JP4296345B2 - ２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規の２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体またはその塩類に関する。本発明による化合物はκオピオイド受容体アゴニストとして作用し、疼痛、掻痒などの治療剤として特に有用である。
【０００２】
【従来の技術】
痛みは、ヒトに危険を知らせる生体警告反応として生理的に大切な役割を担っている。その一方で、患者のクオリティー オブ ライフ（QOL）を低下させる大きな要因でもある。また、リウマチをはじめとするほとんどすべての種類の疾患に付随する痛みは、機能障害を引き起こす原因の一つでもある。したがって、痛みをコントロールすることは医療上極めて重要なことといえる（実験医学,18(17),2332-2337(2000)、薬学会雑誌,120(12),1291-1307(2000)）。
【０００３】
現在、痛みをコントロールする薬物として、モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬やインドメタシン、ジクロフェナクナトリウムなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）等の非麻薬性鎮痛薬が汎用されている。
【０００４】
しかし、麻薬性鎮痛薬は、強力な鎮痛作用を有する反面、薬物依存といった副作用も有し、その使用は厳しく制限されている。一方、NSAIDsは、プロスタグランジン等の炎症性メディエーターの合成に起因する疼痛治療薬として非常に有用であるが、麻薬性鎮痛薬のような強力な鎮痛作用は有していない。
【０００５】
近年になって、オピオイド受容体のサブタイプとしてμ（ミュー）、κ（カッパ）およびδ（デルタ）の３受容体が提唱され、モルヒネの薬物依存といった副作用が、μオピオイド受容体を介して発現することが明らかにされている。さらに鎮痛作用は、μオピオイド受容体、κオピオイド受容体およびδオピオイド受容体のいづれを介しても発現することが見出された。
【０００６】
これらの発見は、選択的にκオピオイド受容体やδオピオイド受容体に作用する薬物が、μオピオイド受容体に作用する薬物の問題点を解決した鎮痛薬となる可能性を示唆している。
【０００７】
現在、選択的にκオピオイド受容体に作用する薬物として、U50488Hに代表されるフェニル酢酸アミド骨格を有する化合物、チフアドム（Thifuadom）に代表されるベンゾジアゼピン骨格を有する化合物、アパドリン（Apadoline）に代表されるフェノチアジン骨格を有する化合物、TRK-820に代表される4,5-エポキシモルヒナン骨格を有する化合物などが報告されている（株式会社ミクス発行、オピオイドのすべて,222-229(1999)）。
【０００８】
また、κオピオイド受容体を活性化することにより痛みが和らぐことが知られており、κオピオイド受容体アゴニストが鎮痛薬として有用であることが報告されている（株式会社ミクス発行、オピオイドのすべて,25-36(1999)）。さらに、最近になってκオピオイド受容体アゴニストが鎮掻痒作用を有することも報告されている（WO98/23290）。
【０００９】
一方、特開昭58-46079、特開昭59-67276、特開昭60-139679または特開昭62-221679公報には、2-フェニルベンゾチアゾリン誘導体が、カルシウム拮抗作用や血小板凝集作用を有し、高血圧、血栓症、狭心症、不整脈などの循環器系疾患の治療剤として有用であることが報告されている。
【００１０】
しかしながら、かかる2-フェニルベンゾチアゾリン誘導体のκオピオイド受容体に対する作用は知られておらず、ましてや、アゴニストとして作用するのか、アンタゴニストとして作用するのかは全く推測できない。また、その鎮痛作用や鎮掻痒作用についても全く報告されていない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
新規な２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体を合成し、その有用な薬理作用を見出すことは非常に興味のある課題である。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体のアミノアルキレン基の窒素原子に水酸基、アルコキシ基または−Ａ２−Ｒ６などの新たな種々の置換基を導入した新規２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体を多数創製した後、それらがκオピオイド受容体アゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明は一般式［Ｉ］で表される化学構造を基本骨格とする化合物またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストに関するものである。すなわち、2-フェニルベンゾチアゾリンのフェニル基にアミノグループを置換基として有するアルキル基を有し、かつ、2-フェニルベンゾチアゾリンの窒素原子にアシル基を有することが、κオピオイド受容体アゴニスト作用の発現に重要である。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明は、下記の一般式［ＩＩＩ］で表される化合物的亜はその塩類を提供する。
【化６】
【００１９】
［式中、Ｒ１はアシル基を示し、ここで、アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基を示し；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ３はハロゲン原子またはアルコキシ基を示し；
Ｒ４はアルキル基またはシクロアルキル基を示し、該アルキル基はシクロアルキル、アリール、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ４とＲ５は結合して水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成してもよく；
Ｒ５は水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基または−Ａ２−Ｒ６を示し；
Ｒ６は水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基、メルカプト基またはアルキルチオ基を示し；
Ａ１およびＡ２は同一または異なってアルキレン基を示す。］
【００２０】
但し、Ｒ4とＲ5 が結合して水酸基またはそのエステルで置換されたピロリジン環を形成する場合は、Ｒ2はハロゲン原子を示し、Ｒ4とＲ5 が結合してアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成する場合は、Ｒ2は水素原子を示し、Ｒ6が水酸基またはそのエステルの場合、Ｒ4はイソプロピル基を示す。］
上記で規定した各基について以下に詳しく説明する。
【００２３】
アルキルとは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル等の炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルを示す。
【００２４】
アシルとは、置換または無置換のカルボン酸の、ヒドロカルボニル、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルの構造部分を示し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、モノクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等の炭素数１〜１２個のアシルを示す。
【００２５】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
【００２６】
シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数３〜８個の環状のシクロアルキルを示す。
【００２７】
アリールとは、フェニル、トリル、キシリル、メシチル等の単環式芳香族炭化水素基、インデニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル、ピレニル等の縮合環式芳香族炭化水素基を示す。
【００２８】
アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、n-ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルコキシを示す。
【００２９】
複素環とは、１〜４個の同一または異なる窒素原子、酸素原子または硫黄原子を環内に有する飽和若しくは不飽和の単環式複素環または縮合多環式複素環を示す。
【００３０】
飽和の単環式複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン等；酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等；硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピオン等；窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン等；窒素原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリン等が挙げられる。
【００３１】
飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３２】
不飽和の単環式複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール等；酸素原子を環内に有するフラン等；硫黄原子を環内に有するチオフェン等；窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾール等；窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾール等の単環式複素環が挙げられる。
【００３３】
不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、キノリン、フェナントリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール等の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３４】
アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ブチルメチレン、イソブチルメチレン、s-ブチルメチレン、tert-ブチルメチレン、ジメチルエチレン、エチルエチレン、プロピルエチレン、イソプロピルエチレン、メチルトリメチレン等の１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキレンを示す。
【００３５】
以下、特記なき限り一般式[Ｉ]で表わされる化合物群を、より具体的には一般式[ＩＩ]で表される化合物群を本化合物という。
【００３６】
水酸基のエステルとは、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸等とのエステルを示す。アルキルカルボン酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、2,2-ジメチルプロパン酸等が挙げられ、アリールカルボン酸の例としては安息香酸、トルイル酸等が挙げられる。
【００３７】
カルボキシ基のエステルとは、アルキルアルコール、アリールアルコール等とのエステルを示す。アルキルアルコールの例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられ、アリールアルコールの例としては、フェノール、クレゾール、ナフトール等が挙げられる。
【００３８】
本化合物がカルボキシ基を置換基として有する場合、そのカルボキシ基は、アルキルアミン、アリールアミン等とアミドを形成してもよい。アルキルアミンの例としては、メチルアミン、エチルアミン、エチルメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等が挙げられる
アリールアミンの例としては、アニリン、ジフェニルアミン、エチルフェニルアミン等が挙げられる。
【００３９】
本化合物において、水酸基、メルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環の窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
【００４０】
水酸基の保護基とは、ベンジルオキシメチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換または無置換のアルキル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル等の置換または無置換のエステル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基等の置換または無置換のシリル基などの水酸基の保護基として汎用されるものを示す。
【００４１】
メルカプト基の保護基とは、メトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ベンジルチオメチル基、フェニルチオメチル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、tert-ブチル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基等の置換または無置換のアルキル基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル等、テノイル基等の置換または無置換のアシル基；メトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の置換または無置換のエステル基；エチルチオ基、tert-ブチルチオ基、フェニルチオ基等の置換チオ基などのメルカプト基の保護基として汎用されるものを示す。
【００４２】
アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環の窒素原子の保護基とは、アリル基、ベンジル基、トリチル基、(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、ジフェニルメチル基等の置換または無置換のアルキル基；ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピコリノイル基、ベンゾイル基等の置換または無置換のアシル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のエステル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル基等の置換または無置換のスルホニル基などのアミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環の窒素原子の保護基として汎用されるものを示す。
【００４３】
本発明における『塩類』とは、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニア、ヨウ化メチル等との四級塩などが挙げられる。
【００４４】
本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それら異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００４５】
さらに、本化合物は水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００８７】
式［ＩＩＩ］で表される本発明化合物の好ましい例としては、下記のものが挙げられる。
（１）一般式［ＩＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ｒ１がアシル基を示し、ここで、アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基を示し；
Ｒ２：水素原子、
Ｒ３：アルコキシ基、
Ｒ４：アルキル基、
Ｒ４とＲ５：Ｒ４とＲ５が結合してアルコキシ基またはアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成してもよく、
Ｒ５：水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基または−Ａ２−Ｒ６、
Ｒ６：アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基またはアルコキシアルコキシアルコキシ基、
Ａ１およびＡ２：同一または異なってアルキレン基。
【００８８】
（２）一般式［ＩＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ｒ１がアシル基を示し、ここで、アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基を示し；
Ｒ２：ハロゲン原子、
Ｒ３：アルコキシ基、
Ｒ４がアルキル基、
Ｒ４とＲ５：Ｒ４とＲ５が結合して水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されたピロリジン環を形成してもよく、
Ｒ５：水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、または−Ａ２−Ｒ６、
Ｒ６：アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基またはアルコキシアルコキシアルコキシ基、
Ａ１およびＡ２：同一または異なってアルキレン基。
【００８９】
（３）一般式［ＩＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ｒ１：アセチル基、
Ｒ２：水素原子またはハロゲン原子、
Ｒ３：アルコキシ基、
Ｒ４：イソプロピル基、
Ｒ５：−Ａ２−Ｒ６、
Ｒ６：水酸基若しくはそのエステル、
Ａ１およびＡ２：同一または異なってアルキレン基。
【００９０】
式[ＩＩＩ]で表される化合物の特に好ましい具体例として、下記化合物およびその塩類が挙げられる。
【００９１】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化４２】
【００９２】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化４３】
【００９３】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化４４】
【００９４】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化４５】
【００９５】
3-アセチル-5-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化４６】
【００９６】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)-1-メチルプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化４７】
【００９７】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化４８】
【００９８】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化４９】
【００９９】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化５０】
【０１００】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化５１】
【０１０１】
(+)-3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化５２】
【０１０２】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-(N-(2-メトキシメチルオキシエチル))アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化５３】
【０１０３】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-(2-メトキシエトキシメトキシ)エチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化５４】
【０１０４】
2-[2-(3-(N-(2-アセトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-3-アセチル-6-クロロベンゾチアゾリン
【化５５】
【０１０５】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-フェニルカルボキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化５６】
【０１０６】
本化合物は、特開昭58-46079、特開昭59-67276、特開昭60-139679または特開昭62-221679公報、の記載に基づいて製造することができるが、新規化合物の製造方法を下記に説明する。それらの化合物は下記の製造方法に限定されることなく、汎用されている種々の製造方法を用いて製造することもできる。尚、本化合物の詳細な製造方法については、後述の実施例（本化合物の製造例の項）で説明する。
【０１０７】
【化５７】
【０１０８】
本発明化合物［ＩＩＩ］を含む化合物［ＩＩ］は、合成経路１に従い合成できる。すなわち、化合物［ＩＶ］とハロゲン化アルキル［Ｖ］をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、０℃から８０℃の範囲で、３０分から２４時間反応させて化合物［ＶＩ］を合成した後、ついで、化合物［ＶＩ］とアミン誘導体［ＶＩＩ］をＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下、室温から８０℃の範囲で、３０分から２４時間反応させることで、化合物［ＩＩ］を得ることができる。
【０１０９】
合成経路１
【化５８】
【０１１０】
上記の化合物 [ＩＶ] は、合成経路２に従い合成できる。すなわち、アミノチオフェノール誘導体 [ＶＩＩＩ]とアルデヒド誘導体 [ＩＸ]をトルエン等の有機溶媒中、室温から80℃で、30分から24時間反応させた後、ベンゾチアゾリン環の窒素原子をN-アセチルイミダゾール等のＲ1導入活性体 [Ｘ] によりアシル化することで、化合物 [ＩＶ] を得ることができる。
【０１１１】
合成経路２
【化５９】
【０１１２】
また、化合物 [ＩＶ] は、合成経路３に従い光学分割でき、それぞれの光学活性体を合成することができる。すなわち、化合物 [ＩＶ] とカルボン酸誘導体 [ＸＩ] を、DMF等の有機溶媒中、ジメチルアミノピリジン等の触媒存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて脱水縮合させることで化合物 [ＸＩＩ] を得た後、得られた化合物 [ＸＩＩ] をエタノール等の溶媒を用いて分別結晶化することで、ジアステレオマーの関係にある光学活性体 [ＸＩＩ-A]および光学活性体[ＸＩＩ-B] を得ることができる。さらに光学活性体 [ＸＩＩ-A]および光学活性体[ＸＩＩ-B] をそれぞれアルカリ加水分解することで、旋光性がプラスを示す光学活性体[ＩＶ-A] および旋光性がマイナスを示す光学活性体 [ＩＶ-B] を得ることができる。これら化合物 [ＩＶ-A] および化合物 [ＩＶ-B]を、合成経路１で示した方法の出発物質として用いることで、光学異性体の関係にある化合物[ＶＩ-A] と化合物 [ＶＩ-B] を得ることができ、また、式で示されるアミン誘導体と反応させることにより、光学活性体である式[ＩＩ-A]と式[ＩＩ-B]で示される化合物をそれぞれ得ることができる。
【０１１３】
合成経路３
【化６０】
【０１１４】
上記の合成経路３で用いたカルボン酸誘導体 [ＸＩ] は、合成経路４により合成できる。すなわち、光学活性なアミノチオール誘導体 [ＸＩＩＩ] を水等の溶媒中、ベンズアルデヒドと0℃から室温で、1時間から24時間反応させた後、得られる結晶を水等の溶媒中、無水酢酸等の存在下、室温から80℃で、30分から12時間反応させることで、カルボン酸誘導体 [ＸＩ] を得ることができる。
【０１１５】
合成経路４
【化６１】
【０１１６】
上記の合成経路１で用いたアミン誘導体 [ＶＩＩ] は、文献（特開2000-344821、Tetrahedron 1996, 52, (10), 3473-86、J.Med.Chem.1973, 16, 736-9、J.Am.Chem.Soc. 1946, 68, 1582）に記載の方法、合成経路５、合成経路６、合成経路７、合成経路８または合成経路９に従い合成できる。
【０１１７】
すなわち、合成経路５においては、化合物 [ＸＩＶ] とハロゲン化アルキルをDMF等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、室温から80℃で、30分から24時間反応させることで、アミン誘導体 [ＶＩＩ] を得ることができる。
【０１１８】
合成経路５
【化６２】
【０１１９】
合成経路６においては、化合物 [ＸＶＩ] と二炭酸ジブチルをテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、0℃から室温で、30分から24時間反応させ、得られる化合物 [ＸＶＩＩ]とハロゲン化アルキル をDMF等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、0℃から室温で、30分から24時間反応させた後、得られた化合物 [ＸＶＩＩＩ] を塩化水素酢酸エチル溶液等で脱保護することでアミン誘導体 [ＶＩＩ] を得ることができる。
【０１２０】
合成経路６
【化６３】
【０１２１】
合成経路７においては、化合物 [ＸＩＸ]と化合物 [ＸＸ] をDMF等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、室温から80℃で30分から24時間反応させることでアミン誘導体 [ＶＩＩ] を得ることができる。
【０１２２】
合成経路７
【化６４】
【０１２３】
合成経路８においては、アミン誘導体 [ＸＩＸ] とアルデヒド誘導体 [ＸＸＩ]をベンゼン等の有機溶媒中、無水硫酸ナトリウム等の存在下、室温から60℃で、1時間から24時間反応させた後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤により還元することでアミン誘導体[ＶＩＩ] を得ることができる。
【０１２４】
合成経路８
【化６５】
【０１２５】
合成経路９においては、アミン誘導体 [ＸＩＸ]とカルボニル化合物 [ＸＸＩＩ] を塩化メチレン等の有機溶媒中、N-メチルモルホリン等の塩基存在下、0℃から室温で30分から24時間反応させた後、得られたアミド化合物 [ＸＸＩＩＩ] をジエチルエーテル等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤により、0℃から40℃で、30分から24時間反応させることでアミン誘導体 [ＶＩＩ] を得ることができる。
【０１２６】
合成経路９
【化６６】
【０１２７】
化合物［ＩＩ］は、合成経路２とは別の合成経路１０に従い合成することもできる。すなわち、化合物［ＩＶ］とアルコール誘導体［ＸＸＩＶ］をテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等の縮合剤存在下、０℃から４０℃で、３０分から２４時間反応させることで化合物［ＩＩ］を得ることができる。
【０１２８】
合成経路１０
【化６７】
【０１２９】
化合物［ＩＩ］は、合成経路２とは別の合成経路１１に従い合成することもできる。すなわち、化合物［ＸＸＶ］（合成経路１で合成される化合物［ＩＩＩ］に含まれる化合物）と酸ハロゲン化物［ＸＸＶＩ］又はアルキルハロゲン化物［ＸＸＶＩＩ］を塩化メチレン等の有機溶媒中、ピリジン等の塩基存在下、０℃から４０℃で、３０分から２４時間反応させることで化合物［ＩＩ］を得ることができる。
【０１３０】
合成経路１１
【化６８】
【０１３１】
化合物［ＩＩ］は、合成経路２とは別の合成経路１２に従い合成することもできる。すなわち、化合物［ＸＸＶＩＩＩ］（合成経路１で合成される化合物［ＩＩＩ］に含まれる化合物）とアルキルハロゲン化物 ［ＸＸＩＸ］をＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム存在下、室温から８０℃で３０分から２４時間反応させることで、化合物［ＩＩ］を得ることができる。
【０１３２】
合成経路１２
【化６９】
【０１３３】
上記の合成経路により製造された本化合物は、汎用されている技術を用いて、前述のような塩にすることもできる。
【０１３４】
本化合物の新たな薬理作用を見出す為に、本化合物のGTP結合活性測定系におけるκオピオイド受容体に対するアゴニスト活性試験を実施し、それらの試験における本化合物の効果について評価検討した。その詳細については、後述の実施例（薬理試験の項）で説明するが、本化合物は優れたκオピオイド受容体アゴニスト活性（作用）を有することを見出した。さらに、このκオピオイド受容体アゴニスト作用を有する本化合物が鎮痛効果を有することを確認するため、マウス酢酸ライシング法を用いた抗侵害刺激作用試験を実施した。その結果、本化合物は優れた鎮痛効果を有することを見出した。
【０１３５】
前述したようにκオピオイド受容体に対するアゴニスト作用は、鎮痛や鎮掻痒作用と深く関係していることが報告されており、リウマチ性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、痛風、リウマチ熱等の各種の疾病に基づく痛みや痒みをコントロールできる薬物として非常に期待される。
【０１３６】
本化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
【０１３７】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤などを必要に応じて使用して調製することができる。
【０１３８】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤などを必要に応じて使用して調製することができる。
【０１３９】
本化合物の投与量は、症状、年齢、剤形等により適宜選択することができる。例えば、経口剤であれば通常１日当たり０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。
【０１４０】
以下に、本化合物の製造例、製剤例ならびに薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。ただし、化合物１−７、化合物１−１０、化合物１−１１、化合物１−１２、化合物１−１３、化合物１−１５、化合物１−１６、化合物１−１８、化合物２−１、化合物３−９、化合物３−１５、化合物３−１８、化合物３−２０、化合物３−２６、化合物３−２７、化合物３−２８、化合物３−３１、化合物３−３２、化合物３−３６、化合物３−３７、化合物３−３８、化合物３−３９、化合物６−３、化合物９−４、化合物９−５、化合物９−７、化合物９−８、化合物９−１１、化合物９−１２、化合物９−１３、化合物１２−１、化合物１２−２、化合物１３−１、化合物１４−１は本発明に相当するものではなく、参考として示したものである。
【０１４１】
参考例１
3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物１−１）
【化７０】
【０１４２】
窒素気流下、2-アミノ-5-クロロチオフェノール（67.7g, 427mmol）のトルエン（117ml）、メタノール（13ml）溶液に、室温で2-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド（65.0g, 427mmol）のトルエン（59ml）メタノール（7ml）溶液を加え、50〜70℃で40分間撹拌した。室温に戻した後、N-アセチルイミダゾール（100g, 908mmol）を加えてトルエン（65ml）を追加した。室温で一晩撹拌した後、反応液にクロロホルム（2000ml）、1N-塩酸（650mlｘ2）を加えて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（650mlｘ2）、飽和食塩水（650ml）で洗浄し無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過しろ液を減圧濃縮した。残留物をクロロホルム（650ml）に懸濁させて室温で一晩静置した。析出した結晶をろ取すると、標的化合物が76.1g（53％）得られた。
【０１４３】
IR (KBr) 3296, 3072, 1636, 1502, 1456, 1444, 1374, 1320, 1272, 1195, 1037, 799 cm-1
【０１４４】
参考例２
3-アセチル-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-5-トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（参考化合物２−１）
【化７１】
【０１４５】
参考例１と同様にして、2-アミノ-4-トリフルオロメチルチオフェノール（3.3g）から標的化合物が2.2g（47%）得られた。
【０１４６】
IR (KBr) 3362, 1660, 1506, 1429, 1332 cm-1
【０１４７】
参考例３
