JP5406828B2 - 脂肪酸アミドヒドロラーゼの四環式阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ある種の四環式化合物、それらを含む薬学的組成物、ならびに脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)活性によって媒介される疾患状態、障害、および状態の治療のためにそれらを使用する方法に関する。
薬効は、何世紀にもわたって大麻植物に起因すると考えられてきた。大麻の主要な生物学的活性成分は、Δ9−テトラヒドロ−カンナビノール(THC)である。THCの発見は、その薬理作用に関与する2つの内在性カンナビノイド受容体、すなわち、CB1およびCB2の同定を最終的にもたらした(Goya、Exp. Opin. Ther. Patents、2000年、10巻、1529頁)。これらの発見は、THCの作用部位を立証しただけでなく、これらの受容体の内在性アゴニスト、すなわち「内在性カンナビノイド」への探求も呼び起こした。同定された最初の内在性カンナビノイドは、脂肪酸アミドアナンダミド(AEA)であった。AEA自体は、内在性カンナビノイドの薬理効果の多くを引き出す(Piomelli, Nat. Rev. Neurosci.、2003年、4巻11号、873頁)。
さらに、オキサゾロピリジンケトンOL−135は、FAAHの強力な阻害剤であることが報告されており、ラットにおける温熱性侵害受容のホットプレートおよび尾部浸漬試験の両方で鎮痛活性を有することが報告されている(特許文献2)。
ある種の外因性カンナビノイドの効果についての研究の結果は、FAAH阻害剤が、様々な状態、疾患、障害、または症状を治療するために有用であり得ることを明らかにした。これらは、疼痛、悪心/嘔吐、拒食症、痙縮、運動障害、てんかんおよび緑内障を含む。今日まで、カンナビノイドの承認された治療用途は、癌にかかっている患者の間の化学療法誘発悪心および嘔吐の軽減および消耗性症候群の結果として拒食症を経験するHIV/AIDSにかかっている患者の食欲増進を含む。これらの適応症のために2つの製品が一部の国で市販されており、すなわち、ドロナビノール(Marinol(登録商標))およびナビロンである。
(項目1)
式(I):
[式中、
R 1 はHであり;
R 2 は、R x で場合によって置換されたピリジルであり;
またはR 1 およびR 2 は、それらが結合しているオキサゾールと一緒になって、オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルを形成し;
ここで、R x は、−C 1〜6 アルキル;−C 3〜6 シクロアルキル;−CF 3 ;−CN;1個、2個、もしくは3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C(O)C 1〜4 アルキル;−CO 2 C 1〜4 アルキル;−CO 2 H;−C(O)N(R a )R b ;−OH;−OC 1〜6 アルキル;ハロ;−NO 2 ;−NR a R b ;−N(R a )C(O)R b ;−N(R a )SO 2 R b ;−SO 2 N(R a )R b ;−S(O) 0〜2 R f ;またはテトラゾリルであり;
ここで、R a およびR b は、それぞれ独立して、−H、−C 1〜6 アルキル、または−C 3〜6 シクロアルキルであり;
R f は、1個、2個、または3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C 1〜4 アルキルであり;
R 3 は、−H;−C 1〜6 アルキル;C 3〜6 シクロアルキル;−CF 3 ;−CN;1個、2個、もしくは3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C(O)C 1〜4 アルキル;−CO 2 C 1〜4 アルキル;−CO 2 H;−C(O)N(R c )R d ;−OH;−OC 1〜6 アルキル;−ハロ;−NO 2 ;−NR c R d ;−N(R c )C(O)R d ;−N(R c )SO 2 R d ;−SO 2 N(R c )R d ;−S(O) 0〜2 R f ;または−CH 2 N(R g )R h であり;
ここで、R c およびR d は、それぞれ独立して、−H、−C 1〜6 アルキル、または−C 3〜6 シクロアルキルであり;
R f は、1個、2個、または3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C 1〜4 アルキルであり;
R g およびR h は、それぞれ独立して、HもしくはC 1〜4 アルキルであり;またはR g およびR h は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し;
Xは、−CH 2 −、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−N(R i )−、または−CH(OH)−であり;
Yは、存在しないか、または−CH 2 −、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−NR i −、−CH 2 O−、もしくは−OCH 2 −であり;
ここで、R i は−Hまたは−C 1〜6 アルキルであり;但し、Yが存在しない場合、単結合が式Iの2つのフェニル環の間に存在する]
の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、または式(I)の化合物の薬学的に活性な代謝産物。
(項目2)
R 2 が非置換2−ピリジルである、項目1に記載の物質の組成物。
(項目3)
R 2 が、−CN、−CO 2 Me、−CO 2 Et、−CO 2 H、または−CONH 2 で置換された2−ピリジルである、項目1に記載の物質の組成物。
(項目4)
R 3 が−Hである、式(I)の化合物からなる群から選択される、項目1に記載の物質の組成物。
(項目5)
R 3 が−CH 2 N(R g )R h である、項目1に記載の物質の組成物。
(項目6)
R g およびR h が、いずれもメチルである、項目5に記載の物質の組成物。
(項目7)
R g およびR h が、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、またはN−メチルピペラジンを形成する、項目5に記載の物質の組成物。
(項目8)
Xが、−CH 2 −または−O−である、項目1に記載の物質の組成物。
(項目9)
Xが−O−である、項目1に記載の物質の組成物。
(項目10)
Xが−CH 2 −である、項目8に記載の物質の組成物。
(項目11)
Yが存在しないか、または−CH 2 −、−O−、−S−、−NH−、もしくは−CH 2 O−である、項目1に記載の物質の組成物。
(項目12)
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン;
2−(4−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)エタノン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−プロパン;
2−(3−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)エタノン;
3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)プロパン−1−オン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(フェニルアミノ)フェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−ベンジルフェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(フェニルチオ)フェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−ビフェニル)プロパン;
3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オン;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチン酸メチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチンアミド;
4−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
4−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
3−ビフェニル−4−イル−1−(5−ピリジン−4−イル−オキサゾール−2−イル)−プロパン−1−オン;
3−ビフェニル−4−イル−1−(5−ピリジン−3−イル−オキサゾール−2−イル)−プロパン−1−オン;
5−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
5−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ピペリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−チオモルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ピロリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−(2−{3−[4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピオニル}−オキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ピペリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−チオモルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ピロリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−(2−{3−[4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピオニル}−オキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸;3−ビフェニル−4−イル−1−{5−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾール−2−イル}−プロパン−1−オン;
3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−1−{5−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾール−2−イル}−プロパン−1−オン;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチルフェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
からなる群から選択される化合物;その薬学的に許容される塩;およびそれらの任意の組合せ。
(項目13)
FAAH活性によって媒介される疾患、障害、または医学的状態を治療する薬学的組成物であって、
(a)有効量の少なくとも1種の式(I):
[式中、
R 1 はHであり;
R 2 は、R x で場合によって置換されたピリジルであり;
またはR 1 およびR 2 は、それらが結合しているオキサゾールと一緒になって、オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルを形成し;
ここで、R x は、−C 1〜6 アルキル;−C 3〜6 シクロアルキル;−CF 3 ;−CN;1個、2個、もしくは3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C(O)C 1〜4 アルキル;−CO 2 C 1〜4 アルキル;−CO 2 H;−C(O)N(R a )R b ;−OH;−OC 1〜6 アルキル;ハロ;−NO 2 ;−NR a R b ;−N(R a )C(O)R b ;−N(R a )SO 2 R b ;−SO 2 N(R a )R b ;−S(O) 0〜2 R f ;またはテトラゾリルであり;
ここで、R a およびR b は、それぞれ独立して、−H、−C 1〜6 アルキル、または−C 3〜6 シクロアルキルであり;
R f は、1個、2個、または3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C 1〜4 アルキルであり;
R 3 は、−H;−C 1〜6 アルキル;C 3〜6 シクロアルキル;−CF 3 ;−CN;1個、2個、もしくは3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C(O)C 1〜4 アルキル;−CO 2 C 1〜4 アルキル;−CO 2 H;−C(O)N(R c )R d ;−OH;−OC 1〜6 アルキル;−ハロ;−NO 2 ;−NR c R d ;−N(R c )C(O)R d ;−N(R c )SO 2 R d ;−SO 2 N(R c )R d ;−S(O) 0〜2 R f ;または−CH 2 N(R g )R h であり;
ここで、R c およびR d は、それぞれ独立して、−H、−C 1〜6 アルキル、または−C 3〜6 シクロアルキルであり;
R f は、1個、2個、または3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C 1〜4 アルキルであり;
R g およびR h は、それぞれ独立して、HもしくはC 1〜4 アルキルであり;またはR g およびR h は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し;
Xは、−CH 2 −、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−N(R i )−、または−CH(OH)−であり;
Yは、存在しないか、または−CH 2 −、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−NR i −、−CH 2 O−、もしくは−OCH 2 −であり;
ここで、R i は−Hまたは−C 1〜6 アルキルであり;但し、Yが存在しない場合、単結合が式Iの2つのフェニル環の間に存在する]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくはその薬学的に活性な代謝産物、あるいはその任意の組合せ;
および
(b)薬学的に許容される賦形剤
を含む、薬学的組成物。
(項目14)
上記化合物が、
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン;
2−(4−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)エタノン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−プロパン;
2−(3−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)エタノン;
3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)プロパン−1−オン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(フェニルアミノ)フェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−ベンジルフェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(フェニルチオ)フェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−ビフェニル)プロパン;
3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オン;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチン酸メチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチンアミド;
4−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
4−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
3−ビフェニル−4−イル−1−(5−ピリジン−4−イル−オキサゾール−2−イル)−プロパン−1−オン;
3−ビフェニル−4−イル−1−(5−ピリジン−3−イル−オキサゾール−2−イル)−プロパン−1−オン;
5−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
5−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ピペリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−チオモルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ピロリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−(2−{3−[4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピオニル}−オキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ピペリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−チオモルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ピロリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−(2−{3−[4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピオニル}−オキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸;3−ビフェニル−4−イル−1−{5−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾール−2−イル}−プロパン−1−オン;
3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−1−{5−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾール−2−イル}−プロパン−1−オン;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチルフェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
またはその薬学的に許容される塩、あるいはその任意の組合せである、項目13に記載の薬学的組成物。
(項目15)
オピオイドおよび非ステロイド系抗炎症薬からなる群から選択される鎮痛薬をさらに含む、項目13に記載の薬学的組成物。
(項目16)
アスピリン、アセトアミノフェン、オピオイド、イブプロフェン、ナプロキセン、COX−2阻害剤、ガバペンチン、プレガバリン、およびトラマドールからなる群から選択される活性成分をさらに含む、項目13に記載の薬学的組成物。
(項目17)
FAAH活性によって媒介される疾患、障害、または医学的状態を患っているまたはそれらと診断される対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効量の少なくとも1種の式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、または式(I)の化合物の薬学的に活性な代謝産物を投与する工程を含む方法
[式中、
R 1 はHであり;
R 2 は、R x で場合によって置換されたピリジルであり;
またはR 1 およびR 2 は、それらが結合しているオキサゾールと一緒になって、オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルを形成し;
ここで、R x は、−C 1〜6 アルキル;−C 3〜6 シクロアルキル;−CF 3 ;−CN;1個、2個、もしくは3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C(O)C 1〜4 アルキル;−CO 2 C 1〜4 アルキル;−CO 2 H;−C(O)N(R a )R b ;−OH;−OC 1〜6 アルキル;ハロ;−NO 2 ;−NR a R b ;−N(R a )C(O)R b ;−N(R a )SO 2 R b ;−SO 2 N(R a )R b ;−S(O) 0〜2 R f ;またはテトラゾリルであり;
ここで、R a およびR b は、それぞれ独立して、−H、−C 1〜6 アルキル、または−C 3〜6 シクロアルキルであり;
R f は、1個、2個、または3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C 1〜4 アルキルであり;
R 3 は、−H;−C 1〜6 アルキル;C 3〜6 シクロアルキル;−CF 3 ;−CN;1個、2個、もしくは3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C(O)C 1〜4 アルキル;−CO 2 C 1〜4 アルキル;−CO 2 H;−C(O)N(R c )R d ;−OH;−OC 1〜6 アルキル;−ハロ;−NO 2 ;−NR c R d ;−N(R c )C(O)R d ;−N(R c )SO 2 R d ;−SO 2 N(R c )R d ;−S(O) 0〜2 R f ;または−CH 2 N(R g )R h であり;
ここで、R c およびR d は、それぞれ独立して、−H、−C 1〜6 アルキル、または−C 3〜6 シクロアルキルであり;
R f は、1個、2個、または3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C 1〜4 アルキルであり;
R g およびR h は、それぞれ独立して、HもしくはC 1〜4 アルキルであり;またはR g およびR h は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し;
Xは、−CH 2 −、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−N(R i )−、または−CH(OH)−であり;
Yは、存在しないか、または−CH 2 −、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−NR i −、−CH 2 O−、もしくは−OCH 2 −であり;
ここで、R i は−Hまたは−C 1〜6 アルキルであり;但し、Yが存在しない場合、単結合が式Iの2つのフェニル環の間に存在する]。
(項目18)
上記化合物が、
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン;
2−(4−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)エタノン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−プロパン;
2−(3−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)エタノン;
3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)プロパン−1−オン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(フェニルアミノ)フェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−ベンジルフェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(フェニルチオ)フェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−ビフェニル)プロパン;
