WO2013054940A1

WO2013054940A1 - 脱髄疾患の治療薬及び予防薬

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Publication number: WO2013054940A1
Application number: PCT/JP2012/076746
Authority: WO
Inventors: 裕司中辻; 允木下; ジョセフアーチーオノラ; 三郎佐古田
Original assignee: 国立大学法人大阪大学; 帝人ファーマ株式会社
Priority date: 2011-10-11
Filing date: 2012-10-10
Publication date: 2013-04-18
Also published as: US20140249318A1; AR088287A1; US20150065544A1; EP2767283A4; JP5973455B2; TW201328692A; CA2863176A1; EP2767283A1; JPWO2013054940A1

Abstract

本発明は、新規な脱髄疾患の治療薬又は予防薬を提供することを目的とする。本発明は、下記式（Ｉ）で表される２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、脱髄疾患の治療薬又は予防薬である。

Description

脱髄疾患の治療薬及び予防薬

　本発明は、脱髄疾患の治療薬及び予防薬、並びにそれを用いる治療方法及び予防方法に関する。
　さらに、本発明は、多発性硬化症の治療薬及び予防薬、並びにそれを用いる治療方法及び予防方法に関する。

　脱髄疾患とは有髄神経の髄鞘が傷害されることで起こる神経疾患の一種で、髄鞘が傷害されることによって神経の伝導速度が低下し、多彩な神経症状が引き起こされる。脱髄疾患の中の代表的な疾患である多発性硬化症（ＭＳ）は、自己免疫疾患の一種で、視神経、大脳、小脳、脳幹などの主に白質に斑状脱髄巣が多巣性に生じ、視力障害、運動障害、しびれ、めまい、疲労、ふるえ、排尿障害などの症状を呈する。これらの臨床症状は再発、寛解を繰り返し、慢性的に進行しながら長期的には徐々に機能低下をきたし、最終的に機能廃絶にいたる場合もある。
　現在、ＭＳの再発予防の目的で２種類のインターフェロンβ−１（ＩＦＮ）製剤が使用されているが、これら製剤は注射剤であり、投与間隔が短く頻回投与が必要なため、患者への負担が大きい。また、中和抗体の出現による治療効果の低下やうつ病など精神症状の出現、インフルエンザ様症状や注射部位反応などの副作用が高頻度で発現することなどが問題となっている。最近、新規免疫抑制剤であるフィンゴリモド塩酸塩が経口ＭＳ治療薬として使用されているが、副作用もあり、現在のＭＳ治療の選択肢は必ずしも十分とは言えず、新たな治療法の開発が強く求められている。
　本発明で用いられる２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸等の２−フェニルチアゾール化合物は、キサンチンオキシダーゼを阻害することから、尿酸を低下させる作用を有し高尿酸血症及び痛風の治療薬となり得ること（非特許文献１）、並びに、腎機能を保持する作用を有し腎機能障害の治療薬となり得ること（特許文献１）等が知られている。しかし、脱髄疾患及び多発性硬化症を治療又は予防する効果を有することは知られていない。

