KR20230051155A

KR20230051155A - 베르베리다세아엔 알칼로이드인 베르베린 및 이의 유도체를 이용한 근시의 예방 및 치료를 위한 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20230051155A
Application number: KR1020237001146A
Authority: KR
Inventors: 안드레이 브이. 트카첸코; 타티아나 브이. 트카첸코
Original assignee: 더 트러스티스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕
Priority date: 2020-06-11
Filing date: 2021-06-10
Publication date: 2023-04-17
Also published as: JP2023529945A; CA3182437A1; CN116056727A; IL299009A; EP4164640A1; WO2021252717A1

Abstract

본 개시내용은 안과 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 베르베리다세아엔 알칼로이드인 베르베린 클로라이드 또는 이의 유도체의 전신 또는 국소 투여를 이용하여 근시를 예방 및/또는 치료하는 것에 관한 것이다.

Description

베르베리다세아엔 알칼로이드인 베르베린 및 이의 유도체를 이용한 근시의 예방 및 치료를 위한 방법 및 조성물

관련 출원에 대한 상호참조

본 출원은 2020년 6월 11일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/037,918호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.

기술 분야

본 개시내용은 안과 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 베르베리다세아엔 알칼로이드인 베르베린 클로라이드 및 이의 유도체의 전신 또는 국소 투여를 이용한 근시(myopia)의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.

근시(nearsightedness)는 세계에서 가장 흔한 시력 장애이다. 미국에서 근시의 유병률은 지난 40년 동안 25%에서 48%로 증가하였다.^{1, 2} 아시아의 일부 지역에서는, 인구의 80% 초과가 근시의 영향을 받는다.³ 전 세계 근시의 유병률은 2020년 25%에서 2050년까지 50%로 증가할 것으로 예상된다.⁴ 근시는 전 세계적으로 연간 2,500억 달러의 생산성 손실을 초래한다.

근시는 종종 맥락망막 위축, 망막 분리, 망막 열공, 망막 박리 및 근시성 황반변성과 같은 심각한 병리학적 합병증을 유발하여 종종 실명으로 이어진다.^{5, 6} 이는 또한 백내장 및 녹내장과 같은 몇 가지 다른 심각한 안과 질환의 주요 위험 요인이며, 이는 또한 시력 손상 및 시력 상실로 이어진다.^{7, 8} 유병률의 증가로 인해, 근시는 시력 상실의 주요 원인 중 하나로 급부상하고 있으며, 세계보건기구(World Health Organization)는 근시를 5대 우선 건강 상태 중 하나로 지정하였다.^{5, 9}

근시의 발생은 환경적 및 유전적 요인 모두에 의해 조절된다.¹⁰ 인간 집단 연구는 인간 근시를 유발하는 주요 환경적 요인은 근거리 작업 및 독서이며,^11-13 이는 조절(accommodation)의 지연, 즉, 대상체가 근거리 작업을 수행할 때 가까운 물체에 대한 조절 반응이 불충분하게 강하여 발생하는 원시성 탈초점(hyperopic defocus)과 관련이 있다.^{14, 15} 원시성 탈초점에 의해 발생한 시각적 흐림(optical blur)은 과도한 눈 성장을 유도하고 근시를 유발하는 신호로 여겨진다.^{16, 17} 예를 들어, 정통파 유대교 학생(하루의 대부분을 독서로 보냄)과 세속적 유대교 학생(독서에 시간을 덜 보냄)에서 근시 발생률을 분석한 결과 정통파 학생의 세속적 학생과 비교하여 근시 발달률 및 정도가 훨씬 더 높은 것으로 나타났으며,¹⁸ 이는 독서가 근시를 유발하는 요인임을 시사한다. 또한, 근시가 도시 지역에서 전문가, 교육 받은 환자, 컴퓨터 사용자, 대학생 사이에서 더 흔하며, 지능의 향상과 관련이 있음을 보여주는 다수의 역학적 연구가 있다.^19-23 근시는 또한 현미경 사용자와 같은 눈을 더 많이 사용해야 하는 작업을 수행하는 개인에서도 증가한다.²⁴ 광학적 탈초점과 근시 사이의 연관성은 디퓨저(diffusers) 또는 오목 렌즈를 사용한 시각적 입력의 저하(degradation)가 물고기, 닭, 나무 두더지, 원숭이, 기니피그 및 마우스와 같은 다양한 종에서 과도한 눈 성장 및 근시를 유발한다는 것을 발견한 수많은 동물 연구에 의해 뒷받침되었다.²⁵

최근 수십 년 동안 근시의 유병률의 증가는 주로 어린 아이들의 근거리 작업에 대한 노출이 급격히 증가하였기 때문이지만,²⁶근시 발달에 대한 유전적 요인의 기여도는 60% 내지 80%인 것으로 추정되었다.²⁷ 부모가 모두 근시일 때 근시의 발생률이 높아진다.²⁰수많은 연구가 부모의 굴절 오차가 근시 발달의 가장 중요한 예측인자라는 것을 보여주었다.^{28, 29} 근시 발달에서 유전적 요인의 역할에 대한 강력한 뒷받침은 또한 일란성³⁰과 이란성 쌍둥이를 비교한 연구에서도 나온다.^{31, 32} 근시는 키 및 몸무게와 유사하게 수백 개의 유전자에 의해 조절되는 복잡한 유전적 질환이며.^{27, 33} 유전적 연구는 900개 이상의 유전자가 인간 근시의 발달과 관련되어 있어 있음을 보여준다.^{27, 33}

따라서, 환경적 및 유전적 요인 모두 근시 발달에 기여하는 것으로 나타났다.¹⁰ 또한, 최근 연구는 근시의 환경적 요인이 굴절 눈 발달에 미치는 영향을 조절하는 유전자의 존재를 입증하였다.³⁴ 근시 발달에서 유전자-환경 상호작용에 대한 추가 뒷받침은 근시 발달이 눈에서 유전자 발현의 대규모 변화를 수반한다는 점을 밝혀낸 유전자-발현-프로파일링 연구로부터 나오며, 이는 근거리 작업이 눈에서 분자 신호전달 경로를 활성화하고 과도한 눈 성장을 자극하여 근시 발달을 유발함을 시사한다.^{33, 35-37} 몇 가지 연구가 눈은 성장 속도의 국부적 변화와 함께 광학적 탈초점의 국부 변화에 반응한다는 것을 밝혀내었으며, 따라서 이는 광학적 탈초점에 대한 정보가 망막의 전체 표면에 걸쳐 요약되고 통합된 신호가 눈의 성장을 조절함을 시사한다.^{38, 39} 중요하게는, 눈은 시신경이 절단된 경우에도 근시성 광학적 탈초점에 반응할 수 있으며,³⁹ 이는 굴절 눈 발달을 조절하는 신호전달 캐스케이드가 눈 자체 내에 있으며 뇌로부터의 피드백이 필요하지 않음을 보여준다.