3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オン;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチン酸メチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチンアミド;
4−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
4−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
3−ビフェニル−4−イル−1−(5−ピリジン−4−イル−オキサゾール−2−イル)−プロパン−1−オン;
3−ビフェニル−4−イル−1−(5−ピリジン−3−イル−オキサゾール−2−イル)−プロパン−1−オン;
5−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
5−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ピペリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−チオモルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ピロリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−(2−{3−[4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピオニル}−オキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ピペリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−チオモルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ピロリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−(2−{3−[4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピオニル}−オキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸;3−ビフェニル−4−イル−1−{5−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾール−2−イル}−プロパン−1−オン;
3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−1−{5−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾール−2−イル}−プロパン−1−オン;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチルフェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
その薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せである、項目17に記載の方法。
(項目19)
上記疾患、障害、または医学的状態が、不安、うつ病、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、運動障害、HIV消耗性症候群、閉鎖性頭部外傷、卒中、学習および記憶障害、アルツハイマー病、てんかん、トゥーレット症候群、ニーマン−ピック病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、視神経炎、自己免疫性ぶどう膜炎、薬の離脱症状、悪心、嘔吐、性機能不全、心的外傷後ストレス障害、脳血管痙攣、緑内障、過敏性腸管症候群、炎症性腸疾患、免疫抑制、胃食道逆流性疾患、麻痺性イレウス、分泌性下痢、胃潰瘍、関節リウマチ、意に反した妊娠、高血圧、癌、肝炎、アレルギー性気道疾患、自己免疫性糖尿病、難治性掻痒、および神経炎症からなる群から選択される、項目17に記載の方法。
(項目20)
上記疾患、障害、または医学的状態が、不安、疼痛、炎症、睡眠障害、摂食障害、および運動障害からなる群から選択される、項目17に記載の方法。
発明の要旨
ある種の四環式ケトン化合物が今や、FAAH−調節活性を有することが見いだされた。したがって、本発明は、本明細書に参照により組み込まれる、本明細書に添付された独立および従属の特許請求の範囲によって、それぞれ定義される一般的および好ましい実施形態に関する。
[式中、
R1はHであり;
R2は、Rxで場合によって置換されたピリジルであり;
またはR1およびR2は、それらが結合しているオキサゾールと一緒になって、オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルを形成し;
ここで、Rxは、−C1〜6アルキル;−C3〜6シクロアルキル;−CF3;−CN;1個、2個、もしくは3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C(O)C1〜4アルキル;−CO2C1〜4アルキル;−CO2H;−C(O)N(Ra)Rb;−OH;−OC1〜6アルキル;ハロ;−NO2;−NRaRb;−N(Ra)C(O)Rb;−N(Ra)SO2Rb;−SO2N(Ra)Rb;−S(O)0〜2Rf;またはテトラゾリルであり;ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立して、−H、−C1〜6アルキル、または−C3〜6シクロアルキルであり;Rfは、1個、2個、または3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C1〜4アルキルであり;
R3は、−H;−C1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;−CF3;−CN;1個、2個、もしくは3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C(O)C1〜4アルキル;−CO2C1〜4アルキル;−CO2H;−C(O)N(Rc)Rd;−OH;−OC1〜6アルキル;−ハロ;−NO2;−NRcRd;−N(Rc)C(O)Rd;−N(Rc)SO2Rd;−SO2N(Rc)Rd;−S(O)0〜2Rf;または−CH2N(Rg)Rhであり;
ここで、RcおよびRdは、それぞれ独立して、−H、−C1〜6アルキル、または−C3〜6シクロアルキルであり;
Rfは、1個、2個、または3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C1〜4アルキルであり;
RgおよびRhは、それぞれ独立して、HもしくはC1〜4アルキルであり;またはRgおよびRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し;
Xは、−CH2−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Ri)−、または−CH(OH)−であり;
Yは、存在しないか、または−CH2−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NRi−、−CH2O−、もしくは−OCH2−であり;
ここで、Riは−Hまたは−C1〜6アルキルである]
の化合物、ならびに式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは式(I)の薬学的に活性な代謝産物またはそれらの任意の組合せを含む。Yが存在しない場合、式Iの2つのフェニル環の間に、それらがオルト、メタまたはパラビフェニル基を形成するように単結合が存在する。Yの非存在は、R3置換基を有するフェニル環も存在しないことを意味しない。
本発明は、以下の用語の用語解説および終末の実施例を含めて、以下の説明を参照することによってより十分に理解され得る。簡略のために、本明細書で引用された、特許を含む刊行物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。参照は、ある種の特許請求の範囲によって説明された主題に対して本明細書においてなされ、その実施例は添付の構造および式で示される。代表的な主題が記載される一方、代表的な説明は、その特許請求の範囲を限定することが意図されないことが理解される。対照的に、本発明の主題は、特許請求の範囲によって定義されるとおりのここで開示される主題の範囲内に含まれ得る、変更、修正、および同等物のすべてに及ぶことが意図される。
式(I)の化合物は、置換オキサゾールA−1の2位のメタル化反応および適切な酸クロリドとの反応によって調製される(Harn, N.K.ら、Tetrahedron Lett.、1995年、36巻、9453〜9456頁を参照)。
あるいは、式(I)の化合物は、オキサゾールのメタル化反応および適切なアルデヒドとの反応によって調製され、アルコールB−1を形成する。適切な保護基、PG(シリル保護基など)によるアルコール官能性の保護は化合物B−2を与える。オキサゾールの5位のメタル化反応およびヨウ素または塩化トリブチル錫によるクエンチングは化合物B−3を与え、ここで、LGはヨウ素または−SnBu3である。適切な試薬R2−Mによるパラジウム媒介カップリング(ここで、Mは、−SnBu3、−B(OH)2、I、またはBrである)、その後のアルコール保護基の脱保護、そして標準条件下の酸化は、式(I)の化合物を与える(Boger, D.L.ら、J. Med. Chem.、2005年、48巻、1849〜1856頁を参照)。
スキームBのスタンナン経路を用いる5−アリールまたはヘテロアリールオキサゾール化合物の合成
スタンナン中間体(1当量)、Pd(PPh3)4(0.1当量)、およびハロゲン化アリール(2当量)を、無水1,4−ジオキサン(8mL/スタンナン0.150mmol)に溶解し、混合物をAr下24時間還流状態で加温できる。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。真空で蒸発させて、粗製のカップリング生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)により精製できる。得られる生成物は、例えばオキサゾールの2位でシリル保護されたアルコール鎖を有する5−アリールまたはヘテロアリールオキサゾールである。
オキサゾールの2位にα−ケト基を有する5−アリールまたはヘテロアリールオキサゾールを製造するための、シリル保護基の開裂およびアルコールの酸化
一般手順AのTBSエーテル(1当量)を、THF(3mL/TBSエーテル0.163mmol)に溶解し、Bu4NF(THF中1M、1.2当量)で処理し、Ar下室温で2時間撹拌できる。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させることができる。真空で蒸発させて、粗製のアルコールを得、これを短いシリカゲルパッドを通して濾過できる。シリカゲルパッドを10%EtOAc/ヘキサン類で、続いて60%EtOAc/ヘキサン類で洗浄してアルコールを得ることができ、これはさらには精製を必要としない。アルコール(1当量)をCH2Cl2(3mL/アルコール0.068mmol)またはTHF(3mL)に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン(1.5当量)を加えることができる。混合物を室温で2時間撹拌した後、シリカゲルを加え、反応混合物を真空で蒸発させて、シリカゲルに吸着された粗製のケトンを得ることができる。この混合物を引き続きフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)により精製して、純粋なα−ケトヘテロサイクルを得ることができる。
一般手順Bのエステルからの酸の形成
エステル(1当量)を、3:2のTHF/H2O混合物に溶解し、LiOH(3当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、1NのHCl水溶液を加えて混合物を酸性化した。溶液をEtOAcで希釈し、有機層を水層から分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空で蒸発させて、粗製の酸を得、これをクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。
2−置換ピリジルオキサゾールの一般調製
5−(2−ピリジル)オキサゾール(1.0当量)の無水THF(3mL/0.34mmol)溶液を、N2下−78℃にてn−BuLiのヘキサン類溶液(2.5M、1.2当量)で滴下処理し、得られた溶液を−78℃で35分間撹拌できる。ZnCl2のTHF溶液(0.5M、2当量)を混合物に加え、混合物を0℃に加温できる。0℃で45分間撹拌した後、CuI(1.2当量)を混合物に加えることができる。混合物を0℃で15分間撹拌した後、酸クロリド(1.2当量)の無水THF(2mL)溶液を滴下添加し、混合物をさらに1時間撹拌できる。飽和NaHCO3水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、EtOAcで抽出できる。珪藻土を通して有機層を濾過し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)により精製できる。
(実施例1)
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン(11a)
3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン酸
4−ヒドロキシ桂皮酸(700mg、4.26mmol)をEtOAc(15mL)に溶解し、10%Pd/C(51mg、0.479mmol)を加えた。反応混合物をH2雰囲気下室温で終夜撹拌した後、珪藻土を通して濾過し、真空で濃縮した。さらには精製を必要とせず、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸(700mg、99%)を得た。3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸(700mg、4.21mmol)の無水DMF(16mL)溶液を、0℃にて60%NaH(450mg、18.75mmol)のDMF溶液で滴下処理した。反応混合物を10分間撹拌した後、臭化ベンジル(0.675mL、5.68mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、1NのHCl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、4×9cm、20〜40%EtOAc−ヘキサン類濃度勾配)により、3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン酸(780mg、72%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)7.44(d,2H,J=7.4Hz),7.40(t,2H,J=7.4Hz),7.35−7.32(m,1H),7.14(d,2H,J=8.8Hz),6.92(d,2H,J=8.4Hz),5.06(s,2H),2.92(t,2H,J=7.7Hz),2.66(t,2H,J=7.7Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)179.0,157.3,137.0,132.5,129.2,128.5,127.9,127.4,114.9,70.0,35.8,29.7.(Xue,C.−B.、He,X.ら、J.Med.Chem.、2001年、44巻、3351〜3354頁参照)。
5−(2−ピリジル)オキサゾール(Saikachi,H.ら、Chem.Pharm.Bull.、1969年、27巻、793〜796頁、116mg、0.794mmol)の無水THF(4mL)溶液を、N2下−78℃にてn−BuLiのヘキサン類溶液(1.6M、0.64mL、0.953mmol)で滴下処理し、得られた溶液を−78℃で35分間撹拌した。ZnCl2のTHF溶液(0.5M、1.9mL、1.56mmol)を加え、混合物を0℃に加温した。0℃で45分間撹拌した後、CuI(160mg、0.840mmol)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した後、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノイルクロリド(1.2当量、3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン酸および塩化オキサリルから調製)の無水THF(1.5mL)溶液を滴下添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、EtOAcで抽出した。珪藻土を通して有機層を濾過し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、2.5×5cm、10〜30%EtOAc−ヘキサン類濃度勾配)、続いてPTLC(SiO2、50%EtOAc−ヘキサン類)により、標題化合物(33%)を白色固体として得た:融点99〜100℃。1H NMR(CDCl3,400MHz)8.67(app d,J=4.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.87−7.85(m,1H),7.81(td,1H,J=7.8,1.8Hz),7.44(d,2H,J=7.0Hz),7.39(t,2H,J=7.5Hz),7.32(t,2H,J=6.8Hz),7.19(d,2H,J=8.5Hz),6.91(d,2H,J=8.5Hz),5.04(s,2H),3.44(t,2H,J=7.4Hz),3.06(t,2H,J=7.4Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)187.4,157.2(2C),153.2,150.1,146.2,137.1,137.0,132.7,129.4,128.5,127.9,127.4,126.9,124.2,120.4,114.9,70.0,40.9,28.9;IR(フィルム)νmax3097,2919,1693,1602,1582,1514,1470,1427,1382,1253,1177,1042,963,938,785,741,697cm−1;ESI−TOFm/z385.1549(C24H20N2O3+H+計算値385.1547)。
(実施例2)
2−(4−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)エタノン(11b)
一般手順Bを用い、5−(2−ピリジル)オキサゾールおよび2−(4−(ベンジルオキシ)フェノキシ)酢酸(市販品)から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、2.5×6cm、20〜40%EtOAc−ヘキサン類濃度勾配)、続いてPTLC(SiO2、50%EtOAc−ヘキサン類)により、11b(35mg、0.09mmol、10%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)8.70(app d,1H,J=4.0Hz),8.04(d,1H,J=8.1Hz),7.86(td,1H,J=7.7,1.5Hz),7.55−7.52(m,1H),7.44−7.33(m,6H),6.94−6.89(m,4H),5.45(s,2H),5.03(s,2H);ESI−TOF m/z387.1343(C23H19N2O4+H+計算値387.1345)。
(実施例3)
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−プロパン(11c)
一般手順Bを用い、5−(2−ピリジル)オキサゾールおよび3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン酸(Banteli, R.、Brun, I.ら、Tetrahedron Lett.、1999年、40巻、2109〜2112頁)から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、2.5×6cm、10〜20%EtOAc−ヘキサン類濃度勾配)、続いてPTLC(SiO2、50%EtOAc−ヘキサン類)により、11c(46mg、0.12mmol、18%)を黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)8.67(m,1H),7.88(s,1H),7.87−7.85(m,1H),7.81(td,1H,J=7.8,1.8Hz),7.45(d,2H,J=8.5Hz),7.38(t,2H,J=7.3Hz),7.32(t,2H,J=6.8Hz),7.22(t,2H,J=7.9Hz),6.92(d,2H,J=2.1Hz),6.88(d,2H,J=7.6Hz),6.83(dd,2H,J=7.9,2.4Hz),5.06(s,2H),3.47(t,2H,J=7.4Hz),3.10(t,2H,J=7.4Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)187.2,158.9,157.2,153.4,150.1,146.2,142.0,137.1,137.0,129.5,128.5,127.9,127.5,127.0,124.2,121.0,120.4,115.1,112.5,69.9,40.5,29.7;IR(フィルム)νmax3073,3032,2929,1697,1601,1582,1499,1468,1452,1425,1380,1256,1154,1027,784,737,695cm−1;ESI−TOFm/z385.1549(C24H20N2O3+H+計算値385.1547)。
(実施例4)
2−(3−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)エタノン(11d)
一般手順Bを用い、5−(2−ピリジル)オキサゾールおよび2−(3−(ベンジルオキシ)フェノキシ)酢酸(Baker,B.R.、Neenan,J.P.、J.Med. Chem.、1972年、15巻、940〜944頁)から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、2.5×6cm、20〜40%EtOAc−ヘキサン類濃度勾配)、続いてPTLC(SiO2、50%EtOAc−ヘキサン類)により、11d(26mg、0.07mmol、7%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)8.70(app d,1H,J=4.0Hz),8.03(d,1H,J=8.1Hz),7.86(td,1H,J=7.7,1.5Hz),7.55−7.52(m,1H),7.45−7.32(m,6H),7.22(t,1H,J=8.2Hz),6.68(dd,1H,J=8.2,2.4Hz),6.61(t,1H,J=2.2Hz),6.54(dd,1H,J=7.8,2.5Hz),5.45(s,2H),5.06(s,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)192.7,169.7,162.1(2C),158.3,151.5,149.2,137.0,136.7,130.3,128.6,128.0,127.5,122.2,106.9(2C),102.1,70.1,67.9;ESI−TOFm/z387.1349(C23H19N2O4+H+計算値387.1345)。
(実施例5)
3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)プロパン−1−オン(11e)
1−ヨード−4−(フェノキシメチル)ベンゼン(S25)
