, la composicion comprende una concentracion de pilocarpina de aproximadamente el 1 % p/p y una concentracion de oximetazolina de aproximadamente el 0,0125 % p/p.

En otro aspecto, las preparaciones oftalmicas de las composiciones de la invencion pueden incluir ademas de oximetazolina, desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 4 %, desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 3,5 %, desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 3,0 %, o desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 2,5 % p/p de agente colinergico y desde aproximadamente el 0,001 % hasta aproximadamente el 2 % p/p de AINE que tiene selectividad para c OX-2. En una realización, la composicion comprende desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 2 % p/p de agente colinergico y desde aproximadamente el 0,001 % hasta aproximadamente el 2 % p/p de AINE que tiene selectividad para COX-2. En una realización, la composicion comprende desde aproximadamente el 0,5 % hasta aproximadamente el 1,5 % p/p de agente colinergico y desde aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente el 1 % del AINE. En otra realización, la composicion comprende desde aproximadamente el 0,9 % hasta aproximadamente el 1,1 % p/p de agente colinergico y desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,1 % p/p del AINE. El agente colinergico puede ser un agonista de receptor muscarmico de acetilcolina M3 que actua sobre el musculo ciliar del ojo y hace que se contraiga. La pilocarpina y carbacol son ejemplos de un agonista de receptor muscarmico de acetilcolina M3 adecuado. Los ejemplos adicionales incluyen acetilcolina, betanecol, oxotremorina, pilocarpidina y similares. Los ejemplos de un AIN^e que tiene selectividad para COX-2 incluyen meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, nimesulida, etodolaco, nabumetona y similares.

En realizaciones, la composicion comprende ademas de oximetazolina, pilocarpina y meloxicam. La dosificacion de pilocarpina en estas composiciones oscila entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 2 % p/p y las dosificaciones de meloxicam oscilan entre aproximadamente el 0,001 % y aproximadamente el 2 % p/p. En una realización, la composicion comprende una concentracion de pilocarpina de desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,9 % p/p y una concentracion de meloxicam de desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 1 % p/p. En otra realización, la composicion comprende una concentracion de pilocarpina de desde aproximadamente el 1,1 % hasta aproximadamente el 2 % p/p y una concentracion de meloxicam de desde aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente el 0,5 % p/p. En aun otra realización, la composicion comprende una concentracion de pilocarpina de aproximadamente el 1 % p/p y una concentracion de meloxicam de aproximadamente el 0,03 % p/p.

Otros AINE adecuados que tienen selectividad para COX-2, tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, nimesulida, etodolaco o nabumetona, pueden formularse en combinacion con pilocarpina a las dosificaciones y los intervalos de concentracion divulgados en el presente documento para meloxicam. Otros agentes colinergicos adecuados, tales como acetilcolina, betanecol, carbacol, oxotremorina y pilocarpidina, pueden formularse en combinacion con meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, nimesulida, etodolaco o nabumetona, a las dosificaciones e intervalos de concentracion divulgados en el presente documento para pilocarpina. En una realización, el agonista de M3 carbacol esta presente a una concentracion de aproximadamente el 0,1% p/p a aproximadamente el 4% p/p o de aproximadamente el 0,1% p/p a aproximadamente el 3 % p/p en combinacion con el agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina o un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene selectividad para COX-2, en la que el estimulante alfa o AINE se usa a una concentracion tal como se describio en una de las realizaciones anteriores. En otra realización, el agonista de M3 carbacol esta presente a una concentracion de aproximadamente el 2,5 % p/p en combinacion con el agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina oximetazolina y opcionalmente un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene selectividad para COX-2, en la que el estimulante alfa o AINE se usa a una concentracion tal como se describio en una de las realizaciones anteriores.

Las composiciones de la invencion pueden personalizarse para un paciente basandose en la necesidad del paciente de correccion de vision y la capacidad de respuesta del paciente a la composicion. Por ejemplo, a los pacientes con formas leves de hipermetropfa o presbicia que necesitan una correccion menor se les puede proporcionar una composicion con una concentracion inferior de agente colinergico. Por otro lado, a pacientes con hipermetropfa o presbicia mas intensas se les puede proporcionar una composicion con una concentracion superior de agente colinergico. En general, pacientes mas jovenes (por ejemplo pacientes de menos de cuarenta anos de edad) pueden experimentar hipermetropfa o smtomas tempranos de presbicia y pueden necesitar solo correccion menor, mientras que pacientes mas ancianos (por ejemplo pacientes de cincuenta anos de edad y mas) pueden experimentar smtomas mas pronunciados de presbicia o una combinacion de hipermetropfa y presbicia y pueden necesitar mas correccion. Algunos pacientes pueden necesitar una concentracion inferior de agente colinergico porque responden mas fuertemente al medicamento. Por ejemplo, pacientes muy jovenes (por ejemplo ninos) pueden responder mas fuertemente que pacientes mas ancianos, y por tanto pueden beneficiarse de una concentracion inferior de agente colinergico.