근시는 6세 내지 16세의 취약한 시기 동안 가장 많이 진행된 후 느려지기 시작하는 것으로 보인다.^{40, 41}이전 세대에서는, 근시 진행이 약 20세에서 끝나는 것으로 가정하였다. 그러나, 더 많은 학생들이 대학원에 진학하고 8시간 동안 컴퓨터 작업을 계속해야 하는 직업이 생겨나면서 상황이 바뀌었다.⁴² 이러한 추측은 최근 평균 연령이 35세인 대학 졸업생 코호트에서 연구되었다.⁴³컴퓨터 앞에서 많은 시간을 보내는 코호트의 대략 10%에서 근시가 진행되는 것으로 나타났다. 컴퓨터 앞에서 시간을 보내지 않은 대상체에서는 근시가 그다지 진행되지 않았다.

현재 승인된 근시에 대한 치료 옵션은 안경 또는 콘택트 렌즈를 사용한 광학적 교정으로 제한된다. 근시에 대해 가장 널리 사용되는 치료 옵션인 단초점 교정 렌즈를 사용한 광학적 교정은 근시의 진행을 막지 못하며, 질환과 관련된 병리학적 합병증인 실명을 예방하지 못한다.^{44, 45} 이중초점 렌즈, 다초점 및 Ortho-K 콘택트 렌즈를 사용한 안경과 같이 근시 진행을 늦추기 위한 몇 가지 실험적인 광학-기반 임상적 중재가 몇 가지 가능성을 보여주었으나; 그러나, 이러한 치료 옵션은 낮은 효능을 나타내었다.⁴⁶

이중초점 렌즈를 사용한 안경이 근시 진행을 조절하기 위해 최초로 사용되었다. 단초점 안경 렌즈와 비교하여 이중 초점 렌즈가 근시의 진행을 늦출 수 있는지를 결정하기 위해 설계된 다기관 COMET 연구는 이중초점 렌즈가 첫 해에 근시의 진행을 20% 늦추었지만; 2년 내지 4년에 그 효과가 상당히 감소하였음을 보여주었다.⁴⁷

2개의 별도의 메타-분석에서 Ortho-K 렌즈가 근시 진행을 늦추는 능력을 분석하였고,^{48, 49}이는 근시 진행이 대략 45% 감소될 수 있음을 보여주었으나; 한 연구에서는 Ortho-K 렌즈의 사용을 중지하였을 때 상당한 반동(rebound) 효과가 있음을 발견하였다.⁵⁰

최근, Ortho-K의 광학을 모사하기 위해 소프트 다초점 콘택트 렌즈의 사용에 대한 관심이 높아지고 있다.^51-53 8개 연구로부터의 587명의 대상체를 포함한 메타-분석에서 동심 링(concentric ring) 및 거리 중심(distance centered) 다초점 콘택트 렌즈가 24개월에 걸쳐 근시 진행을 30% 내지 38% 늦추는 것으로 나타났다.⁵⁴

근시 조절을 위해 현재 이용 가능한 약리학적 옵션은 본질적으로 상당한 부작용 및/또는 상대적으로 낮은 효능을 갖는 두 가지 약물인 아트로핀 및 7-메틸잔틴으로 제한된다.

비선택성 무스카린 길항제인 아트로핀은 아트로파 벨라도나(Atropa belladonna)에 의해 생산되는 알칼로이드이며, 이는 전통적으로 산동 및 안근마비 약물로서 안과 진료에 사용되었다. 몇 가지 임상 시험에서 상이한 농도의 아트로핀이 근시 진행에 미치는 영향과 어린이에서 시각 기능에 대한 이의 장기적인 영향을 평가하였다. 1상 임상인 근시 1 치료를 위한 아트로핀(Atropine for the treatment of Myopia 1: ATOM1)은 1% 아트로핀 점안액이 2년의 치료 기간 동안 근시의 진행을 대략 76% 지연시키는 것으로 나타났다.⁵⁵ 그러나, 추적 연구에서 치료를 중단하면 아트로핀의 중단 후 첫 12개월 동안 위약에 비해 근시 진행 속도가 300% 증가하는 강한 반동 효과가 발생하여 2년 치료 효과의 대략 60%가 사라진다는 것을 발견하였다.⁵⁶ 또한, 1% 아트로핀은 광선공포증, 조절 폭의 감소 및 시야 흐림과 같은 불편한 부작용을 일으켰다. 추적 시험인 ATOM2에서는 어린이의 근시의 진행에 대한 0.5%, 0.1% 및 0.01% 아트로핀에 대한 효과를 평가하였으며, 0.5% 아트로핀이 근시의 진행을 75% 억제하는 반면 0.1% 및 0.01% 아트로핀은 진행을 각각 68% 및 59% 지연시키는 것으로 나타났다.⁵⁷ 치료의 중단은 약물 투여의 중단 후 처음 12개월 동안 0.5% 아트로핀으로 치료된 그룹에서 위약에 비해 진행 속도를 218% 반동 증가시키고, 0.1% 아트로핀으로 처리된 그룹에서 170% 증가시켰다.⁵⁸ 그러나, 0.01% 아트로핀으로 치료된 그룹에서 진행 속도는 대략 30% 감소하였다.⁵⁸ 이러한 결과는 최근 5년의 추적 연구에 의해 강화되었고, 초기 아트로핀 용량이 높을수록 치료의 중단 후 어린이에게 더 큰 근시 진행을 유발하는 경향이 있음을 밝혀내었으며, 이는 0.01% 아트로핀이 대략 30% 억제 효과로 최상의 장기 결과를 제공함을 시사한다.⁵⁹ 이러한 결과는 최근 시험인 근시 조절을 위한 저농도 아트로핀(LAMP) 연구에 의해 개선되었으며, 이는 저용량 아트로핀이 근시 진행에 대해 용량-의존적 억제 효과를 가짐을 시사한다.⁶⁰ 이 연구는 0.01% 아트로핀이 0.025% 및 0.05% 아트로핀으로 각각 달성된 43% 및 67%에 비해 1년의 기간 동안 근시의 진행을 27% 지연시킴을 발견하였다. 그러나, 최근 연구에 따르면 청소년 영장류에서 아트로핀의 사용이 눈 구성 요소의 발달 및 정시화(emmetropization)에 장기적으로 악영향을 미치는 것으로 나타나, 항근시 약물로서 아트로핀의 유용성에 의문이 제기되고 있다.⁶¹