3-アセチル-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物３−１）
【化７２】
【０１４８】
参考例１と同様にして、2-アミノチオフェノール（50.0g）から標的化合物が92.9g（77%）得られた。
【０１４９】
参考例４
3-アセチル-5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物４−１）
【化７３】
【０１５０】
窒素気流下、2-アミノ-4-クロロチオフェノール（10.5g, 65.7mmol）のメタノール（20ml）溶液に、室温で2-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド（10.0g, 65.7mmol）のメタノール（20ml）溶液を加えて室温で50分間撹拌した後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶に無水酢酸（20ml, 212mmol）を加えて室温で一晩撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残留物にメタノール（60ml）、水（10ml）、炭酸カリウム（5.0g）を加えて室温で一晩撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチル（300ml）、1N-塩酸（200ml）を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水（150ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝3/1）で精製すると標的化合物が7.7g（60％）得られた。
【０１５１】
IR (neat) 3307, 2953, 1650, 1505, 1464, 1434, 1409, 1383, 1284, 1042, 809, 756 cm-1
【０１５２】
参考例５
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物５−１）
【化７４】
【０１５３】
(a) (2R,4R)-3-アセチル-2-フェニル-4-チアゾリジンカルボン酸（参考化合物５−１ａ）
【化７５】
【０１５４】
L-システイン（400g, 2.28mol）の水（1500ml）溶液に、室温で水酸化ナトリウム（91.2g, 2.28mol）の水（1500ml）溶液、ベンズアルデヒド（232ml）のメタノール（1500ml）溶液を順次加え15分間撹拌した。室温で一晩放置した後、析出する結晶をろ取し乾燥した。得られた結晶の水（1200ml）溶液に、60℃で無水酢酸（1000ml, 11.4mol）を25分間で滴下した。同温で15分間撹拌後、氷冷下で一晩放置した。析出した結晶をろ取し乾燥すると、標的化合物が261.2g（46％）得られた。
【０１５５】
IR (KBr) cm-1 1717, 1603, 1419, 1281, 1236, 1214
【０１５６】
(b) (2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニル-4-チアゾリジンカルボン酸（参考化合物５−１ｂ）
【化７６】
【０１５７】
D-ペニシラミン（150g, 1.01mol）の水（900ml）溶液に、室温でベンズアルデヒド（102ml, 1.01mol）のエタノール（300ml）溶液を加えた。室温で15分間、氷冷下で1.5時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し乾燥した。得られた結晶の水（700ml）溶液に60℃で無水酢酸（480ml, 5.05mol）を15分間で滴下した。同温で15分間撹拌後、室温で15分間、氷冷下で1.5時間撹拌し、析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が252.3g（89％）得られた。
【０１５８】
IR (neat) 3392, 2920, 1730, 1618, 1411, 1196, 1178, 732 cm-1
【０１５９】
(c) (+)-3-アセチル-2-[2-((2R,4R)-3-アセチル-2-フェニルチアゾリジン-4-イルカルボニルオキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン（参考化合物５−１ｃ）
【化７７】
【０１６０】
3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（5.24g, 1.56mmol）の無水DMF（60ml）溶液に、室温で(2R,4R)-3-アセチル-2-フェニル-4-チアゾリジンカルボン酸（5.87g, 2.34mmol）、N,N-ジメチルアミノピリジン（290mg, 2.34mol）を加えた。氷冷後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（3.54g, 1.71mmol）を加え氷冷下で1時間、室温で2時間撹拌した。氷冷後、水（1ml）を加え室温で撹拌した後、反応液を減圧留去し、残留物にクロロホルム（30ml）を加えた。不溶物をろ別し、母液に水（120ml）を加えクロロホルム（50ml）で抽出した。有機層を10％クエン酸水溶液（120ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（120ml）、飽和食塩水（100ml）の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。クロロホルムを減圧留去し残留物にクロロホルム（15ml）を加え、不溶物をろ別し母液を減圧留去した。残留物にエタノール（600ml）を加え熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が3.87g（43%）得られた。
【０１６１】
IR (KBr) 3425, 1765, 1673, 1654, 1576, 1492, 1463 1142 cm-1
(d-1) (+)-3-アセチル-2-[2-((2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニルチアゾリジン-4-イルカルボニルオキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン（参考化合物５−１ｄ−１）
【化７８】
【０１６２】
3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（127g, 0.38mol）の無水DMF（500ml）溶液に、室温で、(2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニル-4-チアゾリジンカルボン酸（102g, 0.38mol）の無水DMF（500ml）溶液を加えた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながらN,N-ジメチルアミノピリジン（5.58g, 45.7mmol）を加えた。氷冷後、アゾジカルボン酸ジエチル（87g, 0.50mol）を加えた後、氷冷下で15分間、室温で1時間さらに内温約40℃で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に10％クエン酸水溶液（1000ml）を加え、酢酸エチル（1000ml）で抽出した。有機層を水（1000ml）、飽和食塩水（1000ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物に混合溶媒（エタノール/ジイソプロピルエーテル＝200ml/1000ml）を加え、熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した一方のジアステレオマーをろ別した後、母液を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製すると、標的化合物が78.0g（43％）得られた。
【０１６３】
IR (neat) 3009, 1679, 1650, 1495, 1464, 1380, 1322, 1176, 1140, 757 cm-1
【０１６４】
(d-2) (+)-3-アセチル-2-[2-((2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニルチアゾリジン-4-イルカルボニルオキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン（参考化合物５−１ｄ）
【化７９】
【０１６５】
3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（5g, 14.9mmol）の無水DMF（20ml）溶液に、室温で(2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニル-4-チアゾリジンカルボン酸（6.2g, 22.2mmol）を加えた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、N,N-ジメチルアミノピリジン（270mg, 2.21mmol）を加えた。氷冷後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（3.1g, 15.0mmol）を加え氷冷下で15分間、室温で3日間撹拌した後、反応液に酢酸エチル（100ml）、水（100ml）を加え室温で撹拌した。析出した不溶物をろ別後、母液を10％クエン酸（100ml）、水（100ml）、飽和食塩水（100ml）の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物にエタノール（50ml）を加えて熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した一方のジアステレオマーをろ別した後、母液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製すると標的化合物が4.2g（47%）得られた。
【０１６６】
(e) (+)-3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物５−１）
【化８０】
【０１６７】
(+)-3-アセチル-2-[2-((2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニルチアゾリジン-4-イルカルボニルオキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン（193g, 0.32mol）のDMF（2000ml）溶液に、氷冷下で1N-水酸化ナトリウム水溶液（970ml）を滴下し、30分間撹拌した。同温で反応液に1N-塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチル（4000ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（4000ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物にクロロホルム（400ml）を加えて析出した結晶をろ取し、乾燥すると標的化合物が55.9g得られた。母液を減圧濃縮し同様の操作を繰り返すことにより最終的に標的化合物が79.5g（74％）得られた。
【０１６８】
IR (neat) 3068, 1644, 1466, 1384, 1277, 1257, 1196, 1091, 808 cm-1
【０１６９】
参考例６
(+)-3-アセチル-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物６−１）
【化８１】
【０１７０】
(a) (+)-3-アセチル-2-[2-((2R,4R)-3-アセチル-2-フェニルチアゾリジン-4-イルカルボニルオキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物６−１ａ）
【化８２】
【０１７１】
参考例５の (c)と同様にして、3-アセチル-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（27.4g）から標的化合物が20.0g（83%）得られた。
【０１７２】
IR (KBr) 3039, 2933, 1765, 1674, 1657, 1587, 1491, 1465 cm-1
【０１７３】
(b) (+)-3-アセチル-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物６−１）
【化８３】
【０１７４】
参考例５の (e)と同様にして、(+)-3-アセチル-2-[2-((2R,4R)-3-アセチル-2-フェニルチアゾリジン-4-イルカルボニルオキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（19.9g）から標的化合物が10.6g（95%）得られた。
【０１７５】
【０１７６】
参考例７
(-)-3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物７−１）
【化８４】
【０１７７】
(a) (-)-3-アセチル-2-[2-((2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニルチアゾリジン-4-イルカルボニルオキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン（参考化合物７−１ａ）
【化８５】
【０１７８】
3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（127g, 0.38mol）の無水DMF（500ml）溶液に、室温で、(2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニル-4-チアゾリジンカルボン酸 [参考例4(b)に記載の化合物]（102g, 0.38mol）の無水DMF（500ml）溶液を加えた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、N,N-ジメチルアミノピリジン（5.58g, 45.7mmol）を加えた。氷冷後、アゾジカルボン酸ジエチル（87g, 0.50mol）を加えた。氷冷下で15分間、室温で1時間さらに内温約40℃で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に10％クエン酸水溶液（1000ml）を加え、酢酸エチル（1000ml）で抽出した。有機層を水（1000ml）、飽和食塩水（1000ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。残留物に混合溶媒（エタノール/ジイソプロピルエーテル＝200ml/1000ml）を加え、熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が34.7g得られた。
【０１７９】
母液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製すると、さらに標的化合物が43.8g得られた。（計43％）IR (neat) 3008, 1680, 1654, 1494, 1464, 1383, 1139, 755 cm-1
【０１８０】
(b) (-)-3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物７−１）
【化８６】
【０１８１】
参考例４(e)と同様にして、(-)-3-アセチル-2-[2-((2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニルチアゾリジン-4-イルカルボニルオキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン（78.3g）から標的化合物が33.7g（77%）得られた。
【０１８２】
IR (KBr) 3068, 1643, 1509, 1467, 1385, 1350, 1277, 1196, 1092, 808 cm-1
【０１８３】
参考例８
3-アセチル-2-[2-(3-ブロモプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物８−１）
【化８７】
【０１８４】
3-アセチル-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（30.0g, 8.93mmol）の2-プロパノール溶液（200ml）に、炭酸カリウム（27.5g, 19.9mmol）、1,3-ジブロモプロパン（105ml, 1.03mol）を加えた。2時間加熱還流し、室温に冷却した後、水（300ml）を加えて酢酸エチル（500ml）で2回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（100ml）で2回洗浄し無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝2/1）で精製した。得られる油状物にジイソプロピルエーテルを加え加熱還流し溶解した。放冷後、析出する結晶をろ取すると標的化合物が32.1g（76%）得られた。
【０１８５】
IR (KBr) 2952, 1672, 1591, 1576, 1499, 1468, 1379, 1278, 1210 cm-1
【０１８６】
参考例９
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物９−１）
【化８８】
【０１８７】
窒素雰囲気下、60％水素化ナトリウム（680mg, 17.0mmol）のDMF（15ml）溶液に、氷冷下で3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（4.68g, 14.4mol）のDMF（15ml）溶液、1-ブロモ-3-クロロプロパン（4.2ml, 167mmol）を順次加えた。50℃で1時間撹拌後、室温まで放冷した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（5ml）、水（50ml）を加えて酢酸エチル（50ml）で2回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（30ml）で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過し減圧濃縮した。得られる油状物にメタノールを加え加熱溶解した。放冷後、析出する結晶をろ取すると、標的化合物が5.39g（94%）得られた。
【０１８８】
IR (KBr) 2912, 1676, 1458, 1373, 1281, 1206, 1026 cm-1
【０１８９】
参考例１０
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(2-ブロモエトキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物１０−１）
【化８９】
【０１９０】
参考例７と同様にして、3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（2.5g）から標的化合物が2.2g（67%）得られた。
【０１９１】
IR (KBr) 1666, 1574, 1498, 1464, 1377, 1216 cm-1
【０１９２】
参考例１１
3-アセチル-5-クロロ-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物１１−１）
【化９０】
【０１９３】
参考例７と同様にして、3-アセチル-5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（3.5g）から標的化合物が3.3g（78%）得られた。
【０１９４】
IR (KBr) 2930, 1677, 1463, 1380, 1281, 1211, 1031, 806 cm-1
【０１９５】
参考例１２
3-アセチル-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]-5-トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（参考化合物１２−１）
【化９１】
【０１９６】
参考例７と同様にして、3-アセチル-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-5-トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（1.8g）から標的化合物が1.9g（89%）得られた。
【０１９７】
IR (KBr) 2962, 1680, 1600, 1500, 1431, 1388, 1323 cm-1
【０１９８】
参考例１３
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(1-メチル-3-パラトルエンスルホニルオキシプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物１３−１）
【化９２】
【０１９９】
(a)3-パラトルエンスルホニルオキシ-1-メチル-1-プロパノール（参考化合物１３−１ａ）
【化９３】
【０２００】
1,3-ブタンジオール（5.07g, 56.3mmol）の無水塩化メチレン（20ml）溶液に、室温でピリジン（9.0ml, 111mmol）を加えた。氷冷後、塩化パラトルエンスルホニル（15.9g, 83.4mmol）を加え室温で一晩撹拌した後、水（60ml）を加えて酢酸エチル（100ml）で抽出した。酢酸エチル層を1N-塩酸（30ml）、飽和食塩水（30ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝3/1）で精製すると標的化合物が7.72g（57%）得られた。
【０２０１】
IR (neat) 3543, 3413, 2970, 2929, 1598, 1356, 1176, 948 cm-1
【０２０２】
(b) 3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(1-メチル-3-パラトルエンスルホニルオキシプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物１３−１）
【化９４】
【０２０３】
3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（2.56g, 7.62mmol）、トリフェニルホスフィン（2.00g, 7.61mmol）、3-パラトルエンスルホニルオキシ-1-メチルプロパノール（1.86g, 7.61mmol）の無水テトラヒドロフラン（10ml）溶液に、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.54g, 7.61mmol）の無水テトラヒドロフラン（10ml）溶液を加え4時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製すると標的化合物が1.58g（37%）得られた。
【０２０４】
参考例１４
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物１４−１）
【化９５】
【０２０５】
60%水素化ナトリウム（4.50g, 0.11mol）の無水DMF（100ml）溶液に、氷冷下1-ブロモ-3-クロロプロパン（106ml, 1.07mol）を加えた。続いて(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（36.0g, 0.11mol）の無水DMF（200ml）溶液を滴下した。滴下終了後さらに1時間撹拌した後、反応液に水を加え酢酸エチル（1000ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（1000ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物にメタノール（300ml）を加え氷冷下で撹拌した。析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が29.0g（66％）得られた。
【０２０６】
IR (KBr) 2940, 2835, 1871, 1755, 1671, 1576, 1497, 1464, 1347 cm-1
【０２０７】
参考例１５
(-)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物１５−１）
【化９６】
【０２０８】
参考例１２と同様にして、(-)-3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（33.7g）から標的化合物が44.0g（定量的）得られた。
【０２０９】
IR (neat) 2961, 2938, 1679, 1498, 1465, 1210, 1048, 810 cm-1
【０２１０】
参考例１６
(+)-3-アセチル-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物１６−１）
【化９７】
【０２１１】
参考例１２と同様にして、(+)-3-アセチル-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（3.0g）から標的化合物が3.1g（82%）得られた。
【０２１２】
IR (neat) 2959, 2834, 1675, 1578, 1497, 1466, 1379, 1277, 1210, 1048, 750 cm-1
【０２１３】
参考例１７
2-(シクロヘキシルメチルアミノ)エタノール 塩酸塩（参考化合物１７−１）
【化９８】
【０２１４】
ブロモメチルシクロヘキサン（4.50g, 25.4mmol）、エタノールアミン（7.76g, 127mmol）のエタノール（60ml）溶液に、室温でヨウ化ナトリウム（11.4g, 76.2mmol）を加え18時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、ジエチルエーテル（50ml）、飽和塩化アンモニウム水溶液（80ml）を加えた。水層を4N-水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルム（100ml）で抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。クロロホルムを減圧留去した後、得られた油状物に室温で4N-塩化水素ジオキサン溶液（10ml）を加えた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄すると標的化合物が3.85g（78％）得られた。
【０２１５】
IR (KBr) 3317, 3060, 2926, 2851, 1564, 1448, 1430, 1079, 1040 cm-1
【０２１６】
同様に
2-(シクロプロピルメチルアミノ)エタノール 塩酸塩（参考化合物１７−２）収率：45%
IR (neat) 3358, 2957, 2794,1592, 1452, 1077, 1029 cm-1
【０２１７】
2-(1-エチルプロピルアミノ)エタノール 塩酸塩（参考化合物１７−３）
収率：60%
IR (neat) 3346, 2971, 1591, 1459, 1075 cm-1
【０２１８】
参考例１８
N-ベンジル-2-(メチルチオ)エチルアミン 塩酸塩（参考化合物１８−１）
【化９９】
【０２１９】
参考例１５と同様にして、2-(メチルチオ)エチルアミン（4.0g）と臭化ベンジル（5.0g）から標的化合物が1.3g（21%）得られた。
【０２２０】
IR (KBr) 2940, 2792, 2424, 1440, 1439, 746, 702 cm-1
【０２２１】
参考例１９
N-(2-メトキシエチル)シクロプロピルメチルアミン 塩酸塩（参考化合物１９−１）
【化１００】
【０２２２】
参考例１５と同様にして、2-メトキシエチルアミン（3.3g）と(ブロモメチル)シクロプロパン（3.0g）から標的化合物が1.5g（41%）得られた。
【０２２３】
IR (neat) 2949, 2794, 1587, 1453, 1122, 1033 cm-1
【０２２４】
参考例２０
N-(2-エトキシエチル)イソプロピルアミン（参考化合物２０−１）
【化１０１】
【０２２５】
参考例１５と同様にして、2-エトキシエチルアミン（93.8g）と臭化イソプロピル（142g）から標的化合物が70.7g（51%）得られた。
【０２２６】
IR (neat) 2970, 2933, 2869, 2616, 1469, 1444, 1380 cm-1
【０２２７】
参考例２１
N-(2-ベンジルオキシエチル)イソプロピルアミン 塩酸塩（参考化合物２１−１）
【化１０２】
【０２２８】
(a) 2-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-イソプロピルアミノ)エタノール（参考化合物２１−１ａ）
【化１０３】
【０２２９】
2-(イソプロピルアミノ)エタノール（10.0g, 96.9mmol）のテトラヒドロフラン（60ml）溶液に、氷冷下二炭酸ジブチル（25.0g, 116mmol）のテトラヒドロフラン（40ml）溶液を加えた。室温で3.5時間撹拌した後、反応液に10%-クエン酸水溶液（500ml）を加えて酢酸エチル（500ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（500ml）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製すると、標的化合物が24.0g（定量的）得られた。
【０２３０】
IR (neat) 3438, 1694, 1052 cm-1
【０２３１】
(b) N-(2-ベンジルオキシエチル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)イソプロピルアミン（参考化合物２１−１ｂ）
【化１０４】
【０２３２】
60%水素化ナトリウム（885mg, 22.1mmol）の無水テトラヒドロフラン（20ml）溶液に、氷冷下、2-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-イソプロピルアミノ)エタノール（3.00g, 14.8mmol）、ベンジルブロマイド（2.6ml, 22.1mmol）の無水テトラヒドロフラン（30ml）溶液を加え、60℃で4時間撹拌した。反応液に氷冷下で水（100ml）を加え、室温に戻し酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（100ml）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製すると、標的化合物が1.30g（30%）得られた。
【０２３３】
IR (neat) 1693, 1166, 1126, 736, 697 cm-1
【０２３４】
(c) N-(2-ベンジルオキシエチル)イソプロピルアミン 塩酸塩(参考化合物２１−１)
【化１０５】
【０２３５】
N-(2-ベンジルオキシエチル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)イソプロピルアミン（1.20g, 4.09mmol）の酢酸エチル（3ml）溶液に、氷冷下で4N-塩化水素酢酸エチル溶液（3ml）を加えた。室温で5時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンでろ取すると、標的化合物が728mg（77%）得られた。
【０２３６】
IR (KBr) 2750 - 2600, 1127, 731, 696 cm-1
【０２３７】
参考例２２
N-(2-メトキシベンジル)イソプロピルアミン 塩酸塩（参考化合物２２−１）
【化１０６】
【０２３８】
2-メトキシベンズアルデヒド（3.14g, 23mmol）のベンゼン（6ml）溶液に、室温でイソプロピルアミン（2.0ml, 24mmol）と無水硫酸ナトリウム（6.00g, 42mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応液をろ取しろ液を減圧濃縮した。得られた油状物にメタノール（30ml）を加えた後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（0.87g, 23mmol）を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液に飽和食塩水（15ml）、水（30ml）を加えて酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（20ml）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた油状物にエタノール（25ml）を加えて続いて室温で6N-塩酸（10ml）を加えた。反応液を減圧濃縮した後、得られた油状物にジエチルエーテルを加え、得られた結晶をろ取し酢酸エチルで洗浄すると、標的化合物が3.00g（60%）得られた。
【０２３９】
IR (KBr) 3300 - 2000, 1606, 1587, 1500, 1465, 1444, 1256 cm-1
【０２４０】
同様に
N-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)イソプロピルアミン 塩酸塩（参考化合物２２−２）
【化１０７】
【０２４１】
収率：89%
IR (KBr) 3352, 2973, 2683, 2554, 2413, 1946, 1693, 1572, 1476, 1388, 1296, 1150, 886, 781 cm-1
【０２４２】
同様に
N-(フラン-2-イルメチル)-N-イソプロピルアミン 塩酸塩（参考化合物２２−3）