ＷＯ２００８／０６４０１５号公報

Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ．２００５；５２：９１６−９２３

　本発明の目的は、新規な脱髄疾患の治療薬又は予防薬を提供することである。さらに、本発明の目的は、新規な多発性硬化症の治療薬又は予防薬を提供することである。

　本発明者らは、かかる課題について鋭意研究を行ったところ、本発明で用いる２−フェニルチアゾール化合物が、脱髄疾患又は多発性硬化症を治療又は予防する効果を有することを見出した。
　すなわち、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１~Ｃ_８アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基又はピペリジノ基を表し、
Ｒ^２は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基又はＣ_２~Ｃ_７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子又はＣ_１~Ｃ_６アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、脱髄疾患の治療又は予防のための医薬組成物である。
　また、本発明は、上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、多発性硬化症の治療薬又は予防薬、
（２）脱髄疾患が、高尿酸血症又は痛風を伴う脱髄疾患である、（１）に記載の治療薬又は予防薬、
（３）脱髄疾患が、腎機能障害を伴う脱髄疾患である、（１）に記載の治療薬又は予防薬、
（４）脱髄疾患が、多発性硬化症である（１）~（３）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬、
（５）上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物が、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸又はその医薬上許容される塩である、（１）~（４）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬、である。
　また、本発明は、
（６）脱随疾患の治療又は予防に有効な量の上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を、投与することを含む、脱髄疾患の治療方法又は予防方法、
（７）脱髄疾患が、高尿酸血症又は痛風を伴う脱髄疾患である、（６）に記載の治療方法又は予防方法、
（８）脱髄疾患が、腎機能障害を伴う脱髄疾患である、（６）に記載の治療方法又は予防方法、
（９）脱髄疾患が、多発性硬化症である（６）~（８）のいずれかに記載の治療方法又は予防方法、
（１０）上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物が、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸又はその医薬上許容される塩である、（６）~（９）のいずれかに記載の治療方法又は予防方法、に関する。

　本発明によると、本発明で用いられる２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を用いることにより、脱髄疾患又は多発性硬化症を治療又は予防することができる。

　図１は、実施例１における神経症状スコア推移を示すグラフである。
　図２は、実施例１における脊髄の病理組織像を示す写真である。

　本発明で用いられる下記式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１~Ｃ_８アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基又はピペリジノ基を表し、
Ｒ^２は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基又はＣ_２~Ｃ_７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子又はＣ_１~Ｃ_６アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩は、例えば、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸が挙げられる。また、式（Ｉ）で表される化合物は、ＷＯ９２／０９２７９記載の方法など、公知の方法により製造することができる。
　上記式（Ｉ）中のＲ^１における「Ｃ_１~Ｃ_８アルコキシ基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル基などのＣ_１~Ｃ_８の直鎖または分枝状のアルキル基とオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ基などが挙げられる。より好ましくは、イソブチルオキシ基が挙げられる。Ｒ^１として好ましい基は、Ｃ_１~Ｃ_８アルコキシ基、より好ましい基はイソブチルオキシ基である。
　Ｒ^２として好ましい基は、シアノ基である。
　上記式（Ｉ）中のＸにおける「Ｃ_２~Ｃ_７アルコキシカルボニル基」とは、前記Ｒ^１におけるＣ_１~Ｃ_８アルコキシ基のうちＣ_１~Ｃ_６のアルコキシ基とカルボニル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられる。Ｘとして好ましい基は、カルボキシル基である。
　上記式（Ｉ）中のＹにおける「Ｃ_１~Ｃ_６アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル基などのＣ_１~Ｃ_６の直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基などが挙げられる。より好ましくは、メチル基が挙げられる。Ｙとして好ましい基は、Ｃ_１~Ｃ_６アルキル基であり、より好ましい基はメチル基である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸が好ましい。
　上記式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて医薬上許容される塩に変換することができる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩；メチルアミン、エチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
　本発明の有効成分は、固形製剤、半固形製剤、及び液状製剤等のいずれの剤形、経口剤及び非経口剤（注射剤、経皮剤、点眼剤、坐剤、経鼻剤、及び吸入剤等）のいずれの適用製剤であっても使用することができる。
　本発明の２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する多発性硬化症等の治療薬又は予防薬は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　本発明の有効成分の投与量としては、脱髄疾患、高尿酸血症もしくは痛風を伴う脱髄疾患、腎機能障害を伴う脱髄疾患、多発性硬化症、高尿酸血症もしくは痛風を伴う多発性硬化症、又は、腎機能障害を伴う多発性硬化症の治療又は予防に有効な量であり、かつ、患者の症状、年齢、体重、併用療法の種類、治療の頻度、望まれる効果の種類、あるいは投与法等に応じて定めることができるが、通常成人１日あたり、１回につき０．５~１０００ｍｇ程度であり、投与は、連日投与又は間歇的に投与しても良く、通常１~３回／日ないし１~３回／週であり、このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
　本発明における脱髄疾患は、高尿酸血症又は痛風を伴う脱髄疾患、及び腎機能障害を伴う脱髄疾患を含む。また、本発明における多発性硬化症は、高尿酸血症又は痛風を伴う多発性硬化症、及び腎機能障害を伴う多発性硬化症を含む。
　本発明における腎機能障害とは、原因となる腎疾患の種類によらず、正常値を超える蛋白又はアルブミンが尿中に持続的に排泄される状態、例えば、軽度の場合、尿中アルブミン排泄量が３０ｍｇ／日以上、２０μｇ／分以上もしくは３０ｍｇ／ｇクレアチニン（ｍｇ／ｇＣｒ、尿中アルブミン／クレアチニン比）以上の状態、及び／又は各国の基準に従って血清クレアチニン値から算出される推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以下の状態として定義され、中度から重度の場合、例えば尿蛋白排泄量が０．５ｇ／日以上又は尿中アルブミン排泄量が３００ｍｇ／日以上、２００μｇ／分以上もしくは３００ｍｇ／ｇクレアチニン（ｍｇ／ｇＣｒ、尿中アルブミン／クレアチニン比）以上の状態、及び／又は各国の基準に従って血清クレアチニン値から算出される推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）が３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以下の状態として定義され、その原因となる疾患としては、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、ＩｇＡ腎症などを挙げることができる。