비선택성 아데노신 수용체 길항제인 7-메틸잔틴(7-MX)은 여러 식물 종에 의해 생산되며 카카오, 커피 및 차의 주요 구성성분인 두 가지 알칼로이드인 카페인 및 테오브로민의 천연 대사산물이다. 7-MX가 근시 조절을 위한 잠재적 약물일 수 있다는 첫 번째 징후는 7-MX가 공막(sclera)을 두껍게 만들고 공막 콜라겐 원섬유의 직경을 증가시킨다는 관찰,⁶² 즉, 이는 근시 눈에서 관찰되는 것들과는 반대로 공막에 변화를 일으킨다는 점에서 나왔다. 소규모 추적 임상적 시험에서 어린이의 근시의 진행에 대한 7-MX의 일일 400㎎(약 15 ㎎/㎏)의 경구 섭취의 효과를 분석하였으며, 7-MX가 근시 진행이 느린 대상체에서는 근시를 대략 22%까지 잠재적으로 억제할 수 있는 반면, 진행 속도가 빠른 대상체에서는 근시 진행에 영향을 미치지 않았음이 밝혀졌다.⁶³ 기니피그에서, 300 ㎎/㎏ 용량의 7-MX는 근시를 49%까지 억제하는 것으로 나타났다.⁶⁴ 유사하게는, 30 ㎎/㎏ 용량의 7-MX는 토끼에서 유발된 근시의 정도를 대략 67%까지 감소시켰다.⁶⁵ 원숭이 연구로부터의 최근 데이터는 또한 7-MX가 영장류에서 근시를 억제할 수 있음을 시사하였지만 그 효과는 특정 대상체의 유전적 배경에 크게 의존하였다.⁶⁶ 따라서, 예비 데이터는 7-MX가 근시 진행이 느린 대상체에서 근시 조절을 위한 치료 가능성이 있음을 시사하지만, 인간에서의 유효 용량 및 효능에 대한 문제는 아직 명확하지 않다. 어린이의 7-MX의 일일 경구 섭취의 안전성 프로파일 및 장기 효과는 현재 알려지지 않았다.

근시를 다양한 정도로 억제하기 위해 몇 가지 다른 화합물이 제안되었다. 무스카린 수용체 길항제인 피렌제핀 및 힘바신은 나무 두더지, 레서스 원숭이 및 닭에서 실험적 근시의 발달을 저해하는 것으로 나타났다.^{67, 68} 피렌제핀은 어린이에서 근시의 진행을 40%까지 억제하는 것으로 나타났지만, 임상 시험은 심각한 부작용으로 인해 결국 중단되었다.⁶⁹ (1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4일)메틸포스핀산(TPMPA), CGP46381 및 (3-아미노사이클로펜탄일) 뷰틸포스핀산(3-ACPBPA)과 같은 몇 가지 GABA_B및 GABA_C 수용체 길항제는 닭 및 기니피그에서 근시 발달을 억제하는 것으로 나타났다.^70-72 또한, 클로니딘 및 구안파신과 같은 α-아드레날린 효능제는 닭에서 실험적으로 유도된 근시를 저해하는 것으로 나타났지만,⁷³ 브리모니딘은 닭⁷³및 기니피그에서 근시를 억제한다.⁷⁴ 또한, 도파민 수용체 효능제인 아포모르핀은 닭, 마우스 및 비인간 영장류와 같은 몇 가지 동물 모델에서 근시 발달을 저해하는 것으로 밝혀졌으며,^{75, 76}안압 강하 약물인 라타노프로스트는 기니피그에서 근시의 진행을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.⁷⁷ 마지막으로, 근시의 마우스 모델에서의 최근 약물 스크리닝은 크로커스 꽃과 가르데니아 야스미노이데스(Gardenia jasminoides) 과일에서 발견되는 천연 카로티노이드인 크로세틴을 잠재적 항근시제로서 확인하였다.⁷⁸

근시의 유병률은 최근 몇 년 동안 전 세계적으로 기하급수적으로 증가하고 있으며, 이미 많은 국가에서 전염병 비율에 도달하였다. 2050년까지 근시의 유병률이 세계 인구의 50%로 증가할 것으로 예상됨에 따라, 저-중등도 근시 환자의 8% 및 고도 근시 환자의 29%가 근시성 황반변성을 일으키고 시력을 잃을 것이기 때문에, 세계는 곧 시력 상실로 인한 공중 보건 위기에 직면하게 될 것이다.⁷⁹근시에 대해 현재 이용 가능한 광학-기반 치료 옵션은 효능이 낮으며, 근시의 진행을 늦출 수 있을 뿐 멈출 수는 없다. 현재 이용 가능한 약리학적 옵션은 효능이 낮고/낮거나 심각한 부작용이 있다. 분명히, 현재 이용 가능한 제품에 비해 훨씬 더 큰 효능을 달성할 수 있으며 어린이에게 안전하게 사용될 수 있는 근시 조절용 제품을 개발할 시급한 의학적 필요성이 있다.

본 개시내용은 항근시 약물 개발을 위한 약물유전체학적 파이프라인을 사용하여 확인된 약물 화합물 또는 작용제를 포함하는 경구용 조성물, 연장된 약물 방출 제형 또는 조성물, 콘택트 렌즈에 의한 연장된 약물 전달 또는 점안액을 사용하여 근시 발달의 근간이 되는 눈 신호전달 경로를 억제함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 근시를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.

따라서, 일 실시형태는 치료학적 유효량의 항근시 약물 개발을 위한 약물유전체학적 파이프라인을 사용하여 확인된 활성 약물 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 근시를 예방 및/또는 치료하는 방법이다.