Segun realizaciones a modo de ejemplo, una composicion para tratar a pacientes con estados muy leves o que responden fuertemente comprende desde aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente el 0,5% p/p de agente colinergico, tal como pilocarpina, o desde aproximadamente el 0,2 % hasta aproximadamente el 0,4 % p/p de agente colinergico, o aproximadamente el 0,3 % p/p de agente colinergico. Una composicion para tratar a pacientes con estados leves o cuya vision puede corregirse alternativamente con gafas que tienen lentes de aproximadamente 0,5 D a aproximadamente 1,0 D, o aproximadamente 0,75 D, puede comprender desde aproximadamente el 0,3 % hasta aproximadamente el 1,0 % p/p de agente colinergico, tal como pilocarpina, o desde aproximadamente el 0,4 % hasta aproximadamente el 0,8 % p/p de agente colinergico, o desde aproximadamente el 0,5 % hasta aproximadamente el 0,7 % p/p de agente colinergico, o aproximadamente el 0,6 % p/p de agente colinergico. Una composicion para tratar a pacientes cuya vision puede corregirse alternativamente con gafas que tienen lentes de aproximadamente 1,0 D a aproximadamente 1,5 D o lentes de aproximadamente 1,2 D a 1,3 D puede comprenden desde aproximadamente el 0,8 % hasta aproximadamente el 1,6 % p/p de agente colinergico, tal como pilocarpina, o desde aproximadamente el 1,0 % hasta aproximadamente el 1,4 % p/p de agente colinergico, o desde aproximadamente el 1,1 % hasta aproximadamente el 1,3 % p/p de agente colinergico, o aproximadamente el 1,2 % p/p de agente colinergico. Una composicion para tratar a pacientes cuya vision puede corregirse alternativamente con gafas que tienen lentes de aproximadamente 1,5 D a aproximadamente 2,0 D o aproximadamente 1,75 D puede comprender desde aproximadamente el 1,4 % hasta aproximadamente el 2,2 % p/p de agente colinergico, tal como pilocarpina, o desde aproximadamente el 1,6 % hasta aproximadamente el 2,0 % p/p de agente colinergico, o desde aproximadamente el 1,7 % hasta aproximadamente el 1,9 % p/p de agente colinergico, o aproximadamente el 1,8 % p/p de agente colinergico.

Los pacientes muy jovenes (por ejemplo ninos) pueden beneficiarse particularmente del uso de las composiciones divulgadas en el presente documento. Los pacientes muy jovenes pueden responder mas fuertemente a la composicion, y por tanto pueden necesitar una concentracion inferior del agente colinergico. Las composiciones de la invencion tambien pueden usarse para tratar estados mas intensos en pacientes muy jovenes que en pacientes mas ancianos; por ejemplo, la composicion puede usarse para tratar hipermetropfa moderada (hasta 4,0 D) en ninos.

Las composiciones de la invencion tambien pueden personalizarse para un paciente basandose en la sensibilidad del paciente a la irritacion o efectos secundarios. Por ejemplo, a un paciente con mas sensibilidad se le puede proporcionar una composicion que tiene una concentracion superior de agentes que reducen el enrojecimiento y la irritacion, tal como agonista estimulante alfa que tiene un grupo imidazolina o AINE que tiene selectividad para COX-2. Segun una realización, una composicion para tratar a pacientes con mas sensibilidad puede comprender desde aproximadamente el 0,05 % hasta aproximadamente el 0,2 % p/p de oximetazolina y opcionalmente AINE que tiene selectividad para COX-2.

Las composiciones de la invencion pueden incluir ademas una ciclodextrina o derivado de la misma. Las ciclodextrinas son oligosacaridos dclicos que tienen cavidades internas menos hidrofilas y superficies externas hidrofilas y son capaces de formar complejos no covalentes con una variedad de moleculas. Estan disponibles ciclodextrinas tanto que se producen de manera natural (a, p y y) como sinteticas (por ejemplo hidroxietil-p- o sulfobutileter-p- qmmicamente modificadas). Las ciclodextrinas y sus derivados pueden usarse para mejorar la penetracion ocular del agente colinergico, agonista estimulante alfa y/o AINE que tiene selectividad para COX-2 y disminuir la molestia del paciente y mejorar la irritacion tras la instilacion de las composiciones de la invencion en el ojo. Los ejemplos de ciclodextrinas adecuadas incluyen ciclodextrinas hidrofilas, tales como hidroxietil-p-ciclodextrina y sulfobutileter-p-ciclodextrina. Tambien pueden incluirse ciclodextrinas en las composiciones de la invencion para mejorar la solubilidad, biodisponibilidad y vida util de almacenamiento de los principios activos de las composiciones. Segun una realizacion a modo de ejemplo, la composicion comprende desde aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente el 4,0 % de pilocarpina, desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,1 % de oximetazolina o desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,2 % de meloxicam, y desde aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente el 2,0% de p-ciclodextrina. Segun otra realizacion a modo de ejemplo, la composicion comprende desde aproximadamente el 0,75 % hasta aproximadamente el 4 % de carbacol, desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,1 % de oximetazolina o desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,2 % de meloxicam, y desde aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente el 2,0 % de p-ciclodextrina.