(4−ヨードフェニル)メタノール(2.34g、10.0mmol、1当量)の無水THF(30mL)溶液を、0℃にてPh3P(3.4g、13.0mmol、1.3当量)およびフェノール(1.0g、11.0mmol、1.1当量)で処理した。5分間撹拌した後、無水THF(5mL)中のジエチルアゾジカルボキシレート(2.26g、13.0mmol、1.3当量)を滴下添加した。反応混合物を25℃で加温し、2日間撹拌した。濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー(SiO2、4×10cm、5%EtOAc−ヘキサン類)により、S25(1.45g、4.47mmol、45%)を黄色油として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)7.74(d,2H,J=7.6Hz),7.32(d,2H,J=7.4Hz),7.21(d,2H,J=7.4Hz),7.01−6.95(m,3H),5.04(s,2H);13CNMR(CDCl3,100MHz)158.4,137.6,136.7,129.5,129.2,121.1,114.7,93.4,69.1。
亜鉛(150mg、2.30mmol、2.3当量)の無水THF(5mL)懸濁液を、NiCl2(H2O)6(45mg、0.19mmol、0.19当量)およびアクリル酸エチル(206μL、1.90mmol、1.9当量)で処理した。反応混合物を65℃で加温し、ピリジン(115μL、1.42mmol、1.42当量)を加えた。15分後、無水THF(5mL)中の1−ヨード−4−(フェノキシメチル)ベンゼン(S25、324mg、1.0mmol、1当量)を加え、反応混合物を65℃で56時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、4×10cm、5%EtOAc−ヘキサン類)により、S26(200mg、0.70mmol、70%)を黄色油として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)7.38(d,2H,J=7.9Hz),7.30(t,2H,J=7.3Hz),7.25(d,2H,J=7.9Hz),7.00−6.96(m,3H),5.04(s,2H),4.15(q,2H,J=7.1Hz),2.98(t,2H,J=7.7Hz),2.64(t,2H,J=7.7Hz),1.26(t,3H,J=7.1Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)178.8,158.7,139.9,135.1,129.5,128.5,127.8,120.9,114.7,69.7,35.4,30.2。
エチル3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロパノエート(S26、185mg、0.65mmol)のTHF/MeOH(1/1、10mL)溶液を、4NのNaOH水溶液(1mL)で処理し、25℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、1NのHCl水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、S27(115mg、0.45mmol、69%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)7.39(d,2H,J=7.7Hz),7.30(t,2H,J=7.4Hz),7.25(d,2H,J=7.7Hz),7.00−6.96(m,3H),5.05(s,2H),2.99(t,2H,J=7.7Hz),2.71(t,2H,J=7.7Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)178.8,158.7,139.9,135.1,129.5,128.5,127.8,120.9,114.7,69.7,35.4,30.2。
一般手順Bを用い、5−(2−ピリジル)オキサゾールおよび3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロパン酸(S27)から標題化合物(11e)を調製した。PTLC(SiO2、50%EtOAc−ヘキサン類)により、11e(40mg、0.10mmol、32%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)8.68−8.66(m,1H),7.89(s,1H),7.88−7.85(m,1H),7.81(td,1H,J=7.9,1.5Hz),7.38(d,2H,J=8.2Hz),7.34−7.27(m,5H),6.99−6.94(m,3H),5.03(s,2H),3.48(t,2H,J=7.4Hz),3.13(t,2H,J=7.5Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)187.2,158.7,157.1,153.3,150.1,146.2,140.1,137.1,137.0,129.4,128.6,127.8,126.9,124.1,120.8,120.3,114.7,69.6,40.5,29.3;IR(フィルム)νmax2923,1694,1601,1504,1470,1428,1380,1241,1171,1125,1080,1032,1017,989,962,911,869,815,788,760,693cm−1;ESI−TOFm/z385.1550(C24H20N2O3+H+計算値385.1547)。
(実施例6)
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)プロパン(11f)
エチル(E)−3−(4−フェノキシフェニル)アクリレート(S28)
トリエチルホスホノアセテート(1.40g、6.25mmol、1.25当量)の無水THF(20mL)溶液を、−78℃にてn−BuLi(ヘキサン類中2.4M、3.26mL、7.82mmol、1.5当量)で処理した。35分間撹拌した後、無水THF(15mL)中の4−フェノキシベンズアルデヒド(990mg、5.0mmol、1当量)を滴下添加した。反応混合物を25℃で加温し、終夜撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、4×8cm、10%EtOAc−ヘキサン類)により、S28(540mg、2.03mmol、67%)を無色油として得た。1H NMR (CDCl3,500MHz)7.66(d,1H,J=16.2Hz),7.50(d,2H,J=8.8Hz),7.38(dd,2H,J=8.8,7.6Hz),7.17(t,1H,J=7.4Hz),7.07−7.05(m,2H),6.98(d,2H,J=8.8Hz),6.35(d,1H,J=16.2Hz),4.26(q,2H,J=7.0Hz),1.35(t,3H,J=7.1Hz)。
エチル(E)−3−(4−ベンジルフェニル)アクリレート(S28、500mg、1.97mmol)のEtOH(20mL)溶液を10%Pd/C(45mg)で処理し、H2でパージした。反応混合物を25℃で終夜撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮して、S29(502mg、1.96mmol、99%)を黄色油として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)7.34(dd,2H,J=8.4,7.4Hz),7.17(d,2H,J=8.4Hz),7.09(dt,1H,J=7.7,1.1Hz),7.00(dd,2H,J=8.8,1.1Hz),6.95(d,2H,J=8.8Hz),4.14(q,2H,J=7.0Hz),2.94(t,2H,J=7.7Hz),2.63(t,2H,J=7.7Hz),1.25(t,3H,J=7.0Hz)。
エチル3−(4−フェノキシフェニル)プロパノエート(S29、500mg、1.95mmol)のTHF/MeOH(1/1、8mL)溶液を、4NのNaOH水溶液(0.5mL)で処理し、25℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1NのHCl水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、S30(390mg、1.61mmol、82%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)7.34(dd,2H,J=8.4,7.4Hz),7.18(d,2H,J=8.4Hz),7.10(dt,1H,J=7.7,1.1Hz),7.00(dd,2H,J=8.8,1.1Hz),6.95(d,2H,J=8.4Hz),2.96(t,2H,J=7.7Hz),2.70(t,2H,J=7.7Hz);13CNMR(CDCl3,125MHz)179.2,157.3,155.6,135.0,129.7,129.5,123.1,119.0,118.7,35.7,29.8。
一般手順Bを用い、5−(2−ピリジル)オキサゾールおよび3−(4−フェノキシフェニル)プロパン酸(S30)から標題化合物(11f)を調製した。PTLC(SiO2、50%EtOAc−ヘキサン類)により、11f(83mg、0.22mmol、37%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)8.69(m,1H),7.89−7.86(m,2H),7.82(td,1H,J=7.8,1.8Hz),7.34−7.30(m,3H),7.24(d,2H,J=8.5Hz),7.10−7.07(m,1H),6.98(d,2H,J=12.1Hz),6.94(d,2H,J=8.6Hz),3.47(t,2H,J=7.4Hz),3.10(t,2H,J=7.4Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)187.2,157.4,157.1,155.5,153.3,150.1,146.2,137.1,135.2,129.7,129.6,126.9,124.1,123.0,120.4,119.1,118.6,40.7,29.0;IR(フィルム)νmax3055,2930,1698,1589,1504,1488,1425,1380,1237,1167,1065,871,784,692cm−1;ESI−TOFm/z371.1388(C23H18N2O3+H+計算値371.1396)。
(実施例7)
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(フェニルアミノ)フェニル)−プロパン(11g)
メチル(E)−3−(4−ニトロフェニル)アクリレート(S31)
p−ニトロ桂皮酸(3.86g、20.0mmol)のMeOH(50mL)溶液をH2SO4(2mL)で処理し、25℃で24時間撹拌した。濃縮して、S31(4.10g、19.8mmol、99%)を黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)8.26(d,2H,J=8.4Hz),7.12(d,1H,J=16.1Hz),7.68(d,2H,J=8.8Hz),6.58(d,1H,J=16.1Hz),3.85(s,3H)。
メチル(E)−3−(4−ニトロフェニル)アクリレート(S31、4.10g、19.8mmol)のMeOH(30mL)およびTHF(30mL)溶液を、10%Pd/C(400mg)で処理した。反応混合物をH2でパージし、25℃で10時間撹拌した。珪藻土を通して懸濁液を濾過し、濃縮して、S32(3.40g、19.0mmol、95%)を黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)6.99(d,2H,J=8.2Hz),6.63(d,2H,J=8.4Hz),3.60(s,3H),2.85(t,2H,J=7.7Hz),2.58(t,2H,J=7.7Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)173.5,144.6,130.5,129.1,115.3,51.5,36.1,30.1。
PhB(OH)2(550mg、4.51mmol、1.5当量)、Cu(OAc)2(110mg、0.61mmol、0.2当量)、およびミリスチン酸(137mg、0.60mmol、0.2当量)の無水トルエン(6mL)溶液を、2,6−ルチジン(0.35mL、3.0mmol、1当量)およびメチル3−(4−アミノフェニル)プロパノエート(S32、537mg、3.0mmol、1当量)で処理した。反応混合物を25℃で24時間撹拌し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、4×5cm、20%EtOAc−ヘキサン類)により、S33(660mg、2.59mmol、87%)を黄色油として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)7.28−7.25(m,2H),7.12(d,2H,J=8.4Hz),7.05(dd,2H,J=7.7,1.1Hz),7.03(d,2H,J=8.4Hz),6.95−6.90(m,1H),3.70(s,3H),2.92(t,2H,J=7.7Hz),2.66(t,2H,J=7.7Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)173.5,143.9,141.2,133.2,129.3,129.1,120.6,118.3,117.2,51.6,35.9,30.2。
メチル3−(4−(フェニルアミノ)フェニル)プロパノエート(S33、560mg、2.20mmol、1当量)の無水THF(6mL)溶液を、DMAP(54mg、0.44mmol、0.2当量)および(BOC)2O(671mg、3.07mmol、1.4当量)で処理した。反応混合物を70℃で48時間加温し、(BOC)2O(800mg、3.66mmol、1.6当量)を加えた。反応混合物を65℃で10時間加温し、(BOC)2O(800mg、3.66mmol、1.6当量)を加えた。8時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1%Et3N−ヘキサン類で予め処理、4×8cm、10〜20%EtOAc−ヘキサン類濃度勾配)により、S34(760mg、2.14mmol、97%)を黄色油として得た。1H NMR (CDCl3,400MHz)7.33−7.29(m,2H),7.22−7.14(m,7H),3.67(s,3H),2.93(t,2H,J=7.6Hz),2.62(t,2H,J=7.6Hz),1.45(s,9H);13C NMR(CDCl3,100MHz)173.2,153.8,143.0,141.2,137.8,128.6,128.5,126.9(2C),125.6,81.1,51.6,35.6,30.3,28.2。
メチル3−(4−(tert−ブトキシカルボニル(フェニル)アミノ)フェニル)プロパノエート(S34)、390mg、1.10mmol)のTHF/H2O/MeOH混合物(3/1/0.4、4mL)溶液を、NaOH(100mg、2.5mmol)で処理し、25℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1NのHCl水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、S35(370mg、1.08mmol、99%)を黄色油として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)7.34−7.29(m,2H),7.23−7.15(m,7H),2.94(t,2H,J=7.6Hz),2.66(t,2H,J=7.6Hz),1.46(s,9H);13C NMR(CDCl3,100MHz)178.7,153.9,142.9,141.2,137.6,128.6,128.5,126.9(2C),125.6,81.1,35.5,30.0,28.2。
一般手順Bを用い、5−(2−ピリジル)オキサゾールおよび3−(4−(tert−ブトキシカルボニル(フェニル)アミノ)フェニル)プロパン酸(S35)から標題化合物を調製した。PTLC(SiO2、50%EtOAc−ヘキサン類+1%Et3N)により、S36(87mg、0.185mmol、40%)を黄色油として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)8.67(appd,1H,J=4.8Hz),7.87−7.85(m,2H),7.81(td,1H,J=7.8,1.8Hz),7.33−7.28(m,3H),7.22−7.13(m,7H),3.45(t,2H,J=7.7Hz),3.09(t,2H,J=7.4Hz),1.44(s,9H);13C NMR(CDCl3,150MHz)187.2,157.2,153.8,153.3,150.1,146.2,143.0,141.2,137.7,137.1,128.7,128.6,127.0,126.9,125.5,124.1,120.4,81.1,40.5,29.1,28.2;IR(フィルム)νmax2977,1709,1595,1575,1512,1469,1425,1367,1337,1161,1056,1019,914,850,785,735,695cm−1;ESI−TOFm/z492.1897(C28H27N3O4+Na+計算値492.1894)。
tert−ブチル4−(3−オキソ−3−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)プロピル)フェニル−(フェニル)カルバメート(S36、26mg、0.055mmol)の無水CH2Cl2(0.8mL)溶液を、TFA(0.2mL)で処理し、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を25℃で加温し、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1×3cm、1%Et3N−ヘキサン類で予め処理、10〜25%EtOAc−ヘキサン類濃度勾配)により、11g(14mg、0.038mmol、70%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)8.67(appd,1H,J=4.0Hz),7.89−7.86(m,2H),7.81(td,1H,J=7.7,1.8Hz),7.33−7.31(m,1H),7.25(dd,2H,J=8.4,7.3Hz),7.18(d,2H,J=8.4Hz),7.04−7.01(m,4H),6.90(t,1H,J=7.3Hz),5.68(brs,1H),3.45(t,2H,J=7.7Hz),3.07(t,2H,J=7.7Hz);13C NMR(CDCl3,150MHz)187.5,157.3,153.3,150.1,146.3,143.5,141.3,137.1,133.1,129.3(2C),126.9,124.1,120.6,120.4,118.4,117.3,40.9,29.1,28.2;IR(フィルム)νmax3389,3053,2925,1698,1598,1519,1495,1469,1425,1380,1311,1176,1152,1118,1064,991,911,784,738,694cm−1;ESI−TOFm/z369.1475(C23H19N3O2 +計算値369.1477)。
(実施例8)
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−ベンジルフェニル)プロパン(11h)
1−ベンジル−4−ブロモベンゼン(S37)
4−ブロモベンゾフェノン(2.62g、10.0mmol、1当量)の無水CH2Cl2(25mL)溶液を、無水CH2Cl2(8mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸(0.27mL、3.0mmol、0.3当量)およびEt3SiH(3.60g、31.0mmol、3.1当量)で処理した。25℃で12時間撹拌した後、反応混合物をNaHCO3でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、4×13cm、2%EtOAc−ヘキサン類)により、S37(2.43g、9.83mmol、98%)を淡黄色油として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)7.43(d,2H,J=8.4Hz),7.33(t,2H,J=7.3Hz),7.26(t,1H,J=7.3Hz),7.24(d,2H,J=8.2Hz),7.19(t,2H,J=7.0Hz),7.09(t,2H,J=8.4Hz);13CNMR(CDCl3,125MHz)140.4,140.1,131.5,130.6,128.8,128.5,126.3,119.9,41.3。
1−ベンジル−4−ブロモベンゼン(S37、740mg、3.0mmol、1当量)のBu3N(0.7mL)溶液を、Ph3P(15mg、0.06mmol、0.02当量)およびPd(OAc)2(8mg)で処理した。25℃で5分撹拌した後、Bu3N(0.4mL)中のアクリル酸エチル(620mg、5.7mmol、1.9当量)を加えた。反応混合物を110℃で3時間加温した。Pd(OAc)2(18mg)を加え、反応物を110℃で24時間加温した。反応物をH2Oでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を1NのHCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、4×6cm、2%EtOAc−ヘキサン類)により、S38(540mg、2.03mmol、67%)を無色油として得た。1H NMR (CDCl3,400MHz)7.67(d,1H,J=16.1Hz),7.46(d,2H,J=7.6Hz),7.33−7.29(m,3H),7.25−7.19(m,5H),6.40(d,1H,J=16.1Hz),4.27(q,2H,J=7.0Hz),4.01(s,2H),1.35(t,3H,J=7.0Hz)。
エチル(E)−3−(4−ベンジルフェニル)アクリレート(S38、500mg、1.88mmol)のEtOAc(15mL)溶液を10%Pd/C(45mg)で処理し、H2でパージした。25℃で10時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、4×6cm、2%EtOAc−ヘキサン類)により、S39(350mg、1.31mmol、70%)を無色油として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)7.30(t,2H,J=7.3Hz),7.23−7.19(m,3H),7.14(s,4H),4.15(q,2H,J=7.0Hz),3.97(s,2H),2.94(t,2H,J=7.6Hz),2.63(t,2H,J=7.4Hz),1.25(t,3H,J=7.0Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)172.9,141.2,139.0,138.2,129.0,128.9,128.4(2C),126.0,60.4,41.5,35.9,30.5,14.2。
エチル3−(4−ベンジルフェニル)プロパノエート(S39、320mg、1.19mmol)のTHF/MeOH(1/1、10mL)溶液を、4NのNaOH水溶液(1mL)で処理し、25℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1NのHCl水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、S40(260mg、1.08mmol、91%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3,500MHz)7.27−7.06(m,9H),3.91(s,2H),2.86(brs,2H),2.59(brs,2H);13CNMR(CDCl3,100MHz)179.9,141.1,138.8,138.4,128.9,128.8,128.4,128.2,126.0,41.4,36.9,30.7。