［実施例１］２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＭＳ動物モデルへの影響の検討
　ＭＳの動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおいて、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（化合物Ａ）の効果を検討した。８週齢の雌性ＳＪＬ／Ｊマウスにプロテオリピットプロテイン（ＰＬＰ）とフロイントのコンプリートアジュバントを皮下投与して免疫し、ＥＡＥを誘導した。動物を３群にわけ、免疫日の１０日後から４４日後まで、第１群には水道水を、第２群には化合物Ａの１．５ｍｇ／ｋｇ／日を、第３群には化合物Ａの０．７５ｍｇ／ｋｇ／日を、それぞれ飲水投与した。免疫日から４４日後まで、四肢の神経症状を毎日観察し、それらを臨床症状としてスコア化した（Ｖｓｅｖｏｌｏｄ　Ｓｍｏｌｉａｎｏｖ，ｅｔ　ａｌ．，Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ＰＬＰｐ−１３９−１５１−ｉｎｄｕｃｅｄ　ＥＡＥ　ｉｎ　ＳＪＬ　ｍｉｃｅ　ｂｙ　ａｎｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ　ＣｐＧ　Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　２０１１，８：５９）。
　また、臨床症状がピークを示した免疫日の１６日後に一部のマウスから脊髄組織を採取して病理組織学的検討を行った。
　図１に免疫日から観察終了日までの臨床症状スコア推移を示した。第１群と比較して、化合物Ａを投与した第２群、第３群いずれにおいてもＥＡＥの臨床症状が抑制された。免疫日の１６日後の脊髄組織では、図２に示すように、第３群において、緑の蛍光色素で示される誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）、マクロファージ、及びアストロサイトの陽性部位が第１群と比べて減少することが示された。すなわち、化合物Ａによって、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）陽性細胞の減少、活性化マクロファージの減少、アストロサイト活性化の減少など、組織における炎症の抑制が観察された。
　本評価により、化合物ＡがＥＡＥの臨床症状を抑制することが示された。

　本発明は、脱髄疾患又は多発性硬化症の治療又は予防に使用することができる。

Claims

　下記式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１~Ｃ_８アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基又はピペリジノ基を表し、
Ｒ^２は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基又はＣ_２~Ｃ_７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子又はＣ_１~Ｃ_６アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、脱髄疾患の治療薬又は予防薬。
　脱髄疾患が、高尿酸血症又は痛風を伴う脱髄疾患である、請求項１に記載の治療薬又は予防薬。
　脱髄疾患が、腎機能障害を伴う脱髄疾患である、請求項１に記載の治療薬又は予防薬。
　脱髄疾患が、多発性硬化症である請求項１~３のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
　上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物が、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸又はその医薬上許容される塩である、請求項１~４のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。