Las composiciones descritas en el presente documento incluyen, sin limitacion, composiciones que contienen lfquido, tales como formulaciones, y sistemas de administracion de farmacos polimericos. Puede entenderse que las composiciones incluyen disoluciones, suspensiones, emulsiones y similares, tales como otras composiciones que contienen lfquido usadas en terapias oftalmicas. Las composiciones de la invencion pueden incorporarse en sistemas de administracion de farmacos polimericos que incluyen un componente polimerico, y puede entenderse que incluyen polfmeros biodegradables, implantes biodegradables, implantes no biodegradables, micropartfculas biodegradables, tales como microesferas, nanopartfculas y similares biodegradables. Los polfmeros biodegradables se degradan in vivo en los que la degradacion o erosion del polfmero o los polfmeros a lo largo del tiempo se produce de manera simultanea con, o posterior a, la liberacion de las composiciones de la invencion incorporadas y cargadas en los polfmeros. Pueden incorporarse sustancias de la composicion con diferentes semividas de diferentes tipos (tamano, forma, composicion o numero) de nanopartfculas, dando como resultado tasas apropiadas de liberacion para, y concentraciones de, cada componente en el tejido tratado. Un polfmero biodegradable puede ser un homopolfmero, un copolfmero o un polfmero que comprende mas de dos unidades polimericas diferentes. Los sistemas de administracion de farmacos divulgados en el presente documento pueden abarcar elementos en forma de comprimidos, obleas, barras, laminas, hilos, filamentos y similares. Los sistemas de administracion de farmacos polimericos pueden ser solidos, semisolidos o viscoelasticos.

En determinadas realizaciones, el vehfculo usado en la presente invencion puede ser un soporte solido, incluyendo una perla de polfmero o una resina, tal como una resina de Wang. Los soportes pueden ser solidos que tienen un grado de rigidez tales como silicio, plastico y similares. El soporte tambien puede ser materiales flexibles tales como plastico o materiales sinteticos de otro modo (tales como nailon), materiales compuestos por polfmeros naturales (tales como celulosa o seda) o derivados de los mismos (tal como nitrocelulosa) y similares. En determinadas realizaciones el soporte es un material poroso que puede ser ngido o flexible, fibras reticuladas incluyendo materiales textiles tejidos y similares. En algunas realizaciones, el soporte solido es una perla o granulo, que puede ser poroso. En determinadas realizaciones, el vehfculo o los vehfculos pueden optimizarse para liberacion lenta o controlada de los agentes activos. Las formulaciones que incluyen un vehfculo de perla de polfmero, u otro vehfculo o vehfculos de este tipo tal como se describio anteriormente, pueden inyectarse por via subconjuntiva, inyectarse directamente en el ojo o los tejidos que rodean al ojo, pueden aplicarse por via topica en el ojo o tejidos circundantes, o pueden aplicarse en forma de un tapon que esta ubicado en el punto nasolagrimal.

En realizaciones, las composiciones de la invencion se formulan para administrarse al ojo o a los tejidos o lfquidos que rodean al ojo. Las composiciones pueden estar en forma de una suspension, colirio, pomada, gel, pulverizacion, polvo, preparacion de liberacion lenta para su administracion o bien por via subconjuntival o bien en cualquier otra ubicacion del ojo, u otra forma adecuada para administrar las composiciones de la invencion al ojo o lfquidos y/o tejidos que rodean al ojo. El uso de tampones, estabilizantes, agentes reductores, antioxidantes y agentes quelantes en la preparacion de composiciones farmaceuticas se conoce bien en la tecnica. Vease, Wang et al., “Review of Excipients and pHs for Parenteral Products Used in the United States” J. Parent. Drug Assn., 34(6):452-462 (1980); Wang et al., “Parenteral Fórmulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers”, J. Parent. Sci. and Tech., 42:S4-S26 (suplemento 1988); Lachman, et al., “Antioxidants and Chelating Agents as Stabilizers in Liquid Dossage Forms-Part 1”, Drug and Cosmetic Industry, 102(1): 36-38, 40 y 146-148 (1968); Akers, M.J., “Antioxidants in Pharmaceutical Products”, J. Parent. Sci. and Tech., 36(5):222-228 (1988); y Methods in Enzymology, Vol. XXV, Colowick and Kaplan eds., “Reduction of Disulfide Bonds in Proteins with Ditiothreitol”, de Konigsberg, paginas 185­ 188.