一般手順Bを用い、5−(2−ピリジル)オキサゾールおよび3−(4−ベンジルフェニル)プロパン酸(S40)から本物質を調製した。PTLC(SiO2、50%EtOAc−ヘキサン類)により、11h(95mg、0.59mmol、59%)を薄黄褐色油として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)8.68(appd,1H,J=4.8Hz),7.88(s,1H),7.84(d,1H,J=7.7Hz),7.81(td,1H,J=7.7,1.8Hz),7.33−7.27(m,3H),7.21−7.12(m,7H),3.96(s,2H),3.45(t,2H,J=7.7Hz),3.09(t,2H,J=7.7Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)187.3,157.1,153.2,150.0,146.1,141.1,139.0,138.0,137.0,129.0,128.8,128.5,128.3,126.9,125.9,124.1,120.3,41.4,40.6,29.2;IR(フィルム)νmax3025,2920,1694,1601,1574,1516,1494,1468,1426,1381,1283,1151,1118,1064,990,963,936,913,849,784,727,696cm−1;ESI−TOFm/z369.1600(C24H20N2O2+H+計算値369.1597)。
(実施例9)
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(フェニルチオ)フェニル)プロパン(11i)
4−(フェニルチオ)ベンズアルデヒド(S41)
4−フルオロベンズアルデヒド(2.2g、17.7mmol、1当量)の無水DMF(25mL)溶液を、ベンゼンチオール(1.7mL、16.6mmol、0.93当量)およびK2CO3(2.8g、20.3mmol、1.14当量)で処理した。130℃で5時間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、4×7cm、10%EtOAc−ヘキサン類)により、S41(3.45g、16.1mmol、91%)を黄色油として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)9.91(s,1H),7.72(d,2H,J=8.2Hz),7.55−7.52(m,2H),7.44−7.42(m,2H),7.24(d,2H,J=8.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)191.2,147.2,134.3,133.6,131.2,130.1,129.8,129.1,127.1。
エチル−(E)−3−(4−ベンジルフェニル)アクリレート(S38)用に記載した手順を用い、4−(フェニルチオ)ベンズアルデヒド(S41)およびトリエチルホスホノアセテートから標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、4×8cm、10%EtOAc−ヘキサン類)により、S42(1.55g、5.5mmol、84%)を黄色油として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)9.91(s,1H),7.62(d,1H,J=15.8Hz),7.46−7.21(m,9H),6.38(d,1H,J=15.8Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)166.8,143.6,140.0,133.4,132.7,132.3,129.4,129.1,128.5,128.0,117.8,60.4,14.2。
エチル(E)−3−(4−(フェニルチオ)フェニル)アクリレート(S42、440mg、1.55mmol、1当量)の無水EtOH(12mL)溶液を、0℃にてBiCl3(252mg、0.8mmol、0.5当量)およびNaBH4(243mg、6.4mmol、4当量)で処理した。反応混合物を25℃で加温し、2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、4×5cm、5%EtOAc−ヘキサン類)により、S43(390mg、1.36mmol、88%)を淡黄色油として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)7.32−7.21(m,7H),7.16(d,2H,J=8.2Hz),4.13(q,2H,J=7.1Hz),2.94(t,2H,J=7.7Hz),2.62(t,2H,J=7.7Hz),1.24(t,2H,J=7.1Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)172.7,139.9,136.3,132.8,131.7,130.4,129.2,129.1,126.7,60.4,35.7,30.5,14.2。
3−(4−フェノキシフェニル)プロパン酸(S30)用に記載した手順を用い、エチル3−(4−(フェニルチオ)フェニル)プロパノエート(S43)から標題化合物を調製し、S44(320mg、1.24mmol、98%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3,400MHz)7.35−7.29(m,6H),7.27−7.24(m,1H),7.17(d,2H,J=8.2Hz),2.96(t,2H,J=7.7Hz),2.70(t,2H,J=7.7Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)179.2,139.3,136.1,133.2,131.6,130.5,129.2,129.1,126.8,35.4,30.0。
一般手順Bを用い、5−(2−ピリジル)オキサゾールおよび3−(4−(フェニルチオ)フェニル)プロパン酸(S44)から標題化合物を調製した。PTLC(SiO2、50%EtOAc−ヘキサン類)により、11i(50mg、0.13mmol、33%)をオレンジ色固体として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)8.68−8.66(m,1H),7.88(s,1H),7.88−7.85(m,1H),7.82(td,1H,J=7.7,1.8Hz),7.34−7.28(m,7H),7.24−7.20(m,2H),3.46(t,2H,J=7.4Hz),3.10(t,2H,J=7.4Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)187.1,157.1,153.4,150.1,146.2,139.7,137.1,136.3,132.9,131.8,130.4,129.4,129.1,126.9,126.7,124.2,120.4,40.4,29.2;IR(フィルム)νmax3054,2925,2855,1698,1601,1581,1505,1470,1427,1381,1282,1083,990,963,913,818,784,740,691cm−1;ESI−TOFm/z387.1170(C23H18N2O2S+H+計算値387.1162)。
(実施例10)
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−ビフェニル)プロパン(11j)
エチル(E)−3−(ビフェニル−4−イル)アクリレート(S45)
エチル(E)−3−(4−ベンジルフェニル)アクリレート(S38)用に記載した手順を用い、4−ビフェニルカルボキシアルデヒドおよびトリエチルホスホノアセテートから標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、4×12cm、5%EtOAc−ヘキサン類)により、S45(2.90g、11.5mmol、83%)を黄色油として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)166.9,144.0,142.8,140.0,133.3,128.8,128.4,127.7,127.4,126.9,118.0,60.4,14.2。
エチル3−(4−ベンジルフェニル)プロパノエート(S39)用に記載した手順を用い、エチル(E)−3−(4−ビフェニル)アクリレート(S45)から標題化合物を調製し、S46(1.0g、3.93mmol、90%)を淡黄色油として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)7.60(d,2H,J=7.7Hz),7.54(d,2H,J=8.2Hz),7.45(t,2H,J=7.7Hz),7.37−7.34(m,1H),7.30(d,2H,J=7.9Hz),4.16(q,2H,J=7.0Hz),3.01(t,2H,J=7.7Hz),2.68(t,2H,J=7.6Hz),1.26(t,3H,J=7.1Hz);13CNMR(CDCl3,100MHz)172.9,140.9,139.6,139.1,128.7,128.6,127.2,127.1,126.9,60.4,35.8,30.5,14.2。
3−(4−フェノキシフェニル)プロパン酸(S30)用に記載した手順を用い、エチル3−(4−ビフェニル)プロパノエート(S46)から標題化合物を調製し、S47(800mg、3.54mmol、95%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)7.59(d,2H,J=7.0Hz),7.55(d,2H,J=7.7Hz),7.45(t,2H,J=7.0Hz),7.35(t,1H,J=7.1Hz),7.30(d,2H,J=7.7Hz),3.03(t,2H,J=7.5Hz),2.75(t,2H,J=7.5Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)179.2,140.8,139.3,139.2,128.7(2C),127.3,127.1,127.0,35.5,30.1。
一般手順Bを用い、5−(2−ピリジル)オキサゾール(6)および3−(4−ビフェニル)プロパン酸(S47)から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、3×7cm、10〜30%EtOAc−ヘキサン類濃度勾配)により、11j(120mg、0.34mmol、56%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)8.68(brs,1H),7.90(s,1H),7.86(d,1H,J=7.7Hz),7.81(t,1H,J=7.7Hz),7.58(d,2H,J=7.7Hz),7.54(d,2H,J=8.1Hz),7.43(t,2H,J=7.7Hz),7.36(d,2H,J=8.4Hz),7.32−7.30(m,2H),3.52(t,2H,J=7.4Hz),3.17(t,2H,J=7.4Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)187.3,157.2,153.3,150.1,146.2,140.9,139.4,139.2,137.1,128.9,128.7,127.2,127.1,127.0,126.9,124.1,120.4,40.5,29.3;IR(フィルム)νmax3028,2921,1694,1601,1488,1469,1426,1381,1151,1119,1066,990,927,831,785,762,697cm−1;ESI−TOFm/z355.1449(C23H18N2O2+H+計算値355.1441)。
(実施例11)
3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オン(11k)
3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン−1−オール(S48)
3−(4−(ベンジルオキシ)−フェニル)プロパン酸(S22、1.15g、4.50mmol、1当量)の無水MeOH(16mL)溶液を、TMSCHN2(2.1mL、16.53mmol、3.7当量)で処理した。25℃で16時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、対応するメチルエステル(1.15g、4.49mmol、95%)を得た。エステル(1.10g、4.30mmol、1当量)の無水トルエン(15mL)溶液を、0℃にてDIBAL−H(トルエン中1.5M、7.5mL、11.25mmol、2.6当量)で処理した。45分間撹拌した後、反応混合物をMeOHおよび1NのHCl水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、4×6cm、25%EtOAc−ヘキサン類)により、S48(1.0g、4.39mmol、97%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)7.45(d,2H,J=7.0Hz),7.40(t,2H,J=7.4Hz),7.35−7.32(m,1H),7.13(d,2H,J=8.8Hz),6.92(d,2H,J=8.8Hz),5.06(s,2H),3.68(t,2H,J=6.3Hz),2.67(t,2H,J=7.6Hz),1.90−1.85(m,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)157.0,137.1,134.1,129.3,128.5,127.9,127.4,114.7,70.0,62.2,34.4,31.1。
(COCl)2(0.5mL、5.82mmol、1.5当量)の無水CH2Cl2(11mL)溶液を、−78℃にて無水CH2Cl2(1.5mL)中の無水DMSO(710mg、9.09mmol、2.3当量)で処理した。10分間撹拌した後、3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン−1−オール(S48、900mg、3.95mmol、1当量)のCH2Cl2(4mL)溶液を滴下添加した。1.5時間撹拌した後、Et3N(3mL)を加え、反応混合物を25℃で加温した。反応物をH2Oでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、4×6.5cm、10%EtOAc−ヘキサン類)により、S49(750mg、3.29mmol、84%)を黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)9.83(s,1H),7.45(d,2H,J=7.0Hz),7.40(t,2H,J=7.4Hz),7.35−7.32(m,1H),7.12(d,2H,J=8.4Hz),6.92(d,2H,J=8.4Hz),5.05(s,2H),2.92(d,2H,J=7.4Hz),2.76(d,2H,J=7.4Hz)。
3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパナール(S49、700mg、3.07mmol、1当量)のTHF(13mL)およびH2O(18mL)溶液をKCN(2.30g、35.3mmol、11.5当量)で処理した。25℃で50時間撹拌した後、反応物をH2Oでクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、S50(755mg、2.96mmol、96%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)7.47−7.33(m,5H),7.14(d,2H,J=8.8Hz),6.95(d,2H,J=8.8Hz),5.06(s,2H),4.39(t,1H,J=6.9Hz),2.82−2.77(m,2H),2.17−2.10(m,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)157.3,136.9,131.9,129.4,128.5,127.9,127.4,119.9,115.0,70.0,60.2,36.6,29.7;IR(フィルム)νmax3444,2927,2865,2250,1611,1583,1514,1454,1382,1246,1177,1079,1024,912,830,738,695cm−1。
無水EtOH(3.6mL)およびCHCl3(4.0mL)の混合物を、0℃にて塩化アセチル(3.4mL、47.6mmol、16.2当量)で処理し、20分間撹拌した。4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−ヒドロキシブタンニトリル(S50、750mg、2.94mmol、1当量)のCHCl3(9mL)溶液を滴下添加し、反応物を20時間25℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を無水EtOHに溶解した。2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン(370mg、3.36mmol、1.1当量)を加え、反応混合物を還流状態で終夜加温した。濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー(SiO2、2.5×8cm、0〜4%MeOH−CHCl3濃度勾配)により、S51(130mg、0.36mmol、13%)を黄褐色油として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)8.52(d,1H,J=4.8Hz),7.78(d,1H,J=7.9Hz),7.43(d,2H,J=7.0Hz),7.39(t,2H,J=7.9Hz),7.34−7.31(m,1H),7.28−7.26(m,1H),7.14(d,2H,J=8.3Hz),6.87(d,2H,J=8.3Hz),5.07−5.00(m,1H),5.00(s,2H),2.84−2.81(m,2H),2.36−2.30(m,2H);13C NMR(CDCl3,150MHz)157.0,154.6,146.1,143.0,137.0,133.0(2C),129.4,128.5,127.8,127.4,120.2,118.8,114.7,69.9,67.0,36.9,30.1;IR(フィルム)νmax3380,2926,1665,1612,1557,1511,1454,1410,1382,1239,1177,1092,1026,831,785,737,700cm−1。
3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(S51、50mg、0.139mmol、1.0当量)の無水CH2Cl2(8mL)溶液を、0℃にてデスーマーチン試薬(118mg、0.278mmol、2.1当量)で処理した。反応混合物を25℃で加温し、終夜撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液で、続いて飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1.5×4cm、0〜4%MeOH−CHCl3濃度勾配)により、S51(24mg、0.067mmol、50%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)8.76(dd,1H,J=4.9,1.3Hz),8.00(dd,1H,J=8.3,1.8Hz),7.50(dd,1H,J=8.3,4.9Hz),7.43(d,2H,J=7.4Hz),7.38(t,2H,J=7.5Hz),7.32(t,1H,J=7.3Hz),7.20(d,2H,J=8.3Hz),6.92(d,2H,J=8.3Hz),5.04(s,3H),3.60(t,2H,J=7.7Hz),2.62(t,2H,J=7.4Hz);13C NMR(CDCl3,150MHz)189.4,158.4,157.4,154.1,148.8,143.6,137.0,132.3,129.4,128.5,127.9,127.4,123.2,120.3,114.9,70.0,41.5,28.7;IR(フィルム)νmax2924,2858,1698,1712,1610,1584,1537,1512,1455,1404,1380,1239,1178,1111,1026,990,828,786,747cm−1;ESI−TOFm/z359.1387(C28H18N2O3+H+計算値359.1396)。
(実施例12)
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル6−(2−(3−(4−フェノキシフェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(12)
メチル6−(2−(1−ヒドロキシ−3−(4−フェノキシフェニル)プロピル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(779mg、1.81mmol)を無水CH2Cl2(26mL)に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン(1.151g、2.715mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下室温で90分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えて反応物をクエンチし、有機層を飽和Na2S2O3水溶液、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜50%EtOAc/ヘキサン類)により精製して、メチル6−(2−(3−(4−フェノキシフェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレートを黄色油(711mg、92%)として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.10(d,1H,J=7.5Hz),8.01−8.00(m,2H),7.95(t,1H,J=7.5Hz),7.30(t,2H,J=7.5Hz),7.22(d,2H,J=8.5Hz),7.06(t,1H,J=7.0Hz),6.97(d,2H,J=7.5Hz),6.93(d,2H,J=8.5Hz),4.02(s,3H),3.46(t,2H,J=7.5Hz),3.08(t,2H,J=7.5Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ187.2,165.0,157.4,157.3,155.5,152.3,148.5,146.4,138.2,135.2,129.7,129.6,127.9,125.1,123.2,123.0,119.1,118.5,53.0,40.8,28.9;HRESI−TOFm/z429.1444(M+H+,C25H20N2O5,計算値429.1445)。
(実施例13)
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸メチルエステル、すなわちメチル6−(2−(3−(4−フェノキシフェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキシレート(13)
メチル6−(2−(1−ヒドロキシ−3−(4−フェノキシフェニル)プロピル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキシレート(77mg、0.18mmol)を無水CH2Cl2(2.5mL)に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン(113mg、0.268mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下室温で90分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えて反応物をクエンチし、有機層を飽和Na2S2O3水溶液、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜50%EtOAc/ヘキサン類)により精製して、メチル6−(2−(3−(4−フェノキシフェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキシレートを白色固体(63mg、82%)として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.22(d,1H,J=1.0Hz),8.39(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),7.97(s,1H),7.91(d,1H,J=8.0Hz),7.30(t,2H,J=7.5Hz),7.22(d,2H,J=8.5Hz),6.93(d,2H,J=8.5Hz),3.97(s,3H),3.46(t,2H,J=7.0Hz),3.09(t,2H,J=7.0Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ187.2,165.0,157.6,157.4,155.5,152.5,151.2,149.2,138.2,135.1,129.7,129.6,128.7,125.8,123.0,119.6,119.1,118.6,52.6,40.8,28.9;HRESI−TOFm/z429.1440(M+H+,C25H20N2O5,計算値429.1445)。