일 실시형태에서, 활성 약물 화합물은 하기 구조를 갖는 베르베리다세아엔 알칼로이드인 베르베린 클로라이드:

또는 이들의 유도체이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 근시 발달에 취약한 시기 동안 경구용 조성물, 연장된 약물 방출 제형 또는 조성물, 콘택트 렌즈에 의한 연장된 약물 전달 또는 점안액의 형태로 치료학적 유효량의 베르베린 클로라이드 또는 이의 유도체를 대상체에게 투여함으로써 근시를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.

추가 실시형태에서, 활성 약물 화합물은 베르베리다세아엔 알칼로이드이다.

따라서, 추가 실시형태에서, 본 개시내용은 근시 발달에 취약한 시기 동안 경구용 조성물, 연장된 약물 방출 제형 또는 조성물, 콘택트 렌즈에 의한 연장된 약물 전달 또는 점안액의 형태로 치료학적 유효량의 베르베리다세아엔 알칼로이드를 대상체에게 투여함으로써 근시를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 근시 발달에 취약한 시기 동안 경구용 조성물, 연장된 약물 방출 제형 또는 조성물, 콘택트 렌즈에 의한 연장된 약물 전달 또는 점안액의 형태로 치료학적 유효량의 베르베리다세아엔 알칼로이드를 대상체에게 반복적인 투여로 대상체에게 투여함으로써 근시를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시형태에서, 조성물은 1일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 주 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 주 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 주 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 5년 내지 약 10년 동안 지속적으로 또는 간헐적으로 대상체에게 투여된다.

일부 실시형태에서, 대상체는 젊은 성인, 즉, 30세 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 어린이, 즉, 18세 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 4세 내지 약 30세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 6세 내지 약 20세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 8세 내지 약 15세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 10세 내지 약 12세이다.

일부 실시형태에서, 대상체는 근시가 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 근시의 위험이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 근시에 취약하다.

일부 실시형태에서, 대상체는 근시의 억제에 대해 모니터링되며, 약물 화합물의 치료학적 유효량 및/또는 투여 빈도는 억제 정도에 따라 조정된다. 근시의 억제는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 모니터링될 수 있다.

본 개시내용의 추가 실시형태는 개시된 방법을 실시하기 위한 조성물 및 작용제를 포함하는 키트이다.

본 발명을 설명하기 위해, 본 발명의 소정의 실시형태가 도면에 도시되어 있다. 그러나, 본 발명은 도면에 도시된 실시형태의 정확한 배열 및 수단에 제한되지 않는다.
도 1. 마우스에서 실험적으로 유도된 근시는 인간 근시의 특징을 갖는다. 도 1a는 -25 D 렌즈로 근시를 갖도록 유도된 마우스를 보여준다. 도 1b는 21일 동안 -25 D 렌즈로 처리된 마우스의 눈에서 관찰된 통계적으로 유의미한 근시 굴절 변화(myopic shift in refraction)를 보여주는 그래프이다. 도 1c는 마우스에서 렌즈-유도성 근시가 인간 근시에서와 같이 유리체방 깊이(vitreous chamber depth)의 통계적으로 유의미한 증가로 인한 것임을 보여준다. 도 1d는 유도성 근시 실험을 위한 통계적 검증력과 동물의 수 사이의 관계를 보여주는 검증력 시뮬레이션을 보여준다. ACD, 전방 깊이; CRC, 각막 곡률 반경; LT, 렌즈 두께; VCD, 유리체방 깊이; OD, 오른쪽(근시) 눈; OS, 왼쪽(대조군) 눈. 오차 막대, SD. P, 유의성 값.
도 2는 20 ㎎/㎏ 베르베린 클로라이드의 전신 투여가 실험적으로 유도된 근시가 있는 마우스에서 근시 발달을 대략 50%까지 억제함을 보여준다.

정의

다음 정의 및 설명은 다음 실시예에서 명확하고 모호하지 않게 수정되지 않는 한 또는 의미의 적용이 임의의 구성을 무의미하거나 또는 본질적으로 무의미하게 만드는 경우 임의의 구성을 조절하는 것을 의미하며 그러한 것으로 의도된다. 용어의 구성이 무의미하거나 또는 본질적으로 무의미한 경우, 정의는 웹스터 사전(Webster's Dictionary) 또는 생화학 및 분자 생물학 옥스포드 사전과 같은 당업자에게 공지된 사전 등으로부터 가져와야 한다.

본 명세서 전반에 걸쳐 인용된 임의의 특허, 특허 출원 및 참고문헌의 내용은 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.

본 명세서에 사용된 바와 같이 그리고 달리 나타내지 않는 한, 단수형 용어는 "하나", "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 간주된다. 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 단수 용어는 복수를 포함해야 할 것이며, 복수 용어는 단수를 포함해야 할 것이다.

용어 "근시" 또는 "근시성"은 안구의 후안부(posterior segment)가 눈의 시력에 비해 너무 크고 초점이 망막 앞에 위치하고; 따라서 원거리 시력이 흐려진 눈 질환 병태를 의미한다.

용어 "원시" 또는 "원시성"은 안구의 후안부가 눈의 시력에 비해 너무 작고 초점이 망막 뒤에 위치하고; 따라서 근거리 시력이 흐려진 눈의 병태를 의미한다.

용어 "오목 렌즈"는 눈의 초점을 눈의 뒤쪽으로 이동시켜; 눈을 원시성으로 만드는 렌즈를 의미한다.

용어 "유전자 네트워크"는 생리학적 또는 생물학적 과정을 조절하는 상호연결된 유전자의 네트워크를 의미한다.

용어 "차등 발현된"은 환경적 요인, 유전적 배경의 변화 또는 기타 내부 또는 외부 손상(insult) 또는 영향에 의해 유발된 유전자 발현 수준의 변화를 의미한다.

용어 "실험적으로 유도된 근시"는 본 명세서에서 오목 렌즈를 눈에 적용하는 것과 같은 실험적 조작에 의해 동물 모델에서 유도된 근시를 설명하기 위해 사용된다.

용어 "전체-게놈 유전자 발현 프로파일링"은 전체 게놈의 수준에서 차등적인 유전자 발현을 분석하고; 따라서, 게놈에 의해 암호화된 모든 유전자의 발현에 대한 정보를 제공하는 방법을 지칭한다.

용어 "유전자-기반 게놈 전체 연관 연구"는 전체-게놈 유전자 발현 프로파일링과 같은 다른 실험적 접근법에 의해 질환 과정에 관여하는 것으로 밝혀진 특정 유전자 수준의 게놈과 질환의 유전적 변이 사이의 통계적 연관성을 분석하는 유전적 연구를 지칭한다.