IR (KBr) 2952, 2774, 2573, 2426, 1587, 1447, 1156, 937, 760 cm-1
【０２４３】
同様に
N-(チオフェン-2-イルメチル)-N-イソプロピルアミン 塩酸塩（参考化合物２２−4）
IR (KBr) 2943, 2727, 2680, 2458, 1594, 1232, 986, 735 cm-1
【０２４４】
参考例２３
N-イソプロピル-3-シクロヘキシル-1-プロピルアミン 塩酸塩（参考化合物２３−１）
【化１０８】
【０２４５】
(a) N-イソプロピル-3-シクロヘキシルプロパンアミド（参考化合物２３−１ａ）
【化１０９】
【０２４６】
3-シクロヘキサンプロパン酸（5.00g, 32mmol）のクロロホルム（50ml）溶液に、室温で塩化チオニル（6.0ml, 82mmol）を加えてジメチルホルムアミドを少量滴下した。室温で4時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた油状物の塩化メチレン（25ml）溶液に、氷冷下でイソプロピルアミン（1.70g, 29mmol）の塩化メチレン（25ml）溶液とN-メチルモルホリン（4.5ml, 40mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、水（50ml）を加えて酢酸エチル（120ml）で抽出した。有機層を1N-塩酸（50ml）、0.1N-水酸化ナトリウム水溶液（50ml）、飽和食塩水（20ml）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去すると標的化合物が6.00g（95%）得られた。
【０２４７】
IR (KBr) 3304, 2923, 2851, 1637, 1547, 1449 cm-1
【０２４８】
(b) N-イソプロピル-3-シクロヘキシル-1-プロピルアミン 塩酸塩（参考化合物２３−１）
【化１１０】
【０２４９】
水素化リチウムアルミニウム（1.40g, 38mmol）のジエチルエーテル（75ml）溶液に、氷冷下N-イソプロピル-3-シクロヘキシルプロパンアミド（5.60g, 29mmol）のジエチルエーテル（50ml）溶液を滴下した。室温で2.5時間撹拌した後、氷冷下で水（1.3ml）、4N-水酸化ナトリウム水溶液（1.3ml）、水（3.9ml）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物のエタノール（100ml）溶液に、室温で2N-塩酸（28ml）を加えた後、減圧濃縮した。得られた油状物に、エタノール、ジエチルエーテルを加えた後、不溶物をろ取した。ろ液を減圧濃縮後、得られた油状物に同様の操作を行い、不溶物をろ取した。得られた不溶物を合わせ、酢酸エチルで洗浄すると、標的化合物が1.20g（19%）得られた。
【０２５０】
IR (KBr) 3100 - 2530, 1449 cm-1
【０２５１】
実施例１
3-アセチル-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１）
【化１１１】
【０２５２】
3-アセチル-2-[2-(3-ブロモプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（497mg, 1.18mmol）、N-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（209mg, 2.36mmol）の無水DMF溶液（6ml）に、室温で炭酸カリウム（590mg, 4.25mmol）、ヨウ化ナトリウム（530mg, 3.54mmol）を加えた。反応液を60〜70℃で3時間撹拌した後、室温に冷却し、水（50ml）を加え酢酸エチル（70ml）で抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去し得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝2/1）で精製した。得られた油状物に酢酸エチル（2ml）加え、氷冷下で撹拌しながら4N-塩化水素酢酸エチル溶液（5ml）を加えた。反応液を同温で5分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物にヘキサン、酢酸エチルを加えて撹拌し、析出する固体をろ取し、減圧乾燥すると標的化合物が331mg（66％）得られた。
【０２５３】
IR (KBr) 3416, 1672, 1499, 1466, 1381, 1209, 1041, 750 cm-1
【０２５４】
同様に
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−２）
収率：定量的
IR (neat) 3325, 2957, 2604, 1669, 1497, 1466, 1382, 1280, 1211, 1061, 752 cm-1
【０２５５】
3-アセチル-2-[2-(3-(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−３）
収率：91％
IR (KBr) 3331, 2958, 2586, 1664, 1498, 1467, 1369, 1318, 1279, 1244, 1213, 1049, 754 cm-1
【０２５６】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−４）
収率：94%
IR (neat) 3308, 2955, 2596, 1671, 1497, 1466, 1382, 1280, 1242, 1211, 1046, 751 cm-1
【０２５７】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(シクロヘキシルメチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−５）
収率：76%
IR (neat) 3305, 2930, 2601, 1672, 1497, 1466, 1382, 1279, 1211, 1052, 754 cm-1
【０２５８】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(3-フェニルプロピル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−６）
収率：56%
IR (neat) 3306, 2952, 2588, 1672, 1497, 1466, 1280, 1243, 1211, 1048, 751 cm-1
【０２５９】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(2-フェニルオキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−７）
収率：53%
IR (neat) 3306, 2955, 2582, 1668, 1598, 1497, 1466, 1430, 1382, 1280, 1211, 1049, 752 cm-1
【０２６０】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−８）
収率：73%
IR (neat) 3306, 2957, 2589, 1667, 1498, 1467, 1383, 1280, 1211, 1045, 754 cm-1
【０２６１】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−９）
収率：78%
IR (neat) 3307, 2955, 2835, 1668, 1497, 1466, 1383, 1280, 1211, 1055, 752 cm-1
【０２６２】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１０）
収率：43%
IR (neat) 3416, 2958, 2723, 1672, 1577, 1499, 1465, 1429, 1381, 1323, 1280, 1242, 1210, 1040, cm-1
【０２６３】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(エトキシカルボニルメチル)-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１１）
収率：80%
IR (neat) 3400, 2941, 2460, 1748, 1673, 1497, 1467, 1381, 1279, 1211, 1048, 752 cm-1
【０２６４】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(アミノカルボニルメチル)-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１２）
収率：85%
IR (neat) 3324, 3152, 3010, 2958, 1685 - 1680, 1498, 1466, 1382, 1324, 1279, 1243, 1211, 1047, 751 cm-1
【０２６５】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１３）
収率：97%
IR (neat) 2938, 1664, 1498, 1465, 1382, 1279, 1211, 1046, 751 cm-1
【０２６６】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１４）
収率：59%
IR (KBr) 2948, 2300, 1684, 1500, 1464, 1384, 1284, 1212, 1038, 1013, 750 cm-1
【０２６７】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１５）収率：59%
IR (KBr) 2961, 2623, 1668, 1466, 1381, 1279, 1242, 1210, 1040, 750 cm-1
【０２６８】
3-アセチル-2-[2-(3-(N,N-ジペンチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１６）
収率：91%
IR (neat) 2957, 2594, 1672, 1497, 1466, 1382, 1324, 1280, 1243, 1210, 1046, 752 cm-1
【０２６９】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-ベンジル-N-(2-メチルチオエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１７）
収率：43%
IR (neat) 2952, 2455, 1672, 1497, 1466, 1381, 1280, 1211, 1044, 750 cm-1
【０２７０】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(ベンジルオキシカルボニルメチル)-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１８）
収率：50%
IR (neat) 2581, 1749, 1673, 1279, 1211, 807, 751, 699 cm-1
【０２７１】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（化合物１−１９）
収率：67%
IR (KBr) 3187, 2864, 1681, 1574, 1500, 1465, 1379, 1217 cm-1
【０２７２】
実施例２
3-アセチル-2-[2-(2-(N-(エトキシカルボニルメチル)-N-メチルアミノ)エトキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物２−１）
【化１１２】
【０２７３】
実施例１と同様にして、3-アセチル-2-[2-(3-ブロモエトキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（500mg）から標的化合物が261mg（44%）得られた。
【０２７４】
IR (neat) 2577, 1748, 1673, 1282, 1211, 1106, 809, 752 cm-1
【０２７５】
実施例３
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-メトキシエチル)-N-n-プロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１）
【化１１３】
【０２７６】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（451mg, 1.09mmol）、N-(2-メトキシエチル)-n-プロピルアミン（259mg, 2.18mmol）の無水ジメチルホルムアミド溶液に、室温で炭酸カリウム（229mg, 1.64mmol）、ヨウ化ナトリウム（493mg, 3.27mmol）を加えた。反応液を60〜70℃で3.5時間撹拌した後、室温に冷却した。水（50ml）を加え酢酸エチル（70ml）で抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去し得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：酢酸エチル）で精製した。得られる油状物にクロロホルム（2ml）を加え、氷冷下で撹拌しながら4N-塩化水素酢酸エチル溶液（5ml）を加えた。反応液を同温で5分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られる油状物にエチルエーテル、酢酸エチルを加えた後、析出する固体をろ取し減圧乾燥すとる標的化合物が349mg（60％）得られた。
【０２７７】
IR (KBr) 2937, 2460, 1684, 1501, 1464, 1378, 1215, 1041, 811 cm-1
【０２７８】
同様に
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２）
収率：66%
IR (KBr) 3288, 2605, 1684, 1420, 1380, 1217, 1056, 811, 745 cm-1
【０２７９】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-シクロプロピルメチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３）
収率：60%
IR (neat) 3307, 2955, 2593, 1674, 1498, 1464, 1378, 1210, 1059, 810, 754 cm-1
【０２８０】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-シクロヘキシル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−４）
収率：48%
IR (KBr) 3297, 2596, 1685, 1214, 1060, 1043, 811 cm-1
【０２８１】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−５）
収率：48%
IR (KBr) 3306, 2648, 1684, 1217, 1094, 1040, 811 cm-1
【０２８２】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(1-エチルプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−６）
収率：30%
IR (KBr) 3288, 2971, 1683, 1497, 1464, 1378, 1282, 1212, 1061, 810 cm-1
【０２８３】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−７）
収率：48%
IR (KBr) 3388, 1684, 1216, 1056, 811 cm-1
【０２８４】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−８）
収率：63%
IR (neat) 3305, 2973, 2834, 1674, 1497, 1464, 1378, 1281, 1210, 1057, 810, 754 cm-1
【０２８５】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−９）
収率：46%
IR (KBr) 3368, 2952, 2831, 1684, 1500, 1464, 1378, 1217, 1042, 814 cm-1
【０２８６】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-n-プロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１０）
収率：78%
IR(neat) 3312, 2963, 2619, 1672, 1497, 1463, 1377, 1210, 1045, 810, 751 cm-1
【０２８７】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(2-メチルプロピル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１１）
収率：61%
IR (KBr) 3308, 2600, 1684, 1213, 1094, 1057, 811 cm-1
【０２８８】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-2-ヒドロキシメチルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１２）収率：60%
IR (KBr) 3346, 2600 - 2500, 1684, 1215, 1041, 811 cm-1
【０２８９】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-2-メトキシメチルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１３）
収率：64%
IR (KBr) 3424, 2600-2400, 1676, 1210, 1094, 1044, 810 cm-1
【０２９０】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((3S）-ヒロドキシアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１４）
収率：92%
IR (neat) 3306, 2956, 2594, 1673, 1498, 1463, 1378, 1211, 1044, 810, 755 cm-1
【０２９１】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-メトキシカルボニルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１５）収率：82%
IR (KBr) 2545, 1747, 1678, 1236, 1210, 1044, 810 cm-1
【０２９２】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-n-ブチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１６）収率：95%
IR (neat) 3306, 2960, 2604, 1673, 1498, 1464, 1378, 1210, 1058, 810, 755 cm-1
【０２９３】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-シクロペンチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１７）
収率：49%
IR (neat) 3306, 2957, 2594, 1675, 1497, 1464, 1377, 1282, 1210, 1046, 810, 754 cm-1
【０２９４】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１８）
収率：72%
IR (KBr) 3315, 2950, 1680, 1500, 1464, 1377, 1211, 1043, 809 cm-1
【０２９５】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-シクロプロピル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１９）
収率：87%
IR (neat) 3326, 2956, 2579, 2485, 1674, 1498, 1464, 1378, 1211, 1042, 810, 755 cm-1
【０２９６】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２０）
収率：82%
IR (KBr) 3210, 2958, 2865, 1679, 1501, 1463, 1378, 1298, 1211, 1049, 808 cm-1
【０２９７】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(3-メチルブチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２１）
収率：80%
IR (neat) 3304, 2958, 2596, 1676, 1498, 1464, 1378, 1281, 1210, 1094, 810, 754 cm-1
【０２９８】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-((1S)-2-ヒドロキシ-1-イソプロピルエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２２）
収率：72%
IR (neat) 3334, 2458, 1673, 1211, 1058, 1045, 810 cm-1
【０２９９】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-エチル-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２３）
収率：88%
IR (KBr) 2943, 2643, 1673, 1573, 1498, 1464, 1378 cm-1
【０３００】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（化合物３−２４）
収率：79%
IR (KBr) 3418, 2943, 2643, 1673, 1573, 1498, 1464, 1378 cm-1
【０３０１】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２５）
収率：81%
IR (neat) 2466, 1673, 1210, 1116, 1045, 810 cm-1
【０３０２】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-ベンジル-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２６）
収率：89%
IR (neat) 2942, 2498, 1674, 1497, 1464, 1377, 1210, 1045, 810, 752 cm-1
【０３０３】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-シクロヘキシル-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２７）収率：57%
IR (neat) 2939, 2487, 1674, 1497, 1464, 1377, 1210, 1052, 810, 752 cm-1
【０３０４】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２８）
収率：71%
IR (KBr) 2964, 2776, 2450, 1680, 1499, 1462, 1377, 1211, 1054, 811 cm-1
【０３０５】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソブチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２９）
収率：79%
IR (neat) 2592, 1674, 1210, 1117, 1043, 810 cm-1
【０３０６】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３０）
収率：81%
IR (neat) 2600 - 2400, 1674, 1210, 1114, 1046, 810 cm-1
【０３０７】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-ベンジルオキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３１）
収率：73%
IR (neat) 2500 - 2400, 1674, 1210, 1106, 1046, 810, 751, 700 cm-1
【０３０８】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(3-シクロヘキシルプロピル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３２）
収率：61%
IR (KBr) 2922, 2608, 1676, 1498, 1464, 1378, 1210 cm-1
【０３０９】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３３）
IR (neat) 2600-2400(b), 1675, 1210, 1108, 1046, 810 cm-1
【０３１０】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３４）
収率：73%
IR (neat) 2936, 2588, 1676, 1499, 1464, 1377, 1210, 1040, 810 cm-1
【０３１１】
3-アセチル-2-[2-(3-(N,N-ビス(2-エトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３５）
収率：99%
IR (neat) 2973, 2878, 2459, 1674, 1498, 1464, 1378, 1210, 1118, 1047, 810, 754 cm-1
【０３１２】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシベンジル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３６）
収率：45%
IR (neat) 2941, 2506, 1675, 1605, 1590, 1498, 1464, 1378, 1282, 1050, 754 cm-1
【０３１３】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(ピリジル-2-イルメチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３７）
収率：64%
IR (neat) 2961, 2457, 2062, 1674, 1618, 1497, 1464, 1379, 1282, 1212, 1056, 754 cm-1
【０３１４】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(フラン-2-イルメチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３８）
収率：67%
IR (neat) 2943, 2495, 1675, 1574, 1498, 1464, 1378, 1211, 810, 751 cm-1
【０３１５】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３９）
収率：38%
IR (neat) 2941, 2496, 1668, 1574, 1498, 1465, 1378, 1282, 1210, 1054, 809 cm-1
【０３１６】
実施例４
3-アセチル-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-5-トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（化合物４−１）
【化１１４】
【０３１７】
実施例３と同様にして、3-アセチル-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]-5-トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（400mg）から標的化合物が231mg（53%）得られた。
【０３１８】
IR (KBr) 3200, 2972, 1675, 1596, 1501 cm-1
【０３１９】
同様に
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-5-トリフルオロメチルベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物４−２）
収率：50%
IR (KBr) 3338, 2970, 2632, 1680, 1595, 1499, 1430, 1323 cm-1
【０３２０】
実施例５
3-アセチル-5-クロロ-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物５−１）
【化１１５】
【０３２１】
実施例３と同様にして、3-アセチル-5-クロロ-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（551mg）から標的化合物が376mg（58%）得られた。
【０３２２】
IR (neat) 2944, 2834, 1680, 1497, 1463, 1408, 1379, 1282, 1211, 754 cm-1
【０３２３】
同様に
3-アセチル-5-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物５−２）収率：87%
IR (neat) 2937, 2619, 2494, 1682, 1497, 1463, 1408, 1380, 1323, 1282, 1240, 1106, 1043, 754 cm-1
【０３２４】
3-アセチル-5-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物５−３）
収率：92%
IR (neat) 3304, 2953, 2624, 1678, 1498, 1463, 1380, 1282, 1211, 1055, 754 cm-1
【０３２５】
3-アセチル-5-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-n-プロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物５−４）収率：65%
IR (KBr) 3347, 2965, 2624, 1680, 1499, 1464, 1379, 1283, 1211, 1053, 807 cm-1
【０３２６】
実施例６
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(2-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)エトキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（化合物６−１）
【化１１６】
【０３２７】
実施例３と同様にして、3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(2-ブロモエトキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（400mg）から標的化合物が234mg（59%）得られた。
【０３２８】
IR (KBr) 3233, 2971, 1679, 1592, 1574, 1495, 1463, 1378, 1210, 1052, 810, 756 cm-1
【０３２９】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(2-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)エトキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物６−２）収率：76%
IR (neat) 3306, 2951, 2614, 1676 cm-1
【０３３０】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(2-(N-((1S)-2-ヒドロキシ-1-イソプロピルエチル)アミノ)エトキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物６−３）
収率：75%
IR (neat) 3322, 2800-2600, 1674, 1210, 1095, 810 cm-1