(実施例14)
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸、すなわち6−(2−(3−(4−フェノキシフェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸(14)
メチル6−(2−(3−(4−フェノキシフェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(356mg、0.831mmol)をTHF/H2O(3:2、75mL)に溶解し、LiOH(59mg、2.5mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下室温で2時間撹拌した後、1NのHClを加えて溶液を酸性のpHに合わせ、反応物をクエンチした。反応溶液をEtOAcで希釈し、有機層と水層とを分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出した。有機相を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1%AcOH/EtOAc)により精製して、6−(2−(3−(4−フェノキシフェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸を薄黄色固体(314mg、91%)として得た。1H NMR(THF−d8,500MHz)δ8.11−8.03(m,4H),7.30−7.25(m,4H),7.03(t,1H,J=8.0Hz),6.94(d,2H,J=8Hz),6.91(d,2H,J=8.5Hz),3.43(t,2H,J=7.5Hz),3.04(t,2H,J=7.5Hz);13C NMR(THF−d8,500MHz)δ187.3,165.7,158.9,156.7,153.6,150.1,147.2,139.7,137.1,130.7,130.6,128.7,125.5,123.8,123.7,120.0,119.4,41.7,29.8;HRESI−TOFm/z415.1284(M+H+,C24H18N2O5,計算値415.1288)。
(実施例15)
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸、すなわち6−(2−(3−(4−フェノキシフェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボン酸(15)
メチル6−(2−(3−(4−フェノキシフェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキシレート(57mg、0.13mmol)をTHF/H2O(3:2、7.5mL)に溶解し、LiOH(10mg、0.40mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下室温で2時間撹拌した後、1NのHClを加えて溶液を酸性のpHに合わせ、反応物をクエンチした。反応溶液をEtOAcで希釈し、有機層と水層とを分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出した。有機相を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1%AcOH/EtOAc)により精製して、6−(2−(3−(4−フェノキシフェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボン酸を薄黄褐色固体(31mg、56%)として得た。1HNMR(THF−d8,600MHz)δ9.18(s,1H),8.41(dd,1H,J=8.4,1.8Hz),7.98(s,1H),7.97(d,1H,J=8.4Hz),7.30−7.25(m,4H),7.03(t,1H,J=7.8Hz),6.94(d,2H,J=7.8Hz),6.91(d,2H,J=8.4Hz),3.42(t,2H,J=7.8Hz),3.04(t,2H,J=7.8Hz);13CNMR(CDCl3,150MHz)δ187.3,166.2,159.7,158.9,156.7,153.7,152.4,150.5,139.4,137.1,130.7,130.6,129.3,127.6,123.8,120.3,120.0,119.4,41.7,29.8;HRESI−TOFm/z415.1284(M+H+,C24H18N2O5,計算値415.1288)。
(実施例16)
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル6−(2−(3−(4(フェノキシメチル)フェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(16)
メチル6−(2−(1−ヒドロキシ−3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロピル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(121mg、0.272mmol)を無水CH2Cl2(3mL)に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン(173mg、0.408mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下室温で2.5時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えて反応物をクエンチし、有機層を飽和Na2S2O3水溶液、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜1%MeOH/CH2Cl2)により精製して、メチル6−(2−(3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレートを黄色油(109mg、91%)として得た。1H NMR(CDCl3, 600MHz)δ8.10(d, 1H,J=7.8Hz),8.00(d,2H,J=6.6Hz),7.95(t,1H,J=7.8Hz),7.36(d,2H,J=7.9Hz),7.29−7.27(m,4H),6.97−6.93(m,3H),5.02(s,2H),4.02(s,3H),3.47(t,2H,J=7.6Hz),3.11(t,2H,J=7.6Hz);13C NMR(CDCl3,150MHz)δ187.2,165.0,158.7,157.3,152.3,148.4,146.4,140.0,138.2,135.0,129.4,128.6,127.9,127.7,125.1,123.2,120.8,114.7,69.6,53.0,40.5,29.3;HRESI−TOFm/z443.1606(M+H+,C26H22N2O3,計算値443.1601)。
(実施例17)
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸メチルエステル、すなわちメチル6−(2−(3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキシレート(17)
メチル6−(2−(1−ヒドロキシ−3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロピル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキシレート(77mg、0.17mmol)を無水CH2Cl2(6mL)に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン(110mg、0.260mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下室温で2.5時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えて反応物をクエンチし、有機層を飽和Na2S2O3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜15%EtOAc/ベンゼン)により精製して、メチル6−(2−(3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキシレートを白色固体(60mg、78%)として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ9.22(dd,1H,J=2.0,0.7Hz),8.39(dd,1H,J=8.2,2.1Hz),7.96(s,1H),7.90(d,1H,J=8.2Hz),7.36(d,2H,J=8.0Hz),7.29−7.25(m,4H),6.96−6.93(m,3H),5.01(s,2H),3.97(s,3H),3.46(t,2H,J=7.6Hz),3.11(t,2H,J=7.6Hz);187.2,165.0,158.7,157.6,152.5,151.2,149.3,140.0,138.3,135.1,129.4,128.7,128.7,127.8,125.8,120.8,119.6,114.8,69.6,52.6,40.6,29.3;HRESI−TOFm/z443.1600(M+H+,C26H22N2O5,計算値443.1601)。
(実施例18)
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸、すなわち6−(2−(3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸(18)
メチル6−(2−(3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(109mg、0.246mmol)をTHF/H2O(3:2、15mL)に溶解し、LiOH(18mg、0.75mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下室温で15分間撹拌した後、1NのHClを加えて溶液を酸性のpHに合わせ、反応物をクエンチした。反応溶液をEtOAcで希釈し、有機層と水層とを分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出した。有機相を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をエーテル中で粉砕することにより精製して、6−(2−(3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸を淡黄色固体(85mg、81%)として得た。1H NMR(THF−d8,600MHz)δ8.11−8.04(m,4H),7.35(d,2H,J=7.9Hz),7.29(d,2H,J=7.9Hz),7.22(dd,2H,J=8.5,7.5Hz),6.95(d,2H,J=7.8Hz),6.87(t,1H,J=7.3Hz),5.02(s,2H),3.43(t,2H,J=7.6Hz),3.06(t,2H,J=7.6Hz);13CNMR(THF−d8,150MHz)δ187.1,165.6,160.1,158.7,153.4,150.0,147.0,141.4,139.6,136.4,130.0,129.3,128.6,128.4,125.3,123.5,121.3,115.5,70.2,41.3,30.0;HRESI−TOFm/z429.1444(M+H+,C25H20N2O5,計算値429.1445。
(実施例19)
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸、すなわち6−(2−(3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボン酸(19)
メチル6−(2−(3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキシレート(46mg、0.10mmol)をTHF/H2O(3:2、10mL)に溶解し、LiOH(7mg、0.3mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下室温で15分間撹拌した後、1NのHClを加えて溶液を酸性のpHに合わせ、反応物をクエンチした。反応溶液をEtOAcで希釈し、有機層と水層とを分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出した。有機相を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をエーテル中で粉砕することにより精製して、6−(2−(3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボン酸を白色固体(35mg、79%)として得た。1H NMR(THF−d8,600MHz)δ9.18(d,1H,J=1.3Hz),8.41(dd,1H,J=8.2,2.0Hz),7.97(s,1H),7.94(d,1H,J=8.2Hz),7.35(d,2H,J=7.9Hz),7.28(d,2H,J=7.8Hz),7.22(t,2H,J=8.0Hz),6.95(d,2H,J=8.1Hz),6.87(t,1H,J=7.3Hz),2.09(s,2H),3.43(t,2H,J=7.6Hz),3.06(t,2H,J=7.6Hz);13C NMR(THF−d8,150MHz)δ187.1,166.1,160.1,158.9,153.5,152.2,150.3,141.5,139.2,136.4,130.0,129.3,129.1,128.4,127.5,121.3,120.1,115.5,70.2,41.4,30.1;HRESI−TOFm/z429.1443(M+H+,C25H20N2O5,計算値429.1445)。
(実施例20)
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル、すなわち2−シアノ−6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン(20)
一般手順Bに従い、2−シアノ−6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)オキサゾール−5−イル)ピリジン(87mg、0.176mmol)から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(5〜30%EtOAc/ヘキサン類)により、標題化合物を白色固体(26mg、28%)として得た。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ8.03(d,1H,J=7.8Hz),7.97(s,1H),7.95(t,1H,J=7.8Hz),7.67(d,1H,J=7.8Hz),7.56(d,2H,J=7.8Hz),7.52(d,2H,J=7.8Hz),7.42(t,2H,J=7.8Hz),7.35−7.32(m,3H),3.51(t,2H,J=7.2Hz),3.15(t,2H,J=7.2Hz);13C NMR(CDCl3,150MHz)δ188.2,158.4,152.3,148.7,141.7,140.2,140.2,139.3,139.3,135.1,129.8,129.6,129.0,128.2,128.0,127.8,123.9,117.4,41.6,30.1;HRESI−TOFm/z380.1391(M+H+,C24H18N3O2,計算値380.1393)。
(実施例21)
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピコリナート(21)
一般手順Bに従い、メチル6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)オキサゾール−5−イル)ピコリナート(139mg、0.263mmol)から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(10〜40%EtOAc/ヘキサン類)により、標題化合物を白色固体(37mg、75%)として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.10(d,1H,J=7.5Hz),8.01−8.00(m,2H),7.95(t,1H,J=7.5Hz),7.56(d,2H,J=7.8Hz),7.52(d,2H,J=7.8Hz),7.41(t,2H,J=7.8Hz),7.34−7.30(m,3H),4.02(s,3H),3.50(t,2H,J=7.2Hz),3.15(t,2H,J=7.2Hz);13C NMR(CDCl3,150MHz)δ188.2,166.0,158.2,153.3,149.4,147.4,141.8,140.3,140.1,139.2,129.8,129.6,128.9,128.1,128.0,127.9,126.1,124.2,54.0,41.5,30.1;HRESI−TOFm/z413.1491(M+H+,C25H21N2O4,計算値413.1496)。
(実施例22)
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル、すなわちエチル6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(22)
一般手順Bに従い、エチル6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(126mg、0.232mmol)から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(10〜40%EtOAc/ヘキサン類)により、標題化合物を白色固体(71mg、75%)として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.10(d,1H,J=7.8Hz),8.02(s,1H),8.00(d,1H,J=7.8Hz),7.94(t,1H,J=7.5Hz),7.56(d,2H,J=7.8Hz),7.52(d,2H,J=7.8Hz),7.41(t,2H,J=7.8Hz),7.35−7.31(m,3H),4.50(q,2H,J=7.2Hz),3.51(t,2H,J=7.2Hz),3.15(t,2H,J=7.2Hz),1.46(t,3H,J=7.2Hz);13C NMR(CDCl3,150MHz)δ188.2,165.4,158.2,153.4,149.7,147.4,141.8,140.3,140.1,139.1,129.8,129.6,128.9,128.1,128.0,127.9,126.0,124.0,63.1,41.5,30.2,15.2;HRESI−TOFm/z427.1652(M+H+,C26H23N2O4,計算値427.1652)。
(実施例23)
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチン酸メチルエステル、すなわちメチル6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキシレート(23)
一般手順Bに従い、メチル6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)オキサゾール−5−イル)ニコチナート(124mg、0.235mmol)から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(10〜80%EtOAc/ヘキサン類)により、標題化合物を白色固体(37mg、49%)として得た。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ9.23(d,1H,J=1.5Hz),8.40(dd,1H,J=2.2,8.5Hz),7.97(s,1H),7.92(d,1H,J=8.5Hz),7.56(d,2H,J=8.0Hz),7.53(d,2H,J=7.8Hz),7.42(t,2H,J=7.8Hz),7.35−7.32(m,3H),3.98(s,3H),3.51(t,2H,J=7.2Hz),3.15(t,2H,J=7.2Hz);13CNMR(CDCl3,150MHz)δ188.2,165.9,158.5,153.4,152.2,150.2,141.8,140.2,139.2,139.2,129.8,129.6,129.6,128.2,128.0,127.9,126.7,120.5,53.5,41.6,30.2;HRESI−TOFm/z413.1493(M+H+,C25H21N2O4,計算値413.1496)。
(実施例24)
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸、すなわち6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピコリン酸(24)
一般手順Cに従い、メチル6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピコリナート(15mg、0.036mmol)から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜2%AcOH/EtOAc)により、標題化合物を白色固体(10mg、71%)として得た。1H NMR(THF−d8,600MHz)δ8.12−8.06(m,4H),7.60(d,2H,J=7.8Hz),7.55(d,2H,J=7.8Hz),7.40−7.36(m,4H),7.28(t,1H,J=7.8Hz),3.47(t,2H,J=7.2Hz),3.10(t,2H,J=7.2Hz);13CNMR(THF−d8,150MHz)δ187.0,165.4,158.6,153.3,149.8,146.9,141.8,141.0,139.8,139.5,129.6,129.3,128.4,127.6,127.4,125.2,123.4,41.2,29.9;HRESI−TOFm/z399.1334(M+H+,C24H19N2O4,計算値399.1339)。
(実施例25)
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチン酸、すなわち6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボン酸(25)
一般手順Cに従い、メチル6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキシレート(11mg、0.027mmol)から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜2%AcOH/EtOAc)により、標題化合物を白色固体(7mg、66%)として得た。1H NMR (THF−d8,600MHz)δ9.18(s,1H),8.42(d,2H,J=7.8Hz),7.99−7.95(m,2H),7.60(d,2H,J=7.8Hz),7.55(d,2H,J=7.8Hz),7.40−7.35(m,4H),7.27(t,1H,J=7.8Hz),3.47(t,2H,J=7.2Hz),3.10(t,2H,J=7.2Hz);13CNMR(THF−d8,150MHz)δ187.0,165.9,158.9,153.4,152.1,150.2,141.8,140.9,139.8,139.1,129.6,129.3,129.3,129.1,127.6,127.4,127.3,120.0,41.3,30.5;HRESI−TOFm/z399.1333(M+H+,C24H19N2O4,計算値399.1339)。
(実施例26)
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド、すなわち6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(26)