용어 "양성 광학적 탈초점"은 눈의 초점이 망막의 앞에 위치하는 상태를 의미한다.

용어 "음성 광학적 탈초점"은 눈의 초점이 망막 뒤에 위치하는 상태를 의미한다.

용어 "유도체"는 화학 반응에 의해 화합물로부터 유도되는 화합물의 구조적 유사체를 지칭한다. 구조적 유사체는 또 다른 화합물과 유사한 구조를 갖지만 소정의 성분과 관련하여 다른 화합물이다. 다른 원자, 그룹 또는 하위 구조로 대체되는 하나 이상의 원자, 작용기 또는 하위 구조가 다를 수 있다. 구조적 유사체는 하나 이상의 원자, 작용기 또는 하위 구조가 또 다른 화합물과 다를 수 있으며, 이는 또 다른 화합물에 추가되거나 제거된다. 구조적 유사체는 적어도 이론적으로 다른 화합물로부터 당업자에 의해 형성되는 것으로 상상될 수 있다.

본 출원에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 대상체를 의미한다. 본 발명의 일부 실시형태에서, "대상체"는 근시가 있고, 근시의 위험이 있거나 또는 근시에 취약하다.

용어 "치료하다", "치료" 등은 질환의 증상 중 적어도 하나를 늦추거나, 경감시키거나 또는 개선하거나 또는 발병 후 질환을 역전시키는 것을 지칭한다.

용어 "예방하다", "예방" 등은 질환이 발병하는 것을 예방하거나, 또는 질환의 정도를 최소화하거나 또는 발병의 과정을 늦추기 위해 명백한 질환의 발병 전에 행동을 취하는 것을 지칭한다.

용어 "이를 필요로 하는"은 근시를 앓고 있는 것으로 알려졌거나 또는 의심되는 대상체일 것이다.

치료를 필요로 하는 대상체는 질환 또는 병태가 이미 발생한 대상체일 것이다. 예방을 필요로 하는 대상체는 질환 또는 병태의 위험 요인이 있는 대상체일 것이다.

본 명세서에 사용되는 용어 "작용제"는 효과를 생성하거나 또는 생성할 수 있으며 화학물질, 약제, 생물제제, 작은 유기 분자, 항체, 핵산, 펩타이드 및 단백질을 포함하지만 이들로 제한되지 않을 수 있는 물질을 의미한다.

어구 "치료학적 유효량"은 본 명세서에서 대상체에서 임상적으로 유의한 병태의 개선을 야기하거나, 또는 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 또는 최소화하거나 또는 완화시키거나, 또는 대상체에서 생리학상 목적하는 유리한 변화를 야기하는 데 충분한 양을 의미하는 것으로 사용된다.

약물유전체학적 파이프라인을 사용한 항근시 약물의 확인

근시 발달을 억제할 수 있는 약물 화합물의 확인을 위해 본 발명자들에 의해 개발된 약물유전체학적 파이프라인의 사용 결과가 본 명세서에 제시된다.⁸⁰ 굴절 눈 발달 및 근시 발달의 기초가 되는 유전자, 유전자 네트워크 및 신호전달 경로를 확인하기 위해 시스템 유전학적 접근법을 사용하였다. 시스템 유전학적 접근법은 전체-게놈 유전자 발현 프로파일링을 사용한 실험적으로 유도된 근시를 갖는 동물의 눈에서 차등 발현된 유전자의 확인 및 유전자-기반 게놈 전체 연관 연구를 사용한 인간의 근시와 연관된 유전자의 확인으로 구성된다. 본 발명자들의 연구 중 하나에서 양성 광학적 탈초점(근시를 억제함) 및 음성 광학적 탈초점(근시 발달을 촉진함)에 대한 눈의 반응의 기초가 되는 신호전달 경로가 미국 특허 가출원 제62/730,301호에 기술되어 있는 두 가지의 크게 구별되는 신호전달 캐스케이드를 통해 전파됨을 발견하였다.

본 발명자들은 이러한 관찰을 여러 척추동물 종으로 확장시켰으며, 근시 발달의 기초가 되는 신호전달 캐스케이드가 인간을 포함하는 척추동물 종 전체에 걸쳐 고도로 진화적으로 보존됨을 입증하였다. 그런 다음, 본 발명자들은 Tkatchenko 등(Tkatchenko et al. 2019)⁸¹에 기술된 방대한 근시-관련 유전자 데이터세트(3,500개 이상의 유전자를 포함)및 근시 발달을 조절하는 유전자 네트워크를 재구성하고, 근시 발달을 촉진하는 신호전달 경로를 억제하고 근시 발달을 저해하는 경로를 자극할 수 있는 약물 화합물을 확인하기 위한 컴퓨터 도구를 사용하였다.

항근시 가능성이 있는 총 138개의 약물 화합물이 확인되었다. 유전자 경로 및 z-점수를 사용하여, 이러한 약물 화합물은 근시 및 알려지거나 또는 예측된 부작용을 억제할 것으로 예상되는 가능성을 기준으로 상위 10개, 상위 20개, 상위 40개, 상위 80개 및 낮은 우선순위 범주로 지정되었다. 이러한 약물 화합물은 근시의 마우스 모델에서 테스트되었다(실시예 1).

베르베리다세아엔 알칼로이드인 베르베린 클로라이드 및 이들의 유도체를 사용한 근시의 예방 및/또는 치료를 위한 방법 및 조성물

본 개시내용은 일부 양태에서 치료학적 유효량의 베르베린 클로라이드 또는 이의 유도체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 근시를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.

소정의 실시형태에서, 베르베린 클로라이드 또는 유도체는 전신적으로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 베르베린 클로라이드 또는 유도체는 경구로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 베르베린 클로라이드 또는 유도체는 국부로 투여된다. 일부 실시형태에서, 베르베린 클로라이드 또는 유도체는 눈에 직접 또는 눈으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 베르베린 클로라이드 또는 유도체는 주입을 통해 투여된다. 다른 실시형태에서, 베르베린 클로라이드 또는 유도체는 연장된 약물 방출 제형 또는 조성물, 콘택트 렌즈에 의한 연장된 약물 전달 또는 점안액으로 투여된다.

소정의 실시형태에서, 베르베린 클로라이드는 약물에 활성 성분으로서 직접 사용된다. 다른 실시형태에서, 베르베린 클로라이드는 효능을 개선하거나, 부작용을 감소시키거나, 눈 조직을 통한 침투를 개선하거나, 안정성을 증가시키거나 또는 생체이용률을 개선하기 위해 화학적으로 변형될 수 있다.