【０３３１】
実施例７
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)-1-メチルプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（化合物７−１）
【化１１７】
【０３３２】
実施例３と同様にして、3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(1-メチル-3-パラトルエンスルホニルオキシプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（1.70g）から標的化合物が397mg（28%）得られた。
【０３３３】
IR (KBr) 3280, 2975, 2935, 2835, 1679, 1573, 1494, 1465, 1377, 1210, 810, 756 cm-1
【０３３４】
同様に
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)-1-メチルプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物７−２）
収率：40%
IR (neat) 3317, 2975, 2630, 1677, 1574, 1495, 1465, 1377, 1209, 1040, 810 cm-1
【０３３５】
実施例８
3-アセチル-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物８−１）
【化１１８】
【０３３６】
実施例３と同様にして、3-アセチル-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（500mg）から標的化合物が474mg（81%）得られた。
【０３３７】
IR (neat) 2934, 2834, 2454, 1674, 1577, 1498, 1466, 1380, 1279, 1210, 1116, 1044, 751 cm-1
【０３３８】
同様に
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物８−２）
収率：76%
IR (neat) 2968, 2871, 2479, 1674, 1592, 1577, 1497, 1466 1322 cm-1
【０３３９】
実施例９
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−１）
【化１１９】
【０３４０】
実施例３と同様にして、(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（1.50g）から標的化合物が1.53g（80%）得られた。
【０３４１】
IR (KBr) 2938, 2835, 2607, 2495, 1677, 1499, 1465 cm-1
【０３４２】
同様に
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−２）
収率：78%
IR (neat) 3307, 2939, 2609, 1687, 1497, 1465, 1376, 1211, 1061, 810 cm-1
【０３４３】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−３）
収率：49%
IR (neat) 2973, 2940, 2881, 2602, 2479, 1675, 1592, 1574, 1498, 1464 cm-1
【０３４４】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(チオフェン-2-イルメチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−４）
収率：14%
IR (neat) 2937, 2478, 1675, 1499, 1464, 1377, 1238, 1043, 809, 711 cm-1
【０３４５】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(フラン-2-イルメチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−５）
収率：62%
IR (neat) 2970, 2471, 1677, 1499, 1465, 1347, 1210, 1043, 809, 747 cm-1
【０３４６】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-2-ヒドロキシメチルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−６）
収率：36%
IR (neat) 3331, 2951, 2619, 1674, 1465, 1348, 1239, 1043, 810 cm-1
【０３４７】
(+)-3-アセチル-2-[2-(3-((2S)-2-アミノカルボニルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−７）
収率：60%
IR (neat) 3376, 2958, 1681, 1577, 1465, 1378, 1211, 1044, 810 cm-1
【０３４８】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-2-メトキシカルボニルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−８）
収率：71%
IR (neat) 2955, 2855, 2554, 1747, 1679, 1574, 1465, 1348, 1210, 1045, 810 cm-1
【０３４９】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-2-メトキシメチルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−９）収率：70%
IR (neat) 2940, 2836, 2610, 1676, 1574, 1465, 1348, 1238, 1041, 810 cm-1
【０３５０】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-エチル-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−１０）
収率：19%
IR (KBr) 2962, 2640, 2492, 1677, 1500, 1465, 1377, 1210, 1045, 810 cm-1
【０３５１】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N,N-ジイソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−１１）
収率：10%
IR (KBr) 2964, 2653, 1679, 1499, 1465, 1377, 1210, 1047, 810 cm-1
【０３５２】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−１２）
収率：74%
IR (neat) 2965, 1681, 1498, 1465, 1376, 1211, 1047, 810 cm-1
【０３５３】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-2-ジメチルアミノカルボニルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−１３）
収率：67%
IR (KBr) 2954, 1656, 1574, 1464, 1379, 1159, 1042, 809 cm-1
【０３５４】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−１４）
収率：35%
IR (KBr) 3331, 2957, 2639, 1676, 1499, 1465, 1379, 1210, 1056, 810 cm-1
【０３５５】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−１５）収率：16%
IR (KBr) 3347, 2942, 1678, 1499, 1465, 1378, 1210, 1044, 810 cm-1
【０３５６】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−１６）
収率：51%
IR (KBr) 3319, 2957, 2633, 1676, 1500, 1465, 1377, 1210, 1050, 810 cm-1
【０３５７】
実施例１０
(-)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１０−１）
【化１２０】
【０３５８】
実施例３と同様にして、(-)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（1.09g）から標的化合物が790mg（56%）得られた。
【０３５９】
IR (neat) 2939, 2487, 1675, 1498, 1464, 1210, 1116, 1042, 810 cm-1
【０３６０】
同様に
(-)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１０−２）
収率：60%
IR (KBr) 3294, 2936, 2591, 1688, 1497, 1465, 1374, 1283, 1211, 1061, 810 cm-1
【０３６１】
(-)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１０−３）
収率：61%
IR (neat) 2973, 2936, 2881, 2617, 2486, 1717, 1676, 1592, 1573, 1498, 1464 cm-1
【０３６２】
実施例１１
(+)-3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１１−１）
【化１２１】
【０３６３】
実施例３と同様にして、(+)-3-アセチル-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（966mg）から標的化合物が677mg（52%）得られた。
【０３６４】
IR (neat) 2968, 2611, 1967, 1675, 1592, 1577, 1497, 1466, 1380, 1278, 1210, 1160, 1107, 1046, 750 cm-1
【０３６５】
同様に
(+)-3-アセチル-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１１−２）
収率：95%
IR (neat) 2968, 2611, 1967, 1675, 1592, 1577, 1497, 1466, 1380, 1211, 1117, 1046, 751 cm-1
【０３６６】
(+)-3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１１−３）
収率：37%
IR (neat) 3321, 2963, 2621, 1672, 1592, 1497, 1382, 1211, 1047, 752 cm-1
【０３６７】
実施例１２
3-アセチル-2-[2-(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１２−１）
【化１２２】
【０３６８】
3-アセチル-2-(3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（700mg, 2.32mmol）トリフェニルホスフィン（609mg, 2.32mmol）の無水テトラヒドロフラン（4ml）溶液に、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（470mg, 2.32mmol）の無水テトラヒドロフラン（1ml）溶液、3-ジメチルアミノ-1-プロパノール（0.35ml, 2.32mmol）の無水テトラヒドロフラン（1ml）溶液を順次加えて2日間撹拌した。反応液を濃縮後、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：酢酸エチル/メタノール＝20/1）で精製した。得られる油状物に酢酸エチル（2ml）を加え、氷冷下で撹拌しながら4N-塩化水素酢酸エチル溶液（5ml）を加えた。反応液を同温で10分間撹拌後、溶媒を減圧留去すると標的化合物が775mg（74%）得られた。
【０３６９】
IR (neat) 2944, 2581, 2468, 1672, 1498, 1466, 1382, 1279, 1244, 1210, 1044, 752 cm-1
【０３７０】
3-アセチル-2-[2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１２−２）
収率：62%
IR (KBr) 2967, 2370, 1676, 1496, 1464, 1382, 1351, 1283, 1210, 1030, 754 cm-1
【０３７１】
実施例１３
3-アセチル-5-クロロ-2-[2-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１３−１）
【化１２３】
【０３７２】
実施例７と同様にして、3-アセチル-5-クロロ-2-(3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（600mg）から標的化合物が407mg（50%）得られた。
【０３７３】
IR (KBr) 2961, 2572, 2510, 2449, 1683, 1496, 1464, 1376, 1315, 1211, 1042, 842 cm-1
【０３７４】
実施例１４
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-エトキシカルボニルメチル-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１４−１）
【化１２４】
【０３７５】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（実施例３で記載の化合物）（474mg, 1.08mmol）の無水ジメチルホルムアミド溶液に、室温で炭酸カリウム（299mg, 2.16mmol）、ブロモ酢酸エチル（0.13ml, 1.13mmol）を加えた。反応液を室温で1.5時間撹拌した後、水（30ml）を加えジエチルエーテル（50ml）で抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。ジエチルエーテルを減圧留去し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製した。得られる油状物にメタノール（2ml）を加え、氷冷下で撹拌しながら10%-塩化水素メタノール溶液（5ml）を加えた。反応液を同温で5分間撹拌後、溶媒を減圧留去すると、標的化合物が542mg（90%）得られた。
【０３７６】
IR (neat) 3406, 2942, 2458, 1747, 1674, 1498, 1464, 1378, 1210, 1042, 810, 753 cm-1
【０３７７】
実施例１５
2-[2-(3-(N-(2-アセトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-3-アセチル-6-クロロベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１５−１）
【化１２５】
【０３７８】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（300mg, 0.58mmol）のピリジン（0.47ml, 5.80mmol）溶液に、氷冷下で無水酢酸（0.26ml, 2.91mmol）を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を加え、酢酸エチル（50ml）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。得られた油状物を酢酸エチル（1ml）に溶解した後、氷冷下で4N-塩化水素酢酸エチル溶液（0.5ml）を加えた。反応液を減圧濃縮すると、標的化合物が277mg（92%）得られた。
【０３７９】
IR (neat) 2604, 1745, 1676, 1211, 1050, 810 cm-1
【０３８０】
実施例１６
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-2-アセトキシメチルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１６−１）
【化１２６】
【０３８１】
実施例１５と同様にして、3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-2-ヒドロキシメチルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（500mg）から標的化合物が556mg（95%）得られた。
【０３８２】
IR (KBr) 2594, 1745, 1676, 1210, 1045, 810 cm-1
【０３８３】
実施例１７
2-[2-(3-(N-アセトキシ-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-3-アセチル-6-クロロベンゾチアゾリン パラトルエンスルホン酸塩（化合物１７−１）
【化１２７】
【０３８４】
実施例１５と同様にして、3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（300mg）から標的化合物が266mg（60%）得られた。
【０３８５】
IR (KBr) 3700 - 2000, 1805, 1722, 1679, 1573, 1499, 1464 cm-1
【０３８６】
実施例１８
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-フェニルカルボキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（実施例１８−１）
【化１２８】
【０３８７】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（300mg, 0.58mmol）、ピリジン（0.39ml, 4.70mmol）の塩化メチレン（0.5ml）溶液に、氷冷下で塩化ベンゾイル（0.20ml, 1.20mmol）を加えた。同温で2時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を加え酢酸エチル（50ml）で抽出した。酢酸エチル層を10%クエン酸水溶液（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：酢酸エチル/メタノール＝10/1）で精製した。得られた油状物を酢酸エチル（1ml）に溶解した後、氷冷下で4N-塩化水素酢酸エチル溶液（0.5ml）を加えた。反応液を減圧濃縮すると、標的化合物が211mg（62%）得られた。
【０３８８】
IR (neat) 2456, 1721, 1674, 1272, 1210, 1110, 1044, 810, 754, 712 cm-1
【０３８９】
同様に
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-tert-ブチルカルボニルオキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１８−２）
収率：定量的
IR (neat) 2494, 1730, 1678, 1465, 1282, 1158, 1045, 811 cm-1
【０３９０】
実施例１９
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシアセトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１９−１）
【化１２９】
【０３９１】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（300mg, 0.58mmol）のトリエチルアミン（0.41ml, 2.90mmol）、塩化メチレン（1.0ml）溶液に、氷冷下で塩化メトキシアセチル（0.08ml, 0.87mmol）を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液に水（50ml）を加え酢酸エチル（50ml）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：クロロホルム/メタノール＝50/1）で精製した。得られた油状物を酢酸エチル（1ml）に溶解した後、氷冷下で4N-塩化水素酢酸エチル溶液（0.2ml）を加えた。反応液を減圧濃縮すると、標的化合物が340mg（定量的）得られた。
【０３９２】
IR (neat) 2477, 1757, 1676, 1281,1127, 1043, 810 cm-1
【０３９３】
実施例２０
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-(N-(2-メトキシメチルオキシエチル))アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（化合物２０−１）
【化１３０】
【０３９４】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（235mg, 0.46mmol）の塩化メチレン（2.0ml）溶液に、氷冷下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.18ml, 1.01mmol）、クロロジメチルエーテル（0.05ml, 0.55mmol）を加えた。室温で3.5時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を加え、酢酸エチル（50ml）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：クロロホルム/メタノール＝20/1）で精製すると、標的化合物が124mg（52%）得られた。
【０３９５】
IR (neat) 1682, 1234, 1151, 1108, 1043, 810 cm-1
【０３９６】
同様に
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-(2-メトキシエトキシメトキシ)エチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（化合物２０−２）
収率：71%
IR (neat) 1681, 1210, 1161, 1044, 810 cm-1
【０３９７】
［製剤例］
本化合物の一般的な製剤例を以下に示す。
【０３９８】
１）錠剤
処方１ １００ｍｇ中
本発明化合物 １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
【０３９９】
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本発明化合物および添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
【０４００】
２）カプセル剤
処方１ １５０ｍｇ中
本発明化合物 ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
【０４０１】
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０４０２】
[薬理試験]
１．GTP結合活性測定系におけるκオピオイド受容体アゴニスト活性試験
薬物のκオピオイド受容体に対するアゴニスト活性を評価する方法として、ヒトκオピオイド受容体を用いて放射標識したグアノシン5’-三リン酸(GTP)を用いる方法がJinmin Zhu et al.によりJ.Pharmaco.Exp.Ter.,282,676-684(1997)に報告されている。そこで上記文献に記載された方法に準じて、被験化合物のκオピオイド受容体アゴニスト活性(作用）を評価検討した。
【０４０３】
（インキュベーション用緩衝液の調製）
N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸（HEPES, 4.77g）、塩化マグネシウム・六水和物（2.03g）、塩化ナトリウム（5.84g）、エチレンジアミン二酢酸・二ナトリウム塩（EDTA・2Na, 0.37g）、DL-ジチオスレイトール（DTT, 0.15g）およびウシ血清アルブミン（BSA, 1.0g）を超純水に溶解し、水酸化ナトリウムにてpHを7.4とした後、さらに超純水を加えて全量1Lとし、インキュベーション用緩衝液を調製した。
【０４０４】
（10%ジメチルスルホキシド-インキュベーション用緩衝液の調製）
ジメチルスルホキシド（DMSO）1容量に対してインキュベーション用緩衝液9容量を加え、10%DMSO-インキュベーション用緩衝液を調製した。
【０４０５】
（50mMトリス-塩酸緩衝液の調製）
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩（TRIZA-HCl, 66.1g）およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（TRIZA-Base, 9.7g）を超純水にて溶解した後、全量10Lとし、50mMトリス-塩酸緩衝液（pH7.4）を調製した。
【０４０６】
（κ受容体膜標品の調製）
氷冷下、ヒトκオピオイド受容体膜標品（100unit/ml）をインキュベーション用緩衝液にて60倍に希釈した。尚、この膜標品は氷冷下にて保存した。
【０４０７】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物を100%DMSO溶液に溶解し、10-3M被験化合物溶液とした後、この10-3M被験化合物溶液にインキュベーション用緩衝液を加えて、10-4M被験化合物溶液とした。次いで、この10-4M被験化合物溶液に10%ジメチルスルホキシド-インキュベーション用緩衝液を加え、10-5M、10-6M、10-7M、10-8Mまたは10-9Mの被験化合物溶液を調製した。
【０４０８】
（陽性対照薬（(-)-U-50488）溶液の調製）
本試験において、κオピオイド受容体アゴニストとして知られている薬物(-)-U50488（J.Pharmacol. Exp. Ther., 224, 7-12(1983)）を陽性対照薬として用いた。
【０４０９】
(-)-U-50488を100%DMSO溶液に溶解し、10-3M陽性対照薬溶液とした後、この10-3M陽性対照薬溶液にインキュベーション用緩衝液を加え、10-4M被験化合物溶液とした。次いで、この10-4M陽性対照薬溶液に10%DMSO-インキュベーション用緩衝液を加え、10-6M陽性対照薬溶液を調製した。
【０４１０】
（グアノシン5’−二リン酸（GDP）溶液の調製）
GDPを超純水に溶解し、10-3MGDP溶液とし、この10-3MGDP溶液にインキュベーション用緩衝液を加え、10-5MGDP溶液を調製した。
【０４１１】
（放射性標識試薬の調整）
10-3Mの[35S]GTPγSにインキュベーション用緩衝液を加え希釈し、10-9M放射性標識試薬を調製した。
【０４１２】
（試験方法）
１．ガラス管にインキュベーション用緩衝液（50μl）、10mMGDP溶液（50μl）、κオピオイド受容体膜標品（300μl）、被験化合物溶液および[35S]GTPγS（50μl）を加えた後、30℃で60分間インキュベーションした。
【０４１３】
２．これに50mMトリス-塩酸緩衝液（pH7.4）を加えて反応を停止し、GF/Bフィルターを用いて吸引濾過した後、GF/Bフィルター上を50mMトリス-塩酸緩衝液（3ml）で3回洗浄した。
【０４１４】
３．GF/Bフィルターを風乾した後、オートマチックディスペンサーを用いて、GF/Bフィルター上の残渣部分をくり抜き、バイアルに入れた。
【０４１５】
４．そのバイアルにシンチゾールEX-H（5ml）を加え、サンプル溶液とした後、サンプル溶液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて、1分間測定した。なお、放射活性はCPM(counts per minute)で表した。
【０４１６】
（κオピオイド受容体アゴニスト活性の計算式）
κオピオイド受容体に対する被験化合物のアゴニスト活性は、10-6Mの(-)-U50488の[35S]GTPγS結合を100％とした時の[35S]GTPγS結合％として表した。すなわち、次式により[35S]GTPγS結合を算出した。
【０４１７】
[35S]GTPγS結合％＝[被験化合物の[35S]GTPγS結合(cpm)−溶媒の[35S]GTPγS結合(cpm)]/[陽性対照薬(10-6M(-)-U50488)の[35S]GTPγS結合(cpm)−溶媒の[35S]GTPγS結合(cpm)]×100
【０４１８】
（試験結果）
以下に試験結果の一例として、被験化合物（化合物３−２、化合物３−１１、化合物３−１２、化合物３−１４、化合物３−２５、化合物３−３３、化合物３−３８、化合物４−２、化合物５−３、化合物７−２、化合物８−１、化合物９−１、化合物９−２、化合物９−３、化合物９−４、化合物９−５、化合物９−１０、化合物９−１１、化合物９−１２、化合物９−１６、化合物１０−１、化合物１０−２、化合物１０−３、化合物１１−１、化合物１１−３、化合物２０−１および化合物２０−２）を10-9Mとした時の[35S]GTPγS結合（κオピオイド受容体アゴニスト）活性（％）を表１に示す。
【０４１９】
【表１】
【０４２０】
（上記試験結果は、デュプリケイト１回試験の平均値）
上記表１に示したとおり、本化合物は優れたκオピオイド受容体アゴニスト活性（作用）を示した。
【０４２１】
２．マウス酢酸ライシング法による抗侵害刺激作用試験
薬物の鎮痛効果を評価する方法として、Anderson et al.によるマウス酢酸ライシング法が汎用されている（Fed.Proc.,18,412(1985)）。そこで、このマウス酢酸ライシング法を用いて、被験化合物の抗侵害刺激作用試験を行い、被験化合物の鎮痛効果を評価検討した。
【０４２２】
（0.7%酢酸溶液の調製）
99.7%酢酸に生理食塩水を加え、0.7%酢酸溶液とした。
【０４２３】
（実験方法）
被験化合物（30mg/kg）の経口投与20分後に0.7%酢酸溶液をマウス体重10g当たり0.1mlの割合で腹腔内投与した。ついで、酢酸投与後、10分から20分の間に発現するライシング回数をカウントすることで抗侵害刺激作用を測定した。
【０４２４】
阻害率は、次式により算出した。
【０４２５】
被験化合物の抗侵害刺激作用は、Vehicle群のライシング回数に対する阻害率で表し、次式により算出した。
【０４２６】
阻害率(%)＝[1−(薬物投与群のライシング回数/Vehicle群のライシング回数)]×１００
【０４２７】
（試験結果）
以下に試験結果の一例として、被験化合物（化合物３−２、化合物３−２５、化合物３−３３、化合物５−３、化合物７−２、化合物９−１、化合物９−２、化合物、化合物９−３、化合物１１−１、化合物２０−１および化合物２０−２）の抗侵害刺激作用を（Vehicle群のライシング回数に対する阻害率（％））を表２に示す。
【０４２８】
【表２】
【０４２９】
（上記試験結果は、７例の平均値）
上記表２に示したとおり、本化合物はマウス酢酸ライシング法を用いた抗侵害刺激作用試験において、優れた抗侵害刺激作用を発揮した。
【０４３０】
【発明の効果】
２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体またはその塩類（本化合物）は、優れたκオピオイド受容体アゴニスト活性および抗侵害刺激作用を有している。よって、本化合物は、疼痛、掻痒などの治療剤として特に有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は新規の２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体またはその塩類に関する。本発明による化合物はκオピオイド受容体アゴニストとして作用し、疼痛、掻痒などの治療剤として特に有用である。
【０００２】
【従来の技術】
痛みは、ヒトに危険を知らせる生体警告反応として生理的に大切な役割を担っている。その一方で、患者のクオリティー オブ ライフ（QOL）を低下させる大きな要因でもある。また、リウマチをはじめとするほとんどすべての種類の疾患に付随する痛みは、機能障害を引き起こす原因の一つでもある。したがって、痛みをコントロールすることは医療上極めて重要なことといえる（実験医学,18(17),2332-2337(2000)、薬学会雑誌,120(12),1291-1307(2000)）。
【０００３】
現在、痛みをコントロールする薬物として、モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬やインドメタシン、ジクロフェナクナトリウムなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）等の非麻薬性鎮痛薬が汎用されている。
【０００４】
しかし、麻薬性鎮痛薬は、強力な鎮痛作用を有する反面、薬物依存といった副作用も有し、その使用は厳しく制限されている。一方、NSAIDsは、プロスタグランジン等の炎症性メディエーターの合成に起因する疼痛治療薬として非常に有用であるが、麻薬性鎮痛薬のような強力な鎮痛作用は有していない。
【０００５】