一般手順Bに従い、6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(73mg、0.142mmol)から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(20〜60%EtOAc/ヘキサン類)により、標題化合物を白色固体(19mg、39%)として得た。1H NMR(DMSO−d6,600MHz)δ8.42(s,1H),8.37(brs,1H),8.13(t,1H,J=7.5Hz),8.04(d,1H,J=7.5Hz),7.99(d,1H,J=7.5Hz),7.80(brs,1H),7.61(d,2H,J=7.8Hz),7.57(d,2H,J=7.8Hz),7.42(t,2H,J=7.8Hz),7.36−7.31(m,3H),3.47(t,2H,J=7.2Hz),3.02(t,2H,J=7.2Hz);13CNMR(DMSO−d6,150MHz)δ186.9,165.1,157.1,151.9,150.4,144.3,140.0,139.8,139.4,137.9,128.9,128.8,128.8,128.3,127.1,126.6,126.4,122.0,40.0,28.4;HRESI−TOFm/z398.1494(M+H+,C24H20N3O3,計算値398.1499)。
(実施例27)
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチンアミド、すなわち6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(27)
一般手順Bに従い、6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(96mg、0.187mmol)から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(20〜90%EtOAc/ヘキサン類)により、標題化合物を白色固体(8mg、17%)として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ9.21(d,1H,J=1.5Hz),8.31(dd,1H,J=2.2,8.5Hz),7.97−7.95(m,2H),7.55(d,2H,J=8.0Hz),7.53(d,2H,J=7.8Hz),7.38(t,2H,J=7.8Hz),7.30−7.26(m,3H),3.47(t,2H,J=7.2Hz),3.10(t,2H,J=7.2Hz);13CNMR(CDCl3,150MHz)δ187.0,166.3,158.7,153.6,150.3,149.0,141.9,140.2,139.2,139.2,129.8,129.6,129.6,128.2,128.0,127.9,126.7,120.5,41.2,30.5;HRESI−TOFm/z398.1492(M+H+,C24H20N3O3,計算値398.1499)。
(実施例28)
4−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル4−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(28)
一般手順Bに従い、メチル4−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(66mg、0.125mmol)から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(20〜80%EtOAc/ヘキサン類)により、標題化合物を白色固体(46mg、88%)として得た。1HNMR(DMSO−d6,600MHz)δ8.83(d,1H,J=5.4Hz),8.41(s,1H),8.37(m,1H),8.03(dd,1H,J=1.8,4.8Hz),7.61(d,2H,J=7.8Hz),7.58(d,2H,J=7.8Hz),7.42(t,2H,J=7.8Hz),7.36−7.30(m,3H),3.46(t,2H,J=7.2Hz),3.02(t,2H,J=7.2Hz);13CNMR(DMSO−d6,150MHz)δ188.4,166.1,158.9,152.3,151.1,149.9,141.3,141.2,139.3,136.0,130.3,130.2,130.1,128.5,128.0,127.8,123.2,120.9,54.0,31.7,29.8;HRESI−TOFm/z413.1493(M+H+,C25H21N2O4,計算値413.1496)。
(実施例29)
4−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸、すなわち4−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸(29)
一般手順Cに従い、メチル4−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(20mg、0.048mmol)から標題化合物を調製した。分取薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により、標題化合物を白色固体(13mg、68%)として得た。1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz)δ8.83(d,1H,J=5.4Hz),8.43−8.41(m,2H),8.04(dd,1H,J=1.8,4.8Hz),7.60(d,2H,J=7.8Hz),7.56(d,2H,J=7.8Hz),7.41(t,2H,J=7.8Hz),7.35−7.30(m,3H),3.45(t,2H,J=7.2Hz),3.01(t,2H,J=7.2Hz);HRESI−TOFm/z399.1335(M+H+,C24H19N2O4,計算値399.1339)。
(実施例30)
3−ビフェニル−4−イル−1−(5−ピリジン−4−イル−オキサゾール−2−イル)−プロパン−1−オン、すなわち3−(ビフェニル−4−イル)−1−(5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−2−イル)プロパン−1−オン(30)
一般手順Bに従い、2−(3−(ビフェニル−4−イル)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール(49mg、0.104mmol)から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(20〜60%EtOAc/ヘキサン類)により、標題化合物を白色固体(22mg、68%)として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.72−8.71(m,2H),7.68(s,1H),7.61(d,2H,J=7.8Hz),7.56(d,2H,J=7.8Hz),7.52(d,2H,J=7.8Hz),7.42(t,2H,J=7.8Hz),7.35−7.32(m,2H),3.48(t,2H,J=7.2Hz),3.14(t,2H,J=7.2Hz);13CNMR(CDCl3,150MHz)δ188.0,158.6,152.4,151.6,151.6,141.7,140.2,134.5,129.8,129.6,128.2,128.0,127.9,127.5,119.8,41.5,30.1;HRESI−TOFm/z355.1438(M+H+,C23H19N2O2,計算値355.1441)。
(実施例31)
3−ビフェニル−4−イル−1−(5−ピリジン−3−イル−オキサゾール−2−イル)−プロパン−1−オン、すなわち3−(ビフェニル−4−イル)−1−(5−(ピリジン−3−イル)オキサゾール−2−イル)プロパン−1−オン(31)
一般手順Bに従い、2−(3−(ビフェニル−4−イル)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−5−(ピリジン−3−イル)オキサゾール(42mg、0.089mmol)から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(20〜60%EtOAc/ヘキサン類)により、標題化合物を白色固体(21mg、74%)として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ9.02(s,1H),8.65(s,1H),8.05(d,1H,J=7.8Hz),7.60(s,1H),7.56(d,2H,J=7.8Hz),7.52(d,2H,J=7.8Hz),7.43−7.39(m,2H),7.35−7.31(m,3H),3.48(t,2H,J=7.2Hz),3.15(t,2H,J=7.2Hz);13CNMR(CDCl3,150MHz)δ188.0,158.4,152.3,151.6,147.4,141.8,140.3,140.2,133.3,129.8,129.6,128.1,128.0,127.9,125.7,124.7,124.0,41.4,30.2;HRESI−TOFm/z355.1444(M+H+,C23H19N2O2,計算値355.1441)。
(実施例32)
5−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル5−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(32)
一般手順Bに従い、メチル5−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(49mg、0.093mmol)から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(20〜100%EtOAc/ヘキサン類)により、標題化合物を白色固体(10mg、30%)として得た。1H NMR(THF−d8,600MHz)δ9.13(d,1H,J=1.8Hz),8.30(dd,1H,J=1.8,4.8Hz),8.16(d,1H,J=7.8Hz),7.68(d,2H,J=7.8Hz),7.54−7.52(m,3H),7.39(t,2H,J=7.8Hz),7.37−7.30(m,3H),4.94(t,1H,J=6.0Hz),3.45(t,2H,J=7.8Hz),3.09(t,2H,J=7.8Hz);13CNMR(THF−d8,150MHz)δ185.0,166.0,163.8,147.5,146.8,145.0,140.0,139.8,137.7,132.8,130.8,130.8,127.8,127.4,127.1,127.1,125.7,125.5,50.4,39.3,35.9;HRESI−TOFm/z413.1493(M+H+,C25H21N2O4,計算値413.1496)。
(実施例33)
5−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸、すなわち5−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸(33)
一般手順Cに従い、メチル5−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(5mg、0.012mmol)から標題化合物を調製した。分取薄層クロマトグラフィー(20%MeOH/CH2Cl2)により、標題化合物を白色固体(3mg、75%)として得た。1H NMR (THF−d8, 600 MHz)δ9.11(d,1H,J=1.8Hz),8.21(dd,1H,J=1.8,4.8Hz),8.04(d,1H,J=7.8Hz),7.54(d,2H,J=7.8Hz),7.53−7.51(m,3H),7.40(t,2H,J=7.8Hz),7.35−7.31(m,3H),3.45(t,2H,J=7.8Hz),3.09(t,2H,J=7.8Hz);13CNMR(THF−d8,150MHz)δ185.2,167.5,162.1,147.3,146.1,145.0,140.3,139.5,137.2,131.6,131.0,130.8,127.8,127.4,127.1,127.1,126.1,125.9,39.3,35.9;HRESI−TOFm/z399.1335(M+H+,C24H19N2O4,計算値399.1339)。
(実施例34)
6−{2−[3−(4’−ピペリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル6−(2−(3−(4’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(34)
メチル6−(2−(3−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(19mg、0.043mmol)およびピペリジン(0.007mL、0.07mmol)をジクロロエタン(2mL)に溶解し、NaBH(OAc)3(18mg、0.086mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下周囲温度で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。粗製の生成物をEtOAcで抽出し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/EtOAc)により精製して、メチル6−(2−(3−(4’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレートを透明淡黄色油(14mg、64%)として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.11(d,1H,J=7.7Hz),8.02(d,2H,J=9.0Hz),7.97(t,1H,J=7.8Hz),7.52(dd,4H,J=7.9,6.4Hz),7.37(d,2H,J=7.9Hz),7.33(d,2H,J=7.8Hz),4.03(s,3H),3.52−3.50(m,4H),3.15(t,2H,J=7.6Hz),2.42(bs,4H),1.61−1.58(m,4H),1.44(bs,2H);13CNMR(CDCl3,150MHz)δ187.3,165.1,157.4,152.4,148.5,146.5,139.5,139.2,139.1,138.3,129.7,128.8,128.0,127.1,126.7,125.2,123.3,63.4,54.4,53.1,40.6,29.3,25.9,24.3;HRESI−TOFm/z510.2385(M+H+,C31H31N3O4,計算値510.2387)。
(実施例35)
6−{2−[3−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル6−(2−(3−(4’−(モルホリノメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(35)
メチル6−(2−(3−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(31mg、0.070mmol)およびモルホリン(0.012mL、1.4mmol)をジクロロエタン(2mL)に溶解し、NaBH(OAc)3(31mg、15mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下周囲温度で7時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。粗製の生成物をEtOAcで抽出し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50〜100%EtOAc/ヘキサン類)により精製して、メチル6−(2−(3−(4’−(モルホリノメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレートを薄黄色油(21mg、58%)として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.12(d,1H,J=7.7Hz),8.04−8.02(m,2H),7.97(t,1H,J=7.8Hz),7.52(d,4H,J=8.0Hz),7.38(d,2H,J=8.0Hz),7.34(d,2H,J=8.0Hz),4.04(s,3H),3.73(t,4H,J=4.5Hz),3.54(s,2H),3.51(t,2H,J=7.6Hz),3.16(t,2H,J=7.6Hz),2.48(s,4H);13CNMR(CDCl3,150MHz)δ187.3,165.1,157.4,152.4,148.5,146.5,139.8,139.3,139.0,138.2,136.7,129.6,128.9,128.0,127.1,126.8,125.2,123.3,67.0,63.1,53.6,53.1,40.6,29.3;HRESI−TOFm/z512.2173(M+H+,C30H29N3O5,計算値512.2180)。
(実施例36)
6−{2−[3−(4’−チオモルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル6−(2−(3−(4’−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(36)
メチル6−(2−(3−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(124mg、0.282mmol)およびチオモルホリン(0.040mL、0.42mmol)をジクロロエタン(12mL)に溶解し、NaBH(OAc)3(179mg、0.845mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下周囲温度で3.5時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。粗製の生成物をEtOAcで抽出し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50〜90%EtOAc/ヘキサン類)により精製して、メチル6−(2−(3−(4’−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレートを淡黄褐色固体(90mg、61%)として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.12(d,1H,J=7.7Hz),8.04−8.02(m,2H),7.97(t,1H,J=7.8Hz),7.52(dd,4H,J=8.2,1.8Hz),7.35(t,4H,J=8.6Hz),4.03(s,3H),3.55(s,2H),3.51(t,2H,J=7.6Hz),3.16(t,2H,J=7.6Hz),2.74−2.73(m,4H),2.70−2.68(m,4H);13CNMR(CDCl3,150MHz)δ187.3,165.1,157.4,152.4,148.5,146.5,139.7,139.3,139.0,138.3,137.0,129.4,128.9,128.0,127.1,126.8,125.2,123.3,63.3,54.9,53.0,40.6,29.3,28.0;HRESI−TOFm/z528.1950(M+H+,C30H29N3O4S,計算値528.1951)。
(実施例37)
6−{2−[3−(4’−ピロリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル6−(2−(3−(4’−(ピロリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(37)
メチル6−(2−(3−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(19mg、0.043mmol)およびピロリジン(0.005mL、0.07mmol)をジクロロエタン(2mL)に溶解し、NaBH(OAc)3(18mg、0.086mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下周囲温度で3時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。粗製の生成物をEtOAcで抽出し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2.5%Et3N/EtOAc)により精製して、メチル6−(2−(3−(4’−(ピロリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレートを濁った油(16mg、75%)として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.11(d,1H,J=7.7Hz),8.02(d,2H,J=9.0Hz),7.96(t,1H,J=7.8Hz),7.53−7.51(m,4H),7.38(d,2H,J=8.0Hz),7.33(d,2H,J=8.0Hz),4.03(s,3H),3.65(s,2H),3.51(t,2H,J=7.6Hz),3.15(t,2H,J=7.6Hz),2.54(s,4H),1.81−1.79(m,4H);13CNMR(CDCl3,150MHz)δ187.3,165.1,157.4,152.4,148.5,146.5,139.5,139.2,139.1,138.3,138.3,129.3,128.8,128.0,127.1,126.8,125.2,123.3,60.4,54.2,53.1,40.6,29.3,23.4;HRESI−TOFm/z496.2233(M+H+,C30H29N3O4,計算値496.2231)。
(実施例38)
6−{2−[3−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル6−(2−(3−(4’−((ジメチルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(38)
メチル6−(2−(3−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(19mg、0.043mmol)およびジメチルアミン(THF中2M、0.026mL、0.052mmol)をジクロロエタン(2mL)に溶解し、NaBH(OAc)3(16mg、0.078mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下周囲温度で2時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。粗製の生成物をEtOAcで抽出し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物を分取薄層クロマトグラフィー(SiO2、5%Et3N、5%MeOH、90%EtOAc)で精製して、メチル6−(2−(3−(4’−((ジメチルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレートを黄褐色固体(5mg、25%)として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.12(d,1H,J=7.7Hz),8.03(d,2H,J=9.6Hz),7.97(t,1H,J=7.8Hz),7.53(dd,4H,J=8.0,4.9Hz),7.38(d,2H,J=7.9Hz),7.34(d,2H,J=8.0Hz),4.03(s,3H),3.51(t,4H,J=7.6Hz),3.15(t,2H,J=7.6Hz),2.31(s,6H);13CNMR(CDCl3,150MHz)δ187.3,165.1,157.4,152.4,148.5,146.5,139.4,138.9,138.3,129.6,128.9,128.0,127.2,126.9,125.2,123.3,63.8,53.1,45.1,40.6,29.3;HRESI−TOFm/z470.2071(M+H+,C28H27N3O4,計算値470.2074)。
(実施例39)
6−(2−{3−[4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピオニル}−オキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル6−(2−(3−(4’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(39)