Los vehfculos adecuados incluyen veldculos, excipientes o estabilizantes farmaceuticamente aceptables que no son toxicos para la celula o el mairnfero que esta exponiendose a los mismos a las dosificaciones y concentraciones empleadas. Con frecuencia el veldculo fisiologicamente aceptable es agua esteril o una disolucion acuosa de pH tamponado. Los agentes reguladores del pH incluyen ácidos borico, fosforico, acetico, carbonico, dtrico, sorbico y similares. Los agentes de ajuste del pH incluyen ácidos tales como ácido clorhfdrico o bases tales como hidroxido de sodio o potasio, bicarbonato de sodio y similares. Los veldculos fisiologica u oftalmicamente aceptables adecuados incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros ácidos organicos; antioxidantes incluyendo ácido ascorbico; polipeptido de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); protemas, tales como albumina serica, gelatina o inmunoglobulinas; polfmeros hidrofilos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina; monosacaridos, disacaridos y otros hidratos de carbono incluyendo glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; alcoholes de azucar tales como manitol o sorbitol; contraiones formadores de sales tales como sodio; y/o tensioactivos no ionicos tales como TWEEN™, polietilenglicol (PEG) y PLURONICS™.

Las composiciones de la invencion pueden incluir uno o mas conservantes tales como fenol, cresol, ácido paraaminobenzoico, BDSA, sorbitrato, clorhexidina, cloruro de benzalconio, ácidos sorbico y borico, Purite® (compuestos de oxicloruro), Polyquad® (amonio cuaternario), polihexametilenbiguanida, perborato de sodio y similares. Pueden formularse composiciones destinadas para uso a largo plazo en estados cronicos y acondicionarse para minimizar el uso de conservantes que pueden irritar el ojo. Por ejemplo, la composicion puede acondicionarse en recipientes de una unica dosis, o en recipientes que usan medios alternativos para minimizar la contaminacion microbiana, tales como membranas, mecanismos de valvula o plata.

Las composiciones pueden incluir agentes estabilizantes y viscosificantes tales como uno o mas de celulosa microcristalina, estearato de magnesio, manitol, sacarosa, EDTA, hidrogenosulfito de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido hialuronico, alginato, sulfato de conodroitina, dextrano, maltodextrina, sulfato de dextrano, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vimlico) y similares. La composicion puede incluir un emulsionante tal como polisorbato 20, polisorbato 80, Pluronic, triolema, aceite de soja, lecitinas, escualeno y escualanos, trioleato de sorbitano y similares. La composicion puede incluir un agente antimicrobiano tal como alcohol feniletflico, fenol, cresol, cloruro de benzalconio, fenoxietanol, clorhexidina, timerosol y similares. Los espesantes adecuados incluyen polisacaridos naturales tales como mananos, arabinanos, alginato, ácido hialuronico, dextrosa y similares; y los sinteticos tales como hidrogeles de PEG de bajo peso molecular y agentes de suspension anteriormente mencionados. La composicion tambien puede incluir agentes osmoticos, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de magnesio, cloruro de calcio, hidrogenofosfato de sodio y similares, y humectantes, tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y similares.

Las composiciones de la invencion se usan para tratar presbicia, hipermetropfa leve, astigmatismo irregular (aumento de aberraciones opticas de alto orden en la parte frontal del ojo) o estrabismo acomodativo por hipermetropfa. La presente invencion tambien puede usarse para potenciar o mejorar las intervenciones que retrasan, revierten o modifican el proceso de envejecimiento del cristalino y sus tejidos circundantes. Las composiciones de la invencion se administran generalmente a una “region ocular” o “sitio ocular” del sujeto que se somete a tratamiento. El sujeto es generalmente humano, pero puede incluir otros mamfferos tales como perros, gatos, caballos, etc. Los terminos “region ocular” y “sitio ocular” se refieren generalmente a cualquier zona del globo ocular, incluyendo el segmento anterior y posterior del ojo, y que incluye generalmente, pero no se limita a, cualquier tejido funcional (por ejemplo, para la vision) o estructural encontrado en el globo ocular, o tejidos o capas celulares que revisten parcial o completamente el interior o exterior del globo ocular. Los ejemplos espedficos de sitios oculares incluyen el cristalino, las zonulas, el musculo ciliar, el iris y la pupila. Los ejemplos espedficos de zonas del globo ocular en una region ocular incluyen la camara anterior, la camara posterior, la cavidad vftrea, el coroides, el espacio supracoroidal, el espacio subretinal, la conjuntiva, el espacio subconjuntival, el espacio epiescleral, el espacio intracorneal, el espacio epicorneal, la esclerotica, la parte plana, regiones avasculares inducidas por cirugfa, la macula, y la retina. El uso de las composiciones de la invencion en ambos ojos de un paciente presbita puede dar como resultado la mejora optima de la vision de cerca, pero puede reducir ligeramente la vision de lejos. Las composiciones de la invencion tambien pueden usarse unicamente en un ojo, normalmente el ojo no dominante, mejorando asf la vision de cerca en ese ojo y conservando la vision de lejos en el ojo no tratado. En una realización, se administra una composicion de la invencion unicamente al ojo dominante del paciente para mejorar la capacidad de lectura.