近年になって、オピオイド受容体のサブタイプとしてμ（ミュー）、κ（カッパ）およびδ（デルタ）の３受容体が提唱され、モルヒネの薬物依存といった副作用が、μオピオイド受容体を介して発現することが明らかにされている。さらに鎮痛作用は、μオピオイド受容体、κオピオイド受容体およびδオピオイド受容体のいづれを介しても発現することが見出された。
【０００６】
これらの発見は、選択的にκオピオイド受容体やδオピオイド受容体に作用する薬物が、μオピオイド受容体に作用する薬物の問題点を解決した鎮痛薬となる可能性を示唆している。
【０００７】
現在、選択的にκオピオイド受容体に作用する薬物として、U50488Hに代表されるフェニル酢酸アミド骨格を有する化合物、チフアドム（Thifuadom）に代表されるベンゾジアゼピン骨格を有する化合物、アパドリン（Apadoline）に代表されるフェノチアジン骨格を有する化合物、TRK-820に代表される4,5-エポキシモルヒナン骨格を有する化合物などが報告されている（株式会社ミクス発行、オピオイドのすべて,222-229(1999)）。
【０００８】
また、κオピオイド受容体を活性化することにより痛みが和らぐことが知られており、κオピオイド受容体アゴニストが鎮痛薬として有用であることが報告されている（株式会社ミクス発行、オピオイドのすべて,25-36(1999)）。さらに、最近になってκオピオイド受容体アゴニストが鎮掻痒作用を有することも報告されている（WO98/23290）。
【０００９】
一方、特開昭58-46079、特開昭59-67276、特開昭60-139679または特開昭62-221679公報には、2-フェニルベンゾチアゾリン誘導体が、カルシウム拮抗作用や血小板凝集作用を有し、高血圧、血栓症、狭心症、不整脈などの循環器系疾患の治療剤として有用であることが報告されている。
【００１０】
しかしながら、かかる2-フェニルベンゾチアゾリン誘導体のκオピオイド受容体に対する作用は知られておらず、ましてや、アゴニストとして作用するのか、アンタゴニストとして作用するのかは全く推測できない。また、その鎮痛作用や鎮掻痒作用についても全く報告されていない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
新規な２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体を合成し、その有用な薬理作用を見出すことは非常に興味のある課題である。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体のアミノアルキレン基の窒素原子に水酸基、アルコキシ基または−Ａ２−Ｒ６などの新たな種々の置換基を導入した新規２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体を多数創製した後、それらがκオピオイド受容体アゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明は一般式［Ｉ］で表される化学構造を基本骨格とする化合物またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストに関するものである。すなわち、2-フェニルベンゾチアゾリンのフェニル基にアミノグループを置換基として有するアルキル基を有し、かつ、2-フェニルベンゾチアゾリンの窒素原子にアシル基を有することが、κオピオイド受容体アゴニスト作用の発現に重要である。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明は、下記の一般式［ＩＩＩ］で表される化合物的亜はその塩類を提供する。
【化６】
［式中、Ｒ１はアシル基を示し、ここで、アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基を示し；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ３はハロゲン原子またはアルコキシ基を示し；
Ｒ４はアルキル基またはシクロアルキル基を示し、該アルキル基はシクロアルキル、アリール、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ４とＲ５は結合して水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成してもよく；
Ｒ５は水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基または−Ａ２−Ｒ６を示し；
Ｒ６は水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基、メルカプト基またはアルキルチオ基を示し；
Ａ１およびＡ２は同一または異なってアルキレン基を示す。］
【００２０】
但し、Ｒ4とＲ5 が結合して水酸基またはそのエステルで置換されたピロリジン環を形成する場合は、Ｒ2はハロゲン原子を示し、Ｒ4とＲ5 が結合してアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成する場合は、Ｒ2は水素原子を示し、Ｒ6が水酸基またはそのエステルの場合、Ｒ4はイソプロピル基を示す。］
上記で規定した各基について以下に詳しく説明する。
【００２３】
アルキルとは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル等の炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルを示す。
【００２４】
アシルとは、置換または無置換のカルボン酸の、ヒドロカルボニル、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルの構造部分を示し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、モノクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等の炭素数１〜１２個のアシルを示す。
【００２５】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
【００２６】
シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数３〜８個の環状のシクロアルキルを示す。
【００２７】
アリールとは、フェニル、トリル、キシリル、メシチル等の単環式芳香族炭化水素基、インデニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル、ピレニル等の縮合環式芳香族炭化水素基を示す。
【００２８】
アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、n-ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルコキシを示す。
【００２９】
複素環とは、１〜４個の同一または異なる窒素原子、酸素原子または硫黄原子を環内に有する飽和若しくは不飽和の単環式複素環または縮合多環式複素環を示す。
【００３０】
飽和の単環式複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン等；酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等；硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピオン等；窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン等；窒素原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリン等が挙げられる。
【００３１】
飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３２】
不飽和の単環式複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール等；酸素原子を環内に有するフラン等；硫黄原子を環内に有するチオフェン等；窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾール等；窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾール等の単環式複素環が挙げられる。
【００３３】
不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、キノリン、フェナントリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール等の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３４】
アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ブチルメチレン、イソブチルメチレン、s-ブチルメチレン、tert-ブチルメチレン、ジメチルエチレン、エチルエチレン、プロピルエチレン、イソプロピルエチレン、メチルトリメチレン等の１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキレンを示す。
【００３５】
以下、特記なき限り一般式[Ｉ]で表わされる化合物群を、より具体的には一般式[ＩＩ]で表される化合物群を本化合物という。
【００３６】
水酸基のエステルとは、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸等とのエステルを示す。アルキルカルボン酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、2,2-ジメチルプロパン酸等が挙げられ、アリールカルボン酸の例としては安息香酸、トルイル酸等が挙げられる。
【００３７】
カルボキシ基のエステルとは、アルキルアルコール、アリールアルコール等とのエステルを示す。アルキルアルコールの例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられ、アリールアルコールの例としては、フェノール、クレゾール、ナフトール等が挙げられる。
【００３８】
本化合物がカルボキシ基を置換基として有する場合、そのカルボキシ基は、アルキルアミン、アリールアミン等とアミドを形成してもよい。アルキルアミンの例としては、メチルアミン、エチルアミン、エチルメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等が挙げられる
アリールアミンの例としては、アニリン、ジフェニルアミン、エチルフェニルアミン等が挙げられる。
【００３９】
本化合物において、水酸基、メルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環の窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
【００４０】
水酸基の保護基とは、ベンジルオキシメチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換または無置換のアルキル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル等の置換または無置換のエステル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基等の置換または無置換のシリル基などの水酸基の保護基として汎用されるものを示す。
【００４１】
メルカプト基の保護基とは、メトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ベンジルチオメチル基、フェニルチオメチル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、tert-ブチル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基等の置換または無置換のアルキル基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル等、テノイル基等の置換または無置換のアシル基；メトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の置換または無置換のエステル基；エチルチオ基、tert-ブチルチオ基、フェニルチオ基等の置換チオ基などのメルカプト基の保護基として汎用されるものを示す。
【００４２】
アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環の窒素原子の保護基とは、アリル基、ベンジル基、トリチル基、(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、ジフェニルメチル基等の置換または無置換のアルキル基；ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピコリノイル基、ベンゾイル基等の置換または無置換のアシル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のエステル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル基等の置換または無置換のスルホニル基などのアミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環の窒素原子の保護基として汎用されるものを示す。
【００４３】
本発明における『塩類』とは、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニア、ヨウ化メチル等との四級塩などが挙げられる。
【００４４】
本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それら異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００４５】
さらに、本化合物は水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００８７】
式［ＩＩＩ］で表される本発明化合物の好ましい例としては、下記のものが挙げられる。
（１）一般式［ＩＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ｒ１がアシル基を示し、ここで、アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基を示し；
Ｒ２：水素原子、
Ｒ３：アルコキシ基、
Ｒ４：アルキル基、
Ｒ４とＲ５：Ｒ４とＲ５が結合してアルコキシ基またはアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成してもよく、
Ｒ５：水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基または−Ａ２−Ｒ６、
Ｒ６：アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基またはアルコキシアルコキシアルコキシ基、
Ａ１およびＡ２：同一または異なってアルキレン基。
【００８８】
（２）一般式［ＩＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ｒ１がアシル基を示し、ここで、アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基を示し；
Ｒ２：ハロゲン原子、
Ｒ３：アルコキシ基、
Ｒ４がアルキル基、
Ｒ４とＲ５：Ｒ４とＲ５が結合して水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されたピロリジン環を形成してもよく、
Ｒ５：水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、または−Ａ２−Ｒ６、
Ｒ６：アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基またはアルコキシアルコキシアルコキシ基、
Ａ１およびＡ２：同一または異なってアルキレン基。
【００８９】
（３）一般式［ＩＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ｒ１：アセチル基、
Ｒ２：水素原子またはハロゲン原子、
Ｒ３：アルコキシ基、
Ｒ４：イソプロピル基、
Ｒ５：−Ａ２−Ｒ６、
Ｒ６：水酸基若しくはそのエステル、
Ａ１およびＡ２：同一または異なってアルキレン基。
【００９０】
式[ＩＩＩ]で表される化合物の特に好ましい具体例として、下記化合物およびその塩類が挙げられる。
【００９１】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化４２】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化４３】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化４４】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化４５】
3-アセチル-5-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化４６】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)-1-メチルプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化４７】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化４８】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化４９】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化５０】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化５１】
(+)-3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化５２】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-(N-(2-メトキシメチルオキシエチル))アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化５３】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-(2-メトキシエトキシメトキシ)エチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化５４】
2-[2-(3-(N-(2-アセトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-3-アセチル-6-クロロベンゾチアゾリン
【化５５】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-フェニルカルボキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン
【化５６】
本化合物は、特開昭58-46079、特開昭59-67276、特開昭60-139679または特開昭62-221679公報、の記載に基づいて製造することができるが、新規化合物の製造方法を下記に説明する。それらの化合物は下記の製造方法に限定されることなく、汎用されている種々の製造方法を用いて製造することもできる。尚、本化合物の詳細な製造方法については、後述の実施例（本化合物の製造例の項）で説明する。
【０１０７】
【化５７】
本発明化合物［ＩＩＩ］を含む化合物［ＩＩ］は、合成経路１に従い合成できる。すなわち、化合物［ＩＶ］とハロゲン化アルキル［Ｖ］をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、０℃から８０℃の範囲で、３０分から２４時間反応させて化合物［ＶＩ］を合成した後、ついで、化合物［ＶＩ］とアミン誘導体［ＶＩＩ］をＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下、室温から８０℃の範囲で、３０分から２４時間反応させることで、化合物［ＩＩ］を得ることができる。
【０１０９】
合成経路１
【化５８】
上記の化合物 [ＩＶ] は、合成経路２に従い合成できる。すなわち、アミノチオフェノール誘導体 [ＶＩＩＩ]とアルデヒド誘導体 [ＩＸ]をトルエン等の有機溶媒中、室温から80℃で、30分から24時間反応させた後、ベンゾチアゾリン環の窒素原子をN-アセチルイミダゾール等のＲ1導入活性体 [Ｘ] によりアシル化することで、化合物 [ＩＶ] を得ることができる。
【０１１１】
合成経路２
【化５９】
また、化合物 [ＩＶ] は、合成経路３に従い光学分割でき、それぞれの光学活性体を合成することができる。すなわち、化合物 [ＩＶ] とカルボン酸誘導体 [ＸＩ] を、DMF等の有機溶媒中、ジメチルアミノピリジン等の触媒存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて脱水縮合させることで化合物 [ＸＩＩ] を得た後、得られた化合物 [ＸＩＩ] をエタノール等の溶媒を用いて分別結晶化することで、ジアステレオマーの関係にある光学活性体 [ＸＩＩ-A]および光学活性体[ＸＩＩ-B] を得ることができる。さらに光学活性体 [ＸＩＩ-A]および光学活性体[ＸＩＩ-B] をそれぞれアルカリ加水分解することで、旋光性がプラスを示す光学活性体[ＩＶ-A] および旋光性がマイナスを示す光学活性体 [ＩＶ-B] を得ることができる。これら化合物 [ＩＶ-A] および化合物 [ＩＶ-B]を、合成経路１で示した方法の出発物質として用いることで、光学異性体の関係にある化合物[ＶＩ-A] と化合物 [ＶＩ-B] を得ることができ、また、式で示されるアミン誘導体と反応させることにより、光学活性体である式[ＩＩ-A]と式[ＩＩ-B]で示される化合物をそれぞれ得ることができる。
【０１１３】
合成経路３
【化６０】
上記の合成経路３で用いたカルボン酸誘導体 [ＸＩ] は、合成経路４により合成できる。すなわち、光学活性なアミノチオール誘導体 [ＸＩＩＩ] を水等の溶媒中、ベンズアルデヒドと0℃から室温で、1時間から24時間反応させた後、得られる結晶を水等の溶媒中、無水酢酸等の存在下、室温から80℃で、30分から12時間反応させることで、カルボン酸誘導体 [ＸＩ] を得ることができる。
【０１１５】
合成経路４
【化６１】
上記の合成経路１で用いたアミン誘導体 [ＶＩＩ] は、文献（特開2000-344821、Tetrahedron 1996, 52, (10), 3473-86、J.Med.Chem.1973, 16, 736-9、J.Am.Chem.Soc. 1946, 68, 1582）に記載の方法、合成経路５、合成経路６、合成経路７、合成経路８または合成経路９に従い合成できる。
【０１１７】
すなわち、合成経路５においては、化合物 [ＸＩＶ] とハロゲン化アルキルをDMF等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、室温から80℃で、30分から24時間反応させることで、アミン誘導体 [ＶＩＩ] を得ることができる。
【０１１８】
合成経路５
【化６２】
合成経路６においては、化合物 [ＸＶＩ] と二炭酸ジブチルをテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、0℃から室温で、30分から24時間反応させ、得られる化合物 [ＸＶＩＩ]とハロゲン化アルキル をDMF等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、0℃から室温で、30分から24時間反応させた後、得られた化合物 [ＸＶＩＩＩ] を塩化水素酢酸エチル溶液等で脱保護することでアミン誘導体 [ＶＩＩ] を得ることができる。
【０１２０】
合成経路６
【化６３】
合成経路７においては、化合物 [ＸＩＸ]と化合物 [ＸＸ] をDMF等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、室温から80℃で30分から24時間反応させることでアミン誘導体 [ＶＩＩ] を得ることができる。
【０１２２】
合成経路７
【化６４】
合成経路８においては、アミン誘導体 [ＸＩＸ] とアルデヒド誘導体 [ＸＸＩ]をベンゼン等の有機溶媒中、無水硫酸ナトリウム等の存在下、室温から60℃で、1時間から24時間反応させた後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤により還元することでアミン誘導体[ＶＩＩ] を得ることができる。
【０１２４】
合成経路８
【化６５】
合成経路９においては、アミン誘導体 [ＸＩＸ]とカルボニル化合物 [ＸＸＩＩ] を塩化メチレン等の有機溶媒中、N-メチルモルホリン等の塩基存在下、0℃から室温で30分から24時間反応させた後、得られたアミド化合物 [ＸＸＩＩＩ] をジエチルエーテル等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤により、0℃から40℃で、30分から24時間反応させることでアミン誘導体 [ＶＩＩ] を得ることができる。
【０１２６】
合成経路９
【化６６】
化合物［ＩＩ］は、合成経路２とは別の合成経路１０に従い合成することもできる。すなわち、化合物［ＩＶ］とアルコール誘導体［ＸＸＩＶ］をテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等の縮合剤存在下、０℃から４０℃で、３０分から２４時間反応させることで化合物［ＩＩ］を得ることができる。
【０１２８】
合成経路１０
【化６７】
化合物［ＩＩ］は、合成経路２とは別の合成経路１１に従い合成することもできる。すなわち、化合物［ＸＸＶ］（合成経路１で合成される化合物［ＩＩＩ］に含まれる化合物）と酸ハロゲン化物［ＸＸＶＩ］又はアルキルハロゲン化物［ＸＸＶＩＩ］を塩化メチレン等の有機溶媒中、ピリジン等の塩基存在下、０℃から４０℃で、３０分から２４時間反応させることで化合物［ＩＩ］を得ることができる。
【０１３０】
合成経路１１
【化６８】
化合物［ＩＩ］は、合成経路２とは別の合成経路１２に従い合成することもできる。すなわち、化合物［ＸＸＶＩＩＩ］（合成経路１で合成される化合物［ＩＩＩ］に含まれる化合物）とアルキルハロゲン化物 ［ＸＸＩＸ］をＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム存在下、室温から８０℃で３０分から２４時間反応させることで、化合物［ＩＩ］を得ることができる。
【０１３２】
合成経路１２
【化６９】
上記の合成経路により製造された本化合物は、汎用されている技術を用いて、前述のような塩にすることもできる。
【０１３４】
本化合物の新たな薬理作用を見出す為に、本化合物のGTP結合活性測定系におけるκオピオイド受容体に対するアゴニスト活性試験を実施し、それらの試験における本化合物の効果について評価検討した。その詳細については、後述の実施例（薬理試験の項）で説明するが、本化合物は優れたκオピオイド受容体アゴニスト活性（作用）を有することを見出した。さらに、このκオピオイド受容体アゴニスト作用を有する本化合物が鎮痛効果を有することを確認するため、マウス酢酸ライシング法を用いた抗侵害刺激作用試験を実施した。その結果、本化合物は優れた鎮痛効果を有することを見出した。
【０１３５】
前述したようにκオピオイド受容体に対するアゴニスト作用は、鎮痛や鎮掻痒作用と深く関係していることが報告されており、リウマチ性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、痛風、リウマチ熱等の各種の疾病に基づく痛みや痒みをコントロールできる薬物として非常に期待される。
【０１３６】
本化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
【０１３７】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤などを必要に応じて使用して調製することができる。
【０１３８】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤などを必要に応じて使用して調製することができる。
【０１３９】
本化合物の投与量は、症状、年齢、剤形等により適宜選択することができる。例えば、経口剤であれば通常１日当たり０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。
【０１４０】
以下に、本化合物の製造例、製剤例ならびに薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。ただし、化合物１−７、化合物１−１０、化合物１−１１、化合物１−１２、化合物１−１３、化合物１−１５、化合物１−１６、化合物１−１８、化合物２−１、化合物３−９、化合物３−１５、化合物３−１８、化合物３−２０、化合物３−２６、化合物３−２７、化合物３−２８、化合物３−３１、化合物３−３２、化合物３−３６、化合物３−３７、化合物３−３８、化合物３−３９、化合物６−３、化合物９−４、化合物９−５、化合物９−７、化合物９−８、化合物９−１１、化合物９−１２、化合物９−１３、化合物１２−１、化合物１２−２、化合物１３−１、化合物１４−１は本発明に相当するものではなく、参考として示したものである。
【０１４１】
参考例１
3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物１−１）
【化７０】
窒素気流下、2-アミノ-5-クロロチオフェノール（67.7g, 427mmol）のトルエン（117ml）、メタノール（13ml）溶液に、室温で2-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド（65.0g, 427mmol）のトルエン（59ml）メタノール（7ml）溶液を加え、50〜70℃で40分間撹拌した。室温に戻した後、N-アセチルイミダゾール（100g, 908mmol）を加えてトルエン（65ml）を追加した。室温で一晩撹拌した後、反応液にクロロホルム（2000ml）、1N-塩酸（650mlｘ2）を加えて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（650mlｘ2）、飽和食塩水（650ml）で洗浄し無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過しろ液を減圧濃縮した。残留物をクロロホルム（650ml）に懸濁させて室温で一晩静置した。析出した結晶をろ取すると、標的化合物が76.1g（53％）得られた。
【０１４３】
IR (KBr) 3296, 3072, 1636, 1502, 1456, 1444, 1374, 1320, 1272, 1195, 1037, 799 cm-1
【０１４４】
参考例２
3-アセチル-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-5-トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（参考化合物２−１）
【化７１】
参考例１と同様にして、2-アミノ-4-トリフルオロメチルチオフェノール（3.3g）から標的化合物が2.2g（47%）得られた。
【０１４６】
IR (KBr) 3362, 1660, 1506, 1429, 1332 cm-1
【０１４７】
参考例３
3-アセチル-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物３−１）
【化７２】
参考例１と同様にして、2-アミノチオフェノール（50.0g）から標的化合物が92.9g（77%）得られた。
【０１４９】
参考例４
3-アセチル-5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物４−１）
【化７３】
窒素気流下、2-アミノ-4-クロロチオフェノール（10.5g, 65.7mmol）のメタノール（20ml）溶液に、室温で2-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド（10.0g, 65.7mmol）のメタノール（20ml）溶液を加えて室温で50分間撹拌した後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶に無水酢酸（20ml, 212mmol）を加えて室温で一晩撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残留物にメタノール（60ml）、水（10ml）、炭酸カリウム（5.0g）を加えて室温で一晩撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチル（300ml）、1N-塩酸（200ml）を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水（150ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝3/1）で精製すると標的化合物が7.7g（60％）得られた。
【０１５１】
IR (neat) 3307, 2953, 1650, 1505, 1464, 1434, 1409, 1383, 1284, 1042, 809, 756 cm-1
【０１５２】
参考例５
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物５−１）
【化７４】
(a) (2R,4R)-3-アセチル-2-フェニル-4-チアゾリジンカルボン酸（参考化合物５−１ａ）
【化７５】