メチル6−(2−(3−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(19mg、0.043mmol)および1−メチルピペラジン(0.007mL、0.07mmol)をジクロロエタン(2mL)に溶解し、NaBH(OAc)3(18mg、0.086mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下周囲温度で3.5時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。粗製の生成物をEtOAcで抽出し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2.5%Et3N/EtOAc)により精製して、メチル6−(2−(3−(4’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレートを透明黄褐色油(13mg、58%)として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.11(d,1H,J=7.7Hz),8.02(d,2H,J=9.0Hz),7.96(t,1H,J=7.8Hz),7.51(dd,4H,J=8.2,2.2Hz),7.36(d,2H,J=8.0Hz),7.33(d,2H,J=8.0Hz),4.03(s,3H),3.54(s,2H),3.51(t,2H,J=7.6Hz),3.15(t,2H,J=7.6Hz),2.50(bs,8H),2.30(s,3H);13CNMR(CDCl3,150MHz)δ187.3,165.1,157.4,152.4,148.5,146.5,139.7,139.3,139.0,138.3,137.1,129.6,128.9,128.0,127.1,126.8,125.2,123.3,62.6,55.1,53.1,53.0,45.9,40.6,29.3;HRESI−TOFm/z525.2493(M+H+,C31H32N4O4,計算値525.2496)。
(実施例40)
6−{2−[3−(4’−ピペリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸、すなわち6−(2−(3−(4’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸(40)
メチル6−(2−(3−(4’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(11mg、0.022mmol)をTHF/H2O(3:2、2mL)に溶解し、LiOH(1.5mg、0.065mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下室温で20分間撹拌した後、1NのHCl水溶液を加えてpHを4にした。反応溶液をCH2Cl2で希釈し、有機層と水層とを分離した。水層を、飽和NaHCO3水溶液を加えてpH8に塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をエーテル中で粉砕することにより精製して、6−(2−(3−(4’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸を白色固体(4mg、38%)として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.22(d,1H,J=5.7Hz),8.05−8.01(m,3H),7.63(d,2H,J=8.0Hz),7.58(d,2H,J=8.0Hz),7.47(d,2H,J=8.0Hz),7.33(d,2H,J=8.0Hz),4.20(s,2H),3.50(t,2H,J=7.5Hz),3.15(t,2H,J=7.4Hz),2.15−1.95(m,10H);13CNMR(CDCl3,150MHz)δ187.2,165.8,157.4,152.1,145.4,142.4,140.1,138.9,138.0,131.9,129.0,128.0,127.6,127.3,127.2,124.4,123.2,60.5,52.6,40.5,29.4,22.6,22.2;HRESI−TOFm/z496.2227(M+H+,C30H29N3O4,計算値496.2231)。
(実施例41)
6−{2−[3−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸、すなわち6−(2−(3−(4’−(モルホリノメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸(41)
メチル6−(2−(3−(4’−(モルホリノメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(15mg、0.029mmol)をTHF/H2O(3:2、2mL)に溶解し、LiOH(2mg、0.09mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下室温で25分間撹拌した後、1NのHCl水溶液を加えてpHを4にした。反応溶液をCH2Cl2で希釈し、有機層と水層とを分離した。水層を、飽和NaHCO3水溶液を加えてpH8に塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をエーテル中で粉砕することにより精製して、6−(2−(3−(4’−(モルホリノメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸を白色固体(10mg、69%)として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.20(d,1H,J=7.1Hz),8.06(s,1H),8.03−7.99(m,2H),7.54(d,2H,J=7.7Hz),7.49−7.47(m,4H),7.32(d,2H,J=7.9Hz),3.89(s,6H),3.50(t,2H,J=7.4Hz),3.15(t,2H,J=7.5Hz),2.84(s,4H);13CNMR(CDCl3,150MHz)δ187.3,166.0,157.4,152.2,149.4,145.5,141.1,139.7,138.9,138.5,130.7,128.9,128.0,127.2,127.2,124.4,123.2,65.5,61.9,52.5,40.6,29.3;HRESI−TOFm/z498.2020(M+H+,C29H27N3O5,計算値498.2023)。
(実施例42)
6−{2−[3−(4’−チオモルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸、すなわち6−(2−(3−(4’−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸(42)
メチル6−(2−(3−(4’−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(105mg、0.199mmol)をTHF/H2O(3:2、15mL)に溶解し、LiOH(14mg、0.60mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下室温で40分間撹拌した後、1NのHCl水溶液を加えてpHを4にした。反応溶液をCH2Cl2で希釈し、有機層と水層とを分離した。水層を、飽和NaHCO3水溶液を加えてpH8に塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をエーテル中で粉砕することにより精製して、6−(2−(3−(4’−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸(89mg、87%)を得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.21(d,1H,J=6.9Hz),8.05−8.00(m,3H),7.52(d,2H,J=8.1Hz),7.49(d,2H,J=8.1Hz),7.40(d,2H,J=8.0Hz),7.32(d,2H,J=8.0Hz),3.83(s,2H),3.50(t,2H,J=7.5Hz),3.15(t,2H,J=7.5Hz),2.99(s,4H),2.83−2.82(m,4H);13CNMR(CDCl3,150MHz)δ187.3,157.4,152.2,149.6,145.5,140.7,139.6,138.9,138.6,130.4,128.9,128.0,127.2,127.1,124.5,123.2,62.4,54.2,40.6,29.3,26.9;HRESI−TOFm/z514.1784(M+H+,C29H27N3O4S,計算値514.1795)。
(実施例43)
6−{2−[3−(4’−ピロリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸、すなわち6−(2−(3−(4’−(ピロリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸(43)
メチル6−(2−(3−(4’−(ピロリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(13mg、0.026mmol)をTHF/H2O(3:2、2mL)に溶解し、LiOH(1.8mg、0.079mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下室温で25分間撹拌した後、1NのHCl水溶液を加えてpHを4にした。反応溶液をCH2Cl2で希釈し、有機層と水層とを分離した。水層を、飽和NaHCO3水溶液を加えてpH8に塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をエーテル中で粉砕することにより精製して、6−(2−(3−(4’−(ピロリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸を白色固体(7mg、55%)として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.22(d,1H,J=6.5Hz),8.04−8.02(m,3H),7.67(d,2H,J=7.9Hz),7.58(d,2H,J=7.9Hz),7.47(d,2H,J=8.1Hz),7.33(d,2H,J=8.0Hz),4.26(s,2H),3.50(t,2H,J=7.5Hz),3.16(t,2H,J=7.5Hz),2.45−1.90(m,8H);13CNMR(CDCl3,150MHz)δ187.3,164.8,157.5,151.8,145.3,142.3,140.0,139.2,138.0,131.0,129.0,128.6,128.1,127.7,127.2,124.3,123.6,58.0,52.8,40.6,29.4,23.1;HRESI−TOFm/z482.2071(M+H+,C29H27N3O4,計算値482.2074。
(実施例44)
6−{2−[3−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸(44)
メチル6−(2−(3−(4’−((ジメチルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレートをTHF/H2O(3:2、2mL)に溶解し、LiOHを加えた。反応溶液をAr雰囲気下室温で25分間撹拌した後、1NのHCl水溶液を加えてpHを4にした。反応溶液をCH2Cl2で希釈し、有機層と水層とを分離した。水層を、飽和NaHCO3水溶液を加えてpH8に塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をエーテル中で粉砕することにより精製して、6−{2−[3−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸を得た。
(実施例45)
6−(2−{3−[4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピオニル}−オキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸、すなわち6−(2−(3−(4’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸(45)
メチル6−(2−(3−(4’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(10mg、0.019mmol)をTHF/H2O(3:2、2mL)に溶解し、LiOH(1mg、0.06mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下室温で40分間撹拌した後、1NのHCl水溶液を加えてpHを4にした。反応溶液をCH2Cl2で希釈し、有機層と水層とを分離した。水層を、飽和NaHCO3水溶液を加えてpH8に塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をエーテル中で粉砕することにより精製して、6−(2−(3−(4’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸を白色固体(2mg、21%)として得た。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.17(s,1H),7.93(s,3H),7.48(d,2H,J=7.8Hz),7.44(d,2H,J=7.8Hz),7.31−7.27(m,4H),3.68(s,2H),3.47(t,2H,J=6.9Hz),3.15(t,2H,J=6.9Hz),2.82(bs,4H),2.69(s,3H),2.10−2.00(m,4H);HRESI−TOFm/z511.2334(M+H+,C30H30N4O4,計算値511.2340)。
(実施例46)
3−ビフェニル−4−イル−1−{5−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾール−2−イル}−プロパン−1−オン、すなわち1−(5−(6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)−3−(ビフェニル−4−イル)プロパン−1−オン(46)
2−シアノ−6−(2−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン(30mg、0.075mmol)、ナトリウムアジド(1.1当量)およびNH4Cl(0.25当量)をDMF(1mL)に溶解した。混合物を密封バイアル中110℃で24時間加温した。溶液を真空で蒸発させ、フラッシュ逆相クロマトグラフィー(C18、0〜30%MeCN/H2O)により、標題化合物を黄色固体(18mg、58%)として得た。1H NMR(DMSO−d6,600MHz)δ8.05−8.04(m,2H),7.96(t,1H,J=7.8Hz),7.77(d,1H,J=7.8Hz),7.62(d,2H,J=7.8Hz),7.57(d,2H,J=7.8Hz),7.42(t,2H,J=7.8Hz),7.37−7.30(m,3H),3.47(t,2H,J=7.2Hz),3.03(t,2H,J=7.2Hz);HRESI−TOFm/z423.1556(M+H+,C24H19N6O2,計算値423.1564)。
(実施例47)
3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−1−{5−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾール−2−イル}−プロパン−1−オン、すなわち1−(5−(6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)−3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロパン−1−オン(47)
2−シアノ−6−(2−(3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン(98mg、0.24mmol)、ナトリウムアジド(31mg、0.48mmol)、および臭化亜鉛(27mg、0.12mmol)をi−PrOH/H2O(1:2、2.1mL)に溶解し、還流状態で24時間加温した。反応溶液を周囲温度に冷却し、1NのHCl水溶液でクエンチした。溶液をEtOAcで希釈し、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物を3%CH2Cl2/エーテル中で粉砕することにより精製して、1−(5−(6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)−3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロパン−1−オンを淡黄色固体(60mg、55%)として得た。1H NMR(DMSO−d6,600MHz)δ8.25−8.24(m,3H),8.08−8.05(m,1H),7.38(d,2H,J=8.0Hz),7.31−7.27(m,4H),6.99(d,2H,J=8.7Hz),6.92(t,1H,J=7.3Hz),3.47(t,2H,J=7.5Hz),3.02(t,2H,J=7.5Hz);13CNMR(DMSO−d6,150MHz)δ207.8,188.3,159.7,158.7,153.0,147.3,141.6,141.2,136.2,130.8,129.7,129.6,129.2,124.1,123.3,122.0,116.1,70.2,32.0,30.0;HRESI−TOFm/z453.1681(M+H+,C25H20N6O3,計算値453.1670)。
(実施例48)
2−シアノ−6−(2−(3−(4−(フェノキシメチルフェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジン、すなわち6−{2−[3−(4−フェニオキシメチル)フェニルプロピオニル]オキサゾール−5−イル}ピリジン−2−カルボニトリル(48)
2−シアノ−6−(2−(1−ヒドロキシ−3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロピル)オキサゾール−5−イル)ピリジン(133mg、0.323mmol)を無水CH2Cl2(4mL)に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン(205mg、0.485mmol)を加えた。反応溶液をAr雰囲気下室温で2.5時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えて反応物をクエンチし、有機層を飽和Na2S2O3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜1%MeOH/CH2Cl2)により精製して、2−シアノ−6−(2−(3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)プロパノイル)オキサゾール−5−イル)ピリジンを黄色固体(98mg、74%)として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.04(dd,1H,J=8.1,0.9Hz),7.98−7.95(m,2H),7.68(dd,1H,J=7.7,0.9Hz),7.37(d,2H,J=8.0Hz),7.30−7.26(m,4H),6.97−6.94(m,3H),5.03(s,2H),3.74(t,2H,J=7.5Hz),3.12(t,2H,J=7.5Hz);13CNMR(CDCl3,150MHz)δ187.3,158.7,157.5,151.4,147.8,140.0,138.4,135.1,134.3,129.4,128.5,128.7,128.1,127.8,123.0,120.9,116.5,114.8,69.7,40.7,29.3;HRESI−TOFm/z410.1501(M+H+,C25H19N3O3,計算値410.1499)。
125mMのトリス/1mMのEDTA/0.2%グリセロール/0.02%トリトンX−100/0.4mMのHepes(pH9.0)の緩衝液(Patricelli, M. P.、Patterson, J. P.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1998年、8巻、613〜618頁)中で、大腸菌内で発現した精製組換え型ラットFAAH(Patricelli, M. P.、Lashuel, H. A.ら、Biochemistry、1998年、37巻、15177〜15187頁)(他に示さない限り)を用い、またはヒトFAAHcDNA(Giang, D. K.、Cravatt, B. F.、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、1997年、94巻、2238〜2242頁)(具体的に示す場合)で過渡的に形質移入した細胞からの可溶化されたCOS−7膜抽出物を用い、酵素アッセイを20〜23℃で行った。14C−オレアミドの分解を追跡することにより、測定したKiの最大3分の1の酵素濃度を用い、加水分解の初期速度(≦10〜20%反応)をモニターし、Ki値(標準偏差は支援情報表に提供されている)を記載通りに(ディクソンプロット)(Boger, D. L.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、2000年、97巻、5044〜5049頁)決定した。競合する可逆的阻害(Boger, D. L.ら、J. Med. Chem.、2005年、48巻、1849〜1856頁)をラインウィーバー−バーク分析により予め決定した。試験した化合物に関する結果を表1に表す。NT=データ無し。
式IC50=[I]/[(Ko/Ki)−1](式中、Koは阻害剤を有さない対照反応速度であり、Kiは濃度[I]での試験化合物の速度である)を使用して、(各濃度での3回またはそれ以上の試行から)3〜5の異なる試験化合物濃度で観察された阻害からIC50値を求めた(Conde−Frieboes, K.ら、J. Am. Chem. Soc.、1996年、118巻、5519〜5525頁)。結果を表2に表す。NT=データ無し。
Claims (20)
- 式(I):
[式中、
R1はHであり;
R2は、Rxで場合によって置換されたピリジルであり;
またはR1およびR2は、それらが結合しているオキサゾールと一緒になって、オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルを形成し;
ここで、Rxは、−C1〜6アルキル;−C3〜6シクロアルキル;−CF3;−CN;1個、2個、もしくは3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C(O)C1〜4アルキル;−CO2C1〜4アルキル;−CO2H;−C(O)N(Ra)Rb;−OH;−OC1〜6アルキル;ハロ;−NO2;−NRaRb;−N(Ra)C(O)Rb;−N(Ra)SO2Rb;−SO2N(Ra)Rb;−S(O)0〜2Rf;またはテトラゾリルであり;
ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立して、−H、−C1〜6アルキル、または−C3〜6シクロアルキルであり;
Rfは、1個、2個、または3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C1〜4アルキルであり;
R3は、−H;−C1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;−CF3;−CN;1個、2個、もしくは3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C(O)C1〜4アルキル;−CO2C1〜4アルキル;−CO2H;−C(O)N(Rc)Rd;−OH;−OC1〜6アルキル;−ハロ;−NO2;−NRcRd;−N(Rc)C(O)Rd;−N(Rc)SO2Rd;−SO2N(Rc)Rd;−S(O)0〜2Rf;または−CH2N(Rg)Rhであり;
ここで、RcおよびRdは、それぞれ独立して、−H、−C1〜6アルキル、または−C3〜6シクロアルキルであり;
Rfは、1個、2個、または3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C1〜4アルキルであり;