Las composiciones de la invencion pueden aumentar el poder de refraccion del ojo en hasta aproximadamente 4 dioptnas, o incluso mas en pacientes muy jovenes (por ejemplo ninos). En una realización, las composiciones de la invencion aumentan el poder de refraccion del ojo en hasta aproximadamente 0,5 dioptnas, aproximadamente 0,75 dioptnas, aproximadamente 1,0 dioptnas, aproximadamente 1,25 dioptnas, aproximadamente 1,50 dioptnas, aproximadamente 1,75 dioptnas, aproximadamente 2,0 dioptnas, aproximadamente 2,5 dioptnas, aproximadamente 3.0 dioptnas, aproximadamente 3,5 dioptnas, o aproximadamente 4,0 dioptnas. En una realización, las composiciones de la invencion aumentan el poder de refraccion del ojo desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 0,75 dioptnas, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 dioptnas, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,25 dioptnas, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 dioptnas, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,75 dioptnas, de aproximadamente 0,5 dioptnas a aproximadamente 2.0 dioptnas, de aproximadamente 0,5 dioptnas a aproximadamente 2,5 dioptnas, de aproximadamente 0,5 dioptnas a aproximadamente 3,0 dioptnas, de aproximadamente 0,5 dioptnas a aproximadamente 3,5 dioptnas, o de aproximadamente 0,5 dioptnas a aproximadamente 4,0 dioptnas. En una realización, el aumento del poder de refraccion del ojo se produce sin afectar sustancialmente al componente cilmdrico (astigmatico) del ojo. En una realización, el efecto sobre el componente cilmdrico del ojo es de menos de 0,5 dioptnas. En una realización, el efecto sobre el astigmatismo es de menos de aproximadamente 2,0 dioptnas.

En otro aspecto de la invencion, se proporcionan kits para tratar un estado ocular. Los kits incluyen generalmente: a) un recipiente, tal como una jeringa, tubo, vial, cuentagotas (tal como el que se usara para colirio) u otro aplicador, que comprende una composicion tal como se describe en el presente documento; y b) instrucciones de uso, que pueden incluir diagramas, dibujos o fotograffas, ademas de texto. Las instrucciones pueden incluir etapas sobre como manipular el material (que pueden incluir condiciones de almacenamiento, tales como intervalos de temperatura para el almacenamiento), como insertar el material en una region ocular (incluyendo opcionalmente diagramas, dibujos o fotograffas), con que frecuencia aplicar la composicion, y que esperar del uso de la composicion. El recipiente puede contener una unica dosis de la composicion o multiples dosis de la composicion. El recipiente puede administrar la composicion gota a gota. El recipiente puede incluir caractensticas a prueba de manipulaciones indebidas, tales como un sello de plastico o lamina metalica.

Ejemplos

Para los siguientes ejemplos, los terminos “un/una/el/la” incluyen alternativas en plural (al menos uno). La informacion divulgada es ilustrativa, y existen otras realizaciones y estan dentro del alcance de la presente invencion.

Ejemplo 1

Se trato un grupo de 10 pacientes (20 ojos) que se consideraban emetropes o ligeramente hipermetropes (equivalente esferico de desde 0,88 D hasta -0,50 D con menos de 1,00 D de astigmatismo) con una composicion de la invencion. A cada paciente se le realizo un extenso examen ocular antes del tratamiento que incluyo: 1) poder de refraccion de cada ojo; 2) la agudeza visual de lejos sin correccion (UDVA) medida usando una tabla de Snellen; 3) la vision de cerca sin correccion (UNVA) medida a 40 cenffmetros usando una tabla de Rosembaum portatil y notacion de Jaeger; y 4) el diametro pupilar medido en condiciones de iluminacion media (mesopicas) con un dispositivo de camara infrarroja especial.

Se aplicaron por instilacion tres gotas que conteman el 1 % de pilocarpina y el 0,125% de oximetazolina p/p disueltas en una disolucion de cloruro de sodio al 0,5 %, con carboximetilcelulosa como viscosificante y cloruro de benzalconio como conservante en cada ojo tres veces separadas 5 minutos cada una, y se realizaron las mismas mediciones una hora, cuatro horas y seis horas despues (tabla 1). Tal como se muestra en la tabla 1 y las figuras 1­ 2, hubo una ganancia promedio de 3,7 unidades de agudeza visual de cerca sin correccion mientras que se perdieron 0,7 lmeas de agudeza visual de lejos sin correccion a una hora tras la instilacion. Tal como se muestra en la figura 1, hubo algo de decaimiento del efecto a las 4 horas y disminuyo hasta casi la mitad a las seis horas. La mejora de la vision de cerca fue mas pronunciada en pacientes mas jovenes y la falta de detrimento de la vision de lejos (figura 2) fue mas notable en pacientes hipermetropes. El cambio en la refraccion se relaciono principalmente con la esfera, permaneciendo el cilindro casi sin cambiar.