L-システイン（400g, 2.28mol）の水（1500ml）溶液に、室温で水酸化ナトリウム（91.2g, 2.28mol）の水（1500ml）溶液、ベンズアルデヒド（232ml）のメタノール（1500ml）溶液を順次加え15分間撹拌した。室温で一晩放置した後、析出する結晶をろ取し乾燥した。得られた結晶の水（1200ml）溶液に、60℃で無水酢酸（1000ml, 11.4mol）を25分間で滴下した。同温で15分間撹拌後、氷冷下で一晩放置した。析出した結晶をろ取し乾燥すると、標的化合物が261.2g（46％）得られた。
【０１５５】
IR (KBr) cm-1 1717, 1603, 1419, 1281, 1236, 1214
【０１５６】
(b) (2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニル-4-チアゾリジンカルボン酸（参考化合物５−１ｂ）
【化７６】
D-ペニシラミン（150g, 1.01mol）の水（900ml）溶液に、室温でベンズアルデヒド（102ml, 1.01mol）のエタノール（300ml）溶液を加えた。室温で15分間、氷冷下で1.5時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し乾燥した。得られた結晶の水（700ml）溶液に60℃で無水酢酸（480ml, 5.05mol）を15分間で滴下した。同温で15分間撹拌後、室温で15分間、氷冷下で1.5時間撹拌し、析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が252.3g（89％）得られた。
【０１５８】
IR (neat) 3392, 2920, 1730, 1618, 1411, 1196, 1178, 732 cm-1
【０１５９】
(c) (+)-3-アセチル-2-[2-((2R,4R)-3-アセチル-2-フェニルチアゾリジン-4-イルカルボニルオキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン（参考化合物５−１ｃ）
【化７７】
3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（5.24g, 1.56mmol）の無水DMF（60ml）溶液に、室温で(2R,4R)-3-アセチル-2-フェニル-4-チアゾリジンカルボン酸（5.87g, 2.34mmol）、N,N-ジメチルアミノピリジン（290mg, 2.34mol）を加えた。氷冷後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（3.54g, 1.71mmol）を加え氷冷下で1時間、室温で2時間撹拌した。氷冷後、水（1ml）を加え室温で撹拌した後、反応液を減圧留去し、残留物にクロロホルム（30ml）を加えた。不溶物をろ別し、母液に水（120ml）を加えクロロホルム（50ml）で抽出した。有機層を10％クエン酸水溶液（120ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（120ml）、飽和食塩水（100ml）の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。クロロホルムを減圧留去し残留物にクロロホルム（15ml）を加え、不溶物をろ別し母液を減圧留去した。残留物にエタノール（600ml）を加え熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が3.87g（43%）得られた。
【０１６１】
IR (KBr) 3425, 1765, 1673, 1654, 1576, 1492, 1463 1142 cm-1
(d-1) (+)-3-アセチル-2-[2-((2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニルチアゾリジン-4-イルカルボニルオキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン（参考化合物５−１ｄ−１）
【化７８】
3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（127g, 0.38mol）の無水DMF（500ml）溶液に、室温で、(2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニル-4-チアゾリジンカルボン酸（102g, 0.38mol）の無水DMF（500ml）溶液を加えた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながらN,N-ジメチルアミノピリジン（5.58g, 45.7mmol）を加えた。氷冷後、アゾジカルボン酸ジエチル（87g, 0.50mol）を加えた後、氷冷下で15分間、室温で1時間さらに内温約40℃で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に10％クエン酸水溶液（1000ml）を加え、酢酸エチル（1000ml）で抽出した。有機層を水（1000ml）、飽和食塩水（1000ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物に混合溶媒（エタノール/ジイソプロピルエーテル＝200ml/1000ml）を加え、熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した一方のジアステレオマーをろ別した後、母液を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製すると、標的化合物が78.0g（43％）得られた。
【０１６３】
IR (neat) 3009, 1679, 1650, 1495, 1464, 1380, 1322, 1176, 1140, 757 cm-1
【０１６４】
(d-2) (+)-3-アセチル-2-[2-((2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニルチアゾリジン-4-イルカルボニルオキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン（参考化合物５−１ｄ）
【化７９】
3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（5g, 14.9mmol）の無水DMF（20ml）溶液に、室温で(2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニル-4-チアゾリジンカルボン酸（6.2g, 22.2mmol）を加えた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、N,N-ジメチルアミノピリジン（270mg, 2.21mmol）を加えた。氷冷後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（3.1g, 15.0mmol）を加え氷冷下で15分間、室温で3日間撹拌した後、反応液に酢酸エチル（100ml）、水（100ml）を加え室温で撹拌した。析出した不溶物をろ別後、母液を10％クエン酸（100ml）、水（100ml）、飽和食塩水（100ml）の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物にエタノール（50ml）を加えて熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した一方のジアステレオマーをろ別した後、母液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製すると標的化合物が4.2g（47%）得られた。
【０１６６】
(e) (+)-3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物５−１）
【化８０】
(+)-3-アセチル-2-[2-((2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニルチアゾリジン-4-イルカルボニルオキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン（193g, 0.32mol）のDMF（2000ml）溶液に、氷冷下で1N-水酸化ナトリウム水溶液（970ml）を滴下し、30分間撹拌した。同温で反応液に1N-塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチル（4000ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（4000ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物にクロロホルム（400ml）を加えて析出した結晶をろ取し、乾燥すると標的化合物が55.9g得られた。母液を減圧濃縮し同様の操作を繰り返すことにより最終的に標的化合物が79.5g（74％）得られた。
【０１６８】
IR (neat) 3068, 1644, 1466, 1384, 1277, 1257, 1196, 1091, 808 cm-1
【０１６９】
参考例６
(+)-3-アセチル-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物６−１）
【化８１】
(a) (+)-3-アセチル-2-[2-((2R,4R)-3-アセチル-2-フェニルチアゾリジン-4-イルカルボニルオキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物６−１ａ）
【化８２】
参考例５の (c)と同様にして、3-アセチル-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（27.4g）から標的化合物が20.0g（83%）得られた。
【０１７２】
IR (KBr) 3039, 2933, 1765, 1674, 1657, 1587, 1491, 1465 cm-1
【０１７３】
(b) (+)-3-アセチル-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物６−１）
【化８３】
参考例５の (e)と同様にして、(+)-3-アセチル-2-[2-((2R,4R)-3-アセチル-2-フェニルチアゾリジン-4-イルカルボニルオキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（19.9g）から標的化合物が10.6g（95%）得られた。
【０１７５】
【０１７６】
参考例７
(-)-3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物７−１）
【化８４】
(a) (-)-3-アセチル-2-[2-((2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニルチアゾリジン-4-イルカルボニルオキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン（参考化合物７−１ａ）
【化８５】
3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（127g, 0.38mol）の無水DMF（500ml）溶液に、室温で、(2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニル-4-チアゾリジンカルボン酸 [参考例4(b)に記載の化合物]（102g, 0.38mol）の無水DMF（500ml）溶液を加えた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、N,N-ジメチルアミノピリジン（5.58g, 45.7mmol）を加えた。氷冷後、アゾジカルボン酸ジエチル（87g, 0.50mol）を加えた。氷冷下で15分間、室温で1時間さらに内温約40℃で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に10％クエン酸水溶液（1000ml）を加え、酢酸エチル（1000ml）で抽出した。有機層を水（1000ml）、飽和食塩水（1000ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。残留物に混合溶媒（エタノール/ジイソプロピルエーテル＝200ml/1000ml）を加え、熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が34.7g得られた。
【０１７９】
母液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製すると、さらに標的化合物が43.8g得られた。（計43％）IR (neat) 3008, 1680, 1654, 1494, 1464, 1383, 1139, 755 cm-1
【０１８０】
(b) (-)-3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（参考化合物７−１）
【化８６】
参考例４(e)と同様にして、(-)-3-アセチル-2-[2-((2S,4S)-3-アセチル-5,5-ジメチル-2-フェニルチアゾリジン-4-イルカルボニルオキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン（78.3g）から標的化合物が33.7g（77%）得られた。
【０１８２】
IR (KBr) 3068, 1643, 1509, 1467, 1385, 1350, 1277, 1196, 1092, 808 cm-1
【０１８３】
参考例８
3-アセチル-2-[2-(3-ブロモプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物８−１）
【化８７】
3-アセチル-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（30.0g, 8.93mmol）の2-プロパノール溶液（200ml）に、炭酸カリウム（27.5g, 19.9mmol）、1,3-ジブロモプロパン（105ml, 1.03mol）を加えた。2時間加熱還流し、室温に冷却した後、水（300ml）を加えて酢酸エチル（500ml）で2回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（100ml）で2回洗浄し無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝2/1）で精製した。得られる油状物にジイソプロピルエーテルを加え加熱還流し溶解した。放冷後、析出する結晶をろ取すると標的化合物が32.1g（76%）得られた。
【０１８５】
IR (KBr) 2952, 1672, 1591, 1576, 1499, 1468, 1379, 1278, 1210 cm-1
【０１８６】
参考例９
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物９−１）
【化８８】
窒素雰囲気下、60％水素化ナトリウム（680mg, 17.0mmol）のDMF（15ml）溶液に、氷冷下で3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（4.68g, 14.4mol）のDMF（15ml）溶液、1-ブロモ-3-クロロプロパン（4.2ml, 167mmol）を順次加えた。50℃で1時間撹拌後、室温まで放冷した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（5ml）、水（50ml）を加えて酢酸エチル（50ml）で2回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（30ml）で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過し減圧濃縮した。得られる油状物にメタノールを加え加熱溶解した。放冷後、析出する結晶をろ取すると、標的化合物が5.39g（94%）得られた。
【０１８８】
IR (KBr) 2912, 1676, 1458, 1373, 1281, 1206, 1026 cm-1
【０１８９】
参考例１０
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(2-ブロモエトキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物１０−１）
【化８９】
参考例７と同様にして、3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（2.5g）から標的化合物が2.2g（67%）得られた。
【０１９１】
IR (KBr) 1666, 1574, 1498, 1464, 1377, 1216 cm-1
【０１９２】
参考例１１
3-アセチル-5-クロロ-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物１１−１）
【化９０】
参考例７と同様にして、3-アセチル-5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（3.5g）から標的化合物が3.3g（78%）得られた。
【０１９４】
IR (KBr) 2930, 1677, 1463, 1380, 1281, 1211, 1031, 806 cm-1
【０１９５】
参考例１２
3-アセチル-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]-5-トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（参考化合物１２−１）
【化９１】
参考例７と同様にして、3-アセチル-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-5-トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（1.8g）から標的化合物が1.9g（89%）得られた。
【０１９７】
IR (KBr) 2962, 1680, 1600, 1500, 1431, 1388, 1323 cm-1
【０１９８】
参考例１３
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(1-メチル-3-パラトルエンスルホニルオキシプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物１３−１）
【化９２】
(a)3-パラトルエンスルホニルオキシ-1-メチル-1-プロパノール（参考化合物１３−１ａ）
【化９３】
1,3-ブタンジオール（5.07g, 56.3mmol）の無水塩化メチレン（20ml）溶液に、室温でピリジン（9.0ml, 111mmol）を加えた。氷冷後、塩化パラトルエンスルホニル（15.9g, 83.4mmol）を加え室温で一晩撹拌した後、水（60ml）を加えて酢酸エチル（100ml）で抽出した。酢酸エチル層を1N-塩酸（30ml）、飽和食塩水（30ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝3/1）で精製すると標的化合物が7.72g（57%）得られた。
【０２０１】
IR (neat) 3543, 3413, 2970, 2929, 1598, 1356, 1176, 948 cm-1
【０２０２】
(b) 3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(1-メチル-3-パラトルエンスルホニルオキシプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物１３−１）
【化９４】
3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（2.56g, 7.62mmol）、トリフェニルホスフィン（2.00g, 7.61mmol）、3-パラトルエンスルホニルオキシ-1-メチルプロパノール（1.86g, 7.61mmol）の無水テトラヒドロフラン（10ml）溶液に、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.54g, 7.61mmol）の無水テトラヒドロフラン（10ml）溶液を加え4時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製すると標的化合物が1.58g（37%）得られた。
【０２０４】
参考例１４
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物１４−１）
【化９５】
60%水素化ナトリウム（4.50g, 0.11mol）の無水DMF（100ml）溶液に、氷冷下1-ブロモ-3-クロロプロパン（106ml, 1.07mol）を加えた。続いて(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（36.0g, 0.11mol）の無水DMF（200ml）溶液を滴下した。滴下終了後さらに1時間撹拌した後、反応液に水を加え酢酸エチル（1000ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（1000ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物にメタノール（300ml）を加え氷冷下で撹拌した。析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が29.0g（66％）得られた。
【０２０６】
IR (KBr) 2940, 2835, 1871, 1755, 1671, 1576, 1497, 1464, 1347 cm-1
【０２０７】
参考例１５
(-)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物１５−１）
【化９６】
参考例１２と同様にして、(-)-3-アセチル-6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（33.7g）から標的化合物が44.0g（定量的）得られた。
【０２０９】
IR (neat) 2961, 2938, 1679, 1498, 1465, 1210, 1048, 810 cm-1
【０２１０】
参考例１６
(+)-3-アセチル-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（参考化合物１６−１）
【化９７】
参考例１２と同様にして、(+)-3-アセチル-2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（3.0g）から標的化合物が3.1g（82%）得られた。
【０２１２】
IR (neat) 2959, 2834, 1675, 1578, 1497, 1466, 1379, 1277, 1210, 1048, 750 cm-1
【０２１３】
参考例１７
2-(シクロヘキシルメチルアミノ)エタノール 塩酸塩（参考化合物１７−１）
【化９８】
ブロモメチルシクロヘキサン（4.50g, 25.4mmol）、エタノールアミン（7.76g, 127mmol）のエタノール（60ml）溶液に、室温でヨウ化ナトリウム（11.4g, 76.2mmol）を加え18時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、ジエチルエーテル（50ml）、飽和塩化アンモニウム水溶液（80ml）を加えた。水層を4N-水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルム（100ml）で抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。クロロホルムを減圧留去した後、得られた油状物に室温で4N-塩化水素ジオキサン溶液（10ml）を加えた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄すると標的化合物が3.85g（78％）得られた。
【０２１５】
IR (KBr) 3317, 3060, 2926, 2851, 1564, 1448, 1430, 1079, 1040 cm-1
【０２１６】
同様に
2-(シクロプロピルメチルアミノ)エタノール 塩酸塩（参考化合物１７−２）収率：45%
IR (neat) 3358, 2957, 2794,1592, 1452, 1077, 1029 cm-1
【０２１７】
2-(1-エチルプロピルアミノ)エタノール 塩酸塩（参考化合物１７−３）
収率：60%
IR (neat) 3346, 2971, 1591, 1459, 1075 cm-1
【０２１８】
参考例１８
N-ベンジル-2-(メチルチオ)エチルアミン 塩酸塩（参考化合物１８−１）
【化９９】
参考例１５と同様にして、2-(メチルチオ)エチルアミン（4.0g）と臭化ベンジル（5.0g）から標的化合物が1.3g（21%）得られた。
【０２２０】
IR (KBr) 2940, 2792, 2424, 1440, 1439, 746, 702 cm-1
【０２２１】
参考例１９
N-(2-メトキシエチル)シクロプロピルメチルアミン 塩酸塩（参考化合物１９−１）
【化１００】
参考例１５と同様にして、2-メトキシエチルアミン（3.3g）と(ブロモメチル)シクロプロパン（3.0g）から標的化合物が1.5g（41%）得られた。
【０２２３】
IR (neat) 2949, 2794, 1587, 1453, 1122, 1033 cm-1
【０２２４】
参考例２０
N-(2-エトキシエチル)イソプロピルアミン（参考化合物２０−１）
【化１０１】
参考例１５と同様にして、2-エトキシエチルアミン（93.8g）と臭化イソプロピル（142g）から標的化合物が70.7g（51%）得られた。
【０２２６】
IR (neat) 2970, 2933, 2869, 2616, 1469, 1444, 1380 cm-1
【０２２７】
参考例２１
N-(2-ベンジルオキシエチル)イソプロピルアミン 塩酸塩（参考化合物２１−１）
【化１０２】
(a) 2-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-イソプロピルアミノ)エタノール（参考化合物２１−１ａ）
【化１０３】
2-(イソプロピルアミノ)エタノール（10.0g, 96.9mmol）のテトラヒドロフラン（60ml）溶液に、氷冷下二炭酸ジブチル（25.0g, 116mmol）のテトラヒドロフラン（40ml）溶液を加えた。室温で3.5時間撹拌した後、反応液に10%-クエン酸水溶液（500ml）を加えて酢酸エチル（500ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（500ml）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製すると、標的化合物が24.0g（定量的）得られた。
【０２３０】
IR (neat) 3438, 1694, 1052 cm-1
【０２３１】
(b) N-(2-ベンジルオキシエチル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)イソプロピルアミン（参考化合物２１−１ｂ）
【化１０４】
60%水素化ナトリウム（885mg, 22.1mmol）の無水テトラヒドロフラン（20ml）溶液に、氷冷下、2-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-イソプロピルアミノ)エタノール（3.00g, 14.8mmol）、ベンジルブロマイド（2.6ml, 22.1mmol）の無水テトラヒドロフラン（30ml）溶液を加え、60℃で4時間撹拌した。反応液に氷冷下で水（100ml）を加え、室温に戻し酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（100ml）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製すると、標的化合物が1.30g（30%）得られた。
【０２３３】
IR (neat) 1693, 1166, 1126, 736, 697 cm-1
【０２３４】
(c) N-(2-ベンジルオキシエチル)イソプロピルアミン 塩酸塩(参考化合物２１−１)
【化１０５】
N-(2-ベンジルオキシエチル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)イソプロピルアミン（1.20g, 4.09mmol）の酢酸エチル（3ml）溶液に、氷冷下で4N-塩化水素酢酸エチル溶液（3ml）を加えた。室温で5時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンでろ取すると、標的化合物が728mg（77%）得られた。
【０２３６】
IR (KBr) 2750 - 2600, 1127, 731, 696 cm-1
【０２３７】
参考例２２
N-(2-メトキシベンジル)イソプロピルアミン 塩酸塩（参考化合物２２−１）
【化１０６】
2-メトキシベンズアルデヒド（3.14g, 23mmol）のベンゼン（6ml）溶液に、室温でイソプロピルアミン（2.0ml, 24mmol）と無水硫酸ナトリウム（6.00g, 42mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応液をろ取しろ液を減圧濃縮した。得られた油状物にメタノール（30ml）を加えた後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（0.87g, 23mmol）を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液に飽和食塩水（15ml）、水（30ml）を加えて酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（20ml）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた油状物にエタノール（25ml）を加えて続いて室温で6N-塩酸（10ml）を加えた。反応液を減圧濃縮した後、得られた油状物にジエチルエーテルを加え、得られた結晶をろ取し酢酸エチルで洗浄すると、標的化合物が3.00g（60%）得られた。
【０２３９】
IR (KBr) 3300 - 2000, 1606, 1587, 1500, 1465, 1444, 1256 cm-1
【０２４０】
同様に
N-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)イソプロピルアミン 塩酸塩（参考化合物２２−２）
【化１０７】
収率：89%
IR (KBr) 3352, 2973, 2683, 2554, 2413, 1946, 1693, 1572, 1476, 1388, 1296, 1150, 886, 781 cm-1
【０２４２】
同様に
N-(フラン-2-イルメチル)-N-イソプロピルアミン 塩酸塩（参考化合物２２−3）
IR (KBr) 2952, 2774, 2573, 2426, 1587, 1447, 1156, 937, 760 cm-1
【０２４３】
同様に
N-(チオフェン-2-イルメチル)-N-イソプロピルアミン 塩酸塩（参考化合物２２−4）
IR (KBr) 2943, 2727, 2680, 2458, 1594, 1232, 986, 735 cm-1
【０２４４】
参考例２３
N-イソプロピル-3-シクロヘキシル-1-プロピルアミン 塩酸塩（参考化合物２３−１）
【化１０８】
(a) N-イソプロピル-3-シクロヘキシルプロパンアミド（参考化合物２３−１ａ）
【化１０９】
3-シクロヘキサンプロパン酸（5.00g, 32mmol）のクロロホルム（50ml）溶液に、室温で塩化チオニル（6.0ml, 82mmol）を加えてジメチルホルムアミドを少量滴下した。室温で4時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた油状物の塩化メチレン（25ml）溶液に、氷冷下でイソプロピルアミン（1.70g, 29mmol）の塩化メチレン（25ml）溶液とN-メチルモルホリン（4.5ml, 40mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、水（50ml）を加えて酢酸エチル（120ml）で抽出した。有機層を1N-塩酸（50ml）、0.1N-水酸化ナトリウム水溶液（50ml）、飽和食塩水（20ml）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去すると標的化合物が6.00g（95%）得られた。
【０２４７】
IR (KBr) 3304, 2923, 2851, 1637, 1547, 1449 cm-1
【０２４８】
(b) N-イソプロピル-3-シクロヘキシル-1-プロピルアミン 塩酸塩（参考化合物２３−１）
【化１１０】
水素化リチウムアルミニウム（1.40g, 38mmol）のジエチルエーテル（75ml）溶液に、氷冷下N-イソプロピル-3-シクロヘキシルプロパンアミド（5.60g, 29mmol）のジエチルエーテル（50ml）溶液を滴下した。室温で2.5時間撹拌した後、氷冷下で水（1.3ml）、4N-水酸化ナトリウム水溶液（1.3ml）、水（3.9ml）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物のエタノール（100ml）溶液に、室温で2N-塩酸（28ml）を加えた後、減圧濃縮した。得られた油状物に、エタノール、ジエチルエーテルを加えた後、不溶物をろ取した。ろ液を減圧濃縮後、得られた油状物に同様の操作を行い、不溶物をろ取した。得られた不溶物を合わせ、酢酸エチルで洗浄すると、標的化合物が1.20g（19%）得られた。
【０２５０】
IR (KBr) 3100 - 2530, 1449 cm-1