소정의 실시형태에서, 베르베린 클로라이드(또는 이의 유도체)는 약물의 유일한 성분이다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 베르베린 클로라이드(또는 이의 유도체)를 포함하는 약제학적 조성물의 사용을 포함한다.

용어 "약제학적 제형"은 베르베린 클로라이드(또는 이의 유도체) 및 근시를 억제할 수 있는 다른 약물 또는 활성 성분(들)의 효능을 개선하거나 또는 활성 성분(들)의 안정성을 증가시키기 위해 대상체에게 합리적으로 투여될 수 있는 부형제(비히클, 첨가제, 보존제, 완충액)와 같은 추가적인 성분을 포함하는 제제를 지칭한다. 활성 성분(들)이 본질적으로 실온(15℃ 내지 30℃)에서 적어도 1주 동안 또는 2℃ 내지 8℃에서 3개월 내지 1년 동안 물리적 특성 및/또는 화학적 특성 및/또는 생물학적 활성을 유지하는 경우 제형은 안정적이다.

베르베린 클로라이드(또는 이의 유도체)는 색상 및/또는 투명도의 육안 검사시 분해 및/또는 응집 및/또는 침전에 대해 정의된 사양을 충족하거나 또는 광산란 또는 기타 적합한 당업계에서 인정되는 방법에 의해 측정된 경우 약제학적 제형에서 물리적 특성을 유지하는 것으로 간주된다.

베르베린 클로라이드(또는 이의 유도체)는 활성 성분 함량이 약제학적 제형이 제조된 시점의 양의 약 90% 이내인 경우 약제학적 제형에서 화학적 안정성을 유지하는 것으로 간주된다. 일부 유형의 화학적 분해는 산화 및 가수분해를 포함하며, 이는, 예를 들어, LC-MS/MS-기반 방법에 의해 평가될 수 있다.

베르베린 클로라이드(또는 이의 유도체)는 주어진 시점에서 활성 성분이, 예를 들어, 생체내 테스트에 의해 결정된 바와 같이 약제학적 제형이 제조된 시점에서 나타난 생물학적 활성의 약 90% 이내인 경우 약제학적 제형에서 생물학적 안정성을 유지하는 것으로 간주된다.

본 개시내용의 맥락에서, 베르베린 클로라이드(또는 이의 유도체)의 치료학적 유효 용량은 근시를 적어도 부분적으로 예방 및/또는 치료하기에 충분한 양이다. 치료학적 유효 용량은 질환과 관련된 증상 또는 병태에 점진적인 변화를 일으킬 수 있다면 충분하다. 치료학적 유효 용량은 질환을 완전히 치료하거나 또는 증상을 완전히 제거할 필요가 없다. 바람직하게는, 치료학적 유효 용량은 질환을 앓고 있는 대상체에서 근시의 진행을 상당히 늦출 수 있다. 이러한 용도에 효과적인 약물 투여의 용량 및 빈도는 다른 요인 중에서 질환의 중증도(즉, 저진행성 근시 대 고진행성 근시), 근시의 유형(즉, 증후군성 근시 대 일반 근시), 대상체 연령, 대상체의 체질량 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 약물 투여의 용량 및 빈도는 검안 및 안과 진료에서 잘 이해되고 일반적으로 사용되는 최신 기술을 사용하여 조정될 수 있다.

본 명세서에 기재된 베르베린 클로라이드는 근시의 예방 및/또는 치료를 위한 추가적인 작용제를 포함하는 다른 작용제와 함께 공동 투여될 수 있다. 작용제의 공동 투여는 본 명세서에 기재된 임의의 투여에 의한 것일 수 있다. 또한, 추가적인 작용제는 베르베린 클로라이드와 동일한 조성물일 수 있다. 추가적인 작용제는 베르베린 클로라이드와 별개의 조성물일 수 있다. 하나 이상의 조성물의 투여는 동시에(simultaneous), 동시 발생적으로(concurrently) 또는 순차적으로 이루어질 수 있다.

본 개시내용은 일부 양태에서 치료학적 유효량의 베르베리다세아엔 알칼로이드를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 근시를 예방 및/또는 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

소정의 실시형태에서, 베르베리다세아엔 알칼로이드는 전신적으로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 베르베리다세아엔 알칼로이드는 경구로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 베르베리다세아엔 알칼로이드는 국부로 투여된다. 일부 실시형태에서, 베르베리다세아엔 알칼로이드는 눈에 직접 또는 눈으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 베르베리다세아엔 알칼로이드는 주입을 통해 투여된다. 다른 실시형태에서, 베르베리다세아엔 알칼로이드는 연장된 약물 방출 제형 또는 조성물, 콘택트 렌즈에 의한 연장된 약물 전달 또는 점안액으로서 투여된다.

추가 실시형태에서, 베르베리다세아엔 알칼로이드는 약물에서 활성 성분으로 직접 사용된다. 다른 실시형태에서, 베르베리다세아엔 알칼로이드는 효능을 개선하거나, 부작용을 감소시키거나, 눈 조직을 통한 침투를 개선하거나, 안정성을 증가시키거나 또는 생체이용률을 개선하기 위해 화학적으로 변형될 수 있다.

소정의 실시형태에서, 베르베리다세아엔 알칼로이드는 약물의 유일한 성분이다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 베르베리다세아엔 알칼로이드를 포함하는 약제학적 조성물의 사용을 포함한다.

용어 "약제학적 제형"은 베르베리다세아엔 알칼로이드 및 근시를 억제할 수 있는 다른 약물 또는 활성 성분(들)의 효능을 개선하거나 또는 활성 성분(들)의 안정성을 증가시키기 위해 대상체에게 합리적으로 투여될 수 있는 부형제(비히클, 첨가제, 보존제, 완충액)와 같은 추가적인 성분을 포함하는 제제를 지칭한다. 활성 성분(들)이 본질적으로 실온(15℃ 내지 30℃)에서 적어도 1주 동안 또는 2℃ 내지 8℃에서 3개월 내지 1년 동안 물리적 특성 및/또는 화학적 특성 및/또는 생물학적 활성을 유지하는 경우 제형은 안정적이다.