Tabla 1. (Pilocarpina oximetazolina)

Tabla 1. Continuacion (pilocarpina oximetazolina)

PROMEDIO

0,41 | -0,26 | -0,18 | 0,09 | -0,38 | -0,44 | -0,41 | -0,36 Tabla 1. Continuacion (pilocarpina oximetazolina)

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Se cree que la mejora observada de la vision de cerca se ha producido por al menos dos motivos. En primer lugar, se observo un aumento del poder de refraccion del ojo de aproximadamente 0,70 dioptnas tras el tratamiento que podna compensar la presbicia y grados leves de hipermetropfa. En segundo lugar, la profundidad de campo visual del ojo se aumento en de 0,50 a 0,75 dioptnas tras el tratamiento (probablemente relacionado con la disminucion del diametro pupilar hasta aproximadamente 2,0 mm). Se cree que este aumento observado de la profundidad de campo:

1) ha potenciado el aumento observado del poder de refraccion del ojo para mejorar la vision de cerca en emetropes, miopes e hipermetropes;

2) ha potenciado el aumento observado del poder de refraccion del ojo para mejorar la agudeza visual de lejos en hipermetropes leves; y

3) ha compensado cualquier perdida de vision de lejos en pacientes emetropes y miopes provocada por el cambio observado del poder de refraccion del ojo.

Ejemplo 2

Se trato a cinco pacientes (diez ojos) de desde 30 hasta 55 anos de edad con “hipermetropfa leve” (es decir, ojos que teman un equivalente esferico de desde 0,50 hasta 2,00 D) con tres gotas del 1 % de pilocarpina y el 0,125 % de oximetazolina separadas 5 minutos. Tras el tratamiento, todos los pacientes pudieron mejorar su agudeza visual de lejos sin correccion a las una y cuatro horas. El treintaicinco por ciento tuvo una mejora de una lmea de vision de lejos a las 6 horas

Ejemplo 3

Se trato un grupo de 10 pacientes (20 ojos) que se consideraban emetropes o ligeramente hipermetropes (equivalente esferico de desde 0,88 D hasta -0,13 D con menos de 1,00 D de astigmatismo) con una composicion de la invencion. A cada paciente se le realizo un extenso examen ocular antes del tratamiento que incluyo: 1) poder de refraccion de cada ojo; 2) la agudeza visual de lejos sin correccion (UDVA) medida usando una tabla de Snellen; 3) la vision de cerca sin correccion (UNVA) medida a 40 centfmetros usando una tabla de Rosembaum portatil y la notacion de Jaeger; y 4) el diametro pupilar medido en condiciones de iluminacion media (mesopicas) con un dispositivo de camara infrarroja especial.

Se aplico por instilacion una gota que contema el 1 % de pilocarpina y el 0,025 % de oximetazolina p/p disueltas en una disolucion de cloruro de sodio al 0,5 %, con carboximetilcelulosa como viscosificante y cloruro de benzalconio como conservante una vez en el ojo derecho, y se aplico por instilacion la misma disolucion que contema el 1 % de pilocarpina sin oximetazolina una vez en el ojo izquierdo y se realizaron las mismas mediciones una hora, cuatro horas y seis horas despues. (Cada paciente actuo como su propio control) (tabla 2). Tal como se muestra en la tabla 2 y las figuras 3 y 4, pudo observarse que cuando se usa pilocarpina sola, la mejora de la vision de cerca fue menor y tendio a desaparecer antes, ademas hubo mas disminucion de la vision de lejos en los puntos de tiempo a 1 y 4 horas. Desde el punto de vista de la refraccion, la pilocarpina sola parecio inducir mas astigmatismo. Este resultado se debfa probablemente a cambios en el cristalino, mientras que cuando se administro pilocarpina con oximetazolina se indujo menos astigmatismo. La adicion de oximetazolina mejoro el efecto de pilocarpina sobre la contraccion pupilar mejorando asf el rendimiento optico. Se observo cierta discrepancia en ambos grupos entre las refracciones obtenidas y las agudezas de cerca y de lejos sin correccion, lo cual puede indicar que otros factores estan implicados en la mejora de la vision, por ejemplo aumento de las medidas opticas de alto orden (aberraciones) tales como aberracion esferica, coma, trebol, etc.