【０２５１】
実施例１
3-アセチル-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１）
【化１１１】
3-アセチル-2-[2-(3-ブロモプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（497mg, 1.18mmol）、N-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（209mg, 2.36mmol）の無水DMF溶液（6ml）に、室温で炭酸カリウム（590mg, 4.25mmol）、ヨウ化ナトリウム（530mg, 3.54mmol）を加えた。反応液を60〜70℃で3時間撹拌した後、室温に冷却し、水（50ml）を加え酢酸エチル（70ml）で抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去し得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝2/1）で精製した。得られた油状物に酢酸エチル（2ml）加え、氷冷下で撹拌しながら4N-塩化水素酢酸エチル溶液（5ml）を加えた。反応液を同温で5分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物にヘキサン、酢酸エチルを加えて撹拌し、析出する固体をろ取し、減圧乾燥すると標的化合物が331mg（66％）得られた。
【０２５３】
IR (KBr) 3416, 1672, 1499, 1466, 1381, 1209, 1041, 750 cm-1
【０２５４】
同様に
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−２）
収率：定量的
IR (neat) 3325, 2957, 2604, 1669, 1497, 1466, 1382, 1280, 1211, 1061, 752 cm-1
【０２５５】
3-アセチル-2-[2-(3-(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−３）
収率：91％
IR (KBr) 3331, 2958, 2586, 1664, 1498, 1467, 1369, 1318, 1279, 1244, 1213, 1049, 754 cm-1
【０２５６】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−４）
収率：94%
IR (neat) 3308, 2955, 2596, 1671, 1497, 1466, 1382, 1280, 1242, 1211, 1046, 751 cm-1
【０２５７】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(シクロヘキシルメチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−５）
収率：76%
IR (neat) 3305, 2930, 2601, 1672, 1497, 1466, 1382, 1279, 1211, 1052, 754 cm-1
【０２５８】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(3-フェニルプロピル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−６）
収率：56%
IR (neat) 3306, 2952, 2588, 1672, 1497, 1466, 1280, 1243, 1211, 1048, 751 cm-1
【０２５９】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(2-フェニルオキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−７）
収率：53%
IR (neat) 3306, 2955, 2582, 1668, 1598, 1497, 1466, 1430, 1382, 1280, 1211, 1049, 752 cm-1
【０２６０】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−８）
収率：73%
IR (neat) 3306, 2957, 2589, 1667, 1498, 1467, 1383, 1280, 1211, 1045, 754 cm-1
【０２６１】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−９）
収率：78%
IR (neat) 3307, 2955, 2835, 1668, 1497, 1466, 1383, 1280, 1211, 1055, 752 cm-1
【０２６２】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１０）
収率：43%
IR (neat) 3416, 2958, 2723, 1672, 1577, 1499, 1465, 1429, 1381, 1323, 1280, 1242, 1210, 1040, cm-1
【０２６３】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(エトキシカルボニルメチル)-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１１）
収率：80%
IR (neat) 3400, 2941, 2460, 1748, 1673, 1497, 1467, 1381, 1279, 1211, 1048, 752 cm-1
【０２６４】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(アミノカルボニルメチル)-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１２）
収率：85%
IR (neat) 3324, 3152, 3010, 2958, 1685 - 1680, 1498, 1466, 1382, 1324, 1279, 1243, 1211, 1047, 751 cm-1
【０２６５】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１３）
収率：97%
IR (neat) 2938, 1664, 1498, 1465, 1382, 1279, 1211, 1046, 751 cm-1
【０２６６】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１４）
収率：59%
IR (KBr) 2948, 2300, 1684, 1500, 1464, 1384, 1284, 1212, 1038, 1013, 750 cm-1
【０２６７】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１５）収率：59%
IR (KBr) 2961, 2623, 1668, 1466, 1381, 1279, 1242, 1210, 1040, 750 cm-1
【０２６８】
3-アセチル-2-[2-(3-(N,N-ジペンチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１６）
収率：91%
IR (neat) 2957, 2594, 1672, 1497, 1466, 1382, 1324, 1280, 1243, 1210, 1046, 752 cm-1
【０２６９】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-ベンジル-N-(2-メチルチオエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１７）
収率：43%
IR (neat) 2952, 2455, 1672, 1497, 1466, 1381, 1280, 1211, 1044, 750 cm-1
【０２７０】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(ベンジルオキシカルボニルメチル)-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１−１８）
収率：50%
IR (neat) 2581, 1749, 1673, 1279, 1211, 807, 751, 699 cm-1
【０２７１】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（化合物１−１９）
収率：67%
IR (KBr) 3187, 2864, 1681, 1574, 1500, 1465, 1379, 1217 cm-1
【０２７２】
実施例２
3-アセチル-2-[2-(2-(N-(エトキシカルボニルメチル)-N-メチルアミノ)エトキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物２−１）
【化１１２】
実施例１と同様にして、3-アセチル-2-[2-(3-ブロモエトキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（500mg）から標的化合物が261mg（44%）得られた。
【０２７４】
IR (neat) 2577, 1748, 1673, 1282, 1211, 1106, 809, 752 cm-1
【０２７５】
実施例３
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-メトキシエチル)-N-n-プロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１）
【化１１３】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（451mg, 1.09mmol）、N-(2-メトキシエチル)-n-プロピルアミン（259mg, 2.18mmol）の無水ジメチルホルムアミド溶液に、室温で炭酸カリウム（229mg, 1.64mmol）、ヨウ化ナトリウム（493mg, 3.27mmol）を加えた。反応液を60〜70℃で3.5時間撹拌した後、室温に冷却した。水（50ml）を加え酢酸エチル（70ml）で抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去し得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：酢酸エチル）で精製した。得られる油状物にクロロホルム（2ml）を加え、氷冷下で撹拌しながら4N-塩化水素酢酸エチル溶液（5ml）を加えた。反応液を同温で5分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られる油状物にエチルエーテル、酢酸エチルを加えた後、析出する固体をろ取し減圧乾燥すとる標的化合物が349mg（60％）得られた。
【０２７７】
IR (KBr) 2937, 2460, 1684, 1501, 1464, 1378, 1215, 1041, 811 cm-1
【０２７８】
同様に
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２）
収率：66%
IR (KBr) 3288, 2605, 1684, 1420, 1380, 1217, 1056, 811, 745 cm-1
【０２７９】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-シクロプロピルメチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３）
収率：60%
IR (neat) 3307, 2955, 2593, 1674, 1498, 1464, 1378, 1210, 1059, 810, 754 cm-1
【０２８０】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-シクロヘキシル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−４）
収率：48%
IR (KBr) 3297, 2596, 1685, 1214, 1060, 1043, 811 cm-1
【０２８１】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−５）
収率：48%
IR (KBr) 3306, 2648, 1684, 1217, 1094, 1040, 811 cm-1
【０２８２】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(1-エチルプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−６）
収率：30%
IR (KBr) 3288, 2971, 1683, 1497, 1464, 1378, 1282, 1212, 1061, 810 cm-1
【０２８３】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−７）
収率：48%
IR (KBr) 3388, 1684, 1216, 1056, 811 cm-1
【０２８４】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−８）
収率：63%
IR (neat) 3305, 2973, 2834, 1674, 1497, 1464, 1378, 1281, 1210, 1057, 810, 754 cm-1
【０２８５】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−９）
収率：46%
IR (KBr) 3368, 2952, 2831, 1684, 1500, 1464, 1378, 1217, 1042, 814 cm-1
【０２８６】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-n-プロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１０）
収率：78%
IR(neat) 3312, 2963, 2619, 1672, 1497, 1463, 1377, 1210, 1045, 810, 751 cm-1
【０２８７】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(2-メチルプロピル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１１）
収率：61%
IR (KBr) 3308, 2600, 1684, 1213, 1094, 1057, 811 cm-1
【０２８８】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-2-ヒドロキシメチルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１２）収率：60%
IR (KBr) 3346, 2600 - 2500, 1684, 1215, 1041, 811 cm-1
【０２８９】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-2-メトキシメチルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１３）
収率：64%
IR (KBr) 3424, 2600-2400, 1676, 1210, 1094, 1044, 810 cm-1
【０２９０】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((3S）-ヒロドキシアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１４）
収率：92%
IR (neat) 3306, 2956, 2594, 1673, 1498, 1463, 1378, 1211, 1044, 810, 755 cm-1
【０２９１】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-メトキシカルボニルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１５）収率：82%
IR (KBr) 2545, 1747, 1678, 1236, 1210, 1044, 810 cm-1
【０２９２】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-n-ブチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１６）収率：95%
IR (neat) 3306, 2960, 2604, 1673, 1498, 1464, 1378, 1210, 1058, 810, 755 cm-1
【０２９３】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-シクロペンチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１７）
収率：49%
IR (neat) 3306, 2957, 2594, 1675, 1497, 1464, 1377, 1282, 1210, 1046, 810, 754 cm-1
【０２９４】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１８）
収率：72%
IR (KBr) 3315, 2950, 1680, 1500, 1464, 1377, 1211, 1043, 809 cm-1
【０２９５】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-シクロプロピル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−１９）
収率：87%
IR (neat) 3326, 2956, 2579, 2485, 1674, 1498, 1464, 1378, 1211, 1042, 810, 755 cm-1
【０２９６】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２０）
収率：82%
IR (KBr) 3210, 2958, 2865, 1679, 1501, 1463, 1378, 1298, 1211, 1049, 808 cm-1
【０２９７】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(3-メチルブチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２１）
収率：80%
IR (neat) 3304, 2958, 2596, 1676, 1498, 1464, 1378, 1281, 1210, 1094, 810, 754 cm-1
【０２９８】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-((1S)-2-ヒドロキシ-1-イソプロピルエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２２）
収率：72%
IR (neat) 3334, 2458, 1673, 1211, 1058, 1045, 810 cm-1
【０２９９】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-エチル-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２３）
収率：88%
IR (KBr) 2943, 2643, 1673, 1573, 1498, 1464, 1378 cm-1
【０３００】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（化合物３−２４）
収率：79%
IR (KBr) 3418, 2943, 2643, 1673, 1573, 1498, 1464, 1378 cm-1
【０３０１】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２５）
収率：81%
IR (neat) 2466, 1673, 1210, 1116, 1045, 810 cm-1
【０３０２】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-ベンジル-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２６）
収率：89%
IR (neat) 2942, 2498, 1674, 1497, 1464, 1377, 1210, 1045, 810, 752 cm-1
【０３０３】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-シクロヘキシル-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２７）収率：57%
IR (neat) 2939, 2487, 1674, 1497, 1464, 1377, 1210, 1052, 810, 752 cm-1
【０３０４】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２８）
収率：71%
IR (KBr) 2964, 2776, 2450, 1680, 1499, 1462, 1377, 1211, 1054, 811 cm-1
【０３０５】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソブチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−２９）
収率：79%
IR (neat) 2592, 1674, 1210, 1117, 1043, 810 cm-1
【０３０６】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３０）
収率：81%
IR (neat) 2600 - 2400, 1674, 1210, 1114, 1046, 810 cm-1
【０３０７】
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-ベンジルオキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３１）
収率：73%
IR (neat) 2500 - 2400, 1674, 1210, 1106, 1046, 810, 751, 700 cm-1
【０３０８】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(3-シクロヘキシルプロピル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３２）
収率：61%
IR (KBr) 2922, 2608, 1676, 1498, 1464, 1378, 1210 cm-1
【０３０９】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３３）
IR (neat) 2600-2400(b), 1675, 1210, 1108, 1046, 810 cm-1
【０３１０】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３４）
収率：73%
IR (neat) 2936, 2588, 1676, 1499, 1464, 1377, 1210, 1040, 810 cm-1
【０３１１】
3-アセチル-2-[2-(3-(N,N-ビス(2-エトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３５）
収率：99%
IR (neat) 2973, 2878, 2459, 1674, 1498, 1464, 1378, 1210, 1118, 1047, 810, 754 cm-1
【０３１２】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシベンジル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３６）
収率：45%
IR (neat) 2941, 2506, 1675, 1605, 1590, 1498, 1464, 1378, 1282, 1050, 754 cm-1
【０３１３】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(ピリジル-2-イルメチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３７）
収率：64%
IR (neat) 2961, 2457, 2062, 1674, 1618, 1497, 1464, 1379, 1282, 1212, 1056, 754 cm-1
【０３１４】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(フラン-2-イルメチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３８）
収率：67%
IR (neat) 2943, 2495, 1675, 1574, 1498, 1464, 1378, 1211, 810, 751 cm-1
【０３１５】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物３−３９）
収率：38%
IR (neat) 2941, 2496, 1668, 1574, 1498, 1465, 1378, 1282, 1210, 1054, 809 cm-1
【０３１６】
実施例４
3-アセチル-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-5-トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（化合物４−１）
【化１１４】
実施例３と同様にして、3-アセチル-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]-5-トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（400mg）から標的化合物が231mg（53%）得られた。
【０３１８】
IR (KBr) 3200, 2972, 1675, 1596, 1501 cm-1
【０３１９】
同様に
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-5-トリフルオロメチルベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物４−２）
収率：50%
IR (KBr) 3338, 2970, 2632, 1680, 1595, 1499, 1430, 1323 cm-1
【０３２０】
実施例５
3-アセチル-5-クロロ-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物５−１）
【化１１５】
実施例３と同様にして、3-アセチル-5-クロロ-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（551mg）から標的化合物が376mg（58%）得られた。
【０３２２】
IR (neat) 2944, 2834, 1680, 1497, 1463, 1408, 1379, 1282, 1211, 754 cm-1
【０３２３】
同様に
3-アセチル-5-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物５−２）収率：87%
IR (neat) 2937, 2619, 2494, 1682, 1497, 1463, 1408, 1380, 1323, 1282, 1240, 1106, 1043, 754 cm-1
【０３２４】
3-アセチル-5-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物５−３）
収率：92%
IR (neat) 3304, 2953, 2624, 1678, 1498, 1463, 1380, 1282, 1211, 1055, 754 cm-1
【０３２５】
3-アセチル-5-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-n-プロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物５−４）収率：65%
IR (KBr) 3347, 2965, 2624, 1680, 1499, 1464, 1379, 1283, 1211, 1053, 807 cm-1
【０３２６】
実施例６
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(2-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)エトキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（化合物６−１）
【化１１６】
実施例３と同様にして、3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(2-ブロモエトキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（400mg）から標的化合物が234mg（59%）得られた。
【０３２８】
IR (KBr) 3233, 2971, 1679, 1592, 1574, 1495, 1463, 1378, 1210, 1052, 810, 756 cm-1
【０３２９】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(2-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)エトキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物６−２）収率：76%
IR (neat) 3306, 2951, 2614, 1676 cm-1
【０３３０】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(2-(N-((1S)-2-ヒドロキシ-1-イソプロピルエチル)アミノ)エトキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物６−３）
収率：75%
IR (neat) 3322, 2800-2600, 1674, 1210, 1095, 810 cm-1
【０３３１】
実施例７
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)-1-メチルプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（化合物７−１）
【化１１７】
実施例３と同様にして、3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(1-メチル-3-パラトルエンスルホニルオキシプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（1.70g）から標的化合物が397mg（28%）得られた。
【０３３３】
IR (KBr) 3280, 2975, 2935, 2835, 1679, 1573, 1494, 1465, 1377, 1210, 810, 756 cm-1
【０３３４】
同様に
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)-1-メチルプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物７−２）
収率：40%
IR (neat) 3317, 2975, 2630, 1677, 1574, 1495, 1465, 1377, 1209, 1040, 810 cm-1
【０３３５】
実施例８
3-アセチル-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物８−１）
【化１１８】
実施例３と同様にして、3-アセチル-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（500mg）から標的化合物が474mg（81%）得られた。
【０３３７】
IR (neat) 2934, 2834, 2454, 1674, 1577, 1498, 1466, 1380, 1279, 1210, 1116, 1044, 751 cm-1
【０３３８】
同様に
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物８−２）
収率：76%
IR (neat) 2968, 2871, 2479, 1674, 1592, 1577, 1497, 1466 1322 cm-1
【０３３９】
実施例９
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−１）
【化１１９】
実施例３と同様にして、(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（1.50g）から標的化合物が1.53g（80%）得られた。
【０３４１】
IR (KBr) 2938, 2835, 2607, 2495, 1677, 1499, 1465 cm-1
【０３４２】
同様に