베르베리다세아엔 알칼로이드는 색상 및/또는 투명도의 육안 검사시 분해 및/또는 응집 및/또는 침전에 대해 정의된 사양을 충족하거나 또는 광산란 또는 기타 적합한 당업계에서 인정되는 방법에 의해 측정된 경우 약제학적 제형에서 물리적 특성을 유지하는 것으로 간주된다.

베르베리다세아엔 알칼로이드는 활성 성분 함량이 약제학적 제형이 제조된 시점의 양의 약 90% 이내인 경우 약제학적 제형에서 화학적 안정성을 유지하는 것으로 간주된다. 일부 유형의 화학적 분해는 산화 및 가수분해를 포함하며, 이는, 예를 들어, LC-MS/MS-기반 방법에 의해 평가될 수 있다.

베르베리다세아엔 알칼로이드는 주어진 시점에서 활성 성분이, 예를 들어, 생체내 테스트에 의해 결정된 바와 같이 약제학적 제형이 제조된 시점에서 나타난 생물학적 활성의 약 90% 이내인 경우 약제학적 제형에서 생물학적 안정성을 유지하는 것으로 간주된다.

본 개시내용의 맥락에서, 베르베리다세아엔 알칼로이드의 치료학적 유효 용량은 근시를 적어도 부분적으로 예방 및/또는 치료하기에 충분한 양이다. 치료학적 유효 용량은 질환과 관련된 증상 또는 병태에 점진적인 변화를 일으킬 수 있다면 충분하다. 치료학적 유효 용량은 질환을 완전히 치료하거나 또는 증상을 완전히 제거할 필요가 없다. 바람직하게는, 치료학적 유효 용량은 질환을 앓고 있는 대상체에서 근시의 진행을 상당히 늦출 수 있다. 이러한 용도에 효과적인 약물 투여의 용량 및 빈도는 다른 요인 중에서 질환의 중증도(즉, 저진행성 근시 대 고진행성 근시), 근시의 유형(즉, 증후군성 근시 대 일반 근시), 대상체 연령, 대상체의 체질량 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 약물 투여의 용량 및 빈도는 검안 및 안과 진료에서 잘 이해되고 일반적으로 사용되는 최신 기술을 사용하여 조정될 수 있다.

본 명세서에 기재된 베르베리다세아엔 알칼로이드는 근시의 예방 및/또는 치료를 위한 추가적인 작용제를 포함하는 다른 작용제와 함께 공동 투여될 수 있다. 작용제의 공동 투여는 본 명세서에 기재된 임의의 투여에 의한 것일 수 있다. 또한, 추가적인 작용제는 베르베리다세아엔 알칼로이드와 동일한 조성물일 수 있다. 추가적인 작용제는 베르베리다세아엔 알칼로이드와 별개의 조성물일 수 있다. 하나 이상의 조성물의 투여는 동시에, 동시 발생적으로 또는 순차적으로 이루어질 수 있다.

약물의 경구용 조성물은 캡슐, 정제, 분말, 과립, 용액, 시럽, 현탁액(비수성 또는 수성 액체 중) 또는 에멀션의 형태일 수 있다. 정제 또는 경질 젤라틴 캡슐은 락토스, 전분 또는 이의 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카보네이트, 스테아르산 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올을 포함할 수 있다. 용액 및 시럽은 물, 폴리올 및 당을 포함할 수 있다. 경구 투여용으로 의도되는 활성제는 위장관 내 활성제의 붕괴 및/또는 흡수를 지연시키는 물질로 코팅되거나 또는 이와 혼합될 수 있다. 따라서, 지속 방출은 오랜 시간에 걸쳐 달성될 수 있으며, 필요한 경우, 활성제는 위 내에서 분해로부터 보호될 수 있다. 경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 특정 pH 또는 효소 조건으로 인해 특정 위장 위치에서 활성제의 방출을 용이하게 하도록 제형화될 수 있다.

특히 위에 언급된 성분에 더하여, 조성물은 해당 제형의 유형을 고려하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 향미제를 포함할 수 있다.

연장된 약물 방출 제형 또는 조성물은 나노스펀지, 패치, 겔 또는 장기간에 걸쳐 약물의 점진적 방출이 가능한 기타 장치의 형태일 수 있으며, 이는 눈의 전안부(anterior segment) 또는 후안부에 주입되거나 또는 눈의 전방 또는 후방 표면에 투여 또는 적용된다.

콘택트 렌즈에 의한 연장된 약물 전달은 플라노(plano) 콘택트 렌즈, 단초점 교정 콘택트 렌즈 또는 다초점 콘택트 렌즈의 형태일 수 있으며, 렌즈의 내부 표면 중 하나가 약물로 코팅되거나 또는 렌즈의 전체 부피에 약물이 로딩된다.

점안액은 잘 알려져 있으며 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 전통적인 점안액의 형태이거나 또는 엄격하게 제어된 양의 약물을 눈에 전달하는 미세 투여 장치의 형태일 수 있다.

일부 실시형태에서, 조성물은 1회 초과로 투여된다.

본 발명의 방법 및 조성물을 사용하는 치료는 필요한 만큼 계속될 수 있다.

일 실시형태에서, 근시가 있는 대상체에서 치료의 효능은 3개월 내지 6개월마다 평가되고, 약물 투여의 용량 및/또는 빈도는 근시 억제의 정도에 따라 조정된다. 대상체가 근시의 임의의 추가 진행을 나타내지 않으면 치료가 중단되며, 이는 치료를 일시적으로 중단하고 검안 및 안과 진료에서 잘 알려진 최신 기술을 사용하여 1개월 내지 6개월에 걸쳐 굴절 오차의 변화를 측정함으로써 평가될 수 있다.

일부 실시형태에서, 대상체는 어린이, 즉, 18세 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 젊은 성인, 즉, 30세 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 4세 내지 약 30세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 6세 내지 약 20세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 8세 내지 약 15세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 10세 내지 약 12세이다.

근시의 위험 요인은 근시가 있는 부모가 한 명 이상 있는 것을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다.

키트

또한, 개시된 방법을 실행하기 위한 키트가 본 개시내용의 범위 내에 있다.

일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 포함된 지침서는 대상체에서 의도된 활성을 달성하기 위해 대상체에게 작용제를 투여하는 것에 대한 설명을 포함할 수 있다. 키트는 대상체가 치료를 필요로 하는지 여부를 확인하는 것에 기초하여 치료에 적합한 대상체를 선택하는 것에 대한 설명을 추가로 포함할 수 있다.