Tabla 2. [Pilocarpina oximetazolina (OD) frente a pilocarpina sola (OS)]

Tabla 2. Continuacion [pilocarpina oximetazolina (OD) frente a pilocarpina sola (OS)]

PROMEDIO

Pilo Oxi

Pilo NaCl

Tabla 2. Continuacion [pilocarpina oximetazolina (OD) frente a pilocarpina sola (OS)]

Ejemplo 4

A un gran numero de pacientes (n = 65) de desde 40 hasta 56 anos de edad con refracciones de desde 0,50 D hasta -0,25 D (equivalente esferico) con menos de -1,00 D de astigmatismo se les facilito colirio para usar tres veces al dfa. El colirio contema el 1 % de pilocarpina y el 0,0125 % de oximetazolina. Se observo a los pacientes una semana tras el comienzo del tratamiento y despues cada mes para renovar la receta del colirio durante seis meses. Solo cuatro pacientes interrumpieron el uso del colirio debido a falta de efecto (un paciente) o efectos secundarios tales como dolor superciliar o dolor ocular (tres pacientes). El resto de los pacientes continuaron usando el medicamento para mejorar su vision de cerca en lugar de gafas para leer. Esta cohorte de pacientes reales no notifico efectos secundarios significativos. En varios casos los pacientes notificaron efectos secundarios menores incluyendo una sensacion de disminucion de la iluminacion (probablemente asociada con la constriccion de la pupila) y cuerpos flotantes oculares (el efecto de agujero estenopeico mejora la vision no solo para los objetos fuera del ojo sino tambien para las irregularidades menores que flotan dentro del ojo).

En otro grupo de pacientes con grados superiores de miopfa, hipermetropfa o astigmatismo, se uso el colirio sobre sus lentes de contacto o gafas de lejos para evitar usar gafas bifocales.

La mejora de la refraccion fue muy similar al ejemplo 1, en el que hubo un aumento del poder de refraccion del ojo de aproximadamente 0,50 dioptnas de promedio sin afectar al componente cilmdrico (astigmatico). En los pacientes con grados superiores de miopfa, hipermetropfa o astigmatismo, habitualmente hubo una ganancia de 2 a 4 lmeas de la agudeza visual de cerca, con la agudeza visual de lejos mejorando una lmea, permaneciendo inalterada o disminuyendo de una a dos lmeas segun la refraccion inicial. El efecto duro a lo largo del tiempo y los pacientes constataron que a medida que usaban el colirio de manera regular, habfa un efecto acumulativo en el que el efecto del colirio parecfa durar mas tiempo. Ademas, estos pacientes constataron una disminucion de cualquiera de irritacion/enrojecimiento leve que pudiera haber causado el colirio inicialmente. Dos tercios de los pacientes usaban el colirio mencionado en el presente documento de manera exclusiva y el otro tercio lo usaba casi todo el tiempo, pero tambien usaban gafas para leer de manera ocasional (en casa por la noche, etc.) en lugar del colirio.

Ejemplo 5

Tras un periodo de lavado de dos semanas, se trato a cinco de los pacientes del ejemplo 1 con una combinacion del 1 % de pilocarpina y el 0,015 % de meloxicam disueltos en una disolucion de cloruro de sodio al 0,5 % en agua mas carboximetilcelulosa como viscosificante y cloruro de benzalconio como conservante, y se realizaron las mismas mediciones que en el ejemplo 1 una hora, cuatro horas y ocho horas despues.

Tabla 3. (Pilocarpina meloxicam)

Tabla 3. Continuacion (pilocarpina meloxicam)

Tabla 3. Continuacion (pilocarpina meloxicam)

Tal como se muestra en la tabla 3 y la figura 5, cuando se uso la combinacion de pilocarpina y meloxicam hubo una miopizacion de aproximadamente 0,57 dioptrias y una mejora de la agudeza de cerca sin correccion de 2,6 lmeas a una hora, lo cual es menor que lo obtenido mediante la combinacion farmacologica presentada en el ejemplo 1 pero todavfa con un buen uso clrnico. La disminucion de la agudeza visual de lejos fue de 0,6 lmeas a una hora (figura 6). En conjunto, pueden interpretarse los resultados de pilocarpina/meloxicam como que este ultimo tiene un efecto mitigante sobre los efectos secundarios de pilocarpina dado que no se sabe que afecte a ninguno de los receptores implicados en la vision de cerca. Esto contrasta con la preparacion en el ejemplo 1 en la que parece haber un efecto sinergico entre los dos compuestos descritos.

Ejemplo 6

Tras un periodo de lavado de dos semanas, se trato a los pacientes del ejemplo 5 con una combinacion del 1 % de pilocarpina y el 0,1 % de nafazolina disueltas en una disolucion de cloruro de sodio al 0,5% en agua mas carboximetilcelulosa como viscosificante y cloruro de benzalconio como conservante. Se trataron ambos ojos en los pacientes y se realizaron las mismas mediciones que en el ejemplo 5 a una hora, cuatro horas y ocho horas despues. Tras otro periodo de lavado de dos semanas, se trato a los pacientes con una combinacion del 1 % de pilocarpina y el 0,05 % de tetrahidrozolina disueltas en una disolucion de cloruro de sodio al 0,5 % en agua mas carboximetilcelulosa como viscosificante y cloruro de benzalconio como conservante. Se trataron ambos ojos en los pacientes y se realizaron las mismas mediciones que en el ejemplo 5 a una hora, cuatro horas y ocho horas despues. En ambos grupos de tratamiento, se observo una mejora de la vision de cerca con una disminucion muy moderada de la vision de lejos sin correccion. Estos resultados son similares a los resultados observados en el ejemplo 5 y demuestran una mitigacion de los efectos secundarios de pilocarpina mediante nafazolina y tetrahidrozolina con potenciacion moderada de los efectos terapeuticos de pilocarpina.