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−２）
収率：78%
IR (neat) 3307, 2939, 2609, 1687, 1497, 1465, 1376, 1211, 1061, 810 cm-1
【０３４３】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−３）
収率：49%
IR (neat) 2973, 2940, 2881, 2602, 2479, 1675, 1592, 1574, 1498, 1464 cm-1
【０３４４】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(チオフェン-2-イルメチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−４）
収率：14%
IR (neat) 2937, 2478, 1675, 1499, 1464, 1377, 1238, 1043, 809, 711 cm-1
【０３４５】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(フラン-2-イルメチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−５）
収率：62%
IR (neat) 2970, 2471, 1677, 1499, 1465, 1347, 1210, 1043, 809, 747 cm-1
【０３４６】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-2-ヒドロキシメチルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−６）
収率：36%
IR (neat) 3331, 2951, 2619, 1674, 1465, 1348, 1239, 1043, 810 cm-1
【０３４７】
(+)-3-アセチル-2-[2-(3-((2S)-2-アミノカルボニルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−７）
収率：60%
IR (neat) 3376, 2958, 1681, 1577, 1465, 1378, 1211, 1044, 810 cm-1
【０３４８】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-2-メトキシカルボニルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−８）
収率：71%
IR (neat) 2955, 2855, 2554, 1747, 1679, 1574, 1465, 1348, 1210, 1045, 810 cm-1
【０３４９】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-2-メトキシメチルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−９）収率：70%
IR (neat) 2940, 2836, 2610, 1676, 1574, 1465, 1348, 1238, 1041, 810 cm-1
【０３５０】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-エチル-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−１０）
収率：19%
IR (KBr) 2962, 2640, 2492, 1677, 1500, 1465, 1377, 1210, 1045, 810 cm-1
【０３５１】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N,N-ジイソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−１１）
収率：10%
IR (KBr) 2964, 2653, 1679, 1499, 1465, 1377, 1210, 1047, 810 cm-1
【０３５２】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−１２）
収率：74%
IR (neat) 2965, 1681, 1498, 1465, 1376, 1211, 1047, 810 cm-1
【０３５３】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-2-ジメチルアミノカルボニルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−１３）
収率：67%
IR (KBr) 2954, 1656, 1574, 1464, 1379, 1159, 1042, 809 cm-1
【０３５４】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−１４）
収率：35%
IR (KBr) 3331, 2957, 2639, 1676, 1499, 1465, 1379, 1210, 1056, 810 cm-1
【０３５５】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−１５）収率：16%
IR (KBr) 3347, 2942, 1678, 1499, 1465, 1378, 1210, 1044, 810 cm-1
【０３５６】
(+)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物９−１６）
収率：51%
IR (KBr) 3319, 2957, 2633, 1676, 1500, 1465, 1377, 1210, 1050, 810 cm-1
【０３５７】
実施例１０
(-)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１０−１）
【化１２０】
実施例３と同様にして、(-)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（1.09g）から標的化合物が790mg（56%）得られた。
【０３５９】
IR (neat) 2939, 2487, 1675, 1498, 1464, 1210, 1116, 1042, 810 cm-1
【０３６０】
同様に
(-)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１０−２）
収率：60%
IR (KBr) 3294, 2936, 2591, 1688, 1497, 1465, 1374, 1283, 1211, 1061, 810 cm-1
【０３６１】
(-)-3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１０−３）
収率：61%
IR (neat) 2973, 2936, 2881, 2617, 2486, 1717, 1676, 1592, 1573, 1498, 1464 cm-1
【０３６２】
実施例１１
(+)-3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-エトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１１−１）
【化１２１】
実施例３と同様にして、(+)-3-アセチル-2-[2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（966mg）から標的化合物が677mg（52%）得られた。
【０３６４】
IR (neat) 2968, 2611, 1967, 1675, 1592, 1577, 1497, 1466, 1380, 1278, 1210, 1160, 1107, 1046, 750 cm-1
【０３６５】
同様に
(+)-3-アセチル-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１１−２）
収率：95%
IR (neat) 2968, 2611, 1967, 1675, 1592, 1577, 1497, 1466, 1380, 1211, 1117, 1046, 751 cm-1
【０３６６】
(+)-3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１１−３）
収率：37%
IR (neat) 3321, 2963, 2621, 1672, 1592, 1497, 1382, 1211, 1047, 752 cm-1
【０３６７】
実施例１２
3-アセチル-2-[2-(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１２−１）
【化１２２】
3-アセチル-2-(3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（700mg, 2.32mmol）トリフェニルホスフィン（609mg, 2.32mmol）の無水テトラヒドロフラン（4ml）溶液に、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（470mg, 2.32mmol）の無水テトラヒドロフラン（1ml）溶液、3-ジメチルアミノ-1-プロパノール（0.35ml, 2.32mmol）の無水テトラヒドロフラン（1ml）溶液を順次加えて2日間撹拌した。反応液を濃縮後、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：酢酸エチル/メタノール＝20/1）で精製した。得られる油状物に酢酸エチル（2ml）を加え、氷冷下で撹拌しながら4N-塩化水素酢酸エチル溶液（5ml）を加えた。反応液を同温で10分間撹拌後、溶媒を減圧留去すると標的化合物が775mg（74%）得られた。
【０３６９】
IR (neat) 2944, 2581, 2468, 1672, 1498, 1466, 1382, 1279, 1244, 1210, 1044, 752 cm-1
【０３７０】
3-アセチル-2-[2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１２−２）
収率：62%
IR (KBr) 2967, 2370, 1676, 1496, 1464, 1382, 1351, 1283, 1210, 1030, 754 cm-1
【０３７１】
実施例１３
3-アセチル-5-クロロ-2-[2-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１３−１）
【化１２３】
実施例７と同様にして、3-アセチル-5-クロロ-2-(3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)ベンゾチアゾリン（600mg）から標的化合物が407mg（50%）得られた。
【０３７３】
IR (KBr) 2961, 2572, 2510, 2449, 1683, 1496, 1464, 1376, 1315, 1211, 1042, 842 cm-1
【０３７４】
実施例１４
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-エトキシカルボニルメチル-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１４−１）
【化１２４】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（実施例３で記載の化合物）（474mg, 1.08mmol）の無水ジメチルホルムアミド溶液に、室温で炭酸カリウム（299mg, 2.16mmol）、ブロモ酢酸エチル（0.13ml, 1.13mmol）を加えた。反応液を室温で1.5時間撹拌した後、水（30ml）を加えジエチルエーテル（50ml）で抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。ジエチルエーテルを減圧留去し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製した。得られる油状物にメタノール（2ml）を加え、氷冷下で撹拌しながら10%-塩化水素メタノール溶液（5ml）を加えた。反応液を同温で5分間撹拌後、溶媒を減圧留去すると、標的化合物が542mg（90%）得られた。
【０３７６】
IR (neat) 3406, 2942, 2458, 1747, 1674, 1498, 1464, 1378, 1210, 1042, 810, 753 cm-1
【０３７７】
実施例１５
2-[2-(3-(N-(2-アセトキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-3-アセチル-6-クロロベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１５−１）
【化１２５】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（300mg, 0.58mmol）のピリジン（0.47ml, 5.80mmol）溶液に、氷冷下で無水酢酸（0.26ml, 2.91mmol）を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を加え、酢酸エチル（50ml）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。得られた油状物を酢酸エチル（1ml）に溶解した後、氷冷下で4N-塩化水素酢酸エチル溶液（0.5ml）を加えた。反応液を減圧濃縮すると、標的化合物が277mg（92%）得られた。
【０３７９】
IR (neat) 2604, 1745, 1676, 1211, 1050, 810 cm-1
【０３８０】
実施例１６
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-2-アセトキシメチルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１６−１）
【化１２６】
実施例１５と同様にして、3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-((2S)-2-ヒドロキシメチルアゾラン-1-イル)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（500mg）から標的化合物が556mg（95%）得られた。
【０３８２】
IR (KBr) 2594, 1745, 1676, 1210, 1045, 810 cm-1
【０３８３】
実施例１７
2-[2-(3-(N-アセトキシ-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-3-アセチル-6-クロロベンゾチアゾリン パラトルエンスルホン酸塩（化合物１７−１）
【化１２７】
実施例１５と同様にして、3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（300mg）から標的化合物が266mg（60%）得られた。
【０３８５】
IR (KBr) 3700 - 2000, 1805, 1722, 1679, 1573, 1499, 1464 cm-1
【０３８６】
実施例１８
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-フェニルカルボキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（実施例１８−１）
【化１２８】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（300mg, 0.58mmol）、ピリジン（0.39ml, 4.70mmol）の塩化メチレン（0.5ml）溶液に、氷冷下で塩化ベンゾイル（0.20ml, 1.20mmol）を加えた。同温で2時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を加え酢酸エチル（50ml）で抽出した。酢酸エチル層を10%クエン酸水溶液（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：酢酸エチル/メタノール＝10/1）で精製した。得られた油状物を酢酸エチル（1ml）に溶解した後、氷冷下で4N-塩化水素酢酸エチル溶液（0.5ml）を加えた。反応液を減圧濃縮すると、標的化合物が211mg（62%）得られた。
【０３８８】
IR (neat) 2456, 1721, 1674, 1272, 1210, 1110, 1044, 810, 754, 712 cm-1
【０３８９】
同様に
3-アセチル-2-[2-(3-(N-(2-tert-ブチルカルボニルオキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]-6-クロロベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１８−２）
収率：定量的
IR (neat) 2494, 1730, 1678, 1465, 1282, 1158, 1045, 811 cm-1
【０３９０】
実施例１９
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-メトキシアセトキシエチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（化合物１９−１）
【化１２９】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（300mg, 0.58mmol）のトリエチルアミン（0.41ml, 2.90mmol）、塩化メチレン（1.0ml）溶液に、氷冷下で塩化メトキシアセチル（0.08ml, 0.87mmol）を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液に水（50ml）を加え酢酸エチル（50ml）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：クロロホルム/メタノール＝50/1）で精製した。得られた油状物を酢酸エチル（1ml）に溶解した後、氷冷下で4N-塩化水素酢酸エチル溶液（0.2ml）を加えた。反応液を減圧濃縮すると、標的化合物が340mg（定量的）得られた。
【０３９２】
IR (neat) 2477, 1757, 1676, 1281,1127, 1043, 810 cm-1
【０３９３】
実施例２０
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-(N-(2-メトキシメチルオキシエチル))アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（化合物２０−１）
【化１３０】
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルアミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン 塩酸塩（235mg, 0.46mmol）の塩化メチレン（2.0ml）溶液に、氷冷下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.18ml, 1.01mmol）、クロロジメチルエーテル（0.05ml, 0.55mmol）を加えた。室温で3.5時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を加え、酢酸エチル（50ml）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：クロロホルム/メタノール＝20/1）で精製すると、標的化合物が124mg（52%）得られた。
【０３９５】
IR (neat) 1682, 1234, 1151, 1108, 1043, 810 cm-1
【０３９６】
同様に
3-アセチル-6-クロロ-2-[2-(3-(N-イソプロピル-N-(2-(2-メトキシエトキシメトキシ)エチル)アミノ)プロポキシ)-5-メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（化合物２０−２）
収率：71%
IR (neat) 1681, 1210, 1161, 1044, 810 cm-1
【０３９７】
［製剤例］
本化合物の一般的な製剤例を以下に示す。
【０３９８】
１）錠剤
処方１ １００ｍｇ中
本発明化合物 １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
【０３９９】
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本発明化合物および添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
【０４００】
２）カプセル剤
処方１ １５０ｍｇ中
本発明化合物 ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
【０４０１】
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０４０２】
[薬理試験]
１．GTP結合活性測定系におけるκオピオイド受容体アゴニスト活性試験
薬物のκオピオイド受容体に対するアゴニスト活性を評価する方法として、ヒトκオピオイド受容体を用いて放射標識したグアノシン5’-三リン酸(GTP)を用いる方法がJinmin Zhu et al.によりJ.Pharmaco.Exp.Ter.,282,676-684(1997)に報告されている。そこで上記文献に記載された方法に準じて、被験化合物のκオピオイド受容体アゴニスト活性(作用）を評価検討した。
【０４０３】
（インキュベーション用緩衝液の調製）
N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸（HEPES, 4.77g）、塩化マグネシウム・六水和物（2.03g）、塩化ナトリウム（5.84g）、エチレンジアミン二酢酸・二ナトリウム塩（EDTA・2Na, 0.37g）、DL-ジチオスレイトール（DTT, 0.15g）およびウシ血清アルブミン（BSA, 1.0g）を超純水に溶解し、水酸化ナトリウムにてpHを7.4とした後、さらに超純水を加えて全量1Lとし、インキュベーション用緩衝液を調製した。
【０４０４】
（10%ジメチルスルホキシド-インキュベーション用緩衝液の調製）
ジメチルスルホキシド（DMSO）1容量に対してインキュベーション用緩衝液9容量を加え、10%DMSO-インキュベーション用緩衝液を調製した。
【０４０５】
（50mMトリス-塩酸緩衝液の調製）
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩（TRIZA-HCl, 66.1g）およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（TRIZA-Base, 9.7g）を超純水にて溶解した後、全量10Lとし、50mMトリス-塩酸緩衝液（pH7.4）を調製した。
【０４０６】
（κ受容体膜標品の調製）
氷冷下、ヒトκオピオイド受容体膜標品（100unit/ml）をインキュベーション用緩衝液にて60倍に希釈した。尚、この膜標品は氷冷下にて保存した。
【０４０７】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物を100%DMSO溶液に溶解し、10-3M被験化合物溶液とした後、この10-3M被験化合物溶液にインキュベーション用緩衝液を加えて、10-4M被験化合物溶液とした。次いで、この10-4M被験化合物溶液に10%ジメチルスルホキシド-インキュベーション用緩衝液を加え、10-5M、10-6M、10-7M、10-8Mまたは10-9Mの被験化合物溶液を調製した。
【０４０８】
（陽性対照薬（(-)-U-50488）溶液の調製）
本試験において、κオピオイド受容体アゴニストとして知られている薬物(-)-U50488（J.Pharmacol. Exp. Ther., 224, 7-12(1983)）を陽性対照薬として用いた。
【０４０９】
(-)-U-50488を100%DMSO溶液に溶解し、10-3M陽性対照薬溶液とした後、この10-3M陽性対照薬溶液にインキュベーション用緩衝液を加え、10-4M被験化合物溶液とした。次いで、この10-4M陽性対照薬溶液に10%DMSO-インキュベーション用緩衝液を加え、10-6M陽性対照薬溶液を調製した。
【０４１０】
（グアノシン5’−二リン酸（GDP）溶液の調製）
GDPを超純水に溶解し、10-3MGDP溶液とし、この10-3MGDP溶液にインキュベーション用緩衝液を加え、10-5MGDP溶液を調製した。
【０４１１】
（放射性標識試薬の調整）
10-3Mの[35S]GTPγSにインキュベーション用緩衝液を加え希釈し、10-9M放射性標識試薬を調製した。
【０４１２】
（試験方法）
１．ガラス管にインキュベーション用緩衝液（50μl）、10mMGDP溶液（50μl）、κオピオイド受容体膜標品（300μl）、被験化合物溶液および[35S]GTPγS（50μl）を加えた後、30℃で60分間インキュベーションした。
【０４１３】
２．これに50mMトリス-塩酸緩衝液（pH7.4）を加えて反応を停止し、GF/Bフィルターを用いて吸引濾過した後、GF/Bフィルター上を50mMトリス-塩酸緩衝液（3ml）で3回洗浄した。
【０４１４】
３．GF/Bフィルターを風乾した後、オートマチックディスペンサーを用いて、GF/Bフィルター上の残渣部分をくり抜き、バイアルに入れた。
【０４１５】
４．そのバイアルにシンチゾールEX-H（5ml）を加え、サンプル溶液とした後、サンプル溶液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて、1分間測定した。なお、放射活性はCPM(counts per minute)で表した。
【０４１６】
（κオピオイド受容体アゴニスト活性の計算式）
κオピオイド受容体に対する被験化合物のアゴニスト活性は、10-6Mの(-)-U50488の[35S]GTPγS結合を100％とした時の[35S]GTPγS結合％として表した。すなわち、次式により[35S]GTPγS結合を算出した。
【０４１７】
[35S]GTPγS結合％＝[被験化合物の[35S]GTPγS結合(cpm)−溶媒の[35S]GTPγS結合(cpm)]/[陽性対照薬(10-6M(-)-U50488)の[35S]GTPγS結合(cpm)−溶媒の[35S]GTPγS結合(cpm)]×100
【０４１８】
（試験結果）
以下に試験結果の一例として、被験化合物（化合物３−２、化合物３−１１、化合物３−１２、化合物３−１４、化合物３−２５、化合物３−３３、化合物３−３８、化合物４−２、化合物５−３、化合物７−２、化合物８−１、化合物９−１、化合物９−２、化合物９−３、化合物９−４、化合物９−５、化合物９−１０、化合物９−１１、化合物９−１２、化合物９−１６、化合物１０−１、化合物１０−２、化合物１０−３、化合物１１−１、化合物１１−３、化合物２０−１および化合物２０−２）を10-9Mとした時の[35S]GTPγS結合（κオピオイド受容体アゴニスト）活性（％）を表１に示す。
【０４１９】
【表１】
（上記試験結果は、デュプリケイト１回試験の平均値）
上記表１に示したとおり、本化合物は優れたκオピオイド受容体アゴニスト活性（作用）を示した。
【０４２１】
２．マウス酢酸ライシング法による抗侵害刺激作用試験
薬物の鎮痛効果を評価する方法として、Anderson et al.によるマウス酢酸ライシング法が汎用されている（Fed.Proc.,18,412(1985)）。そこで、このマウス酢酸ライシング法を用いて、被験化合物の抗侵害刺激作用試験を行い、被験化合物の鎮痛効果を評価検討した。
【０４２２】
（0.7%酢酸溶液の調製）
99.7%酢酸に生理食塩水を加え、0.7%酢酸溶液とした。
【０４２３】
（実験方法）
被験化合物（30mg/kg）の経口投与20分後に0.7%酢酸溶液をマウス体重10g当たり0.1mlの割合で腹腔内投与した。ついで、酢酸投与後、10分から20分の間に発現するライシング回数をカウントすることで抗侵害刺激作用を測定した。
【０４２４】
阻害率は、次式により算出した。
【０４２５】
被験化合物の抗侵害刺激作用は、Vehicle群のライシング回数に対する阻害率で表し、次式により算出した。
【０４２６】
阻害率(%)＝[1−(薬物投与群のライシング回数/Vehicle群のライシング回数)]×１００
【０４２７】
（試験結果）
以下に試験結果の一例として、被験化合物（化合物３−２、化合物３−２５、化合物３−３３、化合物５−３、化合物７−２、化合物９−１、化合物９−２、化合物、化合物９−３、化合物１１−１、化合物２０−１および化合物２０−２）の抗侵害刺激作用を（Vehicle群のライシング回数に対する阻害率（％））を表２に示す。
【０４２８】
【表２】
（上記試験結果は、７例の平均値）
上記表２に示したとおり、本化合物はマウス酢酸ライシング法を用いた抗侵害刺激作用試験において、優れた抗侵害刺激作用を発揮した。
【０４３０】
【発明の効果】
２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体またはその塩類（本化合物）は、優れたκオピオイド受容体アゴニスト活性および抗侵害刺激作用を有している。よって、本化合物は、疼痛、掻痒などの治療剤として特に有用である。
Claims (5)
- 下記一般式［ＩＩＩ］で表される化合物またはその塩類。
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ３はハロゲン原子またはアルコキシ基を示し；
Ｒ４はアルキル基またはシクロアルキル基を示し、該アルキル基はシクロアルキル、アリール、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ４とＲ５は結合して水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成してもよく；
Ｒ５は水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基または−Ａ２−Ｒ６を示し；
Ｒ６は水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基、メルカプト基またはアルキルチオ基を示し；
Ａ１およびＡ２は同一または異なってアルキレン基を示す。
但し、Ｒ４とＲ５が結合して水酸基またはそのエステルで置換されたピロリジン環を形成する場合は、Ｒ２はハロゲン原子を示し、Ｒ４とＲ５が結合してアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成する場合は、Ｒ２は水素原子を示し、Ｒ６が水酸基またはそのエステルの場合、Ｒ４はイソプロピル基を示す。］ - 一般式［ＩＩＩ］において、
Ｒ１がアシル基を示し、ここで、アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基を示し；
Ｒ２が水素原子を示し；
Ｒ３がアルコキシ基を示し；
Ｒ４がアルキル基を示し；
Ｒ４とＲ５が結合してアルコキシ基またはアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成してもよく；
Ｒ５が水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基または−Ａ２−Ｒ６を示し；
Ｒ６がアルコキシ基、アルコキシアルコキシ基またはアルコキシアルコキシアルコキシ基を示し；
Ａ１およびＡ２が同一または異なってアルキレン基を示す請求項１記載の化合物またはその塩類。 - 一般式［ＩＩＩ］において、
Ｒ１がアシル基を示し、ここで、アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基を示し；
Ｒ２がハロゲン原子を示し；
Ｒ３がアルコキシ基を示し；
Ｒ４がアルキル基を示し；
Ｒ４とＲ５が結合して水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されたピロリジン環を形成してもよく；
Ｒ５が水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基または−Ａ２−Ｒ６を示し；
Ｒ６がアルコキシ基、アルコキシアルコキシ基またはアルコキシアルコキシアルコキシ基を示し；
Ａ１およびＡ２が同一または異なってアルキレン基を示す請求項１記載の化合物またはその塩類。 - 一般式［ＩＩＩ］において、
Ｒ１がアセチル基を示し；
Ｒ２が水素原子またはハロゲン原子を示し；
Ｒ３がアルコキシ基を示し；
Ｒ４がイソプロピル基を示し；
Ｒ５が−Ａ２−Ｒ６を示し；
Ｒ６が水酸基若しくはそのエステルを示し；
Ａ１およびＡ２が同一または異なってアルキレン基を示す請求項１記載の化合物またはその塩類。 - ・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−（Ｎ−（２−メトキシメチルオキシエチル））アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシメトキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・２−［２−（３−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−アセチル−６−クロロベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−フェニルカルボキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリンよりなる群から選ばれる化合物またはその塩類
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