본 명세서에 기재된 약물의 사용과 관련된 지침서는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투여 스케줄 및 투여 경로에 대한 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 벌크 패키지(예를 들어, 다회-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 본 개시내용의 키트에 제공된 지침서는 전형적으로 라벨 또는 패키지 삽입물에 작성된 지침서이다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 약제학적 조성물이 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하고, 이의 발병을 지연시키고/시키거나 이를 완화시키는 데 사용됨을 나타낸다.

본 명세서에 제공된 키트는 적합한 패키징 내에 있다. 적합한 패키징은 바이알, 보틀, 병, 가요성 패키징 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.

키트는 선택적으로 완충액 및 주석(interpretive) 정보와 같은 추가적인 성분을 제공할 수 있다. 일반적으로, 키트는 용기 및 용기 상의 또는 이와 관련된 라벨 또는 패키지 삽입물(들)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 위에 기재된 키트의 내용물을 포함하는 제조품을 제공한다.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 설명하기 위해 포함된다. 본 개시내용에 비추어, 개시된 특정 실시형태에서 많은 변경이 이루어질 수 있으며 여전히 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 유사하거나 또는 유사한 결과를 얻을 수 있음을 당업자는 이해하여야 한다.

실시예 1. 근시는 오목 안경 렌즈를 사용하여 포유동물에서 유도될 수 있다

생후 24-일의 C57BL/6J(B6) 마우스 오른쪽 눈 위에 플라스틱 3D-인쇄 프레임에 배치된 -25 디옵터(D) 렌즈를 부착하여 근시를 유도하였다. 반대쪽 눈은 대조군으로 사용하였다. 마우스를 3주 동안 렌즈를 착용한 상태로 사육하였다. 3주 후, 렌즈를 제거하고, 렌즈-처리된 눈과 반대쪽 대조군 눈에서의 굴절 오차를 비교하였다. 렌즈-처리는 대조군 눈(평균 굴절 오차 = +0.6±0.6 D)과 비교하여 렌즈-처리된 눈에서 근시(평균 굴절 오차 = -14.6±0.3 D)를 일으켰고(도 1); 안구간 굴절 오차(-15.2±0.7 D)의 차이는 매우 유의미하였다(P < 0.0001). 고해상도 MRI는 눈의 확대 및 처리된 눈의 유리체방을 보여주었다. 대조군 눈보다 렌즈-처리된 눈의 직경은 평균 65±8㎛ 더 컸고(P < 0.0001; 도 1c), 렌즈-처리된 눈의 유리체방 깊이는 61±4㎛ 더 길었으며(P < 0.0001; 도 1d). 전방 깊이, 각막 곡률 반경 및 수정체 두께에서 유의한 안구간 차이는 관찰되지 않았으며(도 1d), 이는 오목 렌즈로 처리된 마우스 눈에서 유도된 변화가 인간 근시와 유사하게 주로 눈의 후안부에 국한됨을 시사한다. 통계적 검증력 분석 결과 두 눈 사이의 굴절 오차의 0.5 디옵터만큼 작은 차이가 22마리의 마우스의 샘플 크기에서 90%의 통계적 검증력으로 식별될 수 있음이 밝혀졌다.

실시예 2. 베르베린 클로라이드는 렌즈-유도된 근시가 있는 대상체에서 근시를 억제한다

베르베린 클로라이드는 항근시 약물 개발을 위한 약물유전체학적 파이프라인을 사용하여 상위 10개의 약물 후보 중 하나로 확인되었다. 베르베린 클로라이드의 전신 경구 투여는 근시를 대략 50%까지 저해하는 것으로 밝혀졌다(도 2).

B6 마우스의 실험 그룹은 3주 동안 20 ㎎/㎏의 베르베린 클로라이드가 보충된 식이를 주면서 오른쪽 눈 위에 -25 D 렌즈를 착용한 상태에서 사육한 반면, B6 마우스의 대조군 그룹은 오른쪽 눈 위에 -25 D 렌즈를 착용한 상태에서 규칙적인 비약물 식이를 주면서 사육하였다. 렌즈 처리 3주 후 베르베린-처리된 동물에서 렌즈-처리된 눈과 대조군 눈 사이의 굴절 오차의 안구간 차이는 -5.15 ± 1.22 D 대 대조군 그룹의 -10.47 ± 3.02 D, P = 1.31 Х 10^-4이었다. 도 2 참조.

참고문헌

Claims

근시의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 근시를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 베르베린 클로라이드 또는 이의 유도체를 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 근시를 예방 또는 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체는 약 4세 내지 약 30세인, 근시를 예방 또는 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체는 약 6세 내지 약 20세인, 근시를 예방 또는 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물을 1일 1회 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 근시를 예방 또는 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물을 주 약 1회, 2회 또는 3회 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 근시를 예방 또는 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물을 약 5년 내지 약 10년 동안 지속적으로 또는 간헐적으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 근시를 예방 또는 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체는 근시의 억제에 대해 모니터링되며, 치료학적 유효량 또는 투여 빈도는 억제 정도에 따라 조정되는, 근시를 예방 또는 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 경구로, 점안액을 통해, 주입을 통해, 패치를 통해 또는 콘택트 렌즈를 통해 투여되는, 근시를 예방 또는 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 연장된 방출 형태인, 근시를 예방 또는 치료하는 방법.
제8항에 있어서, 상기 콘택트 렌즈는 플라노(plano) 콘택트 렌즈, 단초점 콘택트 렌즈 및 다초점 콘택트 렌즈로 이루어진 군으로부터 선택되는, 근시를 예방 또는 치료하는 방법.
제8항에 있어서, 상기 조성물은 상기 렌즈의 내부 표면 또는 상기 콘택트 렌즈의 전체 부피에 로딩되는, 근시를 예방 또는 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 연장된 약물 방출 제형 또는 조성물인, 근시를 예방 또는 치료하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 연장된 약물 방출 제형 또는 조성물은 나노스펀지, 패치 및 겔로 이루어진 군으로부터 선택되는, 근시를 예방 또는 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 부형제 또는 근시를 억제, 예방 또는 치료하는 추가적인 작용제를 추가로 포함하는, 근시를 예방 또는 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 베르베린 클로라이드 또는 이의 유도체는 효능, 눈 조직을 통한 침투, 안정성 및/또는 생체이용률을 개선하고/하거나 부작용을 감소시키도록 변형되는, 근시를 예방 또는 치료하는 방법.