Aunque se han descrito determinadas realizaciones de la invencion, pueden existir otras realizaciones. Aunque la memoria descriptiva incluye una descripcion detallada, el alcance de la invencion esta indicado por las siguientes reivindicaciones. Ademas, aunque la memoria descriptiva se ha descrito en terminos espedficos para caractensticas estructurales y/o acciones metodologicas, las reivindicaciones no se limitan a las caractensticas o acciones descritas anteriormente. En vez de eso, las caractensticas y acciones espedficas descritas anteriormente se divulgan como aspectos ilustrativos y realizaciones de la invencion.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Composicion para el tratamiento de un estado ocular, que comprende

un agonista de receptor muscannico de acetilcolina M3,

y oximetazolina, y opcionalmente

un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene selectividad para COX-2;

en la que el estado ocular es presbicia, hipermetropfa leve, astigmatismo irregular o estrabismo acomodativo por hipermetropfa.

2. Composicion segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende:

desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 4 % p/p de agonista de receptor muscannico de acetilcolina M3; y

desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,5 % p/p de oximetazolina y opcionalmente de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 2 % de AINE que tiene selectividad para COX-2.

3. Composicion segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende:

desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 2 % p/p de agonista de receptor muscannico de acetilcolina M3; y

desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,2 % p/p de oximetazolina y opcionalmente de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 1 % de AINE que tiene selectividad para COX-2.

4. Composicion segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende:

desde aproximadamente el 0,5 % hasta aproximadamente el 1,5 % p/p de agonista de receptor muscannico de acetilcolina M3; y

desde aproximadamente el 0,02 % hasta aproximadamente el 0,1 % p/p de oximetazolina y opcionalmente de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 0,1 % p/p de AINE que tiene selectividad para COX-2.

5. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agonista de receptor muscannico de acetilcolina M3 comprende acetilcolina, betanecol, carbacol, oxotremorina, pilocarpidina o pilocarpina.

6. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agonista de receptor muscannico de acetilcolina M3 es pilocarpina.

7. Composicion segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que el agonista de receptor muscannico de acetilcolina M3 es carbacol.

8. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el AINE que tiene selectividad para COX-2 comprende meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, nimesulida, etodolaco o nabumetona.

9. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el AINE que tiene selectividad para COX-2 es meloxicam.

10. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la composicion comprende ademas un vehfculo oftalmicamente aceptable.

11. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la composicion comprende ademas una ciclodextrina o derivado de la misma para mejorar la penetracion ocular de la composicion.

12. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la composicion esta en forma de colirio, suspension, gel, pomada, disolucion inyectable o pulverizacion.

13. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un metodo de tratamiento de presbicia, hipermetropfa leve, astigmatismo irregular o estrabismo acomodativo por hipermetropfa, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion, en la que administrar comprende opcionalmente administrar la composicion a un ojo del sujeto, y en la que la composicion se administra opcionalmente solo a un ojo del sujeto.

Composicion para su uso en un metodo segun la reivindicacion 13, en la que la composicion aumenta el poder de refraccion de un ojo del sujeto en hasta aproximadamente 4,0 dioptnas, en la que el sujeto es opcionalmente humano.

Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un metodo de tratamiento de un estado ocular en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion,

en la que el estado ocular es presbicia, hipermetropfa leve, astigmatismo irregular, estrabismo acomodativo por hipermetropfa,

y en la que opcionalmente

a) la cantidad terapeuticamente eficaz comprende desde aproximadamente el 0,3 % hasta aproximadamente el 1,0 % de pilocarpina en el caso en el que el sujeto es un paciente cuyo estado ocular puede corregirse con gafas que tienen lentes de aproximadamente 0,5 D a aproximadamente 1,0 D, o b) la cantidad terapeuticamente eficaz comprende desde aproximadamente el 0,8 % hasta aproximadamente el 1,6 % de pilocarpina en el caso en el que el sujeto es un paciente cuyo estado ocular puede corregirse con gafas que tienen de aproximadamente 1,0 D a aproximadamente 1,5 D, o c) la cantidad terapeuticamente eficaz comprende desde aproximadamente el 1,4% hasta aproximadamente el 2,2 % de pilocarpina en el caso en el que el sujeto es un paciente cuyo estado ocular puede corregirse con gafas que tienen lentes de aproximadamente 1,5 D a aproximadamente 2,0 D.