RgおよびRhは、それぞれ独立して、HもしくはC1〜4アルキルであり;またはRgおよびRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し;
Xは、−CH2−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Ri)−、または−CH(OH)−であり;
Yは、存在しないか、または−CH2−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NRi−、−CH2O−、もしくは−OCH2−であり;
ここで、Riは−Hまたは−C1〜6アルキルであり;但し、Yが存在しない場合、単結合が式Iの2つのフェニル環の間に存在する]
の化合物、または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩。 - R2が非置換2−ピリジルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、−CN、−CO2Me、−CO2Et、−CO2H、または−CONH2で置換された2−ピリジルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3が−Hである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3が−CH2N(Rg)Rhである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- RgおよびRhが、いずれもメチルである、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- RgおよびRhが、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、またはN−メチルピペラジンを形成する、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Xが、−CH2−または−O−である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Xが−O−である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Xが−CH2−である、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Yが存在しないか、または−CH2−、−O−、−S−、−NH−、もしくは−CH2O−である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン;
2−(4−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)エタノン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−プロパン;
2−(3−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)エタノン;
3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)プロパン−1−オン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(フェニルアミノ)フェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−ベンジルフェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(フェニルチオ)フェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−ビフェニル)プロパン;
3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オン;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチン酸メチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチンアミド;
4−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
4−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
3−ビフェニル−4−イル−1−(5−ピリジン−4−イル−オキサゾール−2−イル)−プロパン−1−オン;
3−ビフェニル−4−イル−1−(5−ピリジン−3−イル−オキサゾール−2−イル)−プロパン−1−オン;
5−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
5−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ピペリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−チオモルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ピロリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−(2−{3−[4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピオニル}−オキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ピペリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−チオモルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ピロリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−(2−{3−[4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピオニル}−オキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸;3−ビフェニル−4−イル−1−{5−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾール−2−イル}−プロパン−1−オン;
3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−1−{5−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾール−2−イル}−プロパン−1−オン;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチルフェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボニトリル;および
その薬学的に許容される塩
からなる群から選択される化合物。 - FAAH活性によって媒介される疾患、障害、または医学的状態を治療する薬学的組成物であって、
(a)有効量の少なくとも1種の式(I):
[式中、
R1はHであり;
R2は、Rxで場合によって置換されたピリジルであり;
またはR1およびR2は、それらが結合しているオキサゾールと一緒になって、オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルを形成し;
ここで、Rxは、−C1〜6アルキル;−C3〜6シクロアルキル;−CF3;−CN;1個、2個、もしくは3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C(O)C1〜4アルキル;−CO2C1〜4アルキル;−CO2H;−C(O)N(Ra)Rb;−OH;−OC1〜6アルキル;ハロ;−NO2;−NRaRb;−N(Ra)C(O)Rb;−N(Ra)SO2Rb;−SO2N(Ra)Rb;−S(O)0〜2Rf;またはテトラゾリルであり;
ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立して、−H、−C1〜6アルキル、または−C3〜6シクロアルキルであり;
Rfは、1個、2個、または3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C1〜4アルキルであり;
R3は、−H;−C1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;−CF3;−CN;1個、2個、もしくは3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C(O)C1〜4アルキル;−CO2C1〜4アルキル;−CO2H;−C(O)N(Rc)Rd;−OH;−OC1〜6アルキル;−ハロ;−NO2;−NRcRd;−N(Rc)C(O)Rd;−N(Rc)SO2Rd;−SO2N(Rc)Rd;−S(O)0〜2Rf;または−CH2N(Rg)Rhであり;
ここで、RcおよびRdは、それぞれ独立して、−H、−C1〜6アルキル、または−C3〜6シクロアルキルであり;
Rfは、1個、2個、または3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C1〜4アルキルであり;
RgおよびRhは、それぞれ独立して、HもしくはC1〜4アルキルであり;またはRgおよびRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し;
Xは、−CH2−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Ri)−、または−CH(OH)−であり;
Yは、存在しないか、または−CH2−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NRi−、−CH2O−、もしくは−OCH2−であり;
ここで、Riは−Hまたは−C1〜6アルキルであり;但し、Yが存在しない場合、単結合が式Iの2つのフェニル環の間に存在する]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
および
(b)薬学的に許容される賦形剤
を含む、薬学的組成物。 - 前記化合物が、
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン;
2−(4−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)エタノン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−プロパン;
2−(3−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)エタノン;
3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)プロパン−1−オン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(フェニルアミノ)フェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−ベンジルフェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(フェニルチオ)フェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−ビフェニル)プロパン;
3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オン;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチン酸メチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチンアミド;
4−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
4−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
3−ビフェニル−4−イル−1−(5−ピリジン−4−イル−オキサゾール−2−イル)−プロパン−1−オン;
3−ビフェニル−4−イル−1−(5−ピリジン−3−イル−オキサゾール−2−イル)−プロパン−1−オン;
5−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
5−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ピペリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−チオモルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ピロリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−(2−{3−[4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピオニル}−オキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ピペリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−チオモルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ピロリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−(2−{3−[4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピオニル}−オキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸;3−ビフェニル−4−イル−1−{5−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾール−2−イル}−プロパン−1−オン;
3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−1−{5−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾール−2−イル}−プロパン−1−オン;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチルフェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
またはその薬学的に許容される塩、あるいはその任意の組合せである、請求項13に記載の薬学的組成物。 - オピオイドおよび非ステロイド系抗炎症薬からなる群から選択される鎮痛薬をさらに含む、請求項13に記載の薬学的組成物。
- アスピリン、アセトアミノフェン、オピオイド、イブプロフェン、ナプロキセン、COX−2阻害剤、ガバペンチン、プレガバリン、およびトラマドールからなる群から選択される活性成分をさらに含む、請求項13に記載の薬学的組成物。
- FAAH活性によって媒介される疾患、障害、または医学的状態を患っているまたはそれらと診断される対象を治療するための組成物であって、有効量の少なくとも1種の式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を含む組成物
[式中、
R1はHであり;
R2は、Rxで場合によって置換されたピリジルであり;
またはR1およびR2は、それらが結合しているオキサゾールと一緒になって、オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルを形成し;
ここで、Rxは、−C1〜6アルキル;−C3〜6シクロアルキル;−CF3;−CN;1個、2個、もしくは3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C(O)C1〜4アルキル;−CO2C1〜4アルキル;−CO2H;−C(O)N(Ra)Rb;−OH;−OC1〜6アルキル;ハロ;−NO2;−NRaRb;−N(Ra)C(O)Rb;−N(Ra)SO2Rb;−SO2N(Ra)Rb;−S(O)0〜2Rf;またはテトラゾリルであり;
ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立して、−H、−C1〜6アルキル、または−C3〜6シクロアルキルであり;
Rfは、1個、2個、または3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C1〜4アルキルであり;
R3は、−H;−C1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;−CF3;−CN;1個、2個、もしくは3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C(O)C1〜4アルキル;−CO2C1〜4アルキル;−CO2H;−C(O)N(Rc)Rd;−OH;−OC1〜6アルキル;−ハロ;−NO2;−NRcRd;−N(Rc)C(O)Rd;−N(Rc)SO2Rd;−SO2N(Rc)Rd;−S(O)0〜2Rf;または−CH2N(Rg)Rhであり;
ここで、RcおよびRdは、それぞれ独立して、−H、−C1〜6アルキル、または−C3〜6シクロアルキルであり;
Rfは、1個、2個、または3個のフルオロ置換基で場合によって置換された−C1〜4アルキルであり;
RgおよびRhは、それぞれ独立して、HもしくはC1〜4アルキルであり;またはRgおよびRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し;
Xは、−CH2−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Ri)−、または−CH(OH)−であり;
Yは、存在しないか、または−CH2−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NRi−、−CH2O−、もしくは−OCH2−であり;
ここで、Riは−Hまたは−C1〜6アルキルであり;但し、Yが存在しない場合、単結合が式Iの2つのフェニル環の間に存在する]。 - 前記化合物が、
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン;
2−(4−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)エタノン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−プロパン;
2−(3−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)エタノン;
3−(4−(フェノキシメチル)フェニル)−1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)プロパン−1−オン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(フェニルアミノ)フェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−ベンジルフェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−(フェニルチオ)フェニル)プロパン;
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−3−(4−ビフェニル)プロパン;
3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オン;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ニコチン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチン酸メチルエステル;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチン酸;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド;
6−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ニコチンアミド;
4−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
4−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
3−ビフェニル−4−イル−1−(5−ピリジン−4−イル−オキサゾール−2−イル)−プロパン−1−オン;
3−ビフェニル−4−イル−1−(5−ピリジン−3−イル−オキサゾール−2−イル)−プロパン−1−オン;
5−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
5−[2−(3−ビフェニル−4−イル−プロピオニル)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ピペリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−チオモルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ピロリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−(2−{3−[4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピオニル}−オキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
6−{2−[3−(4’−ピペリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−チオモルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ピロリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−{2−[3−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸;
6−(2−{3−[4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピオニル}−オキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−カルボン酸;
3−ビフェニル−4−イル−1−{5−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾール−2−イル}−プロパン−1−オン;
3−(4−フェノキシメチル−フェニル)−1−{5−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−オキサゾール−2−イル}−プロパン−1−オン;
6−{2−[3−(4−フェノキシメチルフェニル)−プロピオニル]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
その薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せである、請求項17に記載の組成物。 - 前記疾患、障害、または医学的状態が、不安、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、運動障害、てんかん、悪心、嘔吐、および免疫抑制からなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。
- 前記疾患、障害、または医学的状態が、不安、疼痛、炎症、睡眠障害、摂食障害、および運動障害からなